25
Postmenopozal Meme Kanserinde Osteoporoza Genel Yaklafl›m
General Approach to Osteoporosis in Postmenopausal Breast Cancer
Ö Özzeett
Meme kanseri özellikle kad›n popülasyonda son y›llarda artan s›kl›kta karfl›lafl›lan önemli bir sa¤l›k sorunudur. Buna karfl›n tan› ve tedavideki geliflmelere paralel olarak meme kanseri sonras› sa¤ kal›m süresi daha önceki y›llara göre daha uzundur. Dolay›s›yla bir çok kad›n bu süre için-de baz› hastal›klarla karfl› karfl›ya kalmaktad›r. Bu hastal›klardan biri olan osteoporoz (OP) postmenopozal dönemden itibaren özellikle ileri yafllarda kad›n popülasyonda s›k karfl›lafl›lan bir hastal›kt›r. OP ayn› za-manda meme kanserli kad›nlar›n da sorunudur. Meme kanserli kad›nla-r›n yar›dan fazlas› adjuvan kemoterapi ald›klar› için prematür over yet-mezli¤ine girerler. Bunun yan› s›ra meme kanserli kad›nlar›n ço¤unlu-¤u, hormon replasman tedavisi (HRT)’nin hastal›¤›n seyri üzerine olufl-turdu¤u yan etki nedeniyle HRT kullanamazlar. Östrojen kullanamayan bu hasta grubu daha uzun süre östrojensiz kal›r. Gerek erken menopoz, gerekse östrojen kullan›m kontrendikasyonu olmas› OP için daha bü-yük risk oluflturur. Bu derlemede postmenopozal meme kanserli kad›n-larda osteoporoz geliflimi ve tedavisi gözden geçirilmifltir. Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (1): 25-32
A
Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Postmenopozal osteoporoz, meme kanseri, tedavi
S
Suummmmaarryy
Breast cancer is a health problem encountered with increasing inci-dence in recent years especially in female population. However, survi-val rate after breast cancer is longer today because of improvements in diagnosis and treatment of the disease. Thus, many women may fa-ce with some diseases in this period. Osteoporosis (OP), which is one of these diseases, is very often seen in female population from post-menopausal period, especially in the elderly. OP is also an important problem of women who have had breast cancer. More than half of the women will experience premature ovarian failure within a few months of adjuvant chemotherapy treatment. The majority of females who have had breast cancer cannot receive hormone replacement therapy (HRT) because of the adverse effects that HRT may have on the cour-se of the dicour-seacour-se. Thecour-se patient groups that could not ucour-se estrogen stay in a longer period of estrogen deprivation. Both early menopause and contraindication of estrogen therapy cause a greater risk for OP. In this compilation, development and treatment of osteoporosis in postmenopausal women with breast cancer is reviewed. Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (1): 25-32
K
Keeyy WWoorrddss:: Postmenopausal osteoporosis, breast cancer, treatment
E¤itim / Education
Jale ‹RDESEL
Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, Bursa
Y
Yaazz››flflmmaa aaddrreessii:: Dr. Jale ‹rdesel-Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, 16059, Görükle, Bursa
Tel: 0224 2368918 Faks: 0224 2216747 e-posta: jale@uludag.edu.tr KKaabbuull TTaarriihhii:: Kas›m 2004
Osteoporoz (OP) postmenopozal dönemden itibaren özellik-le iözellik-leri yafllarda kad›n popülasyonda s›k karfl›lafl›lan bir hastal›k olmas›n›n yan› s›ra, meme kanserli kad›nlarda da karfl›lafl›lan önemli bir sa¤l›k sorunudur (1-3). Çünkü meme kanserli kad›nla-r›n yar›dan fazlas› adjuvan kemoterapi ald›klar› aylar içerisinde prematür over yetmezli¤ine girerler (3,4). Bunun yan› s›ra me-me kanserli kad›nlar›n büyük ço¤unlu¤u östrojen reseptörü po-zitif ya da negatifli¤ine bak›lmaks›z›n hormon replasman tedavisi (HRT) kullanamazlar (3). Östrojen kullanamayan bu hasta grubunda bu durum daha uzun süreli östrojensiz postme-nopozal dönem anlam›na gelmektedir. Gerek erken menopoz,
gerekse östrojen kullan›m kontrendikasyonu olmas› OP için da-ha büyük risk oluflturur.
Bilindi¤i gibi menopozda kemik kayb› kemik oluflumundan daha h›zl›d›r. Östrojensiz postmenopozal ilk 5 y›ll›k dönemde ka-d›nlar kemik yo¤unlu¤unun %30’unu kaybedebilirler. Zaman içinde kay›p oran› daha yavafllar. Ancak meme kanserli kad›nla-r›n yaklafl›k %50’sinde kullan›lan siklofosfamid, metotreksat, 5-florourasil ve doksorubisin gibi kemoterapötik ajanlar, prematür menopoza neden olurlar (1) ve meme kanserli kad›nlarda çok daha erken yaflta osteoporotik k›r›k geliflme olas›l›¤› do¤ar (5). Meme kanserli hasta grubunun da önemli bir sorunu olan
OP, azalm›fl kemik kitlesi ve kemik dokusundaki mikro yap›sal bozulma sonucunda kemik k›r›lganl›¤›nda art›fl ve k›r›k riskine duyarl›l›k olarak tan›mlanan bir iskelet sistemi hastal›¤›d›r. OP’nin önemi zaman içinde kemik mineral yo¤unlu¤unun azal-mas›na ba¤l› olarak geliflen artan k›r›k riskidir (6,7). Postmeno-pozal dönemde karfl›lafl›lan OP çok yayg›n bir hastal›kt›r ve 50 yafl üzerindeki kad›nlar›n hemen hemen yar›s› yaflamlar›n›n ka-lan k›sm›nda osteoporotik k›r›¤a maruz kal›rlar. Bu dönemde ge-liflen östrojen eksikli¤i tüm iskelette kemik kütlesinin azalmas›-na neden olur. Sonuçta geliflen vertebral ve vertebra d›fl› k›r›k-lar OP’li kad›nk›r›k-lar›n yaflam kalitesini ciddi biçimde etkiler ve sa¤-l›k giderleri aç›s›ndan önemli bir maliyet getirir (8).
O
OP
P P
Pa
atto
offiiz
zy
yo
ollo
ojjiis
sii
Kad›nlar›n kemik kütleleri 30’lu yafllara kadar artar ve 30 yafl›nda doruk kemik kütlesine ulafl›l›r. Doruk kemik kütlesi olu-flumunda genetik etmenler bask›n rol oynamakla birlikte fiziksel aktivite, beslenme, efllik eden hastal›klar ve yaflam biçimi de et-kilidir (9). 30’lu yafllardan perimenopozal döneme kadar doruk kemik kütlesi genellikle sabit kal›r ya da hafif azal›r. Normal ko-flullarda osteoklastik (kemik y›k›m hücreleri) aktivite ve osteob-lastik (kemik yap›m hücreleri) aktivite birbirini dengeler ve ke-mik kütlesinde kazanç ya da kay›p yoktur. Keke-mik kayb› postme-nopozal ilk 10 y›l içinde h›zlan›r. Genellikle y›lda %1, baz› kad›n-larda y›lda %5’e kadar kay›p oluflur ve 60 yafllar›nda daha ya-vafllayarak devam eder (10,11).
Postmenopozal ilk y›llardaki h›zl› kemik kayb›n›n direkt öst-rojen eksikli¤i ile ilgili oldu¤u düflünülür, ancak daha ileri y›llar-daki kay›p beslenme ve di¤er etmenlere ba¤l›d›r (11,12).
K
Ke
em
miik
k Ü
Üz
ze
er
riin
ne
e M
Me
em
me
e K
Ka
an
ns
se
er
rii T
Te
ed
da
av
viis
sii E
Ettk
kiille
er
rii
A
Addjjuuvvaann kkeemmootteerraappiinniinn kkeemmiikk mmiinneerraall yyoo¤¤uunnlluu¤¤uu ü
üzzeerriinnee eettkkiissii::
Adjuvan kemoterapinin kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) üzerine etkilerini ortaya ç›karan az say›da araflt›rma vard›r. Bir çal›flmada tedaviye ba¤l› prematür menopozu olan lenfomal› genç kad›nlar›n sa¤l›kl› ayn› yafltaki kontrollerden anlaml› olarak daha düflük KMY düzeylerine sahip olduklar› belirlenmifltir (13). Benzer bir bulgu Hodgkin hastal›¤› olan kad›nlar için de bildiril-mifltir. Over yetmezlikli olanlarda, prematür over yetmezli¤i ol-mayanlara göre radius, lomber omurga ve femur boynu KMY anlaml› olarak azalm›flt›r (14). Bu kad›nlar HRT almayan normal postmenopozal kad›nlarla karfl›laflt›r›lm›flt›r. Kemoterapiyi taki-ben prematür over yetmezli¤i geliflen kad›nlarda KMY, ayn› yafl-taki kemoterapi almayan meme kanserli kad›nlardan daha dü-flük bulunmufltur (5). Kemoterapi sonucu prematür over yet-mezli¤i olan kad›nlar, kemoterapi sonras› menstrüel siklusu de-vam eden kad›nlardan %14 oran›nda daha düflük KMY’ye sahip-tirler (3). Normal kad›nlarla yap›lan çeflitli çal›flmalardaki KMY bulgular› ile kemoterapi ile tedavi edilen kad›nlar karfl›laflt›r›ld›-¤›nda kemoterapi uygulananlar›n 55 yafl›nda normal bir kad›n-da beklenenden %7 kad›n-daha düflük KMY’ye sahip olduklar› belir-lenmifltir. Meme kanserli hasta grubunda kemoterapiye ba¤l› over yetmezli¤inin 12 ay› içinde kalça ve vertebrada kemik kay-b› oran›n›n anlaml› ölçüde artt›¤› bulunmufltur (15).
Metotreksat ve doksorubisinin kemik kayb› oluflturma etkile-ri ratlarda araflt›r›lm›flt›r (16). Kemik histomorfometetkile-risinde oste-oblast yüzeyinde de¤ifliklik olmaks›z›n total osteoid hacminde azalma görülmüfltür ve bunun tedavinin osteoblastlar taraf›n-dan üretilen matriks miktar›n› azaltabilece¤i düflünülmüfltür. Trabeküler kemik hacmi bu ilaçlarla ciddi ölçüde azal›r.
Köpek-lerde yap›lan son bir çal›flma ise doksorubisin, sisplatin ve ifos-famidin kansellöz kemikte mineral appozisyon oran›n› yavafllat-t›¤›n› göstermifltir (17). Bu nedenle kemoterapinin kemik döngü-sünü özellikle kemik yap›m›n› direkt bozucu etkiye sahip oldu¤u söylenebilir, ancak bu durum insanlarda kan›tlanmam›flt›r (18).
G
Glluukkookkoorrttiikkooiiddlleerr
Onkolojide yayg›n olarak kullan›lan glukokortikoidlerin ana endikasyonlar› kemoterapinin oluflturdu¤u bulant› ve kusmay› azaltmakt›r. Hematolojik malignitelerde tedavi amaçl› kemote-rapi ile kombine yayg›n olarak da kullan›l›rlar ki, en klasik örnek myelomlu hastalarda kullan›lan deksametazondur. Glukokorti-koidlerin yüksek doz uygulamas› ile doza ba¤›ml› kemik yap›m inhibisyonu sonucu h›zl› kemik kayb› oluflur. Osteoklastik re-zorpsiyon da yüksek doz uygulama ile artabilir (19).
M
Meemmee kkaannsseerriinnee hhoorrmmoonn tteeddaavviissiinniinn eettkkiilleerrii
Overler menopozda östrojen üretmeyi durdururlar ve dola-flan östrojen düzeyleri düflerek kemik kayb› oran›nda artma olur. Ancak periferik dokuda bulunan bir enzim olan aromataz tara-f›ndan adrenal androjenlerin periferik konversiyonu ile düflük düzeylerde östrojen üretilir. Meme kanserinde hormon tedavisi ile östrojenin inhibe edilmesi hem premenopozal, hem de post-menopozal kad›nlarda kemik dokusuna olumsuz etki oluflturur. Östrojen inhibisyonu ya periferik dokularda östrojen reseptörle-ri ile, ya da dolafl›mdaki östrojenlereseptörle-rin üretiminin bloke edilmesi ile sa¤lan›r.
Tamoksifen meme kanseri tedavisinde kullan›lan sentetik bir östrojen inhibitörüdür. Nüks oran›n› anlaml› olarak azalt›r ve sa¤ kal›m süresini artt›r›r. Premenopozal kad›nlarda kemik do-kusu üzerine östrojen etkisini inhibe ederek kemik kayb› olufltu-rur (20). Menopoz sonras› ise kemik dokuda östrojen benzeri et-kiye ve meme dokusunda östrojen inhibe edici etet-kiye sahiptir. Bu nedenle postmenopozal kanserli hastalarda kemik kayb›n› önler (20-22).
E
Ep
piid
de
em
miiy
yo
ollo
ojjii
Y›ll›k meme kanseri s›kl›¤› bat› dünyas›nda giderek artmak-tad›r. Ortalama tan› yafl› 67’dir. Meme kanseri için tedavi edilen premenopozal kad›nlarda prematür menopoz s›k geliflir. OP da kad›n popülasyonun s›k karfl›lafl›lan bir sorunudur. Özellikle postmenopozal kad›nlarda hem meme kanseri hem de OP son derece s›kt›r ve benzer yafllarda oluflurlar. Östrojen eksikli¤i OP için ana risk faktörü iken menopoz sonras› yüksek östrojene maruz kalma meme kanseri için ana risk faktörü olarak kabul edilir (18).
O
OP
P ‹‹ç
çiin
n R
Riis
sk
k F
Fa
ak
kttö
ör
rlle
er
rii
Menopoz ovarian aktivitede durmaya ba¤l› östrojen eksikli-¤ine (serum östrodiol düzeyi<30 pg/ml) ve kemik kayb›na neden olur. Serum östrodiol düzeyleri çok düflük (<5 pg/ml) olan kad›n-larda görece risk serum östrodiol düzeyleri 5-25 pg/ml aral›¤›n-da olan kad›nlara göre 2,2 kat artm›flt›r (23,24). Bir baflka çal›fl-mada serum östrodiol düzeyleri 5-25 pg/ml olan kad›nlarda KMY düzeyleri 5 pg/ml’nin alt›nda de¤erlere sahip kad›nlara gö-re %5-7 daha yüksek bulunmufltur (25).
Klinik risk faktörlerinin OP için s›n›rl› prediktif de¤eri vard›r (Tablo 1) (18). Bunlar›n ço¤unlu¤u östrojen eksikli¤i ile ilgilidir. Meme kanserli kad›nlarda da kemik kayb›na katk›da bulunan faktörlerin saptanmas› OP tan›s› için yararl›d›r.
Bunlardan biri vücut a¤›rl›¤›d›r. Vücut a¤›rl›¤›n›n kemik kayb› ile iliflkili oldu¤u gösterilmifltir. 70 kg’dan daha zay›f kad›nlar ve vücut a¤›rl›¤›n›n %5’inden fazlas›n› kaybedenler daha h›zl› kemik
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (1): 25-32 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (1): 25-32 Jale ‹rdesel
Postmenopozal Meme Kanseri ve Osteoporoz
26
kayb› gösterirler (26-29). Ancak Kelley’in yapt›¤› iki randomize ça-l›flman›n metaanalizinde KMY, boy, vücut a¤›rl›¤›, vücut ya¤ yüz-desi veya vücut kitle indeksi aras›nda anlaml› iliflki gösterileme-mifltir (30). KMY üzerine vücut a¤›rl›¤› ve vücut kitle indeksinin etkisi ile ilgili çeliflkili verilerin oldu¤u görülmektedir.
Diyet ve destek tedavisi ile kalsiyum ve D vitamini al›m›n›n eksikli¤i OP’nin di¤er risk faktörleri aras›ndad›r. Kontrollü çal›fl-malar kalsiyum tedavisinin kad›nlarda kemik kayb›n› azaltt›¤›n› göstermifltir (31). Bu özellikle postmenopozal kad›nlarda göste-rilmifltir (32).
Kemik kayb› fiziksel aktivite ile en aza indirilebilir veya yeni-den sa¤lanabilir. Sistematik derlemeler ve çal›flmalar›n meta-analizlerinden al›nan sonuçlarda kuvvet ve a¤›rl›k e¤itimi ile yo-¤un egzersizlerin en yararl› oldu¤u düflünülür (33,34). Postme-nopozal kad›nlarda bölgeye özgü kuvvet ve a¤›rl›k e¤itimi ile distal radius, ön kol, lomber vertebra ve kalça KMY’de art›fllar bildirilmifltir (35).
Çeflitli majör risk faktörleri (yafl, 45 yafl›ndan sonra k›r›k öy-küsü ve annede kalça k›r›¤› öyöy-küsü gibi) KMY’den ba¤›ms›z fak-törlerdir (18).
M
Meennooppoozz ssoonnrraass›› mmeemmee kkaannsseerrii iiççiinn rriisskk ffaakkttöörrlleerrii
Östrojenler meme kanseri oluflum ve ilerlemesinde anahtar rol oynarlar. Östrojene ba¤›ml› görece meme kanseri riski (öst-rojen reseptörleri ile) serum östradiol düzeyleri üst düzeydeki kad›nlarda 2,8 kat artm›flt›r (36-38). Meme kanserinin klinik risk faktörleri erken menarfl, puberte sonras› düzenli menstrüel sik-lus, geç menopoz yafl› (55 yafl›ndan sonra menopoza girenlerde 45 yafl›ndan önce menopoza girenlerden 2 kat daha fazla me-me kanseri riski vard›r), ilk gebeli¤in geç yaflta olmas›, me- postme-nopozal obezitedir ve bunlardan en dikkati çekici android obezi-tedir (39).
K Klliinniikk
Osteoporotik k›r›klar her kemikte oluflabilir, fakat düflük ke-mik kütlesi olan bölgelerde oluflmas› daha olas›d›r. Genellikle düflme veya travma ile olur ancak ciddi bir travma olmaks›z›n geliflebilir (8,9). Vertebra k›r›klar› en s›kt›r. Bunu el bile¤i ve kal-ça k›r›klar› izler ki kalkal-ça k›r›klar› morbidite, mortalite ve hastal›k
giderleri aç›s›ndan önemli k›r›klard›r (40). Ancak omurga ve ön kol k›r›klar› da ciddi morbidite olufltururlar. Omurga k›r›klar› boy k›salmas›, kifoz, akut ve/veya kronik a¤r› ve uzun süreli disabili-teye neden olurlar (9,41).
T
Taann›› vvee ddee¤¤eerrlleennddiirrmmee
Son y›llara kadar OP bir hastal›k olarak de¤erlendirilmiyor, yafll›l›¤›n kaç›n›lmaz bir süreci olarak kabul ediliyordu. Ancak global bir problem olmas› nedeniyle Dünya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ) önlem, tedavi ve izleme odaklanarak OP’nin kontrolünü ilgilen-diren global bir strateji üzerinde durmaktad›r (40). fiimdi KMY ölçümlerine dayanarak postmenopozal OP’un önlem, tan› ve te-davisi için algoritmler gelifltirilmektedir.
‹deal olarak tüm postmenopozal kad›nlar daha sonraki k›r›k riski için de¤erlendirilmelidir. Burada hastan›n öyküsü (de¤iflti-rilebilir risk etmenleri), fizik muayene (k›r›k arama) ve tan›sal testler (örne¤in KMY ölçümü) üzerinde durulmal›d›r (42). 2,5-4 cm’ye kadar boy k›sal›¤› yafllanma süreci içinde geliflir ki verteb-ra çökme k›r›¤›n› gösterir. Çoklu vertebverteb-ra k›r›¤› sonucu kifoz ge-liflir. Vertebra k›r›¤› olan kad›nlar vücudunun herhangi bir iske-let bölgesinde daha sonra oluflacak k›r›k yönünden risktedirler. Bu nedenle vertebral k›r›¤›n belirlenmesi büyük önem tafl›r (42). OP KMY ölçümleri ile tan›n›r ve DEXA bugün için alt›n stan-dart bir tekniktir (43,44). Yüksek do¤ruluk, minimal iyonize rad-yasyon ve h›zl› çekim süresi gibi özelliklerinin yan› s›ra, appen-diküler ve aksiyal kemik bölgelerinde kortikal ve trabeküler ke-mik kitlesini verir (43). DSÖ genç eriflkin de¤erlerinden 2,5 standart sapman›n alt›ndaki de¤erleri OP olarak tan›mlar (t sko-ru<2,5). t skoru –1’e kadar olanlar normal, -1 ile –2,5 aras›ndaki de¤erler osteopenik olarak kabul edilir.
T
TE
ED
DA
AV
V‹‹
Ö
Önnlleemm vvee ddeesstteekk tteeddaavviilleerrii
Farmakolojik olmayan tedaviler ba¤›ms›z olarak kemik yo-¤unlu¤u üzerine pozitif etkileriyle veya kombinasyon biçiminde OP’li hastalarda k›r›¤›n önlenmesi için eklenmelidirler. Tüm postmenopozal kad›nlara OP riski aç›s›ndan kemik kayb› ve
k›-Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (1): 25-32 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (1): 25-32
Jale ‹rdesel
Postmenopozal Meme Kanseri ve Osteoporoz
27
O
Osstteeooppoorroottiikk kk››rr››kkllaarr iiççiinn rriisskk ffaakkttöörrlleerrii MMeemmee kkaannsseerrii iiççiinn rriisskk ffaakkttöörrlleerrii
Östrojen azalmas› ile ilgili faktörler Afl›r› östrojene maruz kalma ile ilgili faktörler Geç menarfl Erken menarfl
Menarfl sonras› düzenli menstrual siklus Uzam›fl sekonder amenore ‹lk gebeli¤in geç yaflta olmas›
Erken menopoz (<45 yafl) Geç menopoz (>55 yafl) Menopozda vücut a¤›rl›¤› <55 kg Menopoz sonras› obezite Düflük vücut kitle indeksi <19 kg/m2
Annede k›r›k öyküsü Ailesel meme kanseri öyküsü (ER-) 45 yafl öncesi hastada k›r›k varl›¤›
Çevresel faktörler
Uzun süreli glukokortikoid tedavisi
Kemik metabolizmas›n› etkileyen hastal›klar Minör faktörler (sigara gibi)
Yüksek düflme riski
Düflük kemik mineral yo¤unlu¤u
Yafl (ortalama ilk k›r›k yafl› 69) Postmenopozal kad›nlarda ortalama kanser tan› yafl›: 67 TTaabblloo 11:: OOPP vvee mmeemmee kkaannsseerrii iiççiinn rriisskklleerriinn kkaarrflfl››llaaflfltt››rr››llmmaass››..
r›klar› önlemek için yaflam biçimi de¤ifliklikleri önerilmelidir. OP’nin tedavisinde kemik kütlesini korumak onu tekrar olufltur-maktan daha kolay oldu¤u için kemik kayb›n› önlemenin primer önemi vard›r. Meme kanserli kad›nlarda da osteopeni geliflme-den önce kemik kayb›n› önlemek, KMY’yi korumak gerekir. Bu ba¤lamda meme kanserli kad›nlarda OP ve k›r›k riskini artt›rabi-len faktörleri belirlemek ve bunlara yönelik önlemlerin al›nma-s›nda büyük yarar vard›r. Bunlardan baz›lar› de¤ifltirilebilir. Baz›-lar› ise de¤ifltirilemez.
Yeterli kalsiyum ve D vitamini al›m›, gerekirse destek tedavi, kafein al›m›n› azaltma, alkol ve sigara al›flkanl›¤›n› önleme, dü-zenli yük binme egzersizleri önerilebilir (45).
Postmenopozal dönemdeki meme kanserli kad›nlar›n her gün ve tercihen günlük besinlerle elementer kalsiyum (1000-1500 mg/gün) almalar› uygundur.
D vitamini deste¤inin 65 yafl alt› aktif insanlarda gerekti¤i konusunda kan›t yoktur. Ancak 65 yafl üstü her birey günlük 10 ng (400 IU) D vitamini almal›d›r. D vitamini eksikli¤i olas›l›¤› var veya kan›tlanm›fl ise (eve ba¤›ml› bireylerde) önerilen doz 20 mikrogram (800 IU) D vitamini deste¤idir (46,47).
Alkol veya kafein içeren karbonatl› içecekler veya meflrubat-lar›n kemik sa¤l›¤›na zararl› olduklar› ileri sürülmektedir. Düflük kemik yo¤unlu¤u veya OP’li hastalar taraf›ndan al›mlar› ile ilgili yeterli kan›t olmamakla birlikte afl›r› alkol, sigara ve kafein tüke-timinden kaç›n›lmal›d›r.
Düzenli yük binme egzersizleri ve kas güçlendirme egzersiz-leri kas gücü ve dengeyi düzelterek k›r›k riskini azalt›r ve post-menopozal OP’li kad›nlar›n kemik kitlesini korur. Sistematik der-leme ve meta-analizler, düflük yo¤unluklu yük binme egzersizle-ri ile kombine egzersiz program›n›n ve yüksek yo¤unluklu güç-lendirme e¤itiminin erkeklerde ve postmenopozal kad›nlarda KMY’yi artt›rd›¤›n› göstermifltir (48-50). Özellikle yafll› hastala-ra egzersizler düflmeleri önlemek aç›s›ndan da yahastala-rar sa¤lar.
Programlar hasta için uygun olan düflük düzeyden bafllat›l-mal›d›r. Tüm hastalar kemik sa¤l›¤›n› ve genel sa¤l›¤› korumak ve iyilefltirmek için yürüme gibi düzenli yap›labilecek sporlara özendirilmelidir.
M
Meeddiikkaall tteeddaavvii
Kad›nlar menopoz sonras› ortalama 30 y›l yaflarlar ve OP’li kad›n say›s› giderek artmaktad›r. OP tedavisinde esas amaç k›-r›k s›kl›¤›n› azaltmakt›r. Önceden k›k›-r›k öyküsü olan hastalar›n herhangi bir iskelet bölgesinde yeni k›r›k olma olas›l›¤› 2-8 kat fazlad›r. Bu hastalar belirlenmeli ve öncelikle tedavi edilmelidir.
OP tedavisinde kullan›lan farmakolojik ajanlar kemik yap›m›-n› artt›rma veya kemik y›k›m›yap›m›-n› azaltma veya her ikisi üzerine kar›fl›k etki göstererek kemik yo¤unlu¤unu artt›r›r ve k›r›k riski-ni azalt›rlar. En iyi tedaviriski-nin seçimi s›ras›nda ilaçlar›n kontrendi-kasyonlar›n›n yan›s›ra kemik ve di¤er dokular üzerine yararl› et-kilerini beklenildi¤i ölçüde yapmas› esas›na göre karar verilme-lidir. Postmenopozal meme kanserli kad›nlarda k›s›tl›l›klar nede-niyle baz› ilaçlar›n kullan›m›ndan kaç›n›l›r.
H
Hoorrmmoonn rreeppllaassmmaann tteeddaavviissii
Meme kanseri tedavisindeki birçok kad›n menopoz semptom-lar›na sahiptirler. Ortalama menopoz yafl› 50’dir (51). Fakat meme kanseri geliflen kad›nlar›n %25’inde premenopozal olarak veya adjuvan tedavi alanlarda 10 y›l erken menopoz geliflir (52).
Ö
Össttrroojjeennlleerriinn kkeemmiikk üüzzeerriinnee eettkkiilleerrii::
Östrojenin kemik üzerine etki mekanizmas› kar›fl›kt›r (53) fa-kat esas olarak kemik rezorpsiyonunu sa¤layan sitokinlerin (IL-1, IL-6 ve TNF) inhibisyonunu sa¤layarak immün sistem üzerin-den etkilidir. Östrojenler kemik metabolizmas›n› etkileyen hor-monlar›n (1,25 Vit D3, parathormon ve kalsitonin) üretimini de uyar›r. Sonuç olarak östrojenler osteoblastlarla osteoprotogerin
üretimini artt›r›rlar (18). Ö
Össttrroojjeennlleerriinn mmeemmee ddookkuussuu üüzzeerriinnee eettkkiilleerrii::
Meme dokusu üzerine flüpheli genlerle etkilidirler. En az iki fonksiyonel östrojen ER a ve ER b belirlenmifltir. Östrojen resep-törlerini karakterize eden genetik polimorfizm ve mutasyon varl›¤›, östrojen metabolizmas› ve meme kanseri riskindeki bi-reysel farkl›l›klar› aç›klayabilir (18).
O
OPP tteeddaavviissiinnddee HHRRTT kkuullllaann››mm››
Teorik olarak HRT OP’de etkili olmal›d›r. Östrojen eksikli¤i kemik kayb›n›n ana nedenidir. Serum östrodiol oran›n› 40-60 pg/ml aras›nda tutan dozlarda östrojen deste¤i kemik y›k›m›n› inhibe ederek kemik kay›p oran›n› azalt›r (18).
Sa¤l›kl› kad›nlarda menopoz semptomlar›n›n tedavisi için HRT yayg›n olarak önerilmektedir. HRT’nin KMY’yi artt›rd›¤› da iyi bilinmektedir. Östrojen tedavisi ile 1-3 y›l içinde KMY’de %5-10 art›fllar bildirilmifltir (54,55). Ancak meme kanserli kad›nlar nüks ve kontralateral meme kanseri riskine sahiptirler. Meme kanseri olmayan kad›nlarda HRT’nin meme kanseri riskini artt›r-d›¤› gösterildi¤i için meme kanserli kad›nlarda da HRT’nin de nüks ve kontralateral meme kanseri riskini artt›rma olas›l›¤› var-d›r. Bu nedenle önceden meme kanseri tan›s› konmufl ancak HRT gereken postmenopozal kad›nlara HRT’nin alternatifleri önerilmelidir (56). S›cak basmas›, vajinal kuruluk ve östrojen ek-sikli¤inin uzun süreli etkileri gibi menopozal semptomlar özel-likle adjuvan kemoterapinin sonucu olarak erken menopoz geli-flen kad›nlarda sorun olufltururlar. Menopozal semptomlar ciddi ve alternatif yaklafl›mlara yan›t vermiyorsa hasta ve doktoru riskleri konusunda tart›flt›ktan sonra bu semptomlar› kontrol et-mek için baz› hastalarda HRT kullan›labilir. Bu koflullarda tedavi-nin dozu ve süresi en az düzeyde tutulmal›d›r. HRT kullan›lmas› gerekiyorsa karar verme sürecinde dikkate al›nmas› gereken faktörler düflük hastal›k riski ve uzun hastal›ks›z süredir (57).
Ancak prensip olarak menopoz semptomlar›n› hafifletmek ve osteoporozu önlemek için önceden meme kanseri tan›s› konan hastalarda HRT kullan›m›n›n alternatifleri önerilmelidir (57).
B
Biiffo
os
sffo
on
na
attlla
ar
r
Bifosfonatlar osteoklastik kemik rezorpsiyonunu inhibe ederler. Kemik üzerine güçlü etkiye sahiptirler.
Etidronat en eski bifosfonatt›r. Düflük dozlarda (her 3 ayda 14 gün) siklik olarak kullan›m›n› takiben trabeküler kemik kayb›-n›n durdu¤u gösterilmifltir (58).
Alendronat kemik rezorpsiyonunu inhibe etme gücü etidro-nattan yaklafl›k 700 kere daha güçlü olan bir aminobifosfonat-t›r. OP’nin önlem ve tedavisinde A.B.D.’de onayl›d›r. 10 mg gün-lük ve 70 mg haftal›k alendronat uygulamas› KMY’ye benzer öl-çüde etkilidir (59). Bifosfonatlar›n osteoklast etkisini inhibe ederek kemik kayb›n› ve vertebral k›r›klar› azaltt›¤› gösterilmifl-tir (60,61). Üç y›ll›k alendronat› takiben KMY’de art›fllar lomber omurgada %9, kalçada %5’tir (62). Alendronat tedavisinden 1-2 y›l sonra tüm tedavi gruplar›nda lomber vertebra ve kalça KMY’de anlaml› art›fllar görülmüfl, ancak tedavi kesilmesinden 1 y›l sonra lomber ve total kalça KMY de¤ifliklikleri plasebo gru-bundaki de¤iflikliklere benzer bulunmufltur (63). Bir baflka çal›fl-mada alendronatla tedavi edilen postmenopozal kad›nlarda 1. ve 2. y›lda total kalça ve vertebra KMY’de kazanç elde edilmifl-tir (64). Üstelik alendronat›n ilk y›l› s›ras›nda KMY kayb› görül-müfl, 2. y›lda genellikle art›flla sonuçlanm›flt›r. Alendronat›n 10 y›ll›k dönemde terapötik etkilerinin devam etti¤i ve ilac›n iyi to-lere edildi¤i gösterilmifltir. ‹lac›n kesilmesi, etkilerinin yavafl ya-vafl kaybolmas›na neden olmufltur (65).
Risedronat menopoz sonraki dönemde OP’li kad›nlarda
ver-Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (1): 25-32 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (1): 25-32 Jale ‹rdesel
Postmenopozal Meme Kanseri ve Osteoporoz
28
tebral ve vertebra d›fl› k›r›klar›n oluflum riskini azaltt›¤› (66,67) ve klinik çal›flmalarda iyi tolere edildi¤i gösterilmifltir (68-70). Günlük 5 mg ve haftal›k 35 mg’l›k formlar› vard›r.
Bifosfonat tedavisinin meme kanseri üzerine yararl› etkileri olup olmad›¤› büyük, randomize çal›flmalarda araflt›r›lmam›flt›r. Objektif veri bifosfonat tedavisi ile oluflan k›r›k riski azalmas›n›n ölçümüdür. Ancak bu çal›flmalarda meme kanseri öyküsü genel-likle d›fllama ölçütüdür. Ancak bifosfonat tedavisi meme rine ba¤l› metastatik hastal›¤› olanlarda yararl›d›r. Meme kanse-ri sonucu oluflan kemik metastazlar›na ba¤l› belirtilerde üç ajan-la (klodronat, pamidronat ve zoledronat) azalmaajan-lar bildirilmifltir (71-73). Özgül olarak meme kanserli kad›nlarda alendronat ve ri-sedronatla yap›lm›fl az say›da çal›flma olmas›na karfl›n (74) post-menopozal kad›nlarla ilgili çal›flmalarda KMY’yi artt›rmalar›, vertebral ve vertebra d›fl› k›r›k riskini azaltmalar› nedeniyle bu ajanlar meme kanserli kad›nlarda kullan›labilirler.
Oral bifosfonatlar kullan›l›rken dikkate al›nmas› gereken iki önemli konu vard›r:
Bifosfonatlar›n emilimleri zay›ft›r. Optimal emilim için bifos-fonatlar bofl mideye al›nmal›d›r. Ya gece boyunca aç kald›ktan sonra sabah aç karn›na ya da 4 saat aç kald›ktan sonra gün için-de büyük bir bardak su ile al›nmal› ve ard›ndan 30 dakika yemek yenilmemelidir.
Tüm bifosfonatlar potansiyel olarak gastrointestinal yan et-kiye sahiptirler. Bu semptomlar›n riski al›mdan sonraki 30 daki-ka içinde s›rt üstü yatmaktan daki-kaç›narak veya haftal›k preparat-lar› kullanarak azalt›labilir.
S
Se
elle
ek
kttiiff Ö
Ös
sttr
ro
ojje
en
n R
Re
es
se
ep
pttö
ör
r M
Mo
od
dü
ülla
attö
ör
rlle
er
rii
Selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM’ler) HRT’nin olas› olumsuz etkilerine karfl› gelifltirilen, meme ve uterus üze-rine stimülatör etki oluflturmayan, buna karfl›l›k di¤er dokularda östrojen reseptörlerine güçlü afiniteleri ile ba¤lanarak östrojen benzeri etki gösteren ilaçlard›r. Bu grup ilaçlar içinde klinik kul-lan›mda ilk bilinen tamoksifen ve klomifendir. Daha sonra gelifl-tirilen raloksifen öncelikle postmenopozal OP tedavisine yöne-liktir (45).
T
Taammookkssiiffeenn
Steroid hormonlar›n özellikle östrojenlerin meme kanseri et-yolojisinde majör bir rol oynad›¤›na inan›lmaktad›r (75). Meme kanseri hücreleri üzerine östrojenlerin etkisi östrojen reseptörle-ri olarak bilinen nükleer reseptörler arac›l›¤›yla olur. Tan› s›ras›n-da meme kanserlilerin ço¤unlu¤u (yaklafl›k üçte ikisi) östrojen re-septörleri ve/veya progesteron rere-septörlerine sahiptirler. Gerçek-ten de baz› araflt›r›c›lar tüm meme kanserlilerin kanser geliflimin-de hormona ba¤›ml› olduklar›n› ileri sürmüfllerdir (76).
Tamoksifen yaklafl›k 5 y›l süreyle meme kanseri tedavisinde adjuvan hormon tedavisi olarak kullan›lmaktad›r. Klinik çal›flma-lar tamoksifenle tedavi edilen kad›nçal›flma-lar›n %51’inin 10 y›l sonra hastal›ktan ar›nm›fl oldu¤unu göstermifltir (77). Tamoksifenin kemikte östrojen agonisti etkilerine ba¤l› olarak postmenopozal kad›nlarda OP ve osteoporotik k›r›klar› önledi¤i de gösterilmifl-tir (20,78). Lomber vertebra ve femur boynu KMY’yi korumak-tad›r (79-83). Bir baflka klinik çal›flma tamoksifenle tedavi edilen premenopozal kad›nlarda KMY’de anlaml› kay›p olurken post-menopozal kad›nlarda kemik kayb›n› önledi¤ini göstermifltir (20). Az say›da çal›flma tamoksifenin kemikte remodeling üzeri-ne uzun süreli etkilerini ortaya ç›karm›flt›r. Bu etkileri ve özellik-le KMY üzerine koruyucu etkiözellik-leri zay›ft›r (1,80).
Tamoksifenin yararl› etkilerinden biri de yaklafl›k %15 ora-n›nda serum kolesterolünü azaltmas›d›r. Bu etki yüksek dansite-li dansite-lipoproteinler (HDL) üzerine anlaml› etkisi olmaks›z›n bask›n
olarak düflük dansiteli lipoproteinler (LDL)’in azalmas›na ba¤l›-d›r. Ancak tamoksifenle kardiyovasküler morbidite ve mortalite-de belirgin bir azalma gösterilememifltir (78,84-86).
S›cak basmas› ise özellikle genç kad›nlarda en s›k görülen yan etkisidir. Ancak tamoksifenin uzun süreli kullan›m› ile ilgili en önemli yan etki artan endometrial kanser s›kl›¤›d›r (Rölatif risk 2-7 kat). Bu çok say›da, büyük, prospektif, randomize klinik çal›flmalarla kan›tlanm›flt›r (78,87). Di¤er ciddi yan etki trombo-embolik komplikasyonlard›r (derin ven trombozu, pulmoner em-boli ve olas› kardiyovasküler olaylar) (78,88). Tamoksifen kata-rakt s›kl›¤›n› da artt›r›r (özellikle arka subkapsüler katakata-raktlar- kataraktlar-da) (78,89).
R
Raallookkssiiffeenn
Tamoksifenden sa¤lanan yararlara ra¤men yüksek riskli hastalarda kabul edilemeyecek ciddi ve rahats›z edici toksisite-lerinin olmas› araflt›r›c›lar› daha kabul edilebilir risk/yarar oran›-na sahip kanser önlem ajan› aray›fl›oran›-na yönlendirmifltir. Meme kanseri önlem ilac›n›n ç›k›fl noktas› daha kabul edilebilir bir he-def organ profilidir ve meme ve uterusta östrojen antagonisti, kemik/lipid profili ve kardiyovasküler sistem üzerine östrojen agonisti olarak etki eden bir SERM bulmaya yönelmifltir. Bu özelliklere sahip olan SERM raloksifendir ve primer olarak OP önleminde gelifltirilmifl bir benzotiofen türevidir. Preklinik (90,91) ve klinik (92-95) çal›flmalar raloksifenin kemik üzerinde yararl› bir etkiye sahip olan östrojene benzer biçimde etkili ol-du¤unu göstermifltir. Majör toksisitesi tromboembolik hastal›k s›kl›¤›ndaki art›flt›r (95).
Raloksifen OP’nin tedavisinde ve önlenmesinde son y›llarda onaylanm›fl bir ilaçt›r. Menopoz semptomlar›n› iyilefltirmez. OP tedavi ve önlemi için bugüne kadar klinik çal›flmalarda 10.000’den fazla kad›nda en genifl ölçüde test edilen SERM’dir. Postmenopozal kad›nlarda kemik yo¤unlu¤unu korudu¤u göste-rilmifltir (92). Kemik yo¤unlu¤u üzerine etkisi bir hayli düflüktür. Bifosfonatlar veya östrojenle karfl›laflt›r›l›rsa yaklafl›k yar›s› ka-dard›r. Ancak k›r›k riski üzerine etkisi daha fazlad›r. 500 mg/gün Ca ve 400-600U D vitamini ile birlikte 60 mg/gün raloksifenin düflük KMY olan kad›nlarda morfometrik vertebral k›r›k s›kl›¤›n› anlaml› oranda azaltt›¤› gösterilmifltir. Daha önce vertebral k›r›-¤› olan ve olmayan osteoporotik kad›nlarda yeni vertebral k›r›k s›kl›¤›n› s›ras›yla %30 ve %50 azalt›r (95). Kemik yo¤unlu¤u üzerine bifosfonatlar daha büyük oranda etkili olmalar›na ra¤-men raloksifenin k›r›k üzerine etkisi bifosfonatlarla karfl›laflt›r›-labilir düzeydedir.
Büyük olgu say›l› klinik çal›flmalara ra¤men raloksifenin ver-tebra d›fl› k›r›k s›kl›¤› üzerine etkisi gösterilememifltir.
Raloksifen SERM oldu¤u için meme kanseri nüksüne potan-siyel olarak etkili olabilir ancak bu etkinin boyutu tam olarak bi-linmemektedir. Raloksifenin OP çal›flmalar›nda elde edilen önemli bir gözlem daha düflük meme kanseri s›kl›¤›d›r. MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) çal›flmas› meme kanseri önlem çal›flmalar› içinde raloksifenin iyi bir aday oldu¤u hipotezini do¤uran en önemli çal›flmad›r. Bu çal›flmada OP’li 7704 postmenopozal kad›n çift kör olarak raloksifen 60 mg/gün, 120 mg/gün veya plasebo alacak flekilde rastgele seçil-mifltir (95,96). Raloksifen primer sonlan›m olarak OP s›kl›¤›n› azaltm›flt›r (örne¤in kemik döngüsü, KMY ve vertebral k›r›klar). Bu çal›flman›n sekonder sonlan›m noktas› invaziv meme kanse-ri s›kl›¤›d›r ve raloksifenle invaziv meme kansekanse-ri s›kl›¤› azalm›fl-t›r. Buradan hareketle MORE çal›flmas› gözlemleri raloksifenin meme kanserinde önlem ajan› oldu¤u hipotezini do¤urmufltur. Raloksifenin bu ba¤lamda dünya çap›nda kabul edilebilirli¤i “Study of Tamoxifen and Raloxifene” (STAR) çal›flmas›na ba¤l›-d›r. Çal›flma 2005 ve 2007 aras›nda tamamlanacakt›r. Temmuz
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (1): 25-32 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (1): 25-32
Jale ‹rdesel
Postmenopozal Meme Kanseri ve Osteoporoz
29
1999’da bafllanan bu çal›flman›n birincil amac› uzun süreli ralok-sifen tedavisinin yüksek riskli postmenopozal kad›nlarda invaziv meme kanseri önlemi için tamoksifen kadar etkili olup olmad›¤›-n› araflt›rmakt›r. ‹kincil amac› bu ilaçlar›n kardiyovasküler hasta-l›k, k›r›k s›kl›¤› ve genel toksisiteleri aç›s›ndan etkilerini karfl›lafl-t›rmakt›r (75). STAR çal›flmas›n›n ön bilgileri raloksifenin daha az toksik profili ile birlikte meme kanseri önlemini sa¤lad›¤› bi-çimindedir.
D
Dii¤¤eerr tteeddaavviilleerr
Bugün için OP’de kemik döngü oran›n› azaltarak etki eden tüm ilaçlara ek olarak baz› anabolik ajanlar mekanik özellikleri olumsuz olarak etkilemeksizin oluflan kemik matriks miktar›n› artt›r›rlar. Bu yaklafl›m OP tedavisinde önemli bir ad›md›r. Bu ajanlar parathormon (PTH) ve stronsiyumdur. Di¤er baz› ajanla-r›n ise hem kemik dokusu, hem de meme dokusu üzerine etkili olmalar›na karfl›n k›r›k riskini azaltmada etkinlikleri kan›tlanma-m›flt›r (18).
D
Diihhiiddrrooeeppiiaannddrroosstteerroonn ((DDHHEEAA))
Adrenal bezler ve overlerden üretilen bir androjen prekürsö-rüdür. Kemik üzerine etkili olan östrodiol ve testesteron aroma-tizasyonunu sa¤lar. Bu durum DHEA tedavisinin kemik üzerine yararl› etkisi olaca¤›n› düflündürmüfltür.
DHEA postmenopozal kad›nlarda östrojenin ana kayna¤›d›r ve düzeyi yaflla azal›r. Çok ciddi östrojen eksikli¤i olan kad›nlar-da kemik üzerine DHEA tekad›nlar-davisinin etkileri en fazla olabilir (97,98). Ancak k›r›k üzerine olumlu etkisi ile ilgili veri yoktur.
Plazma DHEA düzeyleri ve meme kanseri oranlar› baz› çal›fl-malarda uyumlu bulunmufltur. DHEA’n›n meme kanseri öyküsü olan kad›nlarda kontrendike olmas› beklenir. Bu nedenle kullan›-m› tart›flmal›d›r.
T Tiibboolloonn
Sentetik bir steroid olup metabolitlerinden ikisi kemik, kli-makterik semptomlar ve vajen üzerine östrojen benzeri etkiye sahiptir. Meme dokusu üzerine etkisi östrojenden farkl›d›r. Öst-radiol üretimini s›n›rlar. Klinik olarak meme duyarl›l›¤› s›kl›¤› da-ha düflüktür ve mamografide meme yo¤unlu¤unda art›fla neden olmaz.
KMY üzerine olumlu etkileri olmas›na karfl›n k›r›¤› önleme-deki etkinli¤i tam olarak kan›tlanmam›flt›r. Uzun süreli randomi-ze, plasebo kontrollü çal›flmalar› olmamas› nedeniyle tibolon meme kanseri öyküsü olan kad›nlarda kullan›lmamal›d›r (18).
F
Fiittooöössttrroojjeennlleerr
Fitoöstrojen ve soya ürünleri postmenopozal semptomlar› azaltmak için artan oranlarda kullan›lmaktad›r. Kemik kayb›n› azaltmakla birlikte k›r›k riski üzerine etkisi yoktur.
S
So
on
nu
uç
ç
Postmenopozal meme kanserli kad›nlarda OP izlem ve teda-visinde pratik öneriler flöyle özetlenebilir (18,99):
Tüm meme kanserli hastalar OP riski aç›s›ndan de¤erlendi-rilmelidir. Meme kanserli hastalar erken menopoza girerler ve daima yak›n t›bbi izlem alt›nda bulunmal›d›rlar.
OP tedavisi yapan klinisyenlerin bir çok meme kanseri has-tas› görme olas›l›¤› vard›r.
Hastalar›n kontrollerde boy ölçümü yap›lmal› ve kemoterapi öncesindeki de¤erle karfl›laflt›r›lmas› vertebral k›r›k veya ver-tebral trabeküler kemik kayb›n› belirlemek aç›s›ndan yararl›d›r.
Düflük KMY olan kad›nlar› belirlemek ve tedavinin erken dö-neminde önlem stratejilerinin al›nmas› gerekir.
Hastalar›n OP riskinden haberdar olmalar›, sa¤l›k kalitelerini artt›rmak için alabilecekleri önlemleri bilmeleri gerekmektedir.
OP e¤itim programlar› tüm meme kanseri hastalar›na
uygu-lanmal›d›r.
Yeterli kalsiyum ve D vitamini al›m›na dikkat edilmelidir. Yük binme, aerobik ve kuvvet e¤itimi egzersizleri kemik kay-b›n› tersine döndürebilir, enerji ve dengeyi düzeltebilir. Bu ne-denle hastalar›n ek hastal›klar› da göz önüne al›narak egzersiz izlenceleri planlanmal›, düzenli biçimde egzersiz yapmalar› sa¤-lanmal›d›r.
OP ile iliflkili erken morbidite ve mortalite için dizabiliteye neden olucu etki ve potansiyeli önlemek için onkologlar meme kanserli kad›nlar› ilgili branfl hekimine yönlendirmeli ve meme kanserli hastalar bu yönden de¤erlendirilmelidir.
Postmenopozal meme kanserli hastalarda HRT kullan›m› önerilmemektedir. Meme kanserli hastalar›n k›sa süreli HRT gözlem çal›flmalar›nda erken meme kanseri nüksleri görülme-mifltir (100) ancak bu çal›flmalar›n hiçbiri HRT’nin bu hasta gru-bunda uzun süreli güvenli oldu¤unu kan›tlamaz.
HRT ve güvenlik kan›t› olmayan di¤er hormon tedavileri aç›-s›ndan kontrendikasyon olmad›¤›nda tedavi stratejisi olarak yafl, KMY, k›r›k öyküsü, di¤er ek risk faktörleri ve kontrendikasyonlar göz önüne al›nmal›d›r.
HRT’nin risk/yarar oran› her hasta için ayr› de¤erlendirilme-lidir ve bunlar zaman içinde de¤iflebilece¤i için düzenli olarak tekrar gözden geçirilmelidir.
Meme kanserinin baflar›yla tedavi edilmesinde pratik olarak SERM’ler OP varl›¤›nda do¤ru bir seçimdir ve meme dokusu üzerine potansiyel olarak kabul edilebilir etkilere sahiptir.
SERM’lerin yan›s›ra bifosfonatlar da bu hasta grubunda gü-venle kullan›labilir.
K
Ka
ay
yn
na
ak
klla
ar
r
1. Mahon SM. Osteoporosis: A concern for cancer survivors. Oncol
Nurs Forum 1998; 25(5): 843-51.
2. Lappe JM, Tinley ST. Prevention of osteoporosis in women treated
for hereditary breast and ovarian cancer. Cancer 1998; 83: 830-4.
3. Headley JA, Theriault RL, Le Blanc AD, Vassilopoulou-Sellin R, et al.
Pilot study of bone mineral density in breast cancer patients treated with adjuvant chemotherapy. Cancer Invest 1998; 16(1): 6-11.
4. Ali NS, Twibell R. Barriers to osteoporosis prevention in
perimeno-pausal and elderly women. Geriatr Nurs 1994; 15(4): 201-6.
5. Bruning PF, Pit MJ, de Jong-Bakker M, Van der Ende A, et al. Bone
mineral density after adjuvant chemotherapy for premenopausal breast cancer. Br J Cancer 1990; 61(2): 308-10.
6. Dennison E, Cooper C. Epidemiology of osteoporotic fractures.
Horm Res 2000; 54(Suppl): 58-63.
7. Consensus development conference: Diagnosis, prophylaxis, and
treatment of osteoporosis. Am J Med 1993; 94(6): 646-50.
8. Delmas PD, Froser M. Strong bones in later life: luxury or
neces-sity? Bull World Health Organ 1999; 77(5): 416-22.
9. Hodgson SF, Watts NB, Bilezikian JP, Clarke BL, et al. American
As-sociation of Clinical Endocrinologists 2001 Medical Guidelines for Clinical Practice for the Prevention and Management of Postmeno-pausal Osteoporosis. Endocrinol Pract 2001; 7(14): 293-312. 10. Golden BD. The prevention and treatment of osteoporosis.
Arthri-tis Care Res 1998; 11(2): 124-34.
11. Rosen CJ, Kessennich CR. The pathophysiology and treatment of
postmenopausal osteoporosis: an evidence-based approach to est-rogen replacement therapy. Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26(2): 295-311.
12. Ahlborg HG, Johnell O, Turner CH, Rannevik G, et al. Bone loss and
bone size after menopause. N Engl J Med 2003; 349(4): 327-34.
13. Ratcliffe MA, Lanhom SA, Reid DM, Dawson AA. Bone mineral
den-sity (BMD) in patients with lymphoma: the effects of chemothe-rapy, intermittent corticosteroids and premature menopause. He-matol Oncol 1992; 10(3-4): 181-7.
14. Redman JR, Bajorunas DR, Wong G, McDermott D, et al. Bone mi-neralization in women following successful treatment of Hodgkin’s disease. Am J Med 1998; 85(1): 65-72.
15. Shapiro CL, Manola J, Leboff M. Ovarian failure after adjuvant
che-Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (1): 25-32 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (1): 25-32 Jale ‹rdesel
Postmenopozal Meme Kanseri ve Osteoporoz
30
motherapy is associated with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19(14): 3306-11.
16. Friedlaender GE, Tross RB, Doganis AC, Kinkwood JM, et al. Effects of chemotherapeutic agents on bone. J Bone Joint Surg Am 1984; 66-A: 602-7.
17. Virolainen P, Inove N, Frassica FG, Chao EY. The effects of a
doxu-rubicine, cisplatin and ifosfamide combination chemotherapy on bone turnover. Anticancer Res 2002; 22: 1971-5.
18. Fontanges E, Fontana A, Delmas PD. Osteoporosis and breast can-cer. J Bone Spine 2004; 71: 102-10.
19. Lukert BP. Glucocorticoid and drug-induced osteoporosis. Favus MJ ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mi-neral Metabolism. 3rd. Ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996: 278-82.
20. Powles TJ, Hickish T, Kanis JA, Tidy A, et al. Effect of tamoxifen on bone density measured by dual-energy X-ray absorbtiometry in he-althy premenopausal and postmenopausal women. J Clin Oncol 1996; 14(1): 78-84.
21. Kristensen B, Ejlertsen B, Dalgaard P, Larsen L, et al. Tamoxifen and bone metabolism in post-menopausal low-risk breast cancer patients: a randomized study. J Clin Oncol 1994; 12: 992-7. 22. Love RR, Mazess RB, Borden HS, Epstein S, et al. Effects of
tamo-xifen on bone mineral density in postmenopausal women with bre-ast cancer. N Engl J Med 1992; 326(13): 852-6.
23. Garnero P, Sornay-Rendu E, Claustrat B, Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fractures in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2000; 15: 1526-36.
24. Garnero P, Hausherr E, Chapuy MC, Marcelli C, et al. Markers of bo-ne resorbtion predict hip fracture risk in elderly women. The EPI-DOS Prospective Study. J Bone Miner Res 1996; 11: 1531-8. 25. Ettinger B, Pressman A, Sklarm P, Bouer DC, et al. Associations
between low levels of serum estradiol, bone density and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2239-43.
26. Blaauw R, Albertse EC, Hough S. Body fat distribution as a risk fac-tor for osteoporosis. South Africa Med J 1996; 86(9): 1081-4. 27. Michaelsson K, Bergstrom R, Mallmin H, Holmberg L, et al.
Scre-ening for osteopenia and osteoporosis: Selection by body compo-sition. Osteoporos Int 1996; 6: 120-6.
28. Nyugan RV, Sambrock PN, Eisman JA. Bone loss, physical activity, and weight change in elderly women: The Dobbo osteoporosis epi-demiology study. J Bone Miner Res 1998; 13(9): 1458-67.
29. Ribot C, Pauilles JM, Banneu M, Tremollieres F. Assessment of the risk of post-menopausal osteoporosis using clinical factors. Clin Endocrinol 1992; 36: 225-8.
30. Kelley GA. Exercise and regional bone mineral density in postme-nopausal women. A meta-analytic review of randomized trials. Exercise and regional bone mineral density. Am J Phys Med Reha-bil 1998; 77(1): 76-87.
31. Dawson-Hughes B. Calcium and vitamin D nutritional needs of el-derly women. J Nutr 1996;126:1165s-1167s.
32. Heaney RP. Nutritional factors in osteoporosis. Ann Rev Nutr 1993; 13: 287-316.
33. Layne JE, Nelson ME. The effects of progressive resistance tra-ining on bone density: a review. Med Sci Sports Exerc 1999; 31(1): 25-30.
34. Wolff I, Van Crooneberg JJ, Kemper HC, Kostense RJ, et al. The ef-fect of exercise training programs on bone mass: a meta-analysis of published controlled trials in pre- and postmenopausal women. Osteoporos Int 1999; 9(1): 1-12.
35. Nelson ME, Fiatorone MA, Morganti CM, Trice I, et al. Effects of high-intensity strength training on multiple risk factors for oste-oporotic fractures. A randomized trial. JAMA 1994; 272(24): 1909-14.
36. Cauley JA, Lucas FL, Kuller LH, Vogt MT, et al. Bone mineral den-sity and risk of breast cancer in older women: the Study of Oste-oportic Fracture Research Group. JAMA 1996; 276: 1404-8. 37. Zhang Y, Kiel DP, Kreger BE, Cupples LA, et al. Bone mass and the
risk of breast cancer among postmenopausal women. N Engl J Med 1997; 336: 611-7.
38. Cauley JA, Lucas FL, Kuller LH, Stone K, et al. Elevated serum est-radiol and testosterone concentrations are associated with a high risk for breast cancer. Study of Osteoporotic Fracture Research
Group. Ann Intern Med 1999; 130: 270-7.
39. Stoll BA. Upper abdominal obesity, insulin resistance and cancer risk. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26(6): 747-53.
40. Genant HK, Cooper C, Poor G, Reid I, et al. Interim report and re-commendations of the World Health Organization Task-Force for Osteoporosis. Osteoporos Int 1999; 10(4): 259-64.
41. Kemmler W, Engelke K, Lauber D, Weineck J, et al. Exercise effect on fitness and bone mineral density in early postmenopausal wo-men: 1-year EFOPS results. Med Sci Sports Exerc 2002; 34(12): 2115-23.
42. North American Menopause Society. Management of postmenopa-usal osteoporosis: position statement of the North American Me-nopause Society. MeMe-nopause 2002; 9(2): 84-101.
43. Committee on Gynecologic Practice. Bone density screening for osteoporosis. Int J Gynaecol Obstet 2002; 77(3): 299-301. 44. Osteoporosis; review of the evidence for prevention, diagnosis and
treatment and cost-effectiveness analysis. Osteoporos Int 1998; 8 Suppl(4): S7-80.
45. Wellington K, Plosker GL. Management of postmenopausal oste-oporosis: Defining the role of raloxifene. Dis Manage Health Outco-mes 2003; 11(10): 673-92.
46. Dawson-Hughes B, Harris S, Krall E, Dallal G. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years and older. N Engl J Med 1997; 337: 670-6.
47. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, Brun J, et al. Vitamin D3 and cal-cium to prevent hip fractures in elderly women. N Engl J Med 1992; 327: 1637-42.
48. Emst E. Exercise for female osteoporosis: A systematic review of randomized clinical trials. Sports Med 1998; 25: 359-68.
49. Kelley GA. Aerobic exercise and lumbar spine bone mineral density in postmenopausal women: a meta-analysis. J Am Geriatr Soc 1998; 46: 143-52.
50. Kelley GA, Kelley KS, Tran ZV. Resistance training and bone mine-ral density in women: a meta-analysis of controlled trials. Am J Phys Med Rehabil 2001; 80: 65-77.
51. Thomas JM, Fitzharris BM, Reddin WH, Williams JE, et al. Clinical examination, xeromammography and fine-needle aspiration cyto-logy in diagnosis of breast tumours. BMJ 1978; 2: 1139-41. 52. Theriault RL, Sellin RV. Estrogen replacement therapy in younger
women with breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 1994; 16: 149-52.
53. Russell G. Bone metabolism and its regulation. Eastell R ed. Bone markers, biochemical and clinical perspectives. London: Martin Du-nitz, 2001: 15-6.
54. Delmas PD. Hormone replacement therapy in the prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int 1997; 7(Suppl 1): S3-7. 55. Delmas PD. Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet
2002; 359: 2018-26.
56. Canney PA, Hatton MQ. The prevalence of menopausal symptoms in patients treated for breast cancer. Clin Oncol 1994; 6: 297-9. 57. Pritchard KI, Khan H, Levine M. Steering Committee on Clinical
Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: 14. The role of hormone replacement therapy in women with a previous diagnosis of breast cancer CMAJ. 2002; 166(8): 1017-22. 58. Storm T, Thamsborg G, Steinicke T, Genant HK, et al. Effect of in-termittent cyclical etidronate therapy on bone mass and fracture rate in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990; 322: 1265-71.
59. Schnitzer T, Bone HG, Crepaldi G, Adami S, et al. Therapeutic equ-ivalence of alendronate 70 mg once weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Alendronate Once Weekly Study Group. Aging (Milano) 2000; 12: 1-12.
60. Devgelaer JP, Broll H, Correa-Rotter R, Comming DC, et al. Oral alendronate induces progressive increases in bone mass of the spi-ne, hip and total body over 3 years in postmenopausal women with osteoporosis. Bone 1996; 18(2): 141-50.
61. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, et al. Effect
of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Interven-tion Trial. JAMA 1998; 280(24): 2077-82.
62. Meunier PJ, Boivin E. Bone mineral density reflects bone mass but also the degree of mineralization of bone: Therapeutic implicati-ons. Bone 1997; 21(5): 373-7.
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (1): 25-32 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (1): 25-32
Jale ‹rdesel
Postmenopozal Meme Kanseri ve Osteoporoz
31
63. Stock JL, Bell NH, Chestnut CH, Ensrud KE, et al. Increments in bo-ne mibo-neral density of the lumbar spibo-ne and hip and suppression of bone turnover are maintained after discontinuation of alendrona-te in postmenopausal women. Am J Med 1997; 103: 291-7. 64. Cummings SR, Palermo L, Browner W, Marcus R, et al. Monitoring
osteoporosis therapy with bone-densitometry-misleading changes and regression to the mean. JAMA 2000; 283(10): 1318-21. 65. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, et al. Ten years’
ex-perience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal wo-men. N Eng J Med 2004; 350: 1189-99.
66. Reginster JY. Risedronate increases bone mineral density and re-duces the vertebral fracture incidence in postmenopausal women. Clin Exp Rheumatol 2001; 19(2): 121-2.
67. Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, et al. Effects of ri-sedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized control-led trial. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999; 282(14): 1344-52.
68. Cohen S, Levy RM, Keller M, Boling E, et al. Risedronate therapy prevents corticosteroid-induced bone loss: a twelve-month, multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-gro-up study. Arthritis Rheum 1999; 42(11): 2309-18.
69. Reid IR, Hughes RA, Laan RF, Sacco-Gibson NA, et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-indu-ced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteoporosis Treatment Study. J Bone Mi-ner Res 2000; 15(6): 1006-13.
70. Lanza FL, Rack MF, Li Z, Krajewski SA, et al. Placebo-controlled, randomized, evaluator-blinded endoscopy study of risedronate vs aspirin in healthy postmenopausal women. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1663-70.
71. Paterson AHG, Powles TJ, Kanis JA, Mc Closkey E, et al. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone me-tastasis from breast cancer. J Clin Oncol 1993; 11: 59-65.
72. Hortobagyi GN, Theriault R, Porter L, Blayney D, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. N Engl J Med 1996; 335: 1785-91.
73. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in pati-ents with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comperative trial. Cancer J 2001; 7: 372-87. 74. Delmas PD, Balena R, Confravreux E, Hardouin C, et al.
Bisphosp-honate risedronate prevents bone loss in women with artificial me-nopause due to chemotherapy of breast cancer: a double-blind pla-cebo-controlled study. J Clin Oncol 1997; 15: 955-63.
75. Bentrem DJ, Gaiha P, Jordan VC. Oestrogens, oestrogens recep-tors and breast cancer. EJC Suppl 2003; 1(1): 1-12.
76. Dhingra K. Selective estrogen receptor modulation: The search for a hormonal therapy for breast cancer. Cancer Invest 2001; 19: 649-59.
77. ‘Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Ovarian ablati-on in early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1996; 348: 1189-96.
78. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, et al. Tamo-xifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgi-cal Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90(18): 1371-88.
79. Neal AJ, Evans K, Hoskin PJ. Measurement of the effect of tamoxi-fen on bone mineral density. Br J Radiol 1993; 66 (congress suppl): 49-50.
80. Neal AJ, Evans K, Hoskin PJ. Does long-term administration of ta-moxifen affect bone mineral density? Eur J Cancer 1993; 29A(14): 1971-3.
81. Fornander T, Rutqvist LE, Wilking N, Carlstrom K, et al.
Oestroge-nic effects of adjuvant tamoxifen in postmenopausal breast cancer. Eur J Cancer 1993; 29A(4): 497-500.
82. Marttunen MB, Hietanen P, Titinen A, Ylikorkala O. Comparison of effects of tamoxifen and teromifene on bone biochemistry and bo-ne mibo-neral density in postmenopausal breast cancer patients. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(4): 1158-62.
83. Saarto T, Blomqvist C, Valimaki M, Makela P, et al. Chemical castra-tion induced by adjuvant cyclophosphamide, methotrexate and flu-rouracil chemotherapy use rapid bone loss that is reduced by clod-ronate: a randomized study in premenopausal breast cancer pati-ents. J Clin Oncol 1997; 15: 1341-7.
84. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomized trials. Lancet 1998; 351: 1451-67.
85. Constantino JP, Kuller LH, Ives DG, Fisher B, et al. Coronary heart disease mortality and adjuvant tamoxifen therapy. J Natl Cancer Inst 1997; 89(11): 776-82.
86. Rutqvist LE, Mattsson A. Cardiac and thromboembolic morbidity among postmenopausal women with early-stage breast cancer in a randomized trial of adjuvant tamoxifen. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1398-406.
87. Fisher B, Constantino JP, Redmond CK, Fisher ER, et al. Endomet-rial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. Natl Cancer Inst 1994; 86(7): 527-37.
88. Fornander T, Rutqvist LE, Cedermark B, Glas U, et al. Adjuvant ta-moxifen in early-stage breast cancer: effect on intercurrent morbi-dity and mortality. J Clin Oncol 1991; 9: 1740-8.
89. Nayfield SG, Gorin MB. Tamoxifen associated eye disease. A review. J Clin Oncol 1996; 14: 1018-26.
90. Sato M, Glasebrook AL, Bryant HU. Raloxifene: a selective estrogen receptor modulator. J Bone Miner Metab 1994; 12(Suppl): S9-S20. 91. Sato M, Kim J, Short LL, Slemenda CW, et al. Longitudinal and
cross-sectional analysis of raloxifene effects on tibiae from ovari-ectomized aged rats. J Pharmacol Exp Ther 1999; 272: 1252-9. 92. Delmas PD, Bjarnson NH, Mitlak BH, Ravoux AC, et al. Effects of
ra-loxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentration, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997; 337: 1641-7.
93. Khovidhunkit W, Shoback DM. Clinical review: clinical effects of ra-loxifene hydrochloride in women. Ann Intern Med 1999; 130: 431-9. 94. Draper MW, Flowers DE, Huster WJ, Neild JA, et al. A controlled tri-al of rtri-aloxifene (LY139481) HCL: impact on bone turnover and se-rum lipid profile in healthy postmenopausal women. J Bone Miner Res 1996; 11: 835-42.
95. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, et al. Reducti-on of vertebral fracture risk in postmenopausal women with oste-oporosis treated with raloxifene. Results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA 1999; 282: 637-45.
96. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: Re-sults from the MORE randomized trial. JAMA 1999; 281: 2189-97. 97. Villareal DT, Hollosky JO, Kohrt WN. Effects of DHEA replacement
on bone mineral density and body composition in elderly women and men. Clin Endocrinol 2000; 53: 561-8.
98. Beaulieau. EE, Thomas G, Legrain S, Lalhou N, et al. DHEA sulpha-te and aging: contribution of DHEA age study to a sociobiomedical issue. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4279-84.
99. Twiss JJ, Waltman N, Ott CD, Gross GJ, et al. Bone mineral density in postmenopausal breast cancer survivors. J Am Acad Nurse Pract 2001; 13(6): 276-84.
100. Spider DV, Pike MC. Hormonal replacement after breast cancer. Lancet 1993; 342: 183-4.
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (1): 25-32 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (1): 25-32 Jale ‹rdesel
Postmenopozal Meme Kanseri ve Osteoporoz
