Böbrek nakilli hastalarda sitomegalovirus (CMV) infeksiyonu sıklığı, risk faktörlerinin değerlendirilmesi, uzun dönem greft ve hasta sağ kalımı üzerine etkisi

T.C

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

BÖBREK NAKİLLİ HASTALARDA

SİTOMEGALOVİRÜS (CMV) İNFEKSİYONU SIKLIĞI,

RİSK FAKTÖRLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ,

UZUN DÖNEM GREFT VE HASTA SAĞ KALIMI

ÜZERİNE ETKİSİ

UZMANLIK TEZİ

Dr. Orhan KIR

DANIŞMAN

Prof. Dr. Hüseyin TÖZ

ii

ÖNSÖZ

Uzmanlık eğitimimin başlangıcından itibaren güler yüz ve hoşgörüsüyle hep yanımda olduğunu hissettiren, daha iyi bir çalışma ortamı sunan ve deneyimleri ile eğitim hayatıma birçok katkısı olan başta İç Hastalıkları Anabilim Dalı başkanımız

Sayın Prof. Dr. Fehmi Akçiçek olmak üzere kliniğimizin çok değerli öğretim üyelerine,

Tezimin her aşamasında bilgi ve deneyimleri ile bana büyük bir anlayış ve sabırla yol gösteren tez danışmanı hocam Sayın Prof. Dr. Hüseyin TÖZ’e,

Tez çalışmamın belirlenmesi ve sonuçlanması sürecinde bilgi, beceri ve deneyimlerini benimle paylaşan ve yardımlarını hiçbir zaman esirgemeyen Sayın

Prof. Dr.Gülay Aşçı ve Doç. Dr.Mümtaz YILMAZ’a,

Tez çalışmamın sonuçlanmasında ilgi ve emeğini esirgemeyerek bilgilerini benimle paylaşan Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı öğretim üyesi sayın

Prof. Dr. Ayşin Zeytinoğlu’na

Asistanlık eğitimim boyunca hep birlikte çalışmaktan büyük zevk aldığım ve ayrıca tez çalışmam boyunca katkılarını esirgemeyen başta Uz. Dr. Cenk GÖKALP,

Dr.Esma Pehlivan ve Dr. Zehra ERDEMİR olmak üzere, fikir alış verişinde bulunduğum, sıkıntı ve sevinçlerimi paylaştığım tüm çalışma arkadaşlarıma,

Hastalarımızın dosyalarına erişimimde yardımcı olan Nefroloji Organ Nakli Polikliniği hemşire ve personellerine,

Tüm eğitim ve öğretim hayatım boyunca her zaman yanımda olan, varlıkları ile bana güç veren ve desteklerini hiç esirgemeyen aileme teşekkür ederim.

iii

İ

ÇİNDEKİLER

ÖNSÖZ ... ii

İÇİNDEKİLER ... iii

TABLO VE ŞEKİL LİSTESİ ... v

KISALTMALAR DİZİNİ ... vi

ÖZET ... vii

ABSTRACT ... viii

1. GİRİŞ VE AMAÇ ... 1

2. GENEL BİLGİLER ... 3

2.1 Kronik Böbrek Yetmezliği ... 3

2.1.1 Epidemiyoloji ... 3

2.1.2 KBY’nin Fizyopatolojisi ... 4

2.2 Son Dönem Böbrek Yetmezliği Tedavisi ... 6

2.2.1 Hemodiyaliz ... 7

2.2.2 Periton Diyalizi ... 8

2.2.3 Böbrek Nakli ... 9

2.3 Transplantasyon Prensipleri ... 9

2.4 Böbrek Nakilli Hastalarında Kullanılan İmmünsupresif Tedaviler ... 12

2.5 Böbrek Nakli Sonrası Komplikasyonlar ... 14

2.5.1 Cerrahi Komplikasyonlar ... 14

2.5.2 Medikal Komplikasyonlar ... 14

Rejeksiyon ... 14

Kalsinörin İnhibitörü İlaç Toksisitesi ... 14

Hipertansiyon ... 15

Kardiyovasküler Sorunlar ... 15

Dislipidemi ... 16

Diyabetes Mellitus ... 16

Kemik ve Mineral Bozuklukları ... 17

Anemi ... 17

Malignite ... 18

iv 3. SİTOMEGALOVİRÜS (CMV) ... 20 3.1 Virüsün Özellikleri ... 21 3.2 CMV’nin Replikasyonu ... 22 3.3 Epidemiyoloji ... 22 3.4 CMV İnfeksiyonu / Hastalığı ... 23 3.5 Klinik Bulgular ... 23

3.5.1 Normal Konaklarda CMV İnfeksiyonu ... 23

3.5.2 Konjenital ve Perinatal CMV İnfeksiyonu ... 24

3.5.3 İmmün Yetmezliği Olan Konaklarda CMV İnfeksiyonu ... 24

3.5.4 Solid Organ Nakilli Konakta CMV İnfeksiyonu ... 25

3.6 Laboratuar Tanı ... 25

3.6.1 Virüsün izolasyonu ... 26

3.6.2 Antijenemi testi ... 26

3.6.3 Viral DNA saptanması ... 26

3.6.4 Seroloji tayini ... 27

3.7 Tedavi ... 27

4. GEREÇ VE YÖNTEM ... 28

5. BULGULAR ... 30

5.1 Hasta Grubuna Ait Bulgular ... 30

5.2 Preemptive ve Profilaksi Gruplarına Ait Bulgular ... 32

5.3 CMV İnfeksiyonu/hastalığı Açısından Bulgular ... 36

5.4 CMV Ig G Negatif Gruba Ait Bulgular ... 39

6. TARTIŞMA ... 41

7. SONUÇLAR ... 46

v

TABLO VE ŞEKİL LİSTESİ

TABLOLAR:

Tablo 1. Kronik böbrek hastalığının evreleri ... 3 Tablo 2. 2013 yılı içinde ilk RRT olarak HD'e başlanıp kronik HD programına

alınan hastaların altta yatan etyolojik nedenlere göre dağılımı. ... 4 Tablo 3. Üreminin bulgu ve semptomları... 5 Tablo 4. Kronik böbrek yetersizliğinin yavaşlatılması önerileri ... 6 Tablo 5. Türkiye’de 2013 yılsonu itibariyle mevcut SDBY hastalarının RRT oranları 7 Tablo 6. Hemodiyaliz komplikasyonları ... 8 Tablo 7. Renal transplant alıcılarında en sık görülen maligniteler ve rölatif sıklıkları 19 Tablo 8. Hasta Grubunun Klinik ve Demografik Özellikleri ... 31 Tablo 9. Preemptive ve Profilaksi Gruplarına Ait Bulgular ... 33 Tablo 10. Preemptif ve Profilaksi Gruplarının CMV İnfeksiyonu/hastalığı Açısından

Karşılaştırılması ... 35 Tablo 11. CMV İnfeksiyonu/hastalığı Açısından Bulgular ... 37

Ş

EKİLLER:

Şekil 1. HLA-A,-B,-DR uyumsuzluğunun renal greft sağ kalımına etkisi ... 11 Şekil 2. Solid organ transplantasyonu sonrası infeksiyon takvimi ... 20 Şekil 3. CMV’nin morfolojik yapısı ... 21 Şekil 4. Preemptif ve profilaksi gruplarının Kaplan-Meier greft sağ kalım eğrisi ... 34 Şekil 5. CMV infeksiyonu/hastalığının greft sağ kalımı üzerine etkisi ... 39

vi

KISALTMALAR DİZİNİ

GFH : Glomerüler Filtrasyon Hızı SDBY : Son Dönem Böbrek Yetmezliği CMV : Sitomegalovirüs

NKF/KDOQI : Ulusal Böbrek Vakfı-Diyaliz Sonuçları Kalitesi Girişimi

KDIGO : Böbrek Hastalıkları Küresel Sonuçların İyileştirilmesi Çalışma Grubu (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)

TND : Türk Nefroloji Derneği KBH : Kronik Böbrek Hastalığı

ACEİ : Anjiotensin Dönüştürü Enzim İnhibitörü ARB : Anjiotensin II Reseptör Blokerleri RRT : Renal Replasman Tedavisi

HD : Hemodiyaliz

HIV : İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü

PRA : Panel Reaktif Antikor

HLA : İnsan Lökosit Antijenleri - Human Leukocyte Antigens MHC : Doku Uygunluk Antijenleri Kompleksi - Major

Histocompatibility Complex ATG : Anti-timosit Globulin ALG : Anti-lenfosit Globulin KKB : Kalsiyum Kanal Blokörleri LDL : Düşük Yoğunluklu Lipoprotein KMD : Kemik Mineral Dansite Yoğunluğu DEXA : Dual Enerji X-ray Absorbsimetri

PTLD : Posttransplant Lenfoproliferatif Hastalık gB : Glikoprotein B

gH : Glikoprotein H SSS : Santral Sinir Sistemi

KİT : Kemik İliği Transplantasyonu IVIG : İntravenöz İmmünüglobulin PCR : Polimeraz zincir reaksiyonu

vii

ÖZET

Kronik böbrek yetmezliği (KBY), çeşitli hastalıklara bağlı olarak nefronların ilerleyici ve düzelmesi mümkün olmayan kaybı ile karakterize bir sendromdur. KBY’de glomerüler filtrasyon hızı (GFH)’nın 15 ml/dk/1.73 m2 nin altında olması son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) olarak adlandırılır. SDBY’de hastaların yaşamlarını sürdürebilmeleri periton diyalizi, hemodiyaliz ve böbrek naklini içeren renal replasman tedavilerinden biriyle mümkün olur. Böbrek transplantasyonu SDBY’nin en seçkin tedavi yöntemidir. Günümüzde etkin immünsupresif ilaçların kullanıma girmesine rağmen, böbrek nakli, greft fonksiyonunun geri dönüşümsüz kaybı ile sonuçlanabilen pek çok komplikasyonla ilişkilidir. Greft kaybının en sık rastlanan nedenleri ölüm ve kronik rejeksiyondur. Ülkemizde Türk Nefroloji Derneği’nin yayınladığı 2013 yılı diyaliz ve transplantasyon kayıtlarında, infeksiyonların en önemli ölüm nedeni olduğu (%51,4) saptanmıştır. Tüm solid organ nakli alıcılarında en sık görülen viral infeksiyon etkeni sitomegalovirüs (CMV)’dir . Böbrek nakli sonrası; uygulanan immünsupresif ilaçlar, indüksiyon veya rejeksiyon tedavisi için antilenfosit antikorların kullanımı, yaş, eşlik eden hastalıklar ve nötropeni varlığı, CMV infeksiyonu için risk faktörleridir. Renal transplant alıcılarında CMV infeksiyonu/hastalığı akut rejeksiyona, greft disfonksiyonuna, oportünistik infeksiyonlara ve malignitelere neden olabilir. Ayrıca CMV kardiyovasküler hastalık ve kronik greft rejeksiyonu ile ilişkilidir. Günümüzde tüm böbrek nakli alıcılarında (negatif CMV serolojisine sahip alıcı ve vericiler dışında) nakilden sonraki en az 3 ay boyunca ve T hücre eksiltici antikor tedavisi sonrasında 6 hafta boyunca CMV infeksiyonu için oral gansiklovir veya valgansiklovir ile kemoprofilaksi yapılması önerilmektedir. Bu çalışmada Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde böbrek nakli yapılmış hastalarda sitomegalovirüs (CMV) infeksiyonu sıklığı, risk faktörlerinin değerlendirilmesi ve uzun dönem greft ve hasta sağ kalımı üzerine etkisinin retrospektif olarak araştırılması amaçlanmıştır.

viii

ABSTRACT

Chronic renal failure / Chronic kidney disease (CKD), is an irreversible and progressive disease caused by many contributing diseases with complex factors that cause nephron damage. CKD with a GFR less than 15 ml/min is called end stage renal disease (ESRD). Treatment for ESRD has to involve periton dialysis, hemodialysis or kidney transplant to sustain patients’ life. Renal transplantation is the most prominant modality to cure ESRD. Even though the existence of effective immunosuppressive therapy in today’s world the renal transplantation can be complicated with lots of irreversible consequences, which can end up with loose of graft’s function. The most common reason of graft loose is death and chronic rejection. Up to the published 2013 dialysis and transplantation records of Turkish Nephrology Association in our country the infections are estimated to be the major cause (%51,4) of death. Cytomegalovirus (CMV) is the most common viral pathogen in all solid organ transplant recipients. After kidney transplantation the immunosuppressive therapy, antilymphocytic anticors for induction or rejection therapy, age, co-occuring diseases, existence of neutropenia are the risk factors for a CMV infection. CMV infection on kidney transplant recipients can cause acute rejection, graft disfunction, opportunistic infections and malignancies and besides CMV infection is associated with cardiovascular diseases and chronic graft rejection. Today it is recommended to use oral gancyclovire or valgancyclovire for chemoprophylaxis for the CMV infection after all kidney transplantations (except CMV serology negative donors and recipients) at least for a duration of 3 months and after all registration of T-cell reducing antibody at least for a duration of 6 weeks. In this study it is aimed to search retrospectively kidney transplant recipients in Ege University the frequency of CMV infection, risk factors and the effect on long term graft and patient survey.

1

1. GİRİŞ VE AMAÇ

Kronik böbrek yetmezliği (KBY), çeşitli hastalıklara bağlı olarak nefronların ilerleyici ve düzelmesi mümkün olmayan kaybı ile karakterize bir sendromdur. Ulusal Böbrek Vakfı-Diyaliz Sonuçları Kalitesi Girişimi (NKF/KDOQI ) tarafından yayınlanan kılavuzlarda, KBY glomerüler filtrasyon hızı (GFH) değerlerini baz alan bir sınıflandırma ile evrelendirilmiştir. Bu sınıflandırmaya göre KBY’de GFH’nın 15 ml/dk/1.73 m2 nin altında olması; evre 5, yani son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) olarak adlandırılır (1). SDBY’de hastaların yaşamlarını sürdürebilmeleri periton diyalizi, hemodiyaliz ve böbrek naklini içeren renal replasman tedavilerinden biriyle mümkün olur. Günümüzde böbrek transplantasyonu SDBY’nin en seçkin tedavi yöntemidir. Ayrıca böbrek nakli, diğer tedavi seçenekleri ile karşılaştırıldığında hem daha ucuz, hem de hasta mortalite ve morbiditesi daha düşüktür (2). Ne yazık ki organ teminindeki güçlükler ve kadavradan organ bağışının son derece kısıtlı olması nedeni ile renal transplantasyon istenilen sayılarda yapılamamaktadır. 2013 yılı içinde ülkemizde toplam 2944 böbrek transplantasyonu yapılmıştır (3). Bu sayı SDBY’li hastaların ancak %10’unu oluşturmaktadır. Canlı donör kullanılarak yapılan böbrek nakli sayısı 2359, kadavra donör sayısı ise 585 dir (3).

Rejeksiyon, başarılı bir solid organ naklinin en önemli sınırlamalarından biridir. Günümüzde etkin immünsupresif ilaçların kullanıma girmesi ile böbrek nakilli hastalarda rejeksiyon sıklığı azalmış, greft sağkalımı artmıştır. Tüm gelişmelere rağmen böbrek nakli, bazıları greft fonksiyonunun geri dönüşümsüz kaybı ile sonuçlanabilen pek çok komplikasyonla ilişkilidir. Greft kaybının en sık rastlanan nedenleri ölüm ve kronik rejeksiyondur (3). Ülkemizde Türk Nefroloji Derneği (TND)’nin yayınladığı 2013 yılı diyaliz ve transplantasyon kayıtlarında, infeksiyonların en önemli ölüm nedeni olduğu (%51,4) saptanmıştır (3).

Transplantasyon sonrası 1. ayda görülen infeksiyonlar daha çok cerrahi komplikasyonlar ile ilişkilidir. 2-6. ay arasındaki dönemde ise immünsupresyon en üst düzeydedir ve bu dönemde daha çok Sitomegalovirüs (CMV), Pneumocytis jirovecii, Aspergillus türleri, Nocardia türleri, Toxoplasma gondii ve Listeria monocytogenes gibi fırsatçı etkenlerle oluşan infeksiyonlarla karşılaşılır. 6. aydan

2

sonra hastaların çoğunda allogreftin fonksiyonu yeteri kadar stabilleşince immünsupresyon azaltılır. Bu dönemde toplumda yaşayan diğer kişilerle benzer infeksiyonlar görülür.

Tüm solid organ nakli alıcılarında en sık görülen viral etken CMV’dir (4). CMV yoğun litik infeksiyonlar oluşturmak yerine kolayca persistan ve latent infeksiyonlar oluşturmakta, başta lenfositlerde olmak üzere enfekte hücreler içerisinde tüm vücuda yayılabilmektedir. Normal şahıslarda asemptomatik olan ve hücre içi latent bulunan CMV, immün sistemi baskılanmış transplant hastalarında patojenite kazanarak semptomatik ve bazen fatal sonuçlanabilecek infeksiyonlara neden olmaktadır. Böbrek nakli sonrası; uygulanan immünsupresif ilaçlar, indüksiyon veya rejeksiyon tedavisi için antilenfosit antikorların kullanımı, yaş, eşlik eden hastalıklar ve nötropeni varlığı CMV infeksiyonu için risk faktörleridir (5). Tüm böbrek nakli alıcılarının %35’inde belirgin CMV infeksiyonu oluştuğu ve ölümlerin % 2’sinden CMV’nin sorumlu olduğu bildirilmektedir. CMV hastalığı; ateş, lökopeni, trombositopeni, pnömoni, hepatit, gastrointestinal ülserasyonlar ve kanamalar, miyalji ve artralji gibi çeşitli şekillerde kendini gösterir. Renal transplant alıcılarında CMV infeksiyonu/hastalığı akut rejeksiyona, greft disfonksiyonuna, oportünistik infeksiyonlara ve malignitelere neden olabilir (6). CMV infeksiyonu/hastalığı ayrıca kardiyovasküler hastalık ve kronik greft rejeksiyonu ile de ilişkilidir (7). Günümüzde tüm böbrek nakli alıcılarında (negatif CMV serolojisine sahip alıcı ve vericiler dışında) nakilden sonraki en az 3 ay boyunca ve T hücre eksiltici antikor tedavisi sonrasında 6 hafta boyunca CMV infeksiyonu için oral gansiklovir veya valgansiklovir ile kemoprofilaksi yapılması önerilmektedir (8).

Bu çalışmada Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde böbrek nakli yapılmış hastalarda CMV infeksiyonu sıklığı, risk faktörlerinin değerlendirilmesi ve uzun dönem greft ve hasta sağ kalımı üzerine etkisinin retrospektif olarak araştırılması amaçlanmıştır.

3

2. GENEL BİLGİLER

2.1 Kronik Böbrek Yetmezliği

Kronik böbrek yetmezliği (KBY), çeşitli hastalıklara bağlı olarak nefronların ilerleyici ve geri dönüşümsüz kaybı ile karakterize bir sendromdur. Altta yatan böbrek hastalığının etyolojisinden bağımsız olarak en az üç ay süren böbrek hasarı (glomerüler filtrasyon hızı normal veya artmış olabilir) veya glomerüler filtrasyon hızının (GFH) 60 ml/dk/1,73 m2 nin altına inmesi olarak tanımlanmıştır (9). Böbrek yetmezliğinin evreleri birbiri içine girmiş olup kesin sınırla ayrılması mümkün değildir ancak son olarak 2002 yılında National Kidney Foundation (NKF-KDOQI) tarafından hazırlanan ve yaygın olarak kabul edilen kronik böbrek yetmezliği klavuzunda KBY, GFH’na göre beş evreye sınıflandırılmıştır (Tablo1). GFH’nın 15 ml/ dk/1,73 m2’nin altında olması son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) olarak adlandırılır.

Tablo 1. Kronik böbrek hastalığının evreleri

Evre Tanım GFH (ml/dk/1,73 m2)

1 Böbrek hasarı, artmış veya normal GFH ile >90 2 Hafif böbrek hasarı ile birlikte azalmış GFH 60-89

3 Orta derecede azalmış GFH 30-59

4 Ağır derecede azalmış GFH 15-29

5 Son dönem böbrek yetmezliği <15 (veya diyaliz)

2.1.1 Epidemiyoloji

Kronik böbrek yetmezliğinin nedenleri çeşitlidir ve bu nedenlerin sıklığı ülkeden ülkeye göre değişmektedir. Geçmişte en önemli KBY nedeni glomerülonefritler olmasına karşın, günümüzde KBY’nin en sık sebebi; tip 2 diyabetes mellitus nedeni ile gelişen diyabetik glomerülosklerozdur. Yaşlı populasyonda ise hipertansif nefroskleroz KBY’nin en yaygın sebebidir. TND’nin 2013 yılı kayıt sistemi raporunda; ülkemizde 2013 yılı içinde ilk defa kronik HD

4

programına alınan hastaların altta yatan etyolojik nedenlere göre dağılımı Tablo 2’de gösterilmiştir (3).

Tablo 2. 2013 yılı içinde ilk defa HD'e başlanıp ve kronik HD programına alınan hastaların altta yatan etyolojik nedenlere göre dağılımı.

% • Diabetes mellitus 36.45 Tip 1 DM 4.74 Tip 2 DM 31.71 • Hipertansiyon* 28.59 • Glomerülonefrit 6.53

• Polikistik böbrek hastalıkları 2.64

• Amiloidoz 1.55

• Tübülointerstisyel nefrit 1.16

• Renal vasküler hastalık 1.07

• Diğer 8.46

• Etyoloji bilinmeyen 13.55

Toplam 100.00

*Hipertansiyonun primer değil, kronik böbrek yetmezliğine bağlı oluşan sekonder hipertansiyon olduğuna dair kuvvetli şüpheler vardır.

Ülkemizde olduğu gibi diğer ülkelerde de KBY insidansı ve prevalansı giderek artmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ’nde, böbrek bilgi sistemi (USRDS)’nin 2014 yılında yayınlanan yıllık veri raporunda KBY prevalansı %13,6 olarak bulunmuştur (10). Türk Nefroloji Derneği (TND)’nin 2009 yılında yayınlanan, Türkiye’de erişkin yaş gurubunda KBY prevalansını belirlemek için yaptığı CREDİT çalışmasında ise KBY prevelansı %15.7 olarak bildirilmiştir ve bu oran kadınlarda erkeklere göre daha yüksektir (%18.4’e karşı %12.8, P < 0.001) (11). 2.1.2 KBY’nin Fizyopatolojisi

Bireyler her bir böbrekte 0,75 ile 1,25 milyon arasında nefron ile doğarlar. Canlılarda böbrek dokusunda azalma olduğu zaman yeni nefronlar oluşturulamaz

5

ancak geri kalan nefronlarda hiperfiltrasyon ve hipertrofiyi kapsayan bir adaptasyon oluşur. Bu adaptasyon neticesinde, GFH’nin arttığı nefronlarda kapiller içi basınç da artar. Basınç artması, bu nefronlardan filtre olan protein miktarını artırır. Nefron sayısında azalmaya cevap olarak aynı zamanda vazoaktif hormonlar, sitokinler ve büyüme faktörleri salgılanır. Ayrıca renin-anjiotensin sistemi de devamlı olarak aktif durumdadır. Anjiotensinin kendisi ve diğer sitokinlerin bu bölgede artmış olması glomerüllerin skleroza gitmesine katkıda bulunur. Sonuç olarak bu kısa dönemde nefron kaybına adaptasyon olarak gelişen hiperfiltrasyon ve hipertrofi daha sonra kalan nefronların sklerozuna zemin hazırlar ve altta yatan hastalıktan bağımsız olarak glomerüler skleroza neden olur.

Renal disfonksiyon ciddileştikçe çeşitli bulgular ve semptomlar ortaya çıkmaya başlar. En sık görülen üremik semptomlar Tablo 3’de gösterilmiştir. Üremik semptomların patogenezinde üç temel mekanizma rol alır: su ve elektrolit dengesinin bozulması, protein metabolizma ürünlerini içeren üremik toksinlerin birikimi ve renal hormonal fonksiyonların bozulması.

Tablo 3. Üreminin bulgu ve semptomları

Sistem Bulgu ve Semptom

• Sıvı ve elektrolit Ödem, hiponatremi, hipokalsemi, hiperkalemi, hiperfosfatemi, hiperürisemi, metabolik asidoz

• Endokrin Sekonder hiperparatiroidizm, hiperlipidemi, infertilite ve seksüel disfonksiyon, İnsülin dirensine bağlı karbonhidrat intoleransı, vitamin D eksikliği, adinamik kemik, bozuk büyüme ve gelişme

• Kardiyovasküler Hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, perikardit, üremik akciğer, vasküler kalsifikasyon, hızlanmış ateroskleroz

• Hematolojik Anemi, trombosit disfonksiyonu, infeksiyona artmış hassasiyet

• Kas ve İskelet Renal osteodistrofi, kas güçsüzlüğü, yorgunluk,

• Nörolojik Periferik nöropati, nöbetler, mental bozukluk, baş ağrısı, letarji, koma

• Gastrointestinal İştahsızlık, bulantı, kusma, peptik ülser, gastrointestinal kanama

6

Kronik böbrek hastalığı (KBH)’nın ilerlemesinin takibinde GFH ve proteinüri miktarı değerlendirilir. Proteinürinin azaltılması (<500 mg\gün) ve GFH azalma hızının yavaşlatılması (<1ml\dk\yıl) son dönem böbrek yetmezliğine ilerleyişin yavaşlatılmasındaki ana hedeflerdir. Önceleri proteinüri sadece böbrek hasarının bir göstergesi olarak değerlendirilmekte iken daha sonra yapılan çalışmalarda proteinürinin nefrotoksik olduğu, böbrek hastalığının ilerlemesinde direkt patogenetik rolü olduğu ve protein kısıtlaması ile KBH ilerlemesinin yavaşlatıldığı gösterilmiştir (12). Proteinürinin azaltılması amacı ile KDOQI klinik pratik klavuzunda günlük protein alımını 0,6-0,75 g\kg\gün olarak tavsiye etmektedir (9). Proteinürinin azaltılmasındaki ikinci yöntem kan basıncının kontrolüdür. Sistemik ve glomerüler hipertansiyonun tedavisi renal hasar ilerlemesini engellemede en az diyetle protein kısıtlaması kadar etkilidir (13). Proteinürik KBH’da hedef kan basıncı <125\75 mmHg olarak önerilmektedir. Bu amaçla tedavide glomerül içi basıncı daha çok düşüren, anjiotensin dönüştürü enzim (ACE) inhibitörleri veya anjiotensin II reseptör blokerleri (ARB) öncelikle tercih edilmelidir. Kronik böbrek yetmezliğini ilerlemesinin yavaşlatılmasına yönelik öneriler Tablo 4’de özetlenmiştir.

Tablo 4. Kronik böbrek yetersizliğinin yavaşlatılması önerileri

• Diyet Orta derecede protein kısıtlaması (0,6-0,75 g\kg\gün)

• Kan basıncı kontrolü <125\75 mmHg (proteinürik hastalarda)

• Kan şekeri kontrolü Hemoglobin A1c düzeyleri <%7

• Dislipidemi kontrolü Total kolesterol<200mg\dl, LDL kolesterol <100 mg\dl

2.2 Son Dönem Böbrek Yetmezliği Tedavisi

Son dönem böbrek yetmezliğinde tedavi seçenekleri hemodiyaliz, periton diyalizi ve böbrek naklinden oluşmaktadır. TND’nin kayıt raporuna göre 2013 yılsonu itibari ile Türkiye’de renal replasman tedavisi (RRT) programındaki hastalarla ilgili genel bilgiler Tablo 5’de verilmiştir.

7

Tablo 5. Türkiye’de 2013 yılsonu itibariyle mevcut SDBY hastalarının RRT oranları

Hemodiyaliz Periton Diyalizi Böbrek Nakli

2013 yılında eklenen hasta sayısı 8757 1150 694

2013 yılsonu itibariyle hasta sayısı 52675 4537 9499

2013 yılsonu itibariyle hasta yüzdesi % 78.96 % 6.80 % 14.24

Cinsiyet Kadın % 43.94 % 48.85 % 40.70 Erkek % 56.06 % 51.15 % 59.30 Yaş dağılımı 0–19 yaş arası % 0.88 % 7.98 % 8.22 20–44 yaş arası % 15.79 % 31.17 % 55.10 45–64 yaş arası % 42.57 % 43.14 % 31.75 65–74 yaş arası % 24.29 % 13.55 % 4.02 75 yaş ve üzeri % 16.47 % 4.16 % 0.91 2.2.1 Hemodiyaliz

Hemodiyaliz (HD); böbrek yetmezliğinde vücutta birikime uğrayan sıvı ve solütlerin kandan uzaklaştırılması amacı ile solüt difüzyonu ilkesine dayanarak kanın yarı geçirgen bir zar içeren hemodiyalizer veya hemofiltreden geçirilerek metabolik artık ürünlerin ve sıvının vücuttan uzaklaştırılması işlemidir. Hemodiyaliz, en sık uygulanan RRT yöntemidir. Ülkemizde 2013 yılı sonu itibarıyla kronik HD programında izlemde olan çocuk ve erişkin toplam 52.675 hasta vardır. Kronik hemodiyaliz tedavisi, hastanın kalan böbrek fonksiyonlarına ve diyetle aldığı protein miktarına bağlı olmak üzere haftada 2–3 kez 4–6 saat süre ile uygulanır. Hemodiyaliz tedavisi ile vücuttan zararlı metabolik atıkların temizlenmesi, sıvı-elektrolit ve asit-baz dengesinin düzenlenmesi gibi böbreklerin hayati fonksiyonları yerine getirilir buna karşın böbreklerin tüm fonksiyonları sağlanamaz. Aynı zamanda hemodiyaliz birçok komplikasyonla beraberdir. Diyaliz tedavisinin komplikasyonları akut ve kronik olmak üzere iki grupta incelenebilir (Tablo 6). En sık gözlenen akut komplikasyon hipotansiyondur. Diğer sık görülen akut komplikasyonlar ise kas krampları, bulantı ve kusma, göğüs ağrısı, kaşıntı, ateş ve titreme, diyalizere karşı gelişen anafilaktoid reaksiyonlardır. Kronik komplikasyonlardan ise en önemlileri;

8

kardiyovasküler hastalık riski, infeksiyonlar ve malnutrisyondur. Yetersiz diyaliz son dönem böbrek yetmezliği hastalarında morbidite ve mortaliteyi artıran en önemli nedendir (14).

Tablo 6. Hemodiyaliz komplikasyonları

Akut Komplikasyonlar Kronik Komplikasyonlar

Hipotansiyon Kardiyovasküler hastalık riskinde artış

Bulantı, kusma Malnutriyon

Göğüs ağrısı İnfeksiyonlar

Kas krampları Diyaliz amiloidi

Elektrolit dengesizliği Aliminyum intoksikasyonu Anafilaktoid reaksiyonlar Serozit

Hava embolisi

Diyaliz diesequlibrium sendromu

2.2.2 Periton Diyalizi

Periton diyalizinde artık maddelerin ve sıvının uzaklaştırılması için hastanın kendi periton membranı kullanılır. Karın boşluğuna yerleştirilmiş bir katater yardımı ile 1,5-3 L dekstroz içeren sıvı periton boşluğuna verilir ve genellikle 3-6 saat arasında değişebilen bekleme periyotları sonrasında sıvı drene edilir ve işlem tekrarlanır. Periton boşluğundaki çözücü ve su absorbsiyonu periton zarındaki kapiller dolaşım ve lenfatikler yardımıyla olur ve kan ve periton sıvısı arasında oluşan konsantrasyon farkına bağlı olarak difüzyonla meydana gelir. Periton diyalizi diyabetik hastalarda, çocuklarda ve ciddi damar sorunu olan hastalarda özellikle tercih edilmesinin yanında, yavaş ve sürekli bir tedavi yöntemi olduğu için, hemodiyaliz tedavisinde görülen hemodinamik ve osmotik değişliklerin görülmemesi, eritropoezin düzelmesi, kan basıncının daha kolay kontrolü, diyet kısıtlamalarının azalması ve hastaya daha fazla özgürlük tanıması nedeniyle uygun hastalarda HD’e tercih sebebidir. Ülkemizde 2013 yılı sonu itibariyle böbrek fonksiyonlarını yerine koyma tedavisi olarak periton diyalizini uygulayan çocuk ve erişkin toplam 4537 hasta vardır.

9

Peritonit periton diyalizinde en sık karşılaşılan komplikasyondur. Başlangıçta peritonit sıklığı fazla iken yeni bağlantı sistemlerinin kullanılması ve uygun takiple bu sıklık günümüzde azaltılmıştır. Periton diyalizinin sık görülen diğer komplikasyonları ise katater ilişkili infeksiyonlar, kilo alımı, metabolik bozukluklar, sklerozan kapsüllü peritonit, periton içi kanama ve kalıcı üremidir.

2.2.3 Böbrek Nakli

Günümüzde böbrek transplantasyonu son dönem böbrek yetersizliğinin en seçkin tedavi yöntemidir. Çünkü diğer tedavi şekillerinin aksine böbrek fonksiyonlarının bazıları değil tamamı yerine getirilir. Ayrıca diyaliz işleminin oluşturduğu fiziksel ve psikolojik zorluklar ortadan kalktığından yaşam kalitesi yükselir (15). Dünyada ilk başarılı transplantasyon ameliyatı 1954’de Murray ve arkadaşlarınca ABD’ de yapılmıştır. Ülkemizde ise 1975 yılında Haberal ve ekibi tarafından ilk düzenli transplantasyon aktivitesi başlatılmıştır (16).

2.3 Transplantasyon Prensipleri

Böbrek naklinde az sayıda kesin kontraendikasyon vardır. Mutlak kontraendikasyonlar arasında aktif infeksiyon, aktif maligniteler, aktif psikoz, aktif madde bağımlılığı, terminal karaciğer hastalığı, T hücre lenfosit crossmatch pozitifliği, yeni geçirilmiş akut miyokard infarktüsü ve yaşam beklentisinin iki yıldan az olması sayılmaktadır (17). Böbrek nakli yapılabilmesi için alıcı ve vericinin kan grubu tayini, HLA doku tiplendirmesi, alıcının serumu ile vericinin lenfositleri kullanılarak yapılan crossmatch tayini ve kadavra organı bekleyen hastalarda ayrıca panel reaktif antikor (PRA) testi yapılmalıdır.

Böbrek transplantasyonunda kan grubu uyumu, kan transfüzyonlarında uygulanan genel alıcı-verici kuralları gibidir. Yani 0 grubu genel verici, AB grubu genel alıcı olarak değerlendirilir. Bununla birlikte son yıllarda major kan grubu uyuşmazlığında da transplantasyon yapılmaya başlanmıştır. Greft dokusu üzerinde Rh sistemi bulunmadığından dolayı donör ve alıcı arasındaki Rh faktör uyumsuzluğunun greft sağkalımı üzerine bir etkisi yoktur (18).

10

Böbrek naklinde “Doku Uygunluk Antijenleri Kompleksi - Major Histocompatibility Complex (MHC)” doku tipi uyumu uygun alıcıların seçiminde önemli bir belirleyicidir. İnsanlarda MHC moleküllerine ilk kez lökositlerde rastlandığı için insan lökosit antijeni (human leukocyte antigen - HLA) ismi de verilir (19). MHC genleri 6. kromozomun kısa kolu üzerinde sentromere yakın bir bölgede yer alan ardışık bir DNA dizisi üzerinde bulunurlar. MHC üzerlerinde bulunduğu hücre tipleri ve bağışıklık görevleri açısından Sınıf I, II, III ve IV olmak üzere dört farklı gruba ayrılır. MHC Sınıf I (A, B, C lokusleri ) molekülleri vücuttaki tüm çekirdekli hücrelerde bulunur ve peptid yapıdaki antijenlerin sitotoksik T hücrelerine sunumunda görev alır (20). Sınıf II (DP, DQ, DR lokusleri) molekülleri ise makrofajlar, dentritik hücreler ve B lenfositler gibi antijen sunan hücrelerce ifade edilen glikoproteinlerdir. İşlenmiş antijenik yapıdaki peptidlerin yardımcı T lenfositlere sunumunda görevlidirler (21). Sınıf III ve IV MHC molekülleri doku uyumu ile doğrudan ilişkili değildir. Ancak HLA gen bölgesinde ifade edilen antijenlerdir ve bazı kompleman bileşenlerini ve inflamasyon moleküllerini (C4A, C4B, TNF vb.) içerirler. Böbrek naklinde önemli olan Sınıf I için, HLA-A, B ve sınıf II İçin HLA-DR antijenleridir. Nakilde alıcının donör HLA antijenleriyle uyumu rejeksiyondan kaçınmak ve greft yaşam süresi için önemlidir. Kadavra organ nakillerinde bu uyum daha da önemlidir (22). Çünkü canlı vericide soğuk iskemi zamanı gibi nakledilen böbrek sağ kalımını etkileyen faktörler en aza indirgenmektedir. HLA uyumu arttıkça greft sağ kalım süresi artar, uyumsuz antijen sayısı sıfır olduğunda (6/6 uyum ) en uzun greft sağ kalımı söz konusudur (Şekil 1). Bununla birlikte canlı donör transplantasyonlarında doku uyumu hiç aranmaksızın da böbrek transplantasyonu yapılabilmektedir.

11

Şekil 1. HLA-A,-B,-DR uyumsuzluğunun renal greft sağ kalımına etkisi

Bir alıcı için potansiyel bir donör belirlendiği takdirde, hastanın donör hücreleri ile reaksiyona girecek antikorlara sahip olup olmadığını belirlemek için crossmatch testi yapılmalıdır. Planlanan nakilden hemen önce yapılan bu immünolojik test ile hastada donöre karşı yönlenmiş, donöre özgül Ig G tipi anti-HLA antikorlarının olup olmadığı tespit edilir. Crossmatch testleri için mikrolenfositotoksisite, akım sitometrisi ve son zamanlarda ELISA yöntemleri kullanılmaktadır (23). Crossmatch testinin pozitif olması alıcının antikorlarının donör HLA-I antijenleri ile karşılaşmasından ortaya çıkabilecek hiperakut rejeksiyon öngörücüsüdür, dolayısıyla pozitif crossmatch testi transplantasyon için kontraendikasyondur.

İnsanda HLA antijenlerine karşı oluşmuş antikorlara anti-HLA antikoru denir. Anti-HLA antikorlarını saptama yöntemlerinden birisi panel reaktif antikor (PRA) testidir. PRA %85’ in üzerinde olan hastaların riski yüksektir.Hastada PRA varlığının 2 önemli sonucu; çapraz değerlendirme testinde pozitif sonuç alma olasılığının ve greftin reddedilme olasılığının daha fazla oluşudur (24). Bu hastaların organ bulma şansları diğer hastalara göre daha düşüktür çünkü birçok antijene karşı antikor taşıdığı için cross-match testi pozitif çıkmaktadır. Doğal yollarla oluşan ABO antikorlarının aksine anti-HLA antikorları yalnızca kan transfüzyonları, gebelik ve

12

daha önceki organ nakli vasıtasıyla yabancı HLA'ya maruz kalınması sonucu oluşur (25). Yapılan kan transfüzyonlarında HLA uyumu olmadığı için bu hastalarda HLA antijenlerine karşı antikorlar oluşmaktadır. Bu antikorlar da olası organ transplantasyonuna engel oluşturabilmektedir. Gebelikte antikoru oluşturan neden çocuğa babadan geçen HLA antijenleridir. Fetus normalde anne için immünojeniktir çünkü babadan gelen antijenler anne için yabancı sayılır. Birinci gebelikte bu antijenlere karşı IgM antikorları gelişirken, ikinci ve sonraki gebeliklerde IgG antikorları bol miktarda yapılır. Nakil öncesi anti-HLA antikorlarının varlığının genelde kötü allogreft sonlanım için bir risk faktörü olduğu bilinmektedir (26,27). Pek çok çalışmada anti-HLA antikorları ile akut rejeksiyon, rejeksiyon atak sayısı, kronik rejeksiyon ve greft sağkalımında azalma arasında anlamlı ilişkiler bulunmuştur(28,29). Anti-HLA antikor tarama testleri hasta serumunun farklı donör popülasyonlarını temsil eden hücre havuzlarıyla testlenmesi prensibine dayanır. Bu amaçla kompleman bağımlı sitotoksisite, akım sitometrisi, solid faz antikor saptama testleri (ELISA, Luminex) yöntemleri kullanılmaktadır (30,31). Günümüzde nakil öncesi plazmaferez/immunoadsorpsiyon ile antidonör antikorların düzeyinin azaltılması, yüksek dozda immünoglobulin verilmesi, B lenfosit spesifik ajanlar (rituximab) ile immünosupresyon uygulanması yada bunların kombine uygulamaları ile desensitizasyon yapılması hiperakut rejeksiyonu önlemede kullanılmaktadır.

2.4 Böbrek Nakilli Hastalarında Kullanılan İmmünsupresif Tedaviler

Böbrek nakli yapılan hastalarda yaşanan en önemli sorun organın alıcı tarafından reddidir. Bu sorunu önlemek için transplantasyonlu hastalar greft çalıştığı sürece immünsupresif tedavi almak zorundadır. Organ naklinde kullanılan çok sayıda immünsupresif ajan vardır. 1950’lerde klinik olarak ilk böbrek nakli başladığında rejeksiyonu önlemek için öldürücü dozun altında bir total vücut radyasyonu uygulanmaktaydı. Reddi önleme konusunda faydalı olmasına rağmen, hastalar ya infeksiyondan ya da kemik iliği aplazisinden dolayı kaybedilmekteydi. Azatiyoprinin 1960 yılında bulunması transplantasyon başarısında önemli bir adım olmuştur. Azatiyoprin + prednizolon ikili tedavisinin kullanılmaya başlanması ile greft yaşamının uzatılması sağlanmış ve bu durum böbrek transplantasyonu yapan

13

merkezlerin artmasına yol açmıştır. l970'li yıllarda anti-timosit globulin (ATG) ve anti-lenfosit globulin (ALG), l980'li yıllarda ise siklosporin klinikte kullanılmaya başlanmıştır. Siklosporinin kullanıma girmesi ile daha az akut rejeksiyona rastlanılmış ve greft sağ kalım süresinde % l0-l5 oranında iyileşme sağlanmıştır (32). 90'lı yıllarda mikofenolat mofetil ve takrolimusun böbrek nakli için kullanılmaya başlanması ile immünsupresif tedavi protokollerinde alternatifler çoğalmış ve böbrek naklinin başarısı hızla gelişmiştir. Günümüzde organ naklinde çok sayıda immünsupresif ilaç kullanılmaktadır. Bu ilaçlar indüksiyon tedavisi, idame immünsupresyon tedavisi ve akut rejeksiyon tedavisinde kullanılanlar olmak üzere üç gruba ayrılır.

İndüksiyon Tedavisinde Kullanılan İmmunsupresifler: a) Kortikosteroidler; metil prednisolone, prednisolone,

b) Poliklonal antikorlar; anti-timosit globulin (ATG), anti-lenfosit globulin (ALG) c) Monoklonal antikorlar; basiliximab, daclizumab, muromonab (Anti-CD3,OKT 3) İdame Tedavisinde Kullanılan İmmunsupresifler:

a) Kortikosteroidler: metil prednisolone, prednisolone, deflazakort b) Kalsinörin İnhibitörleri; takrolimus ve siklosporin-A,

c) mTOR inhibitorleri; sirolimus, everolimus,

d) Anti-proliferatif ilaçlar; mikofenolat mofetil/sodyum, azatiyoprin Rejeksiyon Tedavisinde Kullanılan İmmunsupresifler:

14 2.5 Böbrek Nakli Sonrası Komplikasyonlar

2.5.1 Cerrahi Komplikasyonlar

Posttransplant erken ve geç dönemde birçok cerrahi komplikasyon gözlenmektedir. Özellikle erken dönem greft disfonksiyonlarının ayırıcı tanısı açısından cerrahi komplikasyonların iyi bilinmesi gereklidir. En sık görülen pottransplant cerrahi komplikasyonlar; renal arter ve ven trombozu, üriner sistem komplikasyonları (üriner kaçak, üreter darlığı), lenfosel, hematom ve yara infeksiyonlarıdır (33).

2.5.2 Medikal Komplikasyonlar

Rejeksiyon

İdrar miktarında ani azalma, kreatinin artışı ve hipertansiyon ile karakterizedir. Rejeksiyonun 3 klinik tipi vardır; hiperakut rejeksiyon, akut rejeksiyon ve kronik rejeksiyon. Kesin tanı için greft böbrek biyopsisi sıklıkla gereklidir.

Kalsinörin İnhibitörü İlaç Toksisitesi

Nakil sonrası immünsupresif tedavide kullanılan ilaçlardan kalsinörin inhibitörleri (takrolimus ve siklosporin) temel tedavi olarak önemli bir yer tutmaktadır. Düzeylerinin düşük olması yetersiz immünsupresyona ve rejeksiyon riskinin artmasına, yüksek düzeyler ise en önemli yan etki olarak nefrotoksisiteye neden olur. Siklosporin A glomerüler filtrasyon hızında, böbrek kan akımında ve glomerüler perfüzyonda azalmaya, proksimal fraksiyonel reabsorbsiyonda, böbrek vasküler direncinde ve kanda üre nitrojeni/kreatinin oranında ise artmaya neden olur (34). Yine siklosporin A’nın akut ve kronik alımından sonra hem kortikal renin, hem de serbest renin de doza bağımlı olarak artma görülür (35).Takrolimusda benzer yan etki profiline sahip olmakla birlikte son yıllarda siklosporin A’ya göre daha etkli bir ilaç olduğu, hasta ve greft yaşamını daha olumlu şekilde etkilediği kanısı güçlenmekte ve immünsupresif protokollarda giderek bu ilacın yerini almaktadır. Ancak karşılaştırmalı çalışmalarda siklosporinden daha fazla ya da daha az

15

nefrotoksik etkisi olduğu gösterilememiştir (36). Kalsinörin inhibitörleri kritik doz ilaç özelliğine sahip olduğundan kan düzeylerinin izlenmesi bu ilaçların optimum dozunun seçiminde ve ayarlanmasında önemlidir.

Hipertansiyon

Hipertansiyon posttransplant en sık görülen komplikasyondur. Nakil sonrası hastaların %60-80’ninde hipertansiyon görülür (37). Etyolojisi birçok faktöre bağlı olabilir. Bunların en önemlileri; akut ve kronik rejeksiyon, transplant renal arter stenozu, primer böbrek hastalığının greft böbrekte tekrarlaması, nativ böbreklerin varlığı ve immünsupresif tedavide kullanılan kortikosteroid, siklosporin, takrolimus gibi ilaçlardır. Yüksek kan basıncı ve nabız basıncı greft survisinde azalmaya ve sol ventrikül hipertrofisine yol açabilir (38,39). Dolayısıyla kardiyovasküler hastalıklara ve greftte oluşturabileceği hasara karşı hastaları korumak için posttransplant hipertansiyon tedavi edilmelidir. KDOQI kılavuzunda 130/80 mmHg’nın altı hedef kan basıncı olarak tavsiye edilmektedir. Proteinürik hastalarda ise 125\75 mmHg’dan daha düşük değerler hedef alınmalıdır. Bu amaçla hemen her tür antihipertansif ajan kullanılabilir. İmmünsupresif tedavi olarak kalsinörin inhibitörlerini kullanan hastalarda kalsinörin dozunu azaltmaya çalışılmalıdır. Eğer hasta hala hipertansif kalırsa renal vazokonstriksiyonu da azaltmak amacıyla kalsiyum kanal blokörleri (KKB) ilk tercih olarak kullanılabilir. KKB’lerinin böbrek nakilli hastalarda etkinliği çok sayıda çalışmada gösterilmiştir (40,41). Kan basıncının kontrolünde KKB’leri yetersiz kalırsa tedaviye ACEİ/ARB’ler eklenebilir. Siklosporin / takrolimus almayan hipertansif hastalarda antihipertansif ilaç olarak KKB, ACEİ/ARB veya beta blokerler kullanılabilir. Kan basıncı artışına volüm artışının etkili olduğu durumda ise diüretikler kullanılabilir.

Kardiyovasküler Sorunlar

Kardiyovasküler hastalıklar renal transplant alıcılarında morbidite ve mortalitenin en önemli nedenidir (42). Greft kaybının da en önemli nedenini kardiyovasküler hastalığa bağlı gelişen ölümler oluşturmaktadır (43). Kardiyovasküler komplikasyonlardan iskemik kalp hastalıkları, konjestif kalp yetmezliği ve sol ventrikül hipertrofisi bu hasta grubunda oldukça yüksek oranda

16

görülür. Başlıca risk faktörleri kullanılan immünsupresif ilaçlar, artmış hasta yaşı, diyabetes mellitus, erkek cinsiyet, sigara içme, hipertansiyon, hiperlipidemi ve obezitedir. Böbrek nakli öncesi bu hastalar kardiyovasküler sistem yönünden ayrıntılı değerlendirilmeli ve özellikle koroner arter hastalığı saptananlara nakil öncesinde gerekli tıbbi veya cerrahi müdahaleler uygulanmalıdır.

Dislipidemi

Böbrek fonksiyonları sıklıkla normal ya da normale yakın olmasına rağmen, hiperlipidemi böbrek nakilli hastalarda sık görülmektedir. İmmünsupresif ilaçlar, nefrotik sendrom, hipotiroidi, diyabetes mellitus, aşırı alkol alımı ve kronik karaciğer hastalığı dislipideminin önde gelen nedenleridir. Total kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeylerinde artış en sık bulgudur ayrıca yüksek trigliserid düzeyleri de bildirilmektedir (44). Böbrek Hastalıkları Küresel Sonuçların İyileştirilmesi (KDIGO - Kidney Disease: Improving Global Outcomes) Çalışma Grubu 100 mg/dl’den yüksek LDL kolesterolü olan böbrek nakli alıcılarında <100 mg\dl düzeylerin hedeflenmesini önermektedir. 500 mg/dl üzerindeki trigliserid düzeylerinin ise olası pankreatit riskinden dolayı düşürülmesi önerilmektedir.

Diyabetes Mellitus

Transplant sonrası ortaya çıkan diyabetin sıklığı hasta gruplarının özelliklerine ve tanıda kullanılan kriterlerin değişkenliğine bağlı olarak % 50’nin üzerine çıkabilmektedir (45,46). Kontrolsüz seyir gecikmiş greft fonksiyonu ve kronik rejeksiyon ile ilişkilidir (47). Ayrıca diyabet infeksiyona yatkınlığı ve kardiyovasküler hastalığa bağlı morbidite ve mortaliteyi artırır. Patogenezde kortikosteroidler önemli rol oynar. Yine immünsupresif ajanlardan siklosporin ve tacrolimus uygulamaları pankreatik beta hücrelerinden insülin salınımını bozar ve reseptörler aracılığı ile insülin direncine yol açar. Tedavi açısından nakil öncesi diyabeti olan hastalarla posttransplant diyabet hastaları arasında genel olarak bir farklılık yoktur. Hayat tarzı değişiklikleri, immünsupresif ajanlarda değişiklik ve farmokolojik tedavi (oral hipoglisemikler, insülinler) temel tedavi yaklaşımlarıdır.

17 Kemik ve Mineral Bozuklukları

Posttransplant kemik ve mineral bozuklukları; persistan hiperkalsemi ve hiperparatiroidizm, hipofosfatemi, osteoporoz, osteopeni, osteonekroz ve posttransplant kemik ağrısı sendromu şeklinde karşımıza çıkar. Başarılı bir renal transplantasyon sonrası üriner fosfat atılımı ve kalsitriol yapımı normalleşerek mineral ve kemik bozukluklarının pek çoğu düzelir. Ancak zaman içerisinde kortikosteroidler ve diğer immünsupresif ilaçların kullanımı, persistan hiperparatiroidizm ve hipofosfatemi olması, diyabetes mellitus varlığı ve posttransplant artan vitamin D seviyelerine bağlı olarak kemik ve mineral bozuklukları gelişir (48). Takipte kemik mineral dansite yoğunluğu (KMD) ölçümü önemlidir. NKF/KDOQI tarafından yayınlanan klavuzda KMD ölçümlerinin dual enerji X-ray absorbsimetri (DEXA) ile başlangıçta ve transplantasyondan bir ve iki yıl sonra yapılması önerilmektedir (49). Transplantasyondan hemen sonra veya daha sonraki ölçümlerde KMD’ de T skoru -2 ve daha az ise bifosfanatlar ile tedaviye başlanılması önerilmektedir. Hiperkalseminin tedavisinde vitamin D anologları kullanımı çok sınırlıdır. Ancak cinacalcet gibi kalsimimetiklerin kullanımı giderek artmaktadır. Cerrahi tedavi olarak paratiroidektomi iki durumda önerilmektedir. Erken posttransplant dönemde oluşan ciddi semptomatik hiperkalsemi durumunda veya bir yıldan sonra semptomatik veya asemptomatik olsun halen devam eden hiperkalsemi veya tersiyer hiperparatiroidi durumunda önerilmektedir (50). Hiperkalsemi varlığı dışında tüm renal transplant hastalarına oral kalsiyum ve yeterli miktarda D vitamini replasmanı önerilmektedir.

Anemi

Dünya sağlık örgütü aneminin tanımını hemoglobin değerinin erkeklerde <13 gr/dl, kadınlarda ise <12 gr/dl’nin altında olması olarak tanımlanmıştır (51). Posttransplant anemi sıklığı uzun dönemde %30-40’a kadar çıkmaktadır. Etyolojisinde allogreft disfonksiyonu ve kullanılan immünsupresif ilaçlar (mikofenolat mofetil, azatioprin, takrolimus, sirolimus, OKT-3, ATG) başta olmak üzere metabolik asidoz, demir ve vitamin eksiklikleri, ACE inh., ARB kullanımı gibi multiple faktörler rol oynamaktadır. Tedavide öncelikle nutrisyonel eksikliğin replase edilmesi, kullanılan ilaçların gözden geçirilmesi ve son olarak aneminin

18

eritropoezi uyarıcı ajanlar ile tedavi edilmesi önerilmektedir. Anemi tedavisinde hedef hemoglobin değeri olarak 12 g/dl’nin aşılmamasına dikkat edilmelidir. Çünkü hemoglobin değerlerinin normal yüksek gruba çekilmesi ile mortalite, inme ve greft trombozu sıklığının arttığı gösterilmiştir (52).

Malignite

Renal transplant alıcılarında malignite gelişimi, infeksiyon ve akut rejeksiyonlardan hasta ve greft kaybının azalması ile giderek daha sık olarak görülmeye başlanmıştır. Malignite insidansı normal popülasyona göre renal transplant alıcılarında 3-5 kat artmıştır (53). Kronik immünsupresyon, onkojenik virüsler ile infeksiyon, genetik özellikler ve üremik ortamda uzun süreli yaşam malignite gelişimi için önemli risk faktörleridir. Renal transplant alıcılarında en sık karşılaşılan malignite; melanoma dışı cilt kanserleridir ve tüm tümörlerin %50 kadarını oluşturular (54). Skuamoz hücreli kanserler en büyük alt grubu oluştururlar ve genel populasyondaki tümörlere göre daha agresif bir kliniğe ve daha fazla rekürrens oranına sahiptirler. Yine posttransplant lenfoproliferatif hastalık (PTLD) ve kaposi sarkomu genel populasyon ile mukayese edildiğinde belirgin derecede artmıştır. PTLD bu hasta grubunda gelişen maligniteler arasında prognozu en kötü olan malignitelerdir. En büyük alt grubunu non-Hodgkin lenfomalar oluştururlar. Ülkemizde en sık rastlanan posttransplant malignite ise Kaposi sarkomudur (55). Renal transplant alıcılarında en sık görülen maligniteler ve rölatif sıklıkları Tablo 7’de verilmiştir (56).

Posttransplant tümör gelişiminin belirli zaman aralıklarında taramalarla izlenmesi ve erken yakalanmaya çalışılması önemlidir. Malignite gelişen transplant hastalarına yaklaşımda immünsupresyon derecesinin azaltılması yada tamamen kesilmesi önerilmektedir. Bu yaklaşımın amacı hastanın nativ immün sisteminin güçlendirilerek antitümör etki yapmasının beklenmesidir. İmmünsupresyonun azaltılması yada kesilmesi yaklaşımının solid tümörlerdeki başarısı daha kısıtlıdır ve çeşitli solid tümörlerin tedavisinin genel populasyondaki gibi olması önerilmektedir.

19

Tablo 7. Renal transplant alıcılarında en sık görülen maligniteler ve rölatif sıklıkları

Tümör tipi Sıklığı • Cilt kanserleri %37.8 • PTLD %16.7 • Akciğer kanseri %5 • Serviks kanseri %4 • Kaposi sarkomu %4 • Renal kanser %3 • Vulvoperineal kanser %3 • Diğer %26.5 İnfeksiyonlar

Günümüzde klinik transplantasyonda gözlenen büyük ilerlemelere rağmen infeksiyonlar halen transplantasyonlu hastaların mortalite nedenlerinin başında gelmektedir. Solid organ transplant alıcılarında fırsatçı infeksiyonlar da dahil olmak üzere infeksiyon riski iki ana faktörün etkileşimiyle belirmektedir: Hastanın karşılaştığı etkenler ve immünsupresyonun süre ve düzeyi. Bu iki faktör arasında neredeyse matematiksel bir ilişki vardır. Bir taraftan etkenle karşılaşma yeterince uzunsa normal bir bireyde bile hayatı tehdit eden bir infeksiyon bu grup hastada da oluşabilir; diğer taraftan ağır bir immünsupresyon varsa çevredeki sıradan endojen ve ekzojen mikroorganizmalarla bile fatal sonuçlar gelişebilir (57).

Nakil sonrası ilk 1 aylık dönemde genellikle yara yeri infeksiyonu, postoperatif pnömoni ve kateter infeksiyonu sık görülür (58,59). Bu dönemde görülen infeksiyonların %95’i benzer cerrahi girişim yapılan normal hastalarda gözlenenlerle hemen hemen aynıdır. Transplantasyondan sonraki 1-6 ay arasındaki zaman dilimi, immünsupresif ilaç dozlarının en üst düzeyde olduğu dönem olması nedeniyle, transplant alıcısının hayatı tehdit eden infeksiyonlar açısından en büyük riskte olduğu dönemdir. Bu dönemde fırsatçı patojenler (CMV, Pneumocytis jirovecii, Aspergillus türleri, Nocardia türleri, Toxoplasma gondii ve Listeria monocytogenes vb.) ciddi infeksiyonlara yol açar. 6. aydan sonraki geç dönemde ise hastaların büyük çoğunda

20

allograftın fonksiyonu yeteri kadar stabildir ve bu nedenle immünsupresif tedavide azaltma yapmak mümkün olur. Bu dönemde görülen infeksiyonlar toplumda yaşayan normal sağlıklı popülasyonla benzerdir. Ancak greft fonksiyonu bozulan ve rejeksiyon için aşırı immünsupresif ilaca maruz kalan hastalarda fırsatçı infeksiyon riski tekrar artış eğilimi gösterir (60). Şekil 2’de solid organ transplantasyonu sonrası görülen infeksiyonların zaman çizelgesi gösterilmektedir.

Şekil 2. Solid organ transplantasyonu sonrası infeksiyon takvimi

3. SİTOMEGALOVİRÜS (CMV)

CMV infeksiyonu, dünyada yaygın bir virüs infeksiyonudur ve fırsatçı infeksiyonlarla ilişkilidir. Solid organ ve kemik iliği transplantasyonu yapılanlarda görülen fırsatçı infeksiyonların en sık izole edilen etkeni CMV’dir. Virüsün izolasyonu Smith tarafından ilk kez 1956 yılında farede ve 1965 yılında da insan tükürük bezinde yapılmıştır.

21 3.1 Virüsün Özellikleri

CMV herpesviridae ailesinden, betaherpesvirinae alt sınıfının üyesi bir virustur. Human Herpesvirus 5 (HHV 5) olarakta isimlendirilir. Yaklaşık 200 nm çapında, lineer çift iplikli bir DNA virüsüdür ve insan herpesviruslarının en büyüğüdür. DNA’nın çevresinde ikozahedral simetride bir kapsid yer alır. Kapsid major ve minör olmak üzere iki ana yapı protein içerir. Kapsid dışında tegüment veya matriks olarak adlandırılan bir tabaka ve en dışta hepsini çevreleyen lipid içeren kompleks yapıda bir zarf bulunur. Zarf en az altı adet glikoprotein içerir. Bu glikoproteinlerden en önemlileri glikoprotein B (gB) ve glikoprotein H (gH)’dir. Virüsün, hücreden hücreye geçiş ve füzyonunu sağlayan gB iken, gH ise virüsün konak hücre reseptörlerine adezyonunda önemlidir. Tegüment kısmında 20 kadar tegüment proteini bulunur. Bu proteinlerin %95’i pp65 (UL83 gen ürünü) tarafından oluşturulur. Aynı zamanda “lower matriks proteini” olarak da adlandırılan bu protein günlük pratikte antijenemi testinde saptanan proteindir (61). CMV'nin morfolojik yapısı Şekil 3’de gösterilmiştir.

22 3.2 CMV’nin Replikasyonu

CMV replikasyonu diğer herpes virüslerde olduğu gibi konak hücresinin çekirdeğinde gerçekleşir. Virüs konak hücresine tutunduktan sonra endositoz yolu ile hücre içine girer. Kapsidinden kurtulan viral DNA çekirdek zarı porlarından geçerek çekirdeğe ulaşır. Çekirdekte konak hücre RNA polimeraz II enzimi kullanılarak DNA’nın transkripsiyonu gerçekleşir. DNA transkripsiyonu ve viral protein sentezi çok erken, erken ve geç dönemler olmak üzere üç fazda gerçekleşir. İlk aşamada sentezlenen çok erken proteinler antijenik özellikte olup bu proteinlerin monoklonal antikorlarla saptanması viral replikasyonu göstermesi açısından önemlidir. Bu gen ürünleri infeksiyonun geç dönemine kadar eksprese edilirler ve viral genom üzerinde pozitif ve negatif düzenleyici etki gösterirler. Erken replikasyon döneminde viral DNA polimeraz tarafından DNA’nın sentezi gerçekleşir. Geç dönem gen ürünleri ise öncelikle yapısal proteinlerdir ve viryonun oluşmasında görev almaktadır. Geç dönem gen ürünü olan nükleokapsid proteinleri çekirdekte toplanır ve viral DNA kapsid içine yerleşir. Daha sonra viral partiküller, çekirdek membranının iç kısmında birikmeye başlarlar ve çekirdek membranından tomurcuklanarak sitoplazmaya geçerler. Çekirdek zarından zarfını alan viral partiküller, sitoplazmik veziküller içinde hücre zarına taşınır ve ekzositozla salınırlar.

3.3 Epidemiyoloji

CMV infeksiyonları tüm dünyada yaygın olarak görülmektedir. Seropozitivite oranları gelişmiş ülkelerde %50-60, gelişmekte olan ülkelerde ise %90-100 dolayındadır. CMV’nin bilinen tek rezervuarı insandır. Virüsün bulaşması; plasenta, cinsel ilişki, kan transfüzyonu, solid organ ve kemik iliği transplantasyonu ve virüsü çıkaran kişilerle yoğun temas sonucunda olmaktadır. Virüs herhangi bir hastalık belirtisi olmadan anne sütü, tükrük, gözyaşı, semen, vajinal ve servikal sekresyonlar, dışkı ve idrarda bulunabilir ve bu sayılanların herhangi biriyle temas sonucu infeksiyon bulaşabilir.

23 3.4 CMV İnfeksiyonu / Hastalığı

CMV diğer herpesviruslar gibi, primer infeksiyon, latent infeksiyon ve reaktivasyon ya da reinfeksiyon şeklinde sekonder infeksiyona yol açabilir. Primer infeksiyon immünolojik olarak ajanla daha önce hiç karşılaşmamış konağın virusla ilk karşılaşma neticesinde gelişir. Primer CMV infeksiyonu immünkompetan bireylerde ya asemptomatiktir veya ateş, mononükleoz, ikterik hepatit ve hemolitik anemiyle seyreden hafif mononükleozis benzeri sendroma neden olur. İmmun yetmezliği olan bireylerde ise primer CMV infeksiyonu önemli morbidite ve mortalite sebebidir. Primer CMV infeksiyonundan sonra uzun süreli hücresel ve hümoral immün yanıt gelişir. CMV konak immün sistemi ile kurduğu denge sonucu vücutta yaşam boyu latent olarak kalır. Reaktivasyon seropozitif bireylerde latent virüsün immünsupresyon, cerrahi müdahaleler ya da kemoterapötik ajanlar kullanılması sonucunda aktive olması ile gelişir. Reinfeksiyon ise konağın farklı CMV suşları ile yeniden infekte olma halidir.

CMV infeksiyonu ile CMV hastalığının birbirinden farklı olduğu unutulmamalıdır. CMV infeksiyonu herhangi bir semptom olmaksızın bir klinik örnekte CMV’nin izolasyonu, antijeninin veya genomunun saptanmasıdır. CMV hastalığı ise hastalık belirtilerinin varlığında, etkilenen dokuda CMV’nin uygun yöntemle (antijen, genom) gösterilmesi olarak tanımlanır.

3.5 Klinik Bulgular

3.5.1 Normal Konaklarda CMV İnfeksiyonu

Primer CMV infeksiyonu normal konaklarda tamamen asemptomatik seyredebileceği gibi, 4-8 haftalık bir inkübasyon periyodunu takiben enfeksiyöz mononükleoz benzeri CMV mononükleoz tablosu da ortaya çıkarabilir. Hastalık hafif seyirlidir genellikle ateş, halsizlik, kas ağrısı, lenfadenopati, splenomegali, karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk ve lenfositoz görülür. Diğer herpesvirüsler gibi CMV de primer infeksiyon sonrası hayat boyu süren latent infeksiyona neden olur.

24 3.5.2 Konjenital ve Perinatal CMV İnfeksiyonu

CMV konjenital infeksiyonlar arasında en sık rastlanan viral etkendir. Konjenital CMV hastalığı yenidoğanda %0.5-2.5 sıklıkla görülür. İntrauterin infeksiyon; maternal viremiden sonra oluşan plasental infeksiyona bağlı olarak gelişir. Primer infeksiyonu olan gebelerde fetusa bulaşma oranı % 40-50, sekonder infeksiyon varlığında ise bu oran % 1 civarındadır. İntrauterin enfekte doğan bebeklerin % 10'u semptomatiktir ve hepatomegali, splenomegali, mikrosefali, mental retardasyon, motor fonksiyonlarda yetersizlik, sarılık, peteşi, koryoretinit ve serebral kalsifikasyon gibi bulgularla seyredebilir. CMV aynı zamanda doğum sırasında enfekte doğum kanalından ya da doğum sonrası enfekte anne sütünden de bebeğe geçebilir. Doğum sırasında ya da sonrasında enfekte olan bebeklerin büyük çoğunluğu asemptomatiktir.

3.5.3 İmmün Yetmezliği Olan Konaklarda CMV İnfeksiyonu

CMV infeksiyonları; kazanılmış immün yetmezlik sendromu (AIDS), kemoterapi alan kanser hastaları, solid organ veya kemik iliği transplant alıcıları gibi konjenital veya kazanılmış hücresel immün yetmezliği olan çocuk veya erişkinlerde sıktır ve normal konağa nazaran çok daha ağır seyreder. İmmün yetmezlikli olgularda CMV infeksiyonu sıklıkla uzun süreli ateş, halsizlik, iştahsızlık, yorgunluk, gece terlemesi, eklem ağrısı veya kas ağrısı ile başlar. Bu süreçte karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluklar, lökopeni, trombositopeni ve atipik lenfozitoz görülebilir. AIDS olgularında en sık rastlanan tablo CMV retinitidir. Yine AIDS’li olgularda santral sinir sistemi (SSS) tutulumu sıktır ve genellikle poliradikülopati gelişir. SSS ile ilgili olarak ayrıca meningoensefalit, periferal nöropati ve mononorit gelişebilir. Kemik iliği transplantasyonu (KİT) sonrasında CMV infeksiyonu ile ilişkili en önemli klinik tablo interstisyel pnömonidir ve transplantasyondan sonraki ilk 3 ay içinde görülür. KİT alıcılarında CMV infeksiyonu ile ilişkili gastroenterit de sık karşılaşılan tablo olup bazen gastrointestinal sistemdeki yaygın ülserasyonlar nedeniyle fatal kanamalara yol açabilmektedir.

25

3.5.4 Solid Organ Nakilli Konakta CMV İnfeksiyonu

Tüm solid organ transplant alıcılarında en sık görülen viral etken CMV'dir (62). Solid organ transplantasyonlarından sonra hastalık semptom ve bulguları olmaksızın CMV replikasyonunun görülme sıklığı %50-60, CMV hastalığı görülme sıklığı ise %10-20 olarak bildirilmektedir (63). CMV hastalığının spektrumu ve şiddeti transplante organın tipine, alıcı ve vericinin transplantasyon öncesi serolojik durumlarına (donör+/alıcı+, donör-/alıcı-, donör+/alıcı-, donör-/alıcı+) ve uygulanan immünsupresif tedavi rejimine göre değişir (64). Transplante edilen organın tipine göre en fazla risk akciğer transplantasyonunda, sonra sırasıyla kalp, karaciğer ve böbrek nakillerindedir (64). Renal transplant alıcıları böbrekte latent virus yükünün daha az olması nedeni ile diğer organ transplantasyonlarına göre daha düşük risk altındadırlar. Donör ve alıcı CMV seropozitivitesi açısından en riskli durum; alıcının CMV açısından seronegatif vericinin ise seropozitif olmasıdır (65). CMV seronegatif alıcılarda gelişen primer CMV infeksiyonu, immünolojik bellek yokluğuna bağlı olarak viral replikasyon sınırlandırılamadığından şiddetli hastalık tablolarına yol açar. CMV infeksiyonunun spektrumu ve şiddetini etkileyen bir diğer durum ise nakil sonrası uygulanan immünsupressif tedavi (süre, doz, kullanılan ilaç türü, indüksiyon ve devam tedavi tipi) rejimidir. Özellikle ATG, ALG, OKT3 gibi potent immünsupressif ajanlar virüsün latent fazdan aktif faza geçmesine neden olurlar (66). Nakil sonrası ilk dört ayda CMV hastalığı; ateş, lökopeni, trombositopeni, pnömoni, hepatit ve gastrointestinal ülserasyonların çeşitli şekillerde kombinasyonu ile görülebilir. Altıncı aydan sonra ise daha önce geçirilmiş akut hastalığı takiben ya da CMV hastalığının ilk belirtisi olabilen ilerleyici korioretinit görülebilir (57).

3.6 Laboratuar Tanı

CMV infeksiyonunun tanısını yalnızca klinik bulgulara bakarak koymak mümkün değildir, CMV’nin izolasyonu, antijenlerinin ya da uygun klinik örneklerden DNA’nın saptanması tercih edilen yaklaşımlardır.

26 3.6.1 Virüsün izolasyonu

Hücre kültürü CMV infeksiyonu ve hastalıklarının tanısında altın standart olarak kabul edilir. Ancak virüsün ürediği hücrelerin kısıtlı olması ve CMV’nin hücre kültürlerinde replikasyonunun oldukça yavaş olması (2-4 hafta) dezavantajıdır. Buna karşın “shell vial” sistemi, kısa zamanda sonuç veren hızlı bir hücre kültürü yöntemidir. CMV “shell vial” kültürlerinde klasik kültürlerdeki sitopatik etkilerinin görülmesi beklenmeden saptanabilir. Klinik örneğin laboratuvara gelişinden 24-48 saat sonrasında sonuç verilebilmektedir. Hızlı hücre kültürlerinin duyarlılığı %41-94, özgüllüğü %86-100 arasındadır.

3.6.2 Antijenemi testi

Periferik kan örneğinde polimorfonükleer lökositler içinde viral replikasyon göstergesi olan CMV antijenini (pp65) saptamaya yönelik bir testtir. Yarı kantitatif yöntemdir. Lökopeni varlığında tanı zorlaşır. Sayılan 200.000 lökositte kaç tane infekte hücre olduğuna bakılır. Lökopenik olan olgularda CMV antijenemi testi negatif sonuç verebilir. Duyarlılığı hücre kültürlerinden daha yüksektir, özellikle transplant hastalarında preemptif tedavi için sıklıkla kullanılan testtir.

3.6.3 Viral DNA saptanması

Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemiyle klinik örneklerde ( kan, idrar, BOS, bronkoalveolar yıkama sıvısı, amniyon sıvısı, oküler sıvılarda) viral DNA veya virüse ait mRNA dizileri çoğaltılarak araştırılabilmektedir. PCR yönteminin duyarlılığı antijenemi testi ve hücre kültürlerinden yüksektir. Bu yöntemle CMV viremisi aynı gün içerisinde gösterilebilir. PCR ile viremi klinik hastalık başlamadan birkaç gün önce saptanabildiğinden önceden (preemptive) tedaviye de fırsat sağlanır. Transplantasyondan sonra ilk 2-3 ay PCR taramalarıyla hastayı izlemenin yararlı olacağı ve antiviral tedavinin önceden başlanmasına imkan tanıyacağı bildirilmektedir. PCR yönteminin yüksek duyarlılığı seropozitif kişilerde latent virüsün saptanmasına yol açabileceği için kantitatif PCR ile viral yük izlemi yapılması önerilmektedir.

27 3.6.4 Seroloji tayini

CMV IgM antikorlarının varlığı veya iki farklı serum örneğinde CMV IgG antikor titresinde dört kat artışın saptanması akut CMV infeksiyonu göstergesidir. Ancak immün sistemi baskılanmış hastalarda antikor yanıtının eksik ya da bozuk olması serolojik yöntemlerin geçerliliğini sınırlandırmaktadır.

3.7 Tedavi

CMV infeksiyonlarının tedavisinde viral DNA polimeraz inhibitörleri gansiklovir, valgansiklovir, foscarnet, sidofovir ve fomivirsen kullanılmaktadır. Bir bemidazol türevi olan maribavir, CMV terminaz inhibitörü olan letermovir, sidofovirin lipid ile konjuge edilmiş formu olan birincidovir yakın gelecekte klinik uygulamaya geçmesi beklenen diğer ajanlardır.

Organ transplantasyonu sonrası CMV infeksiyonunun takip ve tedavisinde üniversal profilaksi ve preemptif tedavi olmak üzere iki farklı yaklaşım söz konusudur. Üniversal profilaksi; risk altındaki tüm hastalara virolojik tarama yapılmaksızın hastalık başlamadan önce belirlenen sürelerle antiviral tedavi verilmesidir. Preemptif tedavi ise transplantasyon sonrası hastaların serolojik yönden monitorizasyonu ve CMV viral replikasyonu gösteren hastalara infeksiyon kliniği ortaya çıkmadan önce tedavi uygulanmasıdır. Profilakside en etkin ilaç gansiklovir olarak bulunmuştur. Oral valgansiklovir de intravenöz (iv) gansiklovir kadar etkindir (67,68). KDIGO böbrek transplant alıcıları klinik uygulama kılavuzunda; CMV serolojisi açısından donör (-) / alıcı (-) olan böbrek nakilleri dışındaki bütün hastalara en az 3 ay süreyle ağızdan gansiklovir veya valgansiklovirle kemoproflaksi verilmesi tavsiye edilmektedir (8). Eğer hasta T-cell depleting antikor (ATG veya OKT3) almışsa bu tedaviden sonra 6 hafta daha kemoprofilaksi verilmesi önerilmektedir (8). CMV hastalığı durumunda ise bütün hastaların (doku invazyonu olan hastalar dahil) iv gansiklovir ile tedavi edilmesi önerilmektedir (8). Ciddi olmayan CMV hastalığı olan erişkin hastalarda ise iv gansiklovir veya ağızdan valgansiklovirle tedavi edilmesi tavsiye edilir (8). Gansiklovir direnci saptanması durumunda foskarnet ve sidofovir kullanılabilecek diğer antiviral ajanlardır.

28

4. GEREÇ VE YÖNTEM

Çalışmamızda Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi’nde Ocak 2009 ile Aralık 2013 tarihleri arasında böbrek nakli yapılan erişkin hastalar değerlendirildi. Çalışmamız Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Kurulu’nun 15-5/8 karar numarası ile 01.06.2015 tarihinde etik kurul onayı alınarak yapıldı. Hastaların klinik ve laboratuar bilgileri hasta dosyalarından retrospektif olarak elde edildi. Nakil öncesi CMV serolojisi (CMV Ig G) negatif olan hastalar ayrı bir grup olarak değerlendirildi. İzlem süresi bir aydan uzun olan ve CMV serolojik testi pozitif olan hastalar çalışmaya dahil edildi.

Hastalar CMV profilaksisi açısından asiklovir (preemptif grup) veya oral valgansiklovir (profilaksi grubu) almasına göre 2 gruba ayrıldı. Preemptif grupta alıcılara böbrek naklinden itibaren ilk 6 ay boyunca asiklovir 2x400 mg/gün po, profilaksi grubunda ise nakilden itibaren ilk 100 gün boyunca valgansiklovir 1x450 mg/gün po dozda, 100. günden itibaren ise 6. aya kadar geçen sürede asiklovir 2x400 mg/gün verildi. Bu sürede hastalar CMV açısından düzenli aralıklarla CMV pp65 antijenemi testi veya CMV DNA PCR ile izlendi.

Hastaların serum örneklerinden CMV IgG kemilüminesan mikropartikül immunoassay (CMIA) (Architect i2000sr, Abbott, A.B.D.) ile, insan CMV pp65 antijenemi semi-kantitatif olarak Cina kit (Argene Biosoft, Fransa) ve kantitatif, CMV DNA ise Real Time PCR (Abbott m2000rt, Abbott, A.B.D.) ile çalışıldı. CMV antijenemi testinde 200.000 lökositte >2 pozitif hücre ve CMV DNA testinde ise >31 ıu/ml değerler rapor edildi. CMV infeksiyonu, bir klinik örnekte CMV’nin izolasyonu, antijeninin veya genomunun saptanması olarak, CMV organ tutulum/hastalığı ise hastalık belirtilerinin varlığında, etkilenen dokuda CMV’nin uygun yöntemle (antijen, genom) gösterilmesi olarak tanımlandı. Preemptif tedavi başlamak için cut-off pp65 antijenemi testinde >50 hücre, CMV DNA testi için ise >3000 ıu/ml değerler baz alındı. Ancak hastada CMV’ye ait hastalık belirtilerinin olması durumunda antijenemi veya DNA düzeyi baz alınmaksızın tedavi başlandı.

Hastalar; demografik özellikleri, diyaliz tipi ve süreleri, verici tipi, verici yaşı, miss-match sayısı, HLA uyumu, gecikmiş greft fonksiyonu (DGF-delayed graft