ÖZET
Osteoporoz (OP); düflük kemik kütlesi ve kemik doku-sunun mikroyap›s›n›n bozulmas› sonucu kemik k›r›lgan-l›¤›n›n ve k›r›k olas›k›r›lgan-l›¤›n›n artmas› ile karakterize sistemik bir iskelet hastal›¤›d›r (1). Düflük kemik kütlesi oluflma-s›ndaki faktörleri; yafllanma, genetik ve ›rksal, hormonal, beslenme, yaflam stili faktörleri, çeflitli ilaçlar ve hasta-l›klar olarak sayabiliriz (2).
Osteoporoz etyopatogenezinde, özellikle Vitamin D, magnezyum, bak›r, çinko, florid, B6, B12, K vitamini ve folik asidin sürekli olarak düflük oranlarda al›nmas› rol oynar (3).
Mineraller ve eser elementler; kemik hücrelerine direkt veya indirekt etkilerle formasyon ve resorpsiyon süreci-ni etkilerler.
Stronsiyum (Sr), do¤ada yayg›n bulunan, osteoporoz tedavisi için önerilen bir eser elementtir. Kemi¤e etkisi doza ba¤›ml›d›r. Yüksek doz kullan›m›nda kemik mine-ralizasyonunu bozar. Uzun süre düflük doz kullan›m›nda ise kemik resorbsiyonu düfler, formasyon artar. Sr ile hem trabeküler hem de kortikal kemikte art›fl olur (4). A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Stronsiyum, osteoporoz
SUMMARY
Osteoporosis (OP) is a condition of bone fragility re-sulting from micro-architectural deterioration and dec-reased bone mass. OP depends on the interaction of genetic, hormonal, environmental and nutritional fac-tors.
Chronically low intakes of vitamin D and possibly mag-nesium, zinc, fluoride and vitamins K, B12, B6 and fo-lic acid may predispose to osteoporosis.
Minerals and oligo elements affect the process of for-mation and resorption by direct and indirect effects on the bone cells.
Strontium is a oligo element, which is found widespre-ad in the nature, and suggested for the treatment of osteoporosis. Strontium’s effection the bones depend on dose. High intake of Sr damage bones mineralizati-on. When it is taken at low dose, for a long time, bone resorption is decreased but formation is increased. Trabecular and cortical bones both are increased with strontium.
K
Keeyy wwoorrddss:: Osteoporosis, strontium
Osteoporoz
D ü n y a s ı n d a n
Stronsiyum ve Osteoporoz
Strontium and Osteoporosis
Ferda Özdemir*, Esra Esen
(*) Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›
Osteoporoz Dünyas›ndan (2004) 10 (2): 77-79
77
STRONS‹YUM NED‹R?Stronsiyum 38 atom numaral› kimyasal bir ele-menttir ve serbest halde bulunmaz. Kalsiyumdan (Ca) daha yumuflakt›r, taze halde kolayl›kla kesile-bilir. Aç›kta b›rak›ld›¤›nda h›zla okside olarak sara-r›r, celestit ve strontianat meydana gelir. Bilinen 16 isotopu vard›r ve bunlardan en önemlisi Sr 90 olup ve yar›lanma ömrü 29 y›ld›r. Di¤er elementler-le kombine halde bulunur.
Sr nükleer silah yap›m›nda ve nükleer reaktörlerde
uranyum ve plutonyumun füzyonu ile meydana ge-lir. Çernobil nükleer kazas›ndan sonra çevreye ya-y›lm›flt›r.
Kullan›m alanlar›: Deniz tafl›mac›l›¤›, hava istasyon-lar›, uzay araçistasyon-lar›, kontrollü miktarlar› göz hastal›klar› ve kemik kanseri tedavisinde kullan›lmaktad›r. Sr; cam ve televizyon katod ›fl›n tüpü ve volatil Sr tuzlar› kolay-l›kla koyu k›rm›z› alev ç›kard›¤›ndan havai fiflek yap›-m›nda kullan›l›r. Sr titinat›n özellikle refraktif indeksi yüksektir ve optik yay›l›m› elmastan fazlad›r ve bu yüz-den optik uygulamalarda kullan›l›r.
Bulundu¤u ortamlar: ‹nsanlar s›kl›kla Sr tozlar› ile kontamine olurlar. Bunun nedeni stronsiyumun solu-num havas›nda, toprakta, içme suyu ve besin madde-lerinde bulunmas›d›r. Hububat, sebze ve süt ürünle-rinde yüksek konsantrasyondad›r. Bafll›ca al›m yolu su ve yiyeceklerdir. Sr kimyasal reaksiyonlar sonucun-da insolubl formsonucun-dan solubl hale geçer. Solubl form sonucun-da insolubl forma oranla insan sa¤l›¤›n› daha fazla tehdit eder. Solubl formdaki Sr içme suyunu kirletir. Sr-90 ile karfl›lafl›ld›¤›nda bunun %70-80’i vücudu geçer. Kemiklerde %20-30’u depo edilirken %1 ora-n› ise kan, ekstraselüler s›v›, yumuflak doku ve kemik yüzeyinde toplan›r. Sr bulundu¤u ortamda kalabilir, dokuyu bozabilir veya at›labilir.
‹nsan vücudu Sr ve Ca’u birbirinden ay›rt edemeyebi-lir ve Ca yerine Sr absorbe edilebiedemeyebi-lir. Ayr›ca Sr-90; Ca ile kimyasal benzerlik gösterdi¤inden kemik ve diflte toplanma özelli¤indedir. Sr’un stabil formlar› sa¤l›k problemi oluflturmaz. E¤er kontrolsüz dozlarda uygulan›rsa kemikte malignite ve lösemi geliflimine neden olabilir. Bu risk Sr-90 ile artar.
Stronsiyumun vücuttaki oran› idrar analizi ile saptana-bilir (5,6).
STRONS‹YUM VE OSTEOPOROZ
Mineraller ve eser elementler kemik hücrelerine direkt veya indirekt etkilerle formasyon ve rezorbsiyon süre-cini etkilerler. Bir eser element olan Sr hücre fizyoloji-si için gerekenden yüksek dozlarda verildi¤inde ke-mikte farmakolojik etki gösterir. Keke-mikteki anabolik et-kileriyle antirezorptif özelliktedir. Sr, do¤ada yayg›n bulunan, osteoporoz tedavisi için önerilen bir eser elementtir. Stronsiyum ranelat, postmenopozal OP’lu kad›nlar›n tedavisinde kullan›lan yeni bir oral ajand›r. Ranelik asit ve nonradyoaktif Sr’un stabil iki atomu-nun biraraya gelmesiyle oluflur. Günlük 2 g dozda kul-lan›l›r, güvenli ve etkilidir. Sr; aksiyal ve apendiküler is-kelet için etkilidir. Ca ve Vit D replasman› kadar iyi to-lere edilir. Kemi¤e etkisi doza ba¤›ml›d›r. Yüksek doz-larda al›n›nca kalsitriol ve kemik mineralizasyonunu azalt›c› etki yapar (7).
Stronsiyum ile vertebral kemik dansitesi ve dayan›kl›-l›¤›nda art›fl olmaktad›r. Sr ile yap›lan uzun süreli bir çal›flmada (STRATOS); postmenopozal kad›nlara 2 g/gün Sr verilmifl ve vertebrada KMY’u art›fl›, kemik rezorbsiyonunda azalma saptanm›flt›r (8).
Kemik mineralizasyonunda defekte neden olmadan kemik dayan›kl›l›¤›n› gelifltirmesi önemlidir. ‹nvitro ola-rak Sr; proosteoblastik hücrelerin ço¤almas›n› art›r›r, osteoprogenitör hücrelerin replikasyonunu stimüle eder, osteoblastlarda nonkollajen protein sentezi ka-dar kollajenin sentezini de art›r›r (9).
Stronsiyum düflük dozda (2-5 microg) uyguland›¤›n-da hücre diferansiyasyonu ve kemik formasyonuna; yüksek konsantrasyonda (20-100 microg)
minerali-zasyonu de¤ifltirerek intakt nodül formasyonuna; ilaç dozunda uyguland›¤›nda hidroksiapatit formasyonu-na neden olur (10).
‹zole rat osteoklastlar›nda Sr, preinkübe kemik kat-manlar›nda doza ba¤›ml› olarak kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Sr ranelat, yine doza ba¤›ml› olarak tavuk kemik ili¤i kültürlerinde vitronektin reseptörlerinin alfa subünitleri ve karbonik anhidraz II yap›m›n› inhibe eder (11).
Sr direkt ya da matriks arac›lar›n› etkileyerek, osteok-last farkl›laflmas› ve aktivitesini inhibe ederek antire-zorptif etki gösterir. Kullan›m› s›ras›nda kemik alkalen fosfataz (ALP) da anlaml› art›fl, çapraz ba¤l› üriner pi-ridiumda (NTX) anlaml› azalma gözlenmifltir. Kemik histolojisinde mineralizasyon defekti gösterilmemifltir. Yeni vertebral deformite oluflumunu %44 azalt›r. Pla-sebo ve 2g/gün dozunda Sr uygulanan çal›flmada; her iki grupta da benzer yan etkiler gözlenmifltir. Bu çal›flmada; kalça fraktür riskinin %41 oran›nda azald›-¤› ve bu sonuçlara göre Sr’un vertebral ve nonverteb-ral OP vakalar›nda yeni, güvenli ve etkili bir ajan oldu-¤u vurgulanm›flt›r (12).
Stronsiyum, plasebo kadar iyi tolere edilir. Stronsi-yum 1g/gün gibi düflük dozlarda, erken postmenopo-zal OP’u olmayan kad›nlar›n kemik kayb›n› önlemede etkilidir. Bununla beraber afl›r› dozlar Ca metaboliz-mas›n› bozabilir. Ancak Ca metabolizmas› ve kemik Ca içeri¤i üzerinde anlaml› toksik etkiler oluflturmaz. Stronsiyum yeni kompakt kemikte 3-4 kat, yeni kan-sellöz kemikte eski kemik dokuya oranla 2 kat fazla bulunmufltur. Sr kolayl›kla de¤iflikli¤e u¤rayabilir. Ke-mikte matür kristale do¤ru iyonize hale geçebilir. Sr yüksek dozlarda yeni kemik dokuda heterojen olarak da¤›l›r, ancak kristal düzeyinde anlaml› de¤ifliklik olufl-turmaz (13).
Stronsiyum absorbsiyon testi ile Ca emilimine östro-jenin etkilerinin araflt›r›ld›¤› bir çal›flmada; intestinal Ca absorbsiyonunun östrojen ile artmad›¤› saptan-m›flt›r. Yüksek dozlarda Ca verilen olgularda östrojen ile tafl›nan Sr’un aktive oldu¤u bulunmufltur. Sekiz normal postmenopozal kad›n›n incelendi¤i çal›flmada östrojenin k›sa dönem fizyolojik dozdaki tedavisinin intestinal Ca absorbsiyonunu düzenlemedi¤i görül-müfltür (14).
Stronsiyumun kemikteki etkileri DEXA ile de¤erlendi-rilen kemik mineral yo¤unlu¤u ve içeri¤inin ölçülme-siyle belirlenebilir. Çeflitli hayvan modellerinde yap›lan çal›flmalarda Sr’un kemik üzerinde olumlu etkilerinin gösterilmesinden bu yana postmenopozal OP tedavi-sinde kullan›lmaktad›r. Ca ve Sr’un kar›fl›m› uygulan-d›¤›nda Sr/Ca oran› %0-3.5 mol/mol aras›nda de¤ifl-mektedir (15).
Sr tuzu S12011’in uyguland›¤› bir çal›flmada, may-mun iliak kemiklerin mineralizasyonunda Sr’un da¤›l›-m› ve etkileflimi incelenmifltir. ‹ncelenen 20 maymun-dan dört tanesi kontrol grubunu oluflturmufl. 12
mun yüksek doz (750, 275 veya 100mg/kg/gün oral) Sr tedavisinden 13 hafta sonra, 4 maymun da 750 veya 100 mg/kg/gün oral tedaviden 6 hafta sonra de-¤erlendirilmifltir. Sr da¤›l›m› X-ray mikroanaliz ile sap-tanm›flt›r. Kontrol grubunda kemik minerallerinin ho-mojen olarak da¤›ld›¤› görülürken özellikle yüksek dozlarda Sr uygulanan vakalar›n yeni kemik dokular›n-da heterojen bir dokular›n-da¤›l›m bulunmufltur. Çal›flmadokular›n-da ke-mik kitlesi üzerindeki olumlu etkilerin gösterilmesin-den sonra Sr’un postmenopozal OP’u önleyici ve te-davi edici oldu¤u sonucuna var›lm›flt›r (16).
Ratlarda farmakolojik ve toksik dozlarda Sr’un Ca metabolizmas›na etkilerinin incelendi¤i bir çal›fl-mada; 0, 87.5, 175 ve 875 mumol/gün Sr uygula-nan 4 grup oluflturulmufltur. Altm›fl günün sonun-da kemik formasyon, rezorpsiyon, Ca balans› ve intestinal Ca absorbsiyonu de¤erlendirilmifltir. Alt-m›fldört günün sonunda kan ve femur örnekleri al›-narak Ca ve Sr’un kemik ve kandaki düzeyleri öl-çülmüfltür. 175 mumol/gün uygulananlarda Ca’un metabolik parametrelerinde anlaml› de¤ifliklik göz-lenmemifltir. 87.5 mumol/gün Sr uygulananlarda kemik Ca içeri¤inde art›fl saptanm›flt›r. ‹lginç ola-rak 875 mumol/gün dozunda ise kemik ve serum Ca içeri¤inde azalma saptanm›flt›r (17).
0.5, 1 ve 2 g/gün dozlar›nda 2 y›l tedavi edilen post-menopozal osteoporotik kad›nlarda Sr’un kemik mi-neralizasyon derecesinde de¤ifliklik yapmadan birikti-¤i görülmüfltür. Bu bulgular, Sr’un OP tedavisinde ke-mik formasyonunu stimüle etti¤ini göstermektedir. OP tedavisi yaln›zca kemik kayb›n›n önlenmesi olma-mal›d›r. Kemi¤in mekanik direnci art›r›lmal› ve tekrarla-yan yeni fraktürlerin oluflumu da engellenmelidir. Ke-mik metabolizmas›nda; keKe-mik resorbsiyonunu azalt›c›, kemik formasyonunu art›r›c› yöndeki etkisi nedeniyle Sr postmenopozal osteoporozda önemli bir tedavi seçene¤i olabilir.
KAYNAKLAR:
1. Eryavuz M. Osteoporozun tan›m› ve s›n›fland›r›lmas›. In: Kutsal YG, ed. Osteoporoz. ‹stanbul Sürat Matbaac›l›k, 1998: 1-7.
2. Nas K, Çevik R. Osteoporozda Risk Faktörleri. In: Gök-soy T, ed. Osteoporozda Tan› ve Tedavi. ‹stanbul
Öz-lem Grafik Matbaac›l›k, 2000: 69-94.
3. Heaney R.P. Nutrition and Risk for Osteoporosis. In: Marcus R, Feldman D, Kelsey J, eds. Osteoporosis. USA Academic Press., 2001: 669-700.
4. Tüzün F, Akar›rmak Ü, Dinç A. Kemik ve Eklem Deka-d›nda Osteoporoz. ‹stanbul. Kansu Kitabevi 2002: 125-126.
5. Brandi ML. New treatment strategies: ipriflavone, stron-tium, vitamin D metabolites and analogs. Am J Med 1993; 95:69–74.
6. Marie PJ. Optimizing bone metabolism in osteoporosis: insight into the pharmacologic profile of strontium rane-late. Osteoporos Int 2003; 14(l 3):9-12.
7. Marie PJ, Ammann P, Boivin G, Rey C. Mechanisms of action and therapeutic potential of strontium in bone. Calcif Tissue Int 2001; 69(3):121-9.
8. Meunier PJ, Slosman DO, Strontium ranelate: dose-dependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis-a 2-year randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(5):2060-6.
9. Boivin G, Meunier PJ. The mineralization of bone tis-sue: a forgotten dimension in osteoporosis research. Osteoporos Int 2003; 14(l 3):19-24.
10. Verberckmoes SC, De Broe ME, D'Haese PC. Dose-dependent effects of strontium on osteoblast function and mineralization. Kidney Int 2003; 64(2):534-43. 11. Reginster JY, Deroisy R, Jupsin I. Strontium ranelate: a
new paradigm in the treatment of osteoporosis. Drugs Today (Barc) 2003; 39(2):89-101.
12. Reginster JY. Strontium ranelate in osteoporosis. Curr Pharm Des 2002; 8(21):1907-16.
13. Meunier PJ, Reginster JY. Design and methodology of the phase 3 trials for the clinical development of stron-tium ranelate in the treatment of women with postme-nopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2003;14(3):66-76.
14. Dijkgraaf-ten Bolscher M, et al. Effect of estrogen on in-testinal strontium absorption in postmenopausal wo-men. Maturitas 2000; 36(3):195-201.
15. Nielsen SP, Slosman D, et al. Influence of strontium on bone mineral density and bone mineral content measu-rements by dual X-ray absorptiometry. J Clin Densitom 1999; 2(4):371-9.
16. Boivin G, Deloffre P, et al. Strontium distribution and interactions with bone mineral in monkey iliac bone af-ter strontium salt (S 12911) administration. J Bone Mi-ner Res 1996;11(9):1302-11.
17. Morohashi T, Sano T, Yamada S. Effects of strontium on calcium metabolism in rats. I. A distinction between the pharmacological and toxic doses. Jpn J Pharmacol 1994; 64(3):155-62.