1) Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dal›, Meme ve Endokrin Cerrahisi Ünitesi, Marmara Üniversitesi Hastanesi, Meme Merkezi, Doç. Dr., ‹stanbul 9
Sürekli T›p E¤itimi
Meme hastal›klar›na yaklafl›m:
“Meme kanseri için risk de¤erlendirmesi ve
tarama stratejileri”
Approach to common breast diseases: risk evaluation and screening strategies for breast cancer
Bahad›r M. Güllüo¤lu1
Özet
Meme kanseri insidans› ve bu kansere ba¤l› ölüm oranlar› son on y›lda düflmüfltür. Ölüm oran›n›n azalmas›n›n nedenleri aras›nda meme kanserini daha erken evrede tan›yabilmek için yap›lan ma-mografik taraman›n etkinli¤i gösterilmektedir. Taraman›n meme kanserine ba¤l› ölüm oran›n› %25-30 oran›nda azaltt›¤› saptan-m›flt›r. Ancak ölüm oran›n›n azalmas›nda bu kanser hakk›ndaki fark›ndal›¤›n artmas› da etkili olmaktad›r. Ölüm oran›n›n azalmas›-n›n ötesinde son befl y›ld›r meme kanseri insidans›nda da belirgin bir düflüfl kay›t edilmektedir. Bu düflüfl daha çok postmenapozal kad›nlarda göze çarpmaktad›r. Bu durum postmenapozal kad›nla-r›n hormon replasman tedavisini eskisi kadar yayg›n olarak kullan-mamas›na ba¤lanmaktad›r. Bu geliflmeler kad›nlar›n meme kanse-ri için varolan kanse-risklekanse-rinin saptanmas› ve mümkün ise bu kanse-risk faktör-lerini yaflamlar›ndan uzaklaflt›rmalar› konusunu gündeme getir-mektedir. Bugün dünyada meme kanseri insidans›n›n yüksek oldu-¤u ülkelerde “risk analizi ve dan›flmanl›¤›” rutin sa¤l›k hizmeti içe-risinde yerini almaktad›r. Bu ünitelerde kad›nlar›n rasyonel risk öl-çümleri yap›lmakta ve risk düzeylerine göre tavsiyelerde bulunul-maktad›r. Etkin risk azalt›c› yöntemler aras›nda kemoprevensiyon ve profilaktik ameliyatlar yer almaktad›r. Bu derlemede sa¤l›kl› ka-d›nlar› meme kanseri riski aç›s›ndan de¤erlendirilerek, kimlerin risk analizi ve dan›flmanl›¤›na ihtiyac› oldu¤unu ay›rt etmesine yard›m-c› olacak bilgiler verilmeye çal›fl›lacakt›r. Ayr›ca ortalama riske sa-hip kad›nlara uygulanmas› tavsiye olunan ulusal tarama standart-lar›m›z aktar›lacakt›r.
Anahtar sözcükler:Meme kanseri, risk faktörleri, risk analizi, risk dan›flmanl›¤›, tarama.
Summary
During the last decade, both the incidence and mortality rates of breast cancer have declined. Population based mammography screening has contributed to this improvement. Large scale screening studies have reported that a 25-30% decrease in breast cancer specific mortality was seen when women under-went programmed mammographic screening. Nevertheless, the awareness of women has contributed to this achievement beyond these efforts. Since 2002, significant decrease in the inci-dence of newly diagnosed breast cancer has also been observed, overwhelmingly in postmenapousal women. Less prescribing the hormone replacement thought to be the primary factor for this decline, since this therapy was shown to increase the risk of breast cancer in postmenapousal women. These improvements made risk factors and their assessment for breast cancer a nec-essary issue. After the studies which reported that chemopreven-tion and risk reducing surgery significantly decrease the risk of developing breast cancer, risk assessment and counselling became an important health service in countries with high inci-dence of the disease. In this review, the author will provide expla-nation about how each factor should be regarded in risk assess-ment and the pitfalls of counselling a women with high risk. Furthermore, the details of national screening guidelines for breast cancer in Turkey will be given.
Key words:Breast cancer, risk factors, risk assessment, risk coun-selling, screening.
Türk Aile Hek Derg 2008; 12(1): 9-17 STE | CME
doi:10.2399/tahd.08.009
Sürekli T›p E¤itimi
M
eme kanseri, kad›nlarda en s›k görülen kansertürü ve önemli bir ölüm nedenidir;1kad›nlara önemli derecede maddi ve manevi hasar ver-mektedir. Meme kanseri prevalans› yüksek olan toplum-lar›n sa¤l›k stratejilerinde “risk analizi ve önleme” son y›llarda daha fazla yer almaktad›r. Meme kanseri ile ilgi-lenen klinisyen kantitatif risk de¤erlendirmesinin önemi-ni, önleme stratejilerinin yerini ve uygulamas›n› bilmeli, gerekti¤inde genetik dan›flmaya yönlendirebilmelidir. Günümüzde, meme kanserinin erken tan›nmas› için risk ölçüm yöntemleri kullan›l›r.2-4
Klinik çal›flmalar, mamografik taraman›n meme kanserine ba¤l› ölümleri azaltt›¤›n› göstermifltir.5
Risk faktörlerine sahip kad›nlar›n daha erken yaflta taramaya al›nmas› ile meme kanserine ba¤l› ölümlerin azalt›labi-lece¤i öngörülmektedir. Selektif östrojen reseptörlerini modüle eden tamoksifen ve raloksifen’in riski yüksek kad›nlarda kullan›lmas›n›n da meme kanserine yakalan-ma oran›n› azaltt›¤› gösterilmifltir.6,7 Son olarak meme
kanserine yakalanma riski yüksek olan BRCA 1 ve 2 mütasyonu saptanan kad›nlar›n her iki memesinin pro-filaktik olarak al›nmas›n›n etkin bir önleme yöntemi ol-du¤u gösterilmifltir.8
Bütün bu bilimsel kan›tlardan ötü-rü meme kanserinde risk hesaplanmas› ve de¤erlendiril-mesi gündeme daha s›kl›kla gelmektedir.
Risk Faktörleri
Öncelikle meme kanseri için hangi faktörlerin ne de-recede risk oluflturdu¤u bilinmelidir. Meme kanseri için
risk etkenleri içsel ve d›flsal olarak ikiye ayr›l›r. ‹çsel et-kenler aras›nda endojen hormonal etet-kenler (endojen ös-trojene maruz kalma gibi), ailesel genetik yatk›nl›k ve se-lim proliferatif meme lezyonlar› yer al›r. Eksojen hor-monlar (hormon replasman› gibi), yaflanan co¤rafi bölge, çevresel etkenlere maruz kalma, obezite, sedanter yaflam, diyet al›flkanl›klar› v.d. de d›flsal nedenlerdir.9,10
Oluflturduklar› risk seviyelerine göre tüm bu etkenler üç ana grupta toplan›r (Tablo 1).
1. rölatif riski 1.5’in alt›nda olanlar (ortalama/düflük risk),
2. rölatif riski 1.5 ile 5 aras›nda olanlar (artm›fl/yüksek risk),
3. rölatif riski 5’in üzerinde olanlar (çok yüksek risk): • ‹ki veya daha fazla birinci derece akrabada meme
kanseri öyküsü olmas›,
• Daha önce toraksa radyoterapi uygulanm›fl olmas› (Örn. Hodgkin hastal›¤›nda), • Hastan›n meme kanseri yatk›nl›k geninde
(BRCA 1/2) mütasyon saptanm›fl olmas›, • Daha önce geçirilmifl meme biyopsilerinde
“lobüler karsinoma in situ (LKIS)” saptanm›fl olmas› yer almaktad›r.9,10
Çok Yüksek Derecede Risk Oluflturan Faktörler
Kiflinin meme ve over kanserinin oluflmas›na zemin haz›rlayan genlerinde (BRCA 1 ve 2) mütasyon olmas›: bugüne kadar gösterilen en yüksek de¤erli risk faktörle-rinden biridir. Bu genlerde saptanan mütasyon, hem
me-a Lobüler karsinoma in situ, b Atipik düktal hiperplazi, c Atipik lobüler hiperplazi, d Gö¤üs bofllu¤una yönelik, e ‹nvaziv kanser veya duktal karsinoma in situ, f Herediter meme kanseri özellikleri
Tablo 1. Meme kanseri için risk faktörleri
Çok yüksek risk Yüksek/artm›fl risk Ortalama/düflük risk Risk yok Belirsiz
BRCA 1/ 2 mütasyonu ‹leri yafl Erken menarfl Kürtaj Oral kontraseptif
LKISa Di¤er memede meme kanserie Geç menapoz Düflük yapma Diyet
Multifokal ADHb/ALHc HRTg
Sigara Yak›n akrabada meme kanserif
‹yonize radyasyond Yo¤un meme dokusu Geç do¤um yapmah Elektromanyetik
Nulliparite Kimyasal madde
Tek odakta ADH/ALH
Emzirmeme Alkol Obezite Sedanter yaflam fiiddetli epitelyal hiperplazi
mede, hem de overde yüksek olas›l›kla kanser geliflebile-ce¤ini iflaret eder. Bu genlerde mütasyonu olan kad›nla-r›n %66 ila 83’ünde meme kanseri, %22 ila 45’inde de over kanseri görülebilmektedir.11,12
Erkeklerdeki meme kanseri de genetik mütasyonla iliflkilidir.13
Geçmiflte memede “lobüler karsinoma in situ” tanm›fl olmas›: Daha önce, meme biyopsisinde LKIS sap-tanm›fl olmas› her iki memede kanser görülme olas›l›¤›n› genel popülasyona göre yaklafl›k on misli art›r›r.14
Yine “atipik düktal veya lobüler hiperplazi (ADH ve ALH)” saptanm›fl olmas› kiflinin riskini 4-5 misli art›r›r.15
Tek bafl›na ADH ya da ALH saptanmas› riski orta derecede art›r›rken, odak say›s›n›n artmas› ve lezyonun saptand›¤› yafl›n küçülmesi riski on misli artt›r›r.16
Bu lezyonlar›n saptanm›fl olmas› kiflinin meme kanseri riskini art›rmak-ta, ancak over kanseri için risk oluflturmamaktad›r.
Geçmiflte toraksa radyoterapi verilmifl olmas›: Bu te-daviden 10 y›l sonra meme kanseri geliflme riski 20-30 misli artmaktad›r.17
Artm›fl/yüksek Derecede Risk Oluflturan Faktörler
‹leri yafl: 50 yafl üzeri kad›nlarda meme kanseri
gö-rülme riski daha gençlere göre fazlad›r.9
Meme kanseri taramas› için 50 yafl sonras›nda kad›nlara düzenli ma-mografi yapt›rmalar› önerilir.18
Ancak 50 yafl alt›nda da meme kanseri görülebilir. Kifli baflka risk faktörlerine de sahipse mamografiye daha erken yafllarda bafllanmal›d›r.19
Yak›n akrabada meme kanseri görülmüfl olmas›:
Özellikle 1. derecede akrabada (anne, k›zkardefl, k›z›) meme kanseri saptanm›fl olmas› kiflinin meme kanseri riskini art›r›r.20
Akrabal›k uzaklaflt›kça risk azal›r. Çok sa-y›da 1. derece akrabada meme kanseri görülmesi, akraba-daki kanserin görülme yafl›n›n küçük olmas› (40 yafl alt›) ve/veya bilateral meme kanseri görülmesi durumlar›nda risk belirgin olarak artar.20Yak›n bir akrabada over
kan-serinin meme kanseri ile birlikte görülmesi ya da farkl› bireylerde de olsa meme ve over kanserinin görülmesi o ailede bahsedilen kanserler için genetik yatk›nl›¤›n var olabilece¤ini düflündürmektedir. Yine ayn› ailede 1. ya da 2. derece erkek akrabada meme kanseri görülmüfl olmas› o ailenin fertleri için meme kanseri riskinin artt›¤›na ifla-ret eder.21
Biyopsi ile selim meme hastal›¤› (atipik düktal hi-perplazi, atipik lobüler hiperplazi) tan›s› konulmufl olma-s›: Daha önce saptanan selim patolojik lezyonlar o
kad›-n›n meme kanseri riskini art›rabilmektedir. Yukar›da be-lirtildi¤i üzere ADH veya ALH tan›s› alan kad›nlarda meme kanseri riski orta derecede (4-5 misli) artar.15Bu
nedenle yap›lan meme biyopsileri deneyimli patologlar taraf›ndan de¤erlendirilmeli ve tüm patoloji raporlar› saklanmal›d›r. Risk analizinde, geçmifl biyopsi raporlar›-n›n göz önüne al›nmas› gerekebilir.
Hastan›n kendisinde daha önce meme kanseri (inva-ziv kanser veya düktal karsinoma in situ; DKIS) saptan-m›fl olmas›: Bu hastalar›n di¤er memesinde kanser gelifl-me riski normal popülasyona göre daha fazlad›r.22
Hasta memede tedavi edilen hastal›¤›ndan ötürü yak›n periyo-dik takipte olan hastalarda, di¤er kanserin erken dönem-de yakalanmas› mümkün olabilmektedir.
Yo¤un meme dokusuna sahip olunmas›:
Mamogra-fik olarak kendi yafl grubuna k›yasla meme dokusu yo¤un-lu¤u artm›fl olan kad›nlar›n meme kanseri geliflme riskinin normal yo¤unlu¤a sahip olanlara göre artt›¤› öne sürül-mektedir.23
Ancak genç kad›nlar›n meme dokusunun do-¤al olarak yo¤un oldu¤u göz önüne al›nmal›d›r. Bu duru-mu de¤erlendirirken kendi yafl grubunda ola¤an karfl›la-nabilecek yo¤unluk art›fl› do¤ru flekilde yorumlanmal›d›r.
Ortalama/düflük Derecede Risk Oluflturan Faktörler
Bu gruptaki faktörler meme kanseri için tek bafl›na önemli ölçüde risk oluflturmaz. Ancak, kifli, beraberinde di¤er risk faktörlerini de tafl›yorsa anlaml› bir risk art›fl›n-dan söz edilebilir. Bu grup alt›nda say›lan faktörlerin bir k›sm› de¤ifltirilebilir etmenlerdir. Bunlar aras›nda meno-poz sonras›nda hormon tedavisi alma, afl›r› alkol tüketme, ilk do¤umunu 35 yafltan sonra yapma veya hiç do¤um yapmama, emzirmeme, obezite, fizik aktivite azl›¤› (se-danter yaflam) yer almaktad›r.10
Yaflam fleklinde yap›labi-lecek de¤ifliklikler ile bu faktörlerin bir k›sm› ortadan kal-d›r›labilir. Örne¤in bu amaçla kad›nlara 35 yafltan önce, özellikle 20’li yafllarda do¤um yapmas›, bebe¤ini emzir-mesi, afl›r› alkol tüketmeemzir-mesi, obez ise zay›flamas› ya da kilo almamas›, düzenli fizik egzersiz yapmas›, menopoz nedeni ile hormon tedavisi almamas› tavsiye edilmektedir. Ancak menopoz sonras› verilen her ilaç ya da hormonun riski art›rmad›¤› da bilinmektedir. Jinekologlar ve meme hastal›klar› uzmanlar› bu konudaki güncel ve do¤ru bilgi-leri kiflilere ulaflt›rmaktad›rlar. Meme kanseri riskini art›r-mad›¤› bilinen birçok ilaç menopozun kad›nlara getirdi¤i dezavantajlar› giderebilmek için güvenle verilmektedir.
Sürekli T›p E¤itimi
‹lk adetin (menarfl) erken görülmüfl olmas›: 12 yafl
öncesinde ilk adetin görülmesi 14 yafl ve sonras›nda gö-rülmesine göre meme kanseri riskini art›rmaktad›r.24
Menapoza geç yaflta girilmifl olmas›: 55 yafl
sonra-s›nda menapoza girmek 45 yafltan önce girilmesine göre riski az da olsa art›rmaktad›r.24
45 yafl öncesinde her iki overin herhangi bir nedenle cerrahi olarak al›nm›fl olma-s›n›n meme kanseri riskini azaltt›¤› gösterilmifltir.25
Hormon replasman tedavisi almak: Özellikle
kombine (östrojen ve progesteron içeren) hormon teda-visi, riski %25 kadar art›rmaktad›r. Risk, ilac›n al›nma süresi ile do¤ru orant›l› olarak artar.26
Hiç do¤um yapmam›fl olmak: Meme kanseri riskini
az da olsa art›r›r. Do¤um say›s› artt›kça riskin azal›r.27
Ancak risk de¤erlendirmesi aç›s›ndan tek bafl›na önemli bir faktör de¤ildir.
‹lk do¤umunu 35 yafl sonras› yapm›fl olmak: Hiç
do¤urmam›fl olmaya göre riski daha fazla art›rd›¤› düflü-nülmektedir.27
Ancak yine de tek bafl›na önemli derecede risk art›fl›na yol açmad›¤› gösterilmifltir.
Hiç emzirmemifl ya da az miktarda emzirmifl ol-mak: Yap›lan toplumsal çal›flmalarda bu durumun
kifli-nin çocuk say›s› ile iliflkili oldu¤u görülmüfltür.28
Çok do-¤um yapan kad›nlar›n daha fazla emziriyor olmas› do¤al bir sonuç oldu¤undan çocuk say›s›n›n m› yoksa emzirme-nin mi riski azaltt›¤› konusunda tart›flmalar devam et-mektedir. Ancak yine de emzirmenin riski azaltt›¤› konu-sunda veriler zay›f da olsa mevcuttur.
Alkol: Günlük az miktarda alkol tüketmek riski
art›r-mamaktad›r ancak al›nan miktar artt›kça riskin de artt›¤› gösterilmifltir.29
Obezite: Özellikle menopoz sonras›nda vücut kitle
indeksi 30’un üzerinde olan kad›nlarda meme kanseri ris-ki zay›f kad›nlara göre daha fazlad›r.30
Hareketsizlik (fizik aktivite azl›¤›/sedanter ya-flam): Fizik aktivitesi az olan kad›nlar›n düzenli egzersiz
yapan kad›nlara göre meme kanseri riskinin yüksek oldu-¤u belirtilmektedir.31
Proliferatif meme hastal›klar›: Önceden meme
bi-yopsisinde “fliddetli epitelyal hiperplazi, intradüktal pa-pillom, radyal skar, sklerozan adenozis, kompleks fibro-adenom” saptanm›fl olmas› riski az da olsa art›r›r.32
Sigara içilmesi, do¤um kontrol hap› kullan›m›, belirli
mas›n›n riski art›rd›¤› yönünde yeterince kan›t yoktur. Bu faktörlerin gerçekten riski art›r›p art›rmad›¤› konu-sunda çeliflkili veriler bulunmaktad›r.33-36
Bundan ötürü bu faktörler konusunda daha genifl çapl› araflt›rmalar›n sonuçlar›n› beklemek do¤ru olacakt›r.
Öte yandan kürtaj ya da düflük yapm›fl olman›n, elek-tromanyetik alanlara maruz kalman›n, çeflitli kimyasal maddelere temas etmenin ya da bu maddeleri soluman›n meme kanseri için herhangi bir risk oluflturmad›¤› göste-rilmifltir.37,38
Ancak bahsedilen son iki faktörün di¤er kan-ser türlerine veya kankan-ser d›fl› di¤er sa¤l›k problemlerine yol aç›p açmad›¤› konusu gözard› edilmemelidir.
Risk Analizi ve Dan›flmanl›¤›
Bireysel meme kanseri riskinin hesaplanmak istenme-sinin nedenlerinin bafl›nda toplumda meme kanserine ba¤l› mortaliteyi düflürmek yer almaktad›r. Bugün için riski “artm›fl/yüksek” ya da “çok yüksek” kiflilere tavsiye edilen üç ana klinik yaklafl›m›n ikisi (önleyici cerrahi ve kemoprevensiyon) meme kanserinin ortaya ç›kmas›n› önlemek amac› ile uygulanmaktad›r.6-8
Üçüncüsü (yak›n takip/tarama) ise erken tan› ile hastal›¤a ba¤l› mortalite-yi azaltmay› hedeflemektedir.5 Risk de¤erlendirmesinde
ya BRCA 1/2 genlerinde meme kanseri oluflumuna yol açan mütasyonlar›n bulunma olas›l›¤› hesaplan›r ya da gen mütasyonu olas›l›k hesab›ndan ayr› olarak meme kanserinin belirli bir prospektif zaman diliminde geliflme olas›l›¤› ortaya konmaya çal›fl›l›r.39
Hesaplamalar sonu-cunda BRCA 1/2 mütasyonu bulunma riski yüksek olan kiflilerde bu mütasyonlar›n varl›¤› için ileri genetik test-lerin yap›lmas› tavsiye edilir.40
Bu mütasyonlar›n testler-le saptanmas› kiflinin meme kanseri geliflme riskini rasyo-nel flekilde de¤erlendirebilmek için önemlidir. Öte yan-dan BRCA 1/2 genlerinde mütasyon bulunma riski dü-flük olarak hesap edilen ancak yine de di¤er etkenlere ba¤l› olarak meme kanseri riski normalden yüksek oldu-¤u düflünülen kiflilerde baflka ölçekler kullan›larak genel risk düzeyleri hesaplanabilir.39Günümüzde, afla¤›daki
öl-çekler arac›l›¤› ile risk analizi yap›larak kifliye uygun tav-siyelerde bulunulur. Bu yaklafl›ma “risk analizi ve dan›fl-manl›¤›” ad› verilir. Bu yaklafl›mdaki amaç baflvuran kifli-leri, ailelerini ve onlarla ilgilenen sa¤l›k çal›flanlar›n› ye-terli düzeyde bilgilendirmek, bireysel meme ve over kan-seri riskini hesaplamak ve uygun iletiflimi kurabilmektir.41
Sürekli T›p E¤itimi
ma olarak “genetik dan›flmanl›k” da verilebilir. Ancak bu aflama ilkine göre çok daha fazla tecrübeyi gerektirir.40
Ülkemizde bu tip dan›flmanl›k hizmeti verebilecek bir yap›lanma çok az merkezde mevcuttur. Riskin rasyonel olarak alg›lanmas›, isabetle analiz edilmesi ve düzeyine göre uygun yönlendirme (riski azalt›c› yöntemler ya da erken tan› araçlar›) yap›lmas› gereklidir.41
Ancak bugüne kadar ideal bir test ya da risk analiz yöntemi bulunama-m›flt›r. Hiçbir test ya da analiz kiflilerin meme kanseri ris-kini ya da genetik mütasyon varl›¤›n› tam kesinlikte he-saplayamamaktad›r.42
Bu nedenle risk analizi için “dan›fl-manl›k” önem kazanmaktad›r. Bahsi geçen tüm analizler bu testlerin kimlere uygulanabilece¤i, sonuçlar›n neyi ifade etti¤i ve daha da önemlisi analizlerin ne kadar gü-venilir oldu¤u konusunda deneyimli “dan›flman” taraf›n-dan yap›lmal›d›r.41,42
Meme kanseri için risk analizi bugün iki flekilde yap›l-maktad›r:
• Birincisi genetik yatk›nl›¤› iflaret etmeyen, çok kuv-vetli aile öyküsü olmayan kad›nlar için baz› risk ölçüm yöntemlerinin kullan›ld›¤› analiz yöntemidir.
• Di¤eri ise herediter meme kanserini iflaret eden kuvvetli aile öyküsüne sahip kiflilere uygulanan aile a¤ac› arac›l›¤› ile yap›lan genetik mütasyon olas›l›¤› hesapla-mas› ile gerekenlere genetik testlerin yap›lhesapla-mas›n› içeren karmafl›k analiz yöntemidir.39
Ancak bu yöntemlerin bizim toplumumuzdaki birey-lerin analizi için ne derecede yeterli ve do¤ru oldu¤u ko-nusu halen tart›flmal›d›r. Çünkü tüm bu yöntemler Ku-zey Amerika toplumunun özelliklerine göre gelifltirilmifl-tir. Bu nedenle bahsedilen ölçekler kullan›l›rken yap›lan analizin isabetli olmayabilece¤i konusunda kifliler bilgi-lendirilmektedir. Ancak yine de risk aç›s›ndan fikir sahi-bi olasahi-bilmek için bu yöntemler kullan›lmaktad›r.
Meme Kanseri Riskini Tahmin Etmede
Kullan›lan Modeller
Genel olarak ailesel (herediter) meme kanserini iflaret eden etkenlere sahip kiflilerde daha çok genetik mütasyo-nun varl›¤›n› gösterecek analizlerin kullan›lmas› tavsiye edilmektedir (Tablo 2). Bunlar›n d›fl›nda (non-herediter) meme kanseri riski yüksek oldu¤u düflünülen kiflilerde ise di¤er risk ölçekleri kullan›lmal›d›r.41
Non-herediter meme kanseri riskinin yüksek oldu¤u düflünülen kiflilerde risk hesaplamas›nda günümüzde bel-li bafll› iki model kullan›lmaktad›r: Gail ve Claus model-leri. Bu modeller herediter meme kanseri riskini iflaret eden etkenleri (ailede kuvvetli kanser öyküsü) olmayan kiflilerde kullan›lan testlerdir. Geçerliliklerini test eden pilot çal›flmalardaki popülasyon özellikleri farkl› olma-s›ndan ötürü her test her kifliye uygulanamamaktad›r. Bundan ötürü kime hangi testin uygulanaca¤› ilk otu-rumda belirlenmektedir.40
Gail modeli: ‹lk kez 1970 y›l›nda ABD’de “Breast
Cancer Detection Demonstration” projesi dahilinde in-celenen etkenlerin meme kanseri geliflmesi üzerindeki etkileri ortaya konmufltur. Meme kanseri öyküsü olan bi-rinci derecede akraba say›s›, ilk adet görme yafl›, ilk do-¤umun yap›ld›¤› yafl, geçirilmifl meme biyopsisi say›s› gi-bi dört etkenin sorguland›¤› ilk versiyonu 1987’de modi-fikasyona u¤ram›flt›r.43
Orijinal haline iki yeni etkenin (kiflinin ›rk› ve atipik hiperplazi varl›¤›) sorgulanmas›n›n eklenmesi ile test son halini alm›flt›r.2
‹nternet ortam›nda ücretsiz olarak da ulafl›labilen bu model bir bilgisayar he-saplama yöntemi olarak kullan›m› oldukça kolay olan bir baflvuru arac›d›r. Bu model kiflilerin ayr› ayr› olarak ilk 5 y›ldaki ve 90 yafl›na kadar kümülatif invaziv meme kanse-ri kanse-riskini hesaplamaktad›r. Ancak bu modelin üç önemli k›s›tl›l›¤› vard›r:
1. Yaln›zca 35 yafl üstü kad›nlarda kullan›labilir, 2. Kuvvetli aile öyküsü olanlarda geçerlidir,
3. Daha önce invaziv meme kanseri, DKIS veya LKIS tan›s› alm›fl kiflilerde kullan›lamaz.42
Claus modeli: Meme kanseri için genetik yatk›nl›¤›
iflaret eden yüksek geçiflli genlerin prevalans›n› yans›tan bir modeldir.3
Ancak ayn› Gail modelinde oldu¤u gibi herediter meme kanseri öyküsü olan kiflilerde
kullan›l-Tablo 2. Herediter meme kanseri öyküsü için gösterge
durumlar
• Herhangi bir akrabada BRCA 1 veya 2 gen mütasyonu olmas›
• 40 yafl alt› en az bir adet birinci derecede akrabada meme kanseri görülmesi
• Derecesi ve yafl› ne olursa olsun ayn› akrabada hem meme hem over kanserinin görülmesi
• Yafl› ne olursa olsun birinci derecede akrabada senkron bilateral meme kanseri görülmesi
mas› tavsiye edilmez.41Bu öyküye sahip kiflilerde
öncelik-le bir sonraki konu bafll›¤› alt›nda belirtiöncelik-len genetik mü-tasyon varl›¤›n› saptamaya yönelik olas›l›k hesaplamalar›-n›n yap›lmas› önerilir. Ancak kuvvetli aile öyküsü olup genetik mütasyon olas›l›¤›n›n saptanmas›n› istemeyen ya da genetik testler sonucunda BRCA 1/2 genlerinde mü-tasyon saptanmayan kiflilerde meme kanseri geliflme ris-kini hesaplamak için Claus modelinin kullan›lmas› söz konusu olabilmektedir.42Gail modeline göre aile öyküsü
daha ayr›nt›l› ele al›n›r, ancak di¤er tüm risk etkenlerini d›fllar. Risk analizi önceden haz›rlanm›fl “risk tablolar›” eflli¤inde yap›l›r. Bu model yard›m› ile birinci ve ikinci derece akrabalarda meme kanseri olgu say›s› ile bu akra-balarda kanserin görülme yafllar› kullan›larak hedef kifli-nin 29-79 yafl aras› bireysel meme kanserine yakalanma riski kümülatif olarak hesap edilir.3
Gen (BRCA 1 / 2) mütasyonu varl›¤›n› saptamaya yönelik modeller: Bu modeller meme kanserli
hastala-r›n ya da sa¤l›kl› kiflilerin BRCA 1 ve/veya BRCA 2 ge-nindeki meme kanseri ile iliflkili mütasyonlar› tafl›ma ris-kini (meme kanserine yakalanma risris-kini de¤il) hesap et-mektedir. Bu modeller hem meme hem de over kanseri riski için yol göstericidirler.4
Bu testler aras›nda Couch, Shattuck-Eidens, Frank ve Parmigiani (BRCA-PRO) modelleri yer almaktad›r.44Bugün için en s›k kullan›lan
yöntemler aras›nda BRCA-PRO modeli yer al›r.44 Bu
modelde hem BRCA 1 hem de BRCA 2 gen mütasyon riski hesaplan›r. Bu hesaplama için özel bir bilgisayar ifl-letim program› kullan›l›r. Öncelikle riski hesaplanacak kifli (proband) belirlenmelidir. Bu modelde üç kuflak üze-rinden aile a¤ac› ç›kar›lmakta ve bunun üzerinde tüm ai-lenin kanser öyküsü ifllenmektedir. Riski hesaplanan kifli-den yola ç›karak Mendel prensiplerine göre di¤er aile fertlerinin riskleri hakk›nda da dan›flmanl›k verilebilmek-tedir.4
Bu ilk analizden yola ç›karak genetik mütasyonu tafl›ma riski %5-10’nun üzerinde hesap edilen kiflilere BRCA 1/2 genlerinde mütasyon varl›¤› için genetik ana-liz yap›lmas› önerilir.40
Ancak unutulmamal›d›r ki genetik mütasyonun saptanm›fl olmas› o kiflide %100 meme ya da over kanseri geliflece¤ini göstermez. Bu nedenle gerek analiz öncesi gerekse analiz sonras› hastaya genetik da-n›flmanl›k hizmetinin hassasiyetle verilmesi gereklidir.
Histolojik risk analiz yöntemleri: Kifliye daha önce
yap›lm›fl çeflitli biyopsilerde saptanm›fl birtak›m
histolo-dan yukar›da bahsedilmiflti. Burahistolo-dan yola ç›karak son on y›lda yap›lan çal›flmalarda özellikle di¤er etkenler aç›s›n-dan riski ortalaman›n üstünde oldu¤u belirlenen kifliler-de birtak›m yöntemlerle meme dokusunun örneklenme-si gündeme gelmifltir. Bu yöntemler aras›nda meme bafl› aspirasyon s›v›s› (MABS) toplanmas›, rastgele periareolar meme ince i¤ne aspirasyon biyopsisi (‹‹AB) ve düktal la-vaj yer almaktad›r.45Daha önceki çal›flmalarda MABS’da
atipik hücre saptanmas›n›n, meme kanseri riskini yakla-fl›k befl misli art›rd›¤› saptanm›flt›r. Ayr›ca kiflinin ailesin-de meme kanseri öyküsü var ise bu riskin 18 misline ka-dar ç›kabildi¤i gösterilmifltir.46
Atipinin gerek histolojik gerekse sitolojik olarak saptanmas›n›n kiflilerde benzer oranda risk art›fl›na yol açt›¤› belirlenmifltir.45Henüz risk
analizi algoritmas›nda yeri tam olarak belirlenmeyen bu yöntemlerin gelecekte daha fazla gündeme gelece¤i tah-min edilmektedir.
Sonuç olarak; kiflilerin meme kanseri risk analizi için tüm olas› faktörlerin de¤erlendirilmesi ve buna göre bir analiz yönteminin kullan›lmas› gereklidir. Meme kanseri riski (kümülatif meme kanseri geliflme riski ya da genetik mütasyon tafl›ma riski) konusunda bilgilendirilmek üzere baflvuran kiflilerin bu konuda deneyimli klinisyenlere ve gerek görülen testlerin yap›labilece¤i altyap›ya sahip ku-rumlara yönlendirilmeleri iki aç›dan çok önemlidir. Bun-lardan birincisi bugüne kadar gelifltirilen ve klinik olarak kullan›lan modellerin hiçbirisinin ideal olmamas›d›r. Ki-me hangi testin uygulanabilece¤i ve her bir testin sonucu-nun nas›l yorumlanabilece¤i konusunda kiflilere rasyonel flekilde bilgi verebilmek önemlidir. Bu da ancak bünyesin-de tecrübeli personeli ile risk analizi ve genetik dan›flman-l›k hizmeti veren kurumlarca sa¤lanacak bir yaklafl›md›r. Bu yaklafl›m onkolojik prensiplerin ötesinde genetik, psi-kolojik ve etik deneyim gerektiren bir uygulamad›r. ‹kin-cisi ise riskli kiflilere uygulanacak protokollerin (telkin, yak›n takip, kemoprevansiyon ve profilaktik ameliyatlar; bilateral ooferektomi ve/veya mastektomi) çok disiplinli olarak ele al›nmas›n›n gereklili¤idir. Dan›flmanl›k yapan ekip, hangi risk düzeyine nas›l bir yaklafl›mda bulunaca¤› konusunda bilgi verebilecek ve gerekti¤inde bu yöntem-leri uygulayabilecek deneyime sahip olmal›d›r.
“Çok yüksek risk” tespit edilmedi¤i sürece kiflilere risk azalt›c› profilaktik cerrahi bir giriflimin yap›lmas› önerilmemektedir. Düflük risk grubunda olan kiflilere en
Sürekli T›p E¤itimi
ma yafl›n›n daha erkene (40 yafl) çekilmesi oldu¤u belir-tilmektedir. Artm›fl/yüksek risk grubundaki kiflilere ise özellikle Gail indeksi yüksek veya önceki biyopsilerinde atipik hiperplazi saptanm›fl olanlara kemoprevansiyon önerilmektedir.47
Ancak bu grup dahilinde olan kiflilerde riski azaltabilmek için kullan›labilecek ilaçlar›n (tamoksi-fen ve raloksi(tamoksi-fen) flu an Türkiye’de meme kanserinden korunma amaçl› kullan›m› Sa¤l›k Bakanl›¤› taraf›ndan ruhsatland›r›lmam›flt›r.
“Çok yüksek risk” grubunda olan kiflilere koruyucu cerrahi uygulamalar› (profilaktik mastektomi ve ooferek-tomi) ise çok daha s›k› protokollere ba¤l› olarak yap›l-maktad›r. Bu yöntemler; ancak genetik yatk›nl›¤› düflün-düren kuvvetli aile öyküsü olan veya zaten genetik mü-tasyonu saptanm›fl olan kifliler veya daha önce meme bi-yopsisinde “LKIS” saptanm›fl kad›nlar için kullan›labil-mektedir.19Bu kiflilerde dahi bu yöntemlerin uygulan›p
uygulanmayaca¤› konusunun kiflilerle “risk ve genetik dan›flmanl›k” hizmeti çerçevesi içerisinde hassasiyetle görüflülmesi gerekmektedir.
Tarama Prensipleri ve Yöntemleri
Meme kanseri taramas› için belli bafll› üç yöntem önerilmektedir: Bilateral mamografi, doktor taraf›ndan fizik muayene ve kiflinin kendi kendini muayene etmesi. En s›k baflvurulan yöntem bilateral mamografi çekilme-sidir. Bu yöntemin kullan›lmas› ile meme kanserine ba¤-l› ölümün 25 y›lba¤-l›k takipler sonucunda %25-30 aras›nda azald›¤› gösterilmifltir.5Ancak meme kanseri taramas› için yöntem ve zamanlama aç›s›ndan tart›flmalar halen sürmektedir. Tart›flmalar›n odakland›¤› noktalar;
1. Hangi yöntemin daha üstün (maliyet etkin) oldu¤u ve 2. Taraman›n hangi yafl aral›¤›nda ve ne s›kl›kta yap›l-mas› gerekti¤idir.
Bugün dünyada meme kanseri taramas› için yap›lan çal›flmalar›n tümü ortalama riske sahip kad›nlar için ya-p›lm›fl, topluma yönelik projelerdir. Bu nedenle bu çal›fl-malarda elde edilen sonuçlar›n ortalama toplum için ge-çerli oldu¤u göz önünde bulundurulmal›d›r. Öte yandan meme kanserine yakalanma riski yüksek kad›nlarda ne tür bir yaklafl›mda bulunabilece¤i konusunda tam bir fi-kir birli¤i yoktur.19
Meme kanseri için en önemli risk faktörü kad›n ol-makt›r. Kad›nlarda meme kanseri görülme riski
erkekler-den 200 kat fazlad›r.9Bu nedenle meme kanseri
tarama-s›nda hedef popülasyon kad›nlard›r. E¤er baflkaca bir risk faktörü söz konusu de¤il ise ikinci do¤al risk faktörü yafl-t›r.9,10
Meme kanseri olgular›n›n yaklafl›k %75’i 50 yafl üzerinde görülür.48
Dünyada bugüne kadar yap›lan tara-ma projelerinde taratara-maya bafllatara-ma yafl› de¤iflken oltara-makla birlikte ço¤unlukla 50 yaflt›r.49
Bundan ötürü Avrupa Bir-li¤i (AB)’nin kendi üye ülkeleri için yay›mlad›¤› tavsiye karar›nda meme kanseri için tarama bafllang›ç yafl› 50’dir.50
Yine yap›lan çal›flmalarda bilateral çift yönlü ma-mografinin tek bafl›na yeterli bir yöntem oldu¤u gösteril-mifltir.51
Taraman›n bitifl yafl› için ise ço¤u çal›flmada 69 yafl s›n›r olarak belirtilmifltir. Dünyadaki çal›flmalarda mamografinin çekim aral›¤› ise 1 – 3 y›l aras›nda de¤ifl-mektedir.49AB’nin tavsiye karar›na göre; meme kanseri
taramas› için mamografi 50 – 69 yafl aras›nda düzenli ola-rak 2 y›lda bir yap›lmal›d›r.50Bu tavsiye karar› 2004
y›l›n-da T.C. Sa¤l›k Bakanl›¤› Kanserle Savafl Daire Baflkanl›-¤› taraf›ndan da benimsenmifltir.18Ancak riski artm›fl
ki-flilerde taraman›n hangi yaflta hangi yöntemle uygulana-ca¤› halen belirsizli¤ini korumaktad›r. En yüksek risk olarak kabul edilen genetik yatk›nl›¤a sahip kiflilerde (BRCA 1 ve 2 mutasyonu varl›¤›nda) 25 yafltan itibaren ayl›k kendi kendine muayene ve y›lda bir ya da alt› ayda bir doktor taraf›ndan fizik muayene, 35 yafltan itibaren ise bilateral mamografi çekilmesi tavsiye edilmektedir. Mamografi beraberinde meme manyetik rezonans gö-rüntülemesinin yap›l›p yap›lmamas› halen tart›flmal›d›r. Henüz bu grup kiflilerde MR’›n meme kanserine ba¤l› mortaliteyi azalt›p azaltmad›¤›n› gösteren bir çal›flma so-nucu bildirilmemifltir.52
Bu kiflilerin over kanseri için de daha erken yaflta taramaya girmesinin gereklili¤i unutul-mamal›d›r. Bunlar›n d›fl›nda meme kanseri aç›s›ndan aile öyküsü mevcut olan (ancak genetik yatk›nl›¤› iflaret et-meyen ya da mütasyon durumu bilinet-meyen) kiflilerde na-s›l bir strateji izlenmesi gerekti¤i belirsizli¤ini korumak-tad›r. Birinci derecede yak›n›nda meme kanseri olan kifli-lerin, meme kanseri o ailede en erken hangi yaflta görül-dü ise o yafltan en az 5-10 y›l öncesinden itibaren doktor kontrolüne girmesi tavsiye edilmektedir. ‹kinci veya da-ha uzak derece akrabada meme kanseri görülmüfl olmas› durumunda ise toplam meme kanseri say›s› ikinin üzerin-de üzerin-de¤il ise 40 yafltan önce taramaya bafllaman›n yarar› konusu netlik kazanmam›flt›r.19
Yüksek risk tafl›yan meme lezyonlar›na (LKIS, ADH, ALH, fliddetli epitelyal
hi-perplazi) sahip kad›nlar›n ise lezyonun tan›mlanmas›n› takiben y›ll›k kontrole girmesi tavsiye edilmektedir.47
Ki-flinin hormon replasman tedavisi almas› durumunda yafl› kaç olursa olsun y›ll›k mamografik kontrol tavsiye edil-mektedir. Yine yüksek risk grubunda yer alan toraks böl-gesine eksternal radyoterapi alm›fl kiflilerin tedaviden 8-10 y›l sonras›ndan itibaren y›ll›k tarama program›na al›n-mas› gerekli görülmektedir.19
Tarama yöntemleri aras›nda yer alan klinik doktor muayenesinin ve kiflinin kendi kendini muayene etmesi-nin kansere ba¤l› mortaliteyi azaltt›¤›na dair bir veri elde edilmemifl olmas›na ra¤men özellikle yüksek riskli kifli-lerde yard›mc› yöntem olarak kullan›lmalar› konusunda görüfl birli¤i mevcuttur.19
Meme ultrasonografisi tek ba-fl›na görüntüleme yöntemi olarak taramada kullan›lma-maktad›r. Ancak özellikle yo¤un meme parankimine sa-hip kad›nlarda mamografiye ek bir yöntem olarak tercih edilmektedir.53
35 yafl alt›ndaki yüksek riskli kiflilerde ma-mografi çekilmeksizin ultrasonografinin kullan›lmas›n›n yarar sa¤lad›¤›na dair herhangi bir veri mevcut de¤ildir.
Sonuç olarak ortalama riske sahip kad›nlar için toplu-ma verilecek tavsiye ile riski artm›fl kiflilere verilecek tav-siye ayn› olmamal›d›r. Ulusal sa¤l›k verilerimizin destek-lemesi durumunda (sa¤l›kl› istatistik verilerinin elde edil-mesi ile meme kanserinin Türk toplumunda önde gelen mortalite nedenlerinden oldu¤u ve tarama ile elde edile-cek yarar›n maliyet etkin oldu¤unun gösterilmesi duru-munda) tüm toplum için tarama program› standartlar› uygulanmal›d›r. fiimdilik bu standart Türkiye’de 50 – 69 yafl aras›nda 2 y›lda bir bilateral çift yönlü (MLO/CC) mamografi çekilmesi olarak belirlenmifltir.18
Kendi ken-dine meme muayenesi ve klinik doktor muayenesinin meme kanserine ba¤l› ölüm oran›n› düflürdü¤üne dair bir veri olmamas› nedeni ile bu yöntemlerin taramada kulla-n›lmas› mutlak de¤ildir. Mamografilerin meme hastal›k-lar› konusunda tecrübeli kurumhastal›k-lar›n altyap›s› yeterli üni-telerinde çekilmifl ve yorumlanm›fl olmas› taraman›n he-define ulaflmas› için gereklidir. Asgari kaliteyi sa¤lama-yan mamografik çekimlerin kifliye yarardan çok zarar ge-tirebilece¤i unutulmamal›d›r. Riski yüksek kad›nlara yak-lafl›m fleklinin ise risk analizi ve dan›flmanl›¤› yapan mer-kezlerce belirlenmesi önemlidir. Bu kiflilere dan›flmanl›k sonras› bireysel tarama takvimi ve/veya risk azaltma
stra-Kaynaklar
1. ‹zmir Kanser ‹zlem ve Denetim Merkezi. ‹zmir’in kanser verileri http://www.ism.gov.tr/kidem/Tdoc3.htm adresinden 20/01/2008 tarihin-de eriflilmifltir.
2. Costantino JP, Gail MH, Pee D ve ark. Validation studies for models pro-jecting the risk of invasive and total breast cancer incidence. J Natl
Can-cer Inst 1999; 91: 1541-8.
3. Claus EB, Risch N, Thompson WD. Autosomal dominant inheritance of early onset breast cancer. Implications for risk prediction. Cancer 1994; 73: 643-51.
4. Domchek SM, Eisen A, Calzone K, Stopfer J, Blackwood A, Weber BL. Application of breast cancer risk prediction models in clinical practice. J
Clin Oncol 2003; 21: 593-601.
5. Gotzsche PC, Nielsen M. Screening of breast cancer with mammog-raphy. Cochrane Database of Systemic Reviews 2006, Issue 4. Art. No: CD001877. DOI:10.1002/14651858. CD001877. pub2.
6. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL ve ark. Tamoxifen for the pre-vention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1652-62. 7. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL ve ark. Effects of tamoxifen vs raloxifen on the risk of developing invasive breast cancer and other disea-se outcomes. The NSABP study of tamoxifen and raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006; 295: 2727-41.
8. Lostumbo L, Carbine N, Wallace J, Ezzo J. Prophylactic mastectomy for the prevention of breast cancer. Cochrane Database of Systemic Reviews 2004, Issue 4. Art. No: CD002748. DOI:10.1002/14651858. CD002748.pub2. 9. Singletary SE. Rating the risk factors for breast cancer. Ann Surg 2003;
237: 474-82.
10. Güllüo¤lu BM. Risk factors. Essentials in the Management of Breast Di-seases’da. Ed. Gazio¤lu E. Bucharest, Celcius Medical Publishing, 2005; 131-45.
11. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA 1 and BRCA 2 penetran-ce. J Clin Oncol 2007; 25: 1329-33.
12. Begg CB, Haile RW, Borg A ve ark. Variation of breast cancer risk among BRCA 1 / 2 carriers. JAMA 2008; 299: 194-201.
13. Tai YC, Domchek S, Parmigiani G, Chen S. Breast cancer risk among male BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1811-4.
14. Rosen PP, Kosloff C, Lieberman PH, Adair F, Braun DW Jr. Lobular carcinoma in situ of the breast. Detailed analysis of 99 patients with ave-rage follow up of 24 years. Am J Surg Pathol 1978; 2: 225-51.
15. Marshall LM, Hunter DJ, Connolly JL ve ark. Risk of breast cancer asso-ciated with atypical hyperplasia of lobular and ductal types. Cancer
Epide-miol Biomarkers Prev 1997; 6: 297-301.
16. Dengim AC, Visscher DW, Berman HK ve ark. Stratification of breast cancer risk in women with atypia: a Mayo cohort study. J Clin Oncol 2007; 25: 2671-7.
17. Clemons M, Loijens L, Goss P. Breast cancer risk following irradiation for Hodgkin’s disease. Cancer Treatment Review 2000; 26: 291-302. 18. T.C. Sa¤l›k Bakanl›¤›. “Kad›nlarda meme kanseri taramalar› için ulusal
standartlar”. http://www.saglik.gov.tr/KSBD/BelgeGoster.aspx?F6E10 F8892433CFFA79D6F5E6C1B43FFC4A2D2A4E39A6168 adresinden 20.01.2008 tarihinde eriflilmifltir.
19. Robson M, Offit K. Management of an inherited predisposition to breast cancer. N Eng J Med 2007; 357; 154-62.
20. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast cancer. Familial bre-ast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiolo-gical studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986
Sürekli T›p E¤itimi
21. Colditz GA, Willett WC, Hunter DJ ve ark. Family history, age, and risk of breast cancer: prospective data from the Nurses’ Health Study. JAMA 1993; 270: 338-43.
22. Rosen PP, Groshen S, Kinne DW, Hellman S. Contralateral breast car-cinoma: an assessment of risk and prognosis in stage I (T1N0M0) and sta-ge II (T1N1M0) patients with 20-year follow-up. Sursta-gery 1989; 106: 904-10.
23. Tamimi RM, Byrne C, Colditz GA, Hankinson SE. Endogeneous hor-mone levels, mammographic density and subsequent risk of breast cancer in postmenapousal women. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1178-87. 24. Brinton LA, Schairer C, Hoover RN, Fraumeni JF Jr. Menstrual factors
and risk of breast cancer. Cancer Invest 1988; 6: 245-154.
25. Eisen A, Lubinsky J, Klinj J ve ark. Breast cancer risk following bilateral ooferectomy in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers: an international case-control study. J Clin Oncol 2005; 23: 7461-96.
26. Rossouw JE. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy post-menopausal women: principal results from the women’s health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-33.
27. Ursin G, Bernstein L, Wang Y ve ark. Reproductive factors and risk of breast carcinoma in a study of white and African-American women.
Can-cer 2004; 101: 353-62.
28. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epide-miological studes in 30 countries, including 50,302 women with breast can-cer and 96,973 women without the disease. Lancet 2002; 360: 187-95. 29. Ellison RC. Exploring the relation of alcohol consumption to risk of
bre-ast cancer. Am J Epidemiol 2001;154:740.
30. Morimoto LM, White E, Chen Z ve ark. Obesity, body size, and risk of postmenopausal breast cancer: the Women’s Health Initiative (United States). Cancer Causes Control 2002; 13: 741-51.
31. Gammon MD, John EM, Britton JA. Recreational and occupational physical activities and risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 100-17.
32. Hartmann LC, Sellers TA, Frost MH ve ark. Benign breast disease and the risk of breast cancer. N Eng J Med 2005; 353: 229-37.
33. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Alcohol, to-bacco and breast cancer-colloborative re-analysis of individual data from 53 epidemiological studies, including 58,515 women with breast cancer and 95,067 women without the disease. Br J Cancer 2002; 87: 1234-45. 34. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG ve ark. Oral contraceptives
and the risk of breast cancer. N Eng J Med 2002; 346: 2025-32. 35. Smith-Warner SA, Spiegelman D, Adami HO ve ark. Types of dietary fat
and breast cancer: a pooled analysis of cohort studies. Int J Cancer 2001; 92: 767-74.
36. Missmer SA, Smith-Warner SA, Spiegelman D ve ark. Meat and dairy fo-od consumption and breast cancer: a pooled analysis of cohort studies. Int
J Epidemiol 2002; 31: 78-85.
37. Mahue-Giangreco M, Ursin G, Sullivan-Halley J, Bernstein L. Induced abortion, miscarriage, and breast cancer risk of young women. Cancer
Epi-demiol Biomarkers Prev 2003; 12: 209-14.
38. Twombly R. Long Island study finds no link between pollutants and bre-ast cancer. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1348-51.
39. Armstrong K, Eisen A. Eeber B. Assessing the risk of breast cancer. N Eng
J Med 2000; 342: 564-71.
40. American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 2003; 12: 2397-406. 41. US Preventive Services Task Force. Genetic risk assessment and BRCA
mutation testing for breast and ovarian cancer susceptibility: recommen-dation statement. Ann Intern Med 2005; 143: 35561.
42. Tchou J, Morrow M. Available models for breast cancer risk assessment: how accurate are they? J Am Coll Surg 2003; 197: 1029-35.
43. Gail MH, Brinton LA, Byar DP ve ark. Projecting individualized proba-bilities of developing breast cancer for white females who are being exa-mined annually. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1879-86.
44. Nelson HD, Huffman LH, Fu R, Harris EL. Genetic risk assessment and BRCA mutation testing for breast and ovarian cancer susceptibility: syste-mic evidence review for the US Preventive Services Task Force. Ann
In-tern Med 2005; 143: 362-79.
45. Fabian CJ, Kimler BF, Mayo MS, Khan SA. Breast tissue sampling for risk assessment and prevention. Endocrine-Related Cancer 2005; 12: 185-213.
46. Wrensch MR, Petrakis NL, King EB ve ark. Breast cancer incidence in women with abnormal cytology in nipple aspirates of breast fluid. Am J
Epidemiol 1992; 135: 130-41.
47. Hollingsworth AB, Singletary SE, Morrow M ve ark. Current compre-hensive assessment and management of women at increased risk for bre-ast cancer. Am J Surg 2004; 187: 349-62.
48. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N ve ark. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the United States. N Eng J Med 2007; 356: 1670-4. 49. Hendrick RE, Klabunde C, Grivegnee A, Pos G, Ballard-Barbash R.
Technical quality control practices in mammography screening programs in 22 countries. Int J Qual Health Care 2002; 14: 219-26.
50. Piccart M, Blamey R, Buchanan M ve ark. Brussels statement on breast cancer. Eur J Cancer 2001; 37: 1335-7.
51. Elmore JG, Armstrong K, Lehman CD, Fletcher SW. Screening for bre-ast cancer. JAMA 2005; 293: 1245-56.
52. Saslow D, Boetes C, Burke W ve ark. American Cancer Society guideli-nes for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA
Cancer J Clin 2007; 57: 75-89.
53. Houssami N, Brennan M, French J, Fitzgerald P. Breast imaging in ge-neral practice. Aust Fam Physician 2005; 34: 467-73.
Gelifl tarihi: 03.02.2008 Kabul tarihi: 28.02.2008
Çıkar çakıflması:
Çıkar çakıflması bildirilmemifltir.
‹letiflim adresi:
Doç. Dr. Bahad›r M. Güllüo¤lu
Marmara Üniversitesi Hastanesi Meme Merkezi Cerrahi Koordinatörlük Tophanelio¤lu Cad. 13-15 Altunizade, Üsküdar 34662 ‹stanbul Tel: (0216) 327 10 10 PBX 120
Fax: (0216) 326 32 96
