DERLEME
/
REVIEW
flora
FLORA 2015;20(3):120-127
Hepatit B ve Hepatit C Koinfeksiyonu
Hepatitis B and Hepatitis C Co-infection
Bircan KAYAASLAN1, Gül Ruhsar YILMAZ2
1 Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye 2 Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara, Türkiye
ÖZET
Hepatit B virüsü (HBV)/hepatit C virüsü (HCV) koinfeksiyonu ortak geçiş yollarına sahip olmaları nedeniyle özellikle HBV ve HCV’nin endemik olduğu bölgelerde ve intravenöz ilaç kullanımı gibi yüksek bulaş riski olan hasta gruplarında görülmektedir. HBV/HCV koin-feksiyonunun gerçek prevalansı bilinmemekle birlikte dünya genelinde yaklaşık 15 milyon koinfekte hasta olduğu tahmin edilmekte-dir. HBV/HCV koinfeksiyonu bireysel farklılıklar ve viral replikasyondaki çeşitliliğe bağlı olarak heterojen bir klinik görünüm sergiler. Asya-Pasifi k ülkelerinde kronik hepatit B hastalarında HCV süperinfeksiyonu gelişmesi en sık karşılaşılan klinik tablo iken, Avrupa ve Amerika’da HBV süperinfeksiyonuna daha sık rastlanmaktadır. Her iki virüs arasında karşılıklı viral etkileşim vardır, genellikle bir virüs diğeri üzerinde baskın rol oynamaktadır. Olguların çoğunda HBV infeksiyonu HCV tarafından baskılanmaktadır. Ancak uzun dönemli çalışmalar iki virüs arasındaki viral etkileşimin zamanla değişen dinamik bir süreç olduğunu göstermektedir. HBV/HCV koinfeksiyonu, HBV ve HCV monoinfeksiyona göre daha ciddi karaciğer hasarına neden olur. Bu hastalarda siroz ve hepatoselüler kanser gelişme riski daha yüksektir. Tedavi öncesi detaylı serolojik ve virolojik testlerle dominant virüs belirlenmelidir. Tedavi dominant virüse yöneliktir. HCV infeksiyonunun dominant olduğu hastalarda pegile-interferon (Peg-IFN)/ribavirin kombinasyonu ile HCV monoinfeksiyonuyla benzer tedavi başarısı elde edilmektedir. Koinfeksiyonda HCV’nin etkili bir şekilde tedavi edilmesi HBV reaktivasyonuna yol açabilir. Bu nedenle Peg-IFN/ribavirin tedavisi ile kalıcı virolojik yanıt elde edilen koinfekte hastaların HBV relapsı açısından uzun süreli takibi önerilmek-tedir. Her iki virüsün veya HBV’nin de aktif olduğu koinfeksiyonda Peg-IFN ve ribavirin kombinasyonuna bir nükleoz(t)id analoğunun eklenmesi önerilen tedavi rejimi olmasına rağmen optimal tedavi henüz net değildir. Hepatit C tedavisinde yeni interferonsuz direkt etkili antiviral kullanımının rolü çözüm bekleyen diğer bir konudur. Ancak yeni tedaviler daha potent anti-HCV etkiye sahip olmaları ve HBV’ye etkili olmamaları nedeniyle Peg-IFN ve ribavirin kombinasyonuna göre daha ciddi hepatik alevlenmeyle sonuçlanabilecek HBV reaktivasyonuna neden olabilir. Hepatit C’ye yönelik yeni antivirallerin kullanıma girmesi gelecekte HBV/HCV koinfeksiyonunun optimal tedavisini değiştirebilir. Bu konuda ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: HBV; HCV; Koinfeksiyon
SUMMARY
Hepatitis B and Hepatitis C Co-infection
Bircan KAYAASLAN1, Gül Ruhsar YILMAZ2
1 Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Faculty of Medicine, University of Yildirim Beyazit, Ankara, Turkey 2 Clinic of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Ataturk Training and Research Hospital, Ankara, Turkey
H
epatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV) kronik karaciğer hastalığının en önem-li nedenlerindendir. Büyük çoğunluğu Asya ve Batı Pasifik kökenli olmak üzere dünya genelinde400 milyon HBV taşıyıcısı vardır[1]. Tüm
dünya-da yaklaşık 130-170 milyon kişinin de HCV ile
infekte olduğu tahmin edilmektedir[2]. Ortak geçiş
yollarına sahip olmaları nedeniyle özellikle HBV ve HCV’nin endemik olduğu bölgelerde ve intra-venöz (IV) ilaç kullanımı gibi bulaş riski yüksek davranış sergileyen hasta gruplarında önemli sayı-da insanın hepatit B ve hepatit C ile koinfekte
olduğu tahmin edilmektedir[1,3].
EPİDEMİYOLOJİ
HBV ve HCV ile koinfekte hasta sayısı tam olarak bilinmemekle birlikte dünya genelinde 7-20 milyon kişinin HBV ve HCV ile koinfekte olduğu
tahmin etmektedir[4]. Kronik hepatit B (KHB)
hastalarında anti-HCV prevalansı %5-20 oranın-da saptanmıştır. Yapılan çalışmalaroranın-da anti-HCV pozitif olan hastaların %2-10’unda HBsAg pozitif saptanmaktadır. Chu ve arkadaşlarının tüm dünya verilerini derledikleri çalışmalarında KHB infeksi-yonu olan hastalarda anti-HCV prevalansı
%2.7-22 gibi geniş bir aralıkta bildirilmiştir[3]. Kronik
HCV’de okült hepatit olguları da tanımlandığından HBsAg ile tarama yapılması koinfeksiyonun
ger-çek prevalansını yansıtmamaktadır[3]. Türkiye’de
yapılan en kapsamlı çalışma olan Türk Hepatit Kayıt Çalışması (HEP-NET) Projesi verilerine göre hepatit hastalarının yaklaşık %1’i HBV/HCV ile
koinfektedir[4]. Hepatit B ve Hepatit C
birlikte-liğinin en sık görüldüğü hasta grupları IV ilaç kullanıcıları, diyaliz hastaları, organ nakli hastaları, insan immün yetmezlik virüsü (HIV) pozitif
hasta-lar ve talasemi hastahasta-larıdır[3].
Koinfekte hastalarda HBV ve HCV mono-infeksiyonuna göre daha ciddi karaciğer hasarı gelişmektedir. Bu hastalarda siroz ve hepotoselüler
kanser (HSK) riski artmıştır[3,5,6]. HBV ve HCV
arasında hepatokarsinogenez açısından sinerji
ol-duğunu gösteren birçok çalışma vardır [3,7].
Koin-fekte hastalarda HSK insidansı her 100 kişi yılın-da 6.4 iken, HBV ve HCV monoinfeksiyonunyılın-da bu oran sırasıyla 2.0 ve 3.7’dir. Bu nedenle koinfekte hastaların mutlaka 3-6 aylık aralarla
düzenli takibi gerekmektedir[7].
PATOGENEZ ve VİRAL ETKİLEŞİM
Her iki virüsün de primer replikasyon yeri karaciğer olmasına rağmen oluşan akut hasarın paterni, immün yanıt ve hasara neden olan altta yatan mekanizma HBV ve HCV infeksiyonunda birbirinden farklıdır. HBV’ye karşı hem hümoral (HBsAg-anti-HBs bağlanması) hem de sitotoksik T-hücre cevabı ile etkili bir immün yanıt geliştirile-bilmektedir. Ancak HBV, transkripsiyon kalıplarını hücrenin çekirdeğine izole ederek doğal immün yanıttan kaçabilmektedir. Hepatit C’ye karşı oluşan hücresel yanıt ise daha zayıftır. HCV, NS3/4A, NS5A, E2 gibi proteinleri vasıtasıyla doğal immün yanıtla etkileşirken, diğer taraftan JAK-STAT ve
Hepatitis B virus (HBV)/hepatitis C virus (HCV) coinfection is occurred generally in highly endemic areas and among persons with a high risk of parenteral infections, because of both virus have common routes of transmission. The worldwide prevalence of coinfection is unknown, but it is estimated to be about 15 million HBV/HCV co-infected patients. HBV/HCV co-infection presents with a heterogeneous clinical appearance depending on the individual differences and diversity of the viral replication. HCV superinfection in patients with chronic HBV infection was the most common clinical features of coinfection in Asia-Pacific countries, while HBV superinfection was more common in Europe and United States. HBV/HCV interact with each other. HBV viral replication is generally suppressed by HCV. However, the longitudinal studies suggest that the viral interference is a fl uctuating dynamic process. Co-infection is characterized by a more severe liver injury and a higher incidence of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). The dominant virus should be determined by pretreatment serological and virological evaluations. A good treatment response was obtained with pegile-interferon(Peg-IFN)/ribavirin in co-infected patients. Treatment outcomes was similar to HCV monoinfection. The effective treatment of HCV infection in the HBV/ HCV co-infected patients may lead to HBV reactivation. For this reasons, long-term follow-up and monitoring for HBV infection are recommended in this patients. Although adding to a nucleos(t)ide analogues to the combination of Peg-IFN/ribavirin is a treatment alternative in HBV-active or dually-active co-infection, the optimal treatment strategies remains still unknown. The role of IFN-free direct acting antivirals treatment in co-infection is another issue to be resolved. However, the treatment of HCV with new potent drugs without any anti-HBV effect may increase the risk of HBV reactivation. The introduction of new antiviral for the treatment of hepatitis C may alter the optimal treatment of HBV/HCV coinfection. Further studies are needed in this regard.
diğer mediyatörler vasıtasıyla infekte hepatositin infeksiyona doğal cevabını değiştirme yeteneğine (hücresel antiviral sinyal iletimi) sahiptir. Ayrıca, HCV’ye karşı oluşan antikor cevabı, virüsün sü-rekli zarf epitoplarını değiştirmesi nedeniyle yeter-siz kalmaktadır. Sonuç olarak HBV doğal immün yanıtından gizlenirken, HCV doğal immün yanıtla etkileşir ancak bu yanıttan kurtulur. HBV ve HCV sitopatik etkiye sahip değildir. Virüs ilişkili
hepato-sit hasarından konak immün yanıt sorumludur[8,9].
HBV/HCV koinfeksiyonunun virolojik ve mole-küler yönleri çok az anlaşılmıştır. Klinik ve labo-ratuvar çalışmaları HBV ve HCV’nin birbirleriyle etkileştiklerini ve immün cevabı etkilediklerini
gös-termiştir[3]. Koinfeksiyon varlığında karaciğerdeki
hastalık aktivitesi daha ciddi iken, her iki virüsün replikatif düzeyi monoinfekte hastalara göre daha
düşüktür[1]. HBV ve HCV karşılıklı olarak
birbir-lerinin replikasyonunu inhibe edebilir. Genellikle
bir virüs diğeri üzerinde baskın rol oynar[4,10,11].
Ayrıca, her iki virüs birbirinin serokonversiyonunu
indükleyebilir[3]. Nguyen ve arkadaşlarına ait çeşitli
etnik kökenleri kapsayan bir çalışmada başlangıçta ve takipte koinfekte hastaların çok azında HBV ve HCV’nin her ikisi de aktif saptanmıştır. Has-taların çoğunda düşük veya negatif HCV-RNA ile birlikte HBV viremisi ya da düşük veya negatif HBV-DNA ile birlikte HCV-RNA pozitifliği tespit edilmiştir[12].
Koinfekte hastaların çoğunda HBV
replikas-yonu, HCV tarafından baskılanmaktadır[4,10,11].
HCV’nin HBV replikasyonu üzerindeki baskıla-yıcı etkisinden primer olarak HCV kor proteini sorumludur. HCV kor proteini HBx proteini ile direkt etkileşerek, HBeAg ve HBsAg üretimini inhibe eder. Ayrıca, HBV polimeraz aktivitesini azaltarak karaciğer dokusundan HBcAg ve HBsAg
ekspresyonunu azaltır[13]. Bir çalışmada HCV’nin
HBV üzerindeki bu inhibitör etkisinin genotip ba-ğımlı olduğu ve genotip 1 HCV hastalarında daha
belirgin ortaya çıktığı gösterilmiştir[14]. HCV aynı
zamanda HBsAg ve HBeAg serokonversiyonunu artırır. HBV/HCV koinfeksiyonu olan hastalarda HBsAg serokonversiyonu HBV monoinfeksiyonu olan hastalara göre daha yüksek saptanmıştır. Başka bir ifadeyle KHB hastalarında HCV süpe-rinfeksiyonu geliştiğinde HBsAg serokonversiyonu gelişir. Ancak HCV süperinfeksiyonunun HBV
replikasyonunu baskılaması ve serokonversiyonunu artırması, hepatit B’ye karşı etkin ve koruyucu
bir bağışıklık geliştiği anlamına gelmez[15]. Bilakis
HCV, HBV’nin karaciğerden klerensini sağlayarak aslında onun yerini gasp eder ve bundan sonra karaciğerde kronik hepatitin majör nedeni haline
gelir[8]. HBsAg seroklerensinin klinik önemi ve
tetikleyen altta yatan mekanizmaların belirlenmesi için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Hastaların daha az bir kısmında HCV infek-siyonu, HBV tarafından baskılanır. Bu hastalarda yüksek HBV-DNA düzeyine karşın HCV-RNA
ne-gatiftir[1,16]. Bir çalışmada HBV/HCV
koinfeksi-yonu olan hastalarda HCV-RNA klerensi HCV monoinfeksiyonuna göre daha yüksek saptanmıştır
(sırasıyla %71 ve %14)[17]. Ayrıca Zarski ve
arka-daşlarının çalışmasında HBV-DNA pozitif hastalar-daki HCV-RNA düzeyinin, HBV-DNA negatif has-talara göre daha düşük saptanması HBV’nin HCV
üzerindeki inhibitör etkisini göstermektedir[18].
Vi-ral etkileşim dinamik bir süreç olup, zaman içinde viremi düzeyinde dalgalanmalar olması ve koin-feksiyonun farklı virüs tarafından domine edilmesi
olasıdır[8,19]. İtalya’da 103 koinfekte hastanın
da-hil edildiği uzun dönemli bir çalışmada hastaların %48’inde HCV dominant iken, %15’inde HBV dominant olarak saptanmış ve bir yıllık takipte hastaların %31’inde HBV-DNA ve/veya HCV-R-NA seviyelerinde zamanla değişen dalgalanmalar gösterilmiştir. Koinfeksiyondaki HCV ve HBV viral yükünde bu geniş ve atipik varyasyonlar sporadik olarak gelişmektedir ve bir virüsün viral yükündeki dalgalanmalar diğerinin viremi seviyesindeki
deği-şimlerden tamamen bağımsızdır[19].
Yakın zamanda yapılan ve viral etkileşimin dinamiğini araştıran çalışmalarda iki virüs arasın-da direkt bir etkileşimin olmadığı gösterilmiştir
[20,21]. Bu çalışmalarda Huh-7 insan HSK hücre
dizisi önce HBV ile infekte edilmiş, ardından hücre kökenli HCV ile koinfekte edilmiş; HBV ve HCV’nin aynı hücrede belirgin bir etkileşme olmaksızın replike olabildiği ve bir virüsün spe-sifik inhibisyonunun diğerinin gen ekspresyonu-nu etkilemediği görülmüştür. Koinfekte hastalarda gözlenen karşılıklı viral süpresyonun muhtemelen iki virüs arasındaki doğrudan bir etkileşimle ol-madığı, dolaylı olarak konak kökenli faktörler ya da konak immün yanıtına bağlı olduğu sonucuna varılmıştır[20,21].
KLİNİK ÖZELLİKLER
HBV/HCV koinfeksiyonu her iki virüsün rep-likasyonundaki ve immün profildeki değişikliklerle ilişkili olarak heterojen klinik tablolara yol
açmak-tadır[3]. HBV ve HCV infeksiyonlarının edinilme
sırası, replikasyonu hakim olacak virüsü
belirle-mede önemli olabilir[22]. Asya kökenli hastaların
çoğunda doğumda kazanılan hepatit B infeksiyo-nunun üzerine ileri dönemde HCV süperinfeksiyo-nu gelişirken, Avrupa ve Amerika’da her iki in-feksiyon da eş zamanlı kazanılmakta veya kronik HCV infeksiyonu üzerine HBV süperinfeksiyonu gelişmektedir[1,12].
Akut HBV/HCV Koinfeksiyonu
HBV ve HCV’nin aynı anda akut
koinfeksi-yonu nadirdir[1]. Genellikle IV ilaç kullanıcılarında,
perkütan yaralanmalarda veya kan transfüzyonu
sonrasında gelişir[3]. HBV monoinfeksiyonu ile
kı-yaslandığında bu hastalarda HBsAg serumda daha geç saptanır ve daha erken kaybolur. HBsAg antijenemi süresi daha kısadır. Bazı hastalarda ise ALT düzeyleri bifazik seyir gösterir. Kronikleşme oranları HBV ve HCV monoinfeksiyonlarıyla ben-zerdir[3].
HCV Süperinfeksiyonu
HBV/HCV koinfeksiyonunda en sık saptanan klinik tablo HCV süperinfeksiyonudur. HBV preva-lansının yüksek olduğu Asya, Güney Amerika ve Afrika ülkelerinde sık görülür. HBV infeksiyonunda fulminan/subfulminan hepatit tablosunun önemli bir kısmını HCV süperinfeksiyonu oluşturur. KHB has-talarında HCV süperinfeksiyonu gelişmesi HBeAg
ve HBsAg serokonversiyonuyla sonuçlanabilir[1,3].
HCV süperinfeksiyonu daha ciddi karaciğer hasta-lığı ile ilişkilidir. Liaw ve arkadaşlarının bir çalış-masında uzun süreli takipte HCV süperinfeksiyonu olan hastalarda HBV süperinfeksiyonu ve KHB hastalarına göre daha yüksek oranda karaciğer sirozu (10 yıllık takipte %48) ve HSK (20 yıllık
takipte %32) tablosu geliştiği bildirilmiştir[23].
HBV Süperinfeksiyonu
HBV süperinfeksiyonu HBV/HCV koinfeksiyo-nunda daha nadir görülen bir tablodur. Avrupa ve Amerika’da daha sık saptanır. Kronik HCV infek-siyonu olan hastalarda akut karaciğer fonksiyon-larında bozulmayla ilişkilidir ve fulminan hepatitin
önemli nedenlerinden biridir[3]. Akut HBV
infeksi-yonuyla kıyaslandığında HBV süperinfeksiyonu ge-lişmiş HCV hastalarında hepatik ensefalopati veya asit insidansının daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Bir çalışmada kronik hepatit C (KHC) hastalarında HBV süperinfeksiyonu sırasında anti-HCV kaybı
görülebileceği rapor edilmiştir[24].
Okült (gizli) HBV İnfeksiyonu
Okült HBV infeksiyonu HBsAg negatif hastalar-da serum ve/veya karaciğerde HBV-DNA
saptan-masıdır[1]. KHC hastalarındaki prevalansı ve klinik
önemiyle ilgili çelişkili sonuçlar mevcuttur. Bazı ça-lışmalarda HCV hastalarında %90 gibi çok yüksek oranlarda okült HBV bildirilirken, bazı çalışmalarda
hiç saptanmamıştır[25,26]. Georgiadou ve
arkadaş-larının HCV infeksiyonu olanlar, viral infeksiyon dışı karaciğer hastalığı olanlar ve sağlıklı kan do-nörleri olmak üzere üç ayrı gruptan toplam 540 kişide yaptığı çalışmada HCV infeksiyonu olanların %26’sında HBV-DNA pozitif saptanırken, HCV infeksiyonu olmayan diğer iki grupta bu oran çok düşük saptanmıştır. Ayrıca bu çalışmada, HBV/ HCV koinfekte hastalarda yapılan ve HCV’nin HBV üzerindeki inhibitör etkisini destekleyen ön-ceki çalışmalarla benzer şekilde HBV viremi
dü-zeyleri çok düşük olarak saptanmıştır[25].
Okült HBV infeksiyonu KHC hastalarında kli-nik sonuçları kötüleştirebilir, siroz ve HSK
gelişi-mine katkı sağlayabilir[3]. Bazı çalışmalarda okült
HBV’nin KHC hastalarında bir tür “tedaviye di-rence” neden olduğunu gösteren bulgular elde
edilmiştir[1]. Son zamanlarda yapılmış Cardoso ve
arkadaşlarının çalışmasında ise okült HBV in-feksiyonunun KHC’li hastalarda yüksek oranda bulunduğu, ancak klinik öneme sahip olmadığı gösterilmiştir. Yüz HCV hastasının dahil edildiği çalışmada hastaların sadece %33’ünde HBV ile ilgili serolojik göstergeler pozitif iken, %57 gibi yüksek bir oranda karaciğerde HBV-DNA pozitif saptanmıştır. Bu hastaların beş yıllık prospektif izleminde HBV ile koinfekte olan ve olmayanlar arasında Peg-IFN/ribavirin tedavisine yanıt
açısın-dan farklılık saptanmamıştır[27].
Kronik HBV/HCV Koinfeksiyonu
Serumda HCV-RNA ve HBV-DNA pozitifliği-nin bir arada bulunduğu ve her iki virüsün de aktif olduğu hasta grubudur.
TEDAVİ Tedavi Hedefi
Tedavide primer hedef her iki virüsü de elimi-ne etmek veya kalıcı olarak baskılamaktır. Uzun dönemde ise nekroinflamasyonu azaltmak, siroz ve HSK gelişimini önlemek ve yaşam süresini uzat-maktır. Peg-IFN ve ribavirin tedavisi ile karaciğer ilişkili komplikasyonların düzeldiği, siroz ve HSK gelişiminin azaldığı ve yaşam süresinin arttığı
gös-terilmiştir[1,28]. Bu nedenle HBV ve HCV ile
ko-infekte kişiler etkili bir şekilde tedavi edilmelidir.
Virolojik Profilin Belirlenmesi
HBV/HCV koinfeksiyonunun tedavisi ile ilgili sınırlı sayıda veri olduğu için bu konuda yayın-lanmış bir rehber yoktur. Tedavide ilk basamak, tedavi öncesinde serolojik ve virolojik testlerle dominant virüsün belirlenmesidir. Tedavi dominant virüse yönelik olmalıdır (Tablo 1). Kronik HBV ve HCV monoinfeksiyonu ile ilgili yayınlanmış
rehberler bu hastalar için de uygulanabilir[3].
HCV Dominant HBV/HCV Koinfeksiyonunda Tedavi
IFN, HBV ve HCV tedavisinde onaylı olması ve her iki virüse de etkili olması sebebiyle koin-fekte hastaların tedavisinde en çok çalışılan tedavi
ajanıdır[3]. Daha önceki çalışmalarda HBV/HCV
koinfeksiyonunda IFN monoterapisine yanıt
oranla-rının düşük olduğu gösterilmiştir[1].
Koinfekte hastaların çoğunluğunda HCV
domi-nanttır ve tedavi hepatit C’ye yöneliktir[5]. KHC
infeksiyonunda standart tedavi olan Peg-IFN/riba-virin kombinasyonu bu hastalar için de önerilebilir
[29,30]. Tedavi süresi HCV monoinfeksiyonunda
ol-duğu gibi genotip 1 için 48 hafta, genotip 2 veya
3 için 24 haftadır[30]. Son zamanlarda yayınlanan
çalışmalarda Peg-IFN/ribavirin tedavisinin etkinliği
monoinfekte hastalarla benzer saptanmıştır[3,5,31].
Bu konuda en çok hasta popülasyonuna sahip ül-kelerden biri olan Tayvan’dan Liu ve arkadaşlarının 160 HCV monoinfeksiyonu ve 161 HBV/HCV koinfeksiyonu olmak üzere toplam 321 hastayı değerlendirdiği çalışmada, Peg-IFN/ribavirin tedavi-sine yanıt açısından iki grup arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Serum HCV klerensi, ge-notip 1 hastalarda monoinfeksiyonda %77.3, koin-feksiyonda %72.2 ve genotip 2 veya 3 hastalarda monoinfeksiyonda %84.0, koinfeksiyonda %82.3 olarak saptanmış ve iki grup arasında tedaviye
yanıt açısından fark saptanmamıştır[31]. Yine aynı
yazarın beş çalışma ve 705 hepatit hastasının dahil edildiği bir meta-analizinde, HCV monoinfeksiyonu ve HBV/HCV koinfeksiyonu olan hastalarda IFN ve ribavirin tedavisine yanıt oranları benzer olarak
bildirilmiştir[6]. Tedaviye yanıtın kalıcılığını
araştır-mak amacıyla yapılan başka bir çalışmada ise Peg-IFN/ribavirin kombinasyonuyla kalıcı virolojik yanıt (KVY) elde edilmiş, koinfekte hastalar pros-pektif olarak izlenmiş, beş yılın sonunda koinfekte hastalarda HCV nüks oranı (%2.3) HCV mono-infeksiyonuyla benzer olarak saptanmıştır. Sonuç olarak Peg-IFN/ribavirin kombinasyonu ile HCV monoinfeksiyonuyla benzer tedavi başarısı elde edil-mekte ve elde edilen yanıt %97 oranında kalıcı
Tablo 1. HBV/HCV koinfekte hastalarda tedavi önerileri*
HCV durumu HBV durumu Öneriler
Anti-HCV (+) HBsAg (±) • Peg-IFN/ribavirin HCV monoinfeksiyonu sonuçları ile
karşılaştırılabilir sonuçlar sağlar.
• Tedavi sonrasında ters viral etkileşim gelişebilir.
HCV-RNA (+) HBeAg (-)
HBV-DNA < 104 IU/mL
Anti-HCV (+) HBsAg (+) • Çok az veri vardır; Peg-IFN + ribavirin yetersiz kalabilir. Tedaviye nükleozid analoğu eklenmesi alternatif bir se-çenek olabilir.
• En iyi tedavi seçeneği hala belirsiz.
HCV-RNA (+) HBeAg (±)
HBV-DNA > 104 IU/mL
Anti-HCV (+) HBsAg (+) • Kronik HBV infeksiyonu gibi tedavi et.
HCV-RNA (-) HBeAg (±)
HBV-DNA ≥ 104 IU/mL
* 3 no’lu kaynaktan alınmıştır.
olmaktadır[32]. Bu çalışmada koinfekte hastalarda beş yılda kümülatif HBsAg kaybı ise %30 gibi çok yüksek oranlara ulaşmıştır. Özet olarak HBV/HCV koinfeksiyonu olan hastalarda Peg-IFN ve ribavirin tedavisi ile HCV açısından uzun ömürlü KVY elde edildiği, bu yanıtın HBV’den etkilenmediği, ayrıca HBV açısından da yüksek oranda HBsAg
serokle-rensi sağlandığı söylenebilir[32].
HBV Dominant HBV/HCV Koinfeksiyonunda Tedavi
Peg-IFN, HCV infeksiyonu tedavisine ek olarak kronik HBV infeksiyonunun kontrol altına alınma-sında da etkilidir. HBV-DNA pozitif ve HCV-RNA negatif olan HBV dominant hastalarda Peg-IFN veya nükleoz(t)id analoglarının tek başına kulla-nımı veya her ikisinin kombine kullakulla-nımı
öneril-mektedir[29,30]. Her iki virüsün de aktif olduğu
hastalarda Peg-IFN ve ribavirin tedavisi yetersiz kalabilir. HBV’yi baskılamak için tedaviye bir veya daha fazla nükleoz(t)id analoğu eklenebilir. Sadece bir çalışmada HBV/HCV koinfeksiyonunda IFN ve lamivudin kombinasyonunun etkinliği bildirilmiştir. HBeAg, HBV-DNA ve HCV-RNA pozitif sekiz koinfekte hastayı içeren bu çalışmada, IFN ve la-mivudin kombinasyonu ile 4 (%50) hastada HCV için ve 3 (%37.5)’er hastada HBeAg ve HBV-DNA negatifliği elde edilmiştir. Her iki virüsün de aktif olduğu hastalarda Peg-IFN ve lamivudin
kombinas-yonu bir tedavi seçeneği olabilir[33]. HBV-DNA’nın
persiste etmesi durumunda başlangıç tedavisine po-tent ve yüksek genetik bariyerli bir nükleozid ana-loğu eklenmesi ve ya nükleozid anaana-loğuna geçilme-si önerilmekle birlikte optimal tedavi rejimi henüz
net değildir[3,34]. Bu konuda ileri çalışmalara ihtiyaç
vardır[3,29]. Koinfekte hastalarda proteaz inhibitörü
bazlı tedavilerle ilgili yeterli bilgi yoktur[29].
HBV Reaktivasyonu
HBV/HCV koinfeksiyonunda bir virüsün etkin olarak eradikasyonu diğer virüsün reaktivasyonuna, diğer bir adıyla “ters (resiprokal) viral etkileşim”e
yol açabilir[6,29]. Dominant virüs baskılandığında
diğer virüs aktive olmaya meyillidir. Peg-IFN ve ribavirin ile hepatit C’nin etkin tedavisi, HBV üzerindeki inhibitör etkinin ortadan kalkması
ne-deniyle HBV reaktivasyonuna neden olabilir[3,32].
Hepatit C açısından KVY elde edilen hastalarda HBV reaktivasyon oranı KVY elde edilemeyen hastalardan anlamlı olarak daha yüksek
saptan-mıştır (%31.1’e karşın %11.3)[6]. Tedavi öncesi
HBV-DNA negatif HBV/HCV koinfeksiyonunda HCV’ye yönelik tedavi ile hastaların %36’sın-da te%36’sın-davi periyodun%36’sın-da veya izlemdeki
dönem-de HBV relapsı saptanmıştır[35]. HCV dominant
HBV/HCV koinfeksiyonunda hepatit C’ye yönelik tedavi sırasında ve sonrasında inaktif HBsAg şıyıcılarında bile HBV-DNA seviyesinin yakın
ta-kibi önerilmektedir[16,32]. Hamzaoui ve arkadaşları
iki virüs arasındaki karşılıklı etkileşimi ve tedavi güçlüğünü gösteren ilginç bir olgu bildirmişlerdir. HCV dominant HBV/HCV koinfeksiyonu olan bir hastada Peg-IFN ve ribavirin tedavisiyle hepatit C infeksiyonu baskılanması sonucunda HBV reakti-vasyonu gelişmiş ve tedaviye eklenen nükleozid analoğu ile bu kez HBV infeksiyonu
baskıla-nırken HCV tekrar reaktive olmuştur[33]. HBV/
HCV koinfeksiyonunda virüslerden birinin tedavi ile baskılanmasıyla birlikte diğerinin reaktive olma-sı nedeniyle başlangıçta her iki virüse de etkili üçlü kombinasyonla tedaviye başlanması önerilen
bir tedavi alternatifidir[16,34]. Ancak bu tedavinin
etkinliği ve tolerabilitesini bildiren dokümante bir
çalışma yoktur[16].
Yeni kullanıma girmeleri nedeniyle koinfekte hastalarda yeni direkt etkili antiviral kullanımıyla ilgili deneyim azdır. Ancak yakın zamanda hepatit C infeksiyonunun standart tedavi rejimini büyük oranda değiştirmesi öngörüldüğünden koinfeksiyo-nun tedavisinde de yeni HCV replikasyon inhibi-törlerini içeren yeni tedavi stratejileri
geliştirilme-li ve bu konuda ileri çalışmalar yapılmalıdır[16].
Collins ve arkadaşlarının sofosbuvir ve simeprevir kombinasyon tedavisiyle ilgili iki hasta deneyim-lerini aktardıkları çalışmada, her iki hastada da yeni tedavi rejimiyle hızlı HCV süpresyonu sağ-lanmış, ancak HCV’nin HBV üzerindeki inhibitör etkisinin kalkması nedeniyle erken dönemde HBV reaktivasyonu gelişmiştir. İlk olguda sofosbuvir ve simeprevir tedavisinin kesilmesini gerektiren ciddi hepatik alevlenme gelişirken, ikinci olguda erken dönemde HBV reaktivasyonunun fark edilmesi ve sekizinci haftada tedaviye nükleozid analoğu ek-lenmesiyle HBV-DNA baskılanmıştır. Hepatit C tedavisinde kullanılan yeni direkt etkili antiviral-ler çok daha potent anti-HCV etkiye sahipken HBV’ye etkili değillerdir. Bu nedenle yeni direkt etkili antivirallerle tedavi sırasında
Peg-IFN/riba-virin kombinasyonuna göre HBV viremi riski ve
şiddeti artmış olabilir[35]. Bu hastalarda HBV-DNA
düzeyinin yakın takibi ve reaktivasyon fark edil-diğinde HBV’ye yönelik tedavi başlanması, ciddi klinik kötüleşmeyi önleyebilir. Ayrıca, hepatit C tedavisinde IFN’siz rejimler kullanırken HBV ve HCV’nin birlikte tedavisine başlanıp
başlanmama-sıyla ilgili ileri çalışmalara ihtiyaç vardır[35].
HBV/HCV Koinfeksiyonunda Çözüm Bekleyen Sorunlar
• HBV/HCV koinfeksiyonu ile ilgili yapılan ça-lışmaların büyük çoğunluğu Asya’dan bildirilmiş olup, Asya etnik kökenli hastalar üzerinde yapıl-mıştır. Farklı kronolojik HBV ve HCV sekans-larına sahip diğer etnik kökenlerde de tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi gerekmektedir. • Tedavi ile ilişkili HBsAg seroklerensini
etkile-yen viral ve konak faktörlerinin açıklığa kavuş-turulması gerekmektedir.
• HBV/HCV koinfeksiyonunda HCV’nin etkili şe-kilde tedavi edilmesiyle HBV reaktivasyonu ge-lişmektedir. Bu hastalarda HBV reaktivasyonunu önlemeye yönelik çalışmalara ihtiyaç vardır. • Aktif koinfeksiyonda (HBV ve HCV her ikisi de
aktif) Peg-IFN ve ribavirin tedavisine bir nükle-ozid analoğu eklenmesi seçilebilecek bir tedavi alternatifi olmasına rağmen bu hastalardaki op-timal tedavi henüz netleşmemiştir.
• Yeni hepatit C tedavileriyle birlikte optimal tedavinin yeniden belirlenmesi gerekmektedir.
SONUÇ
Ortak bulaş yolları nedeniyle yüksek endemik bölgelerde ve IV ilaç kullanımı gibi yüksek bulaş riski olan hasta gruplarında önemli sayıda insan HBV ve HCV ile koinfektedir. Viral replikasyon ve immünprofildeki çeşitliliklere bağlı olarak koinfekte hasta grubu heterojen bir klinik görünüm sergiler. Koinfeksiyonda monoinfeksiyona göre daha ciddi karaciğer hasarı gelişmektedir. Bu hastalarda siroz ve HSK riski artmıştır. Tedavi öncesi serolojik ve virolojik tetkiklerle dominant virüsün belirlenme-si uygun antiviral tedavinin seçimi için gereklidir. Tedavi baskın virüse yönelik olmalıdır. HBV-DNA düzeyi düşük olan KHC hastalarında, genotipe uygun doz ve sürede Peg-IFN ve ribavirin tedavisi
verilmesi halinde, koinfekte hastalarda da HCV monoinfeksiyonuna benzer oranlarda HCV açısın-dan KVY sağlanmaktadır. Bununla birlikte her iki virüsün de aktif olduğu koinfekte hastalarda opti-mal tedavinin belirlenmesi ve tedaviye oral nükleo-zid analoğu eklenmesinin etkisini belirlemek üzere ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
KAYNAKLAR
1. Konstantinou D, Deutsch M. The spectrum of HBV/ HCV coinfection: epidemiology, clinical characteristics, viral interactions and management. Ann Gastroenterol 2015;28:221-8.
2. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. Liver International 2009;29:74-81.
3. Chu C, Lee S. Hepatitis B virus/hepatitis C virus coinfection: epidemiology, clinical features, viral interactions and treatment. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:512-20. 4. Aygen B, Çelen MK, Köksal I, Tosun S, Karabay O, Yamazhan
T, et al. The prevalence and epidemiological characteristics of hepatitis B virus and hepatitis C virus coinfection in Turkey. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2013;33:1245-9.
5. Liu CJ. Treatment of patients with dual hepatitis C virus and hepatitis B virus infection: resolved and unresolved issues. J Gastroenterol Hepatol 2014;29:26-30.
6. Liu JY, Sheng YJ, Hu HD, Zhong Q, Wang J, Tong SW, et al. The infl uence of hepatitis B virus on antiviral treatment with interferon and ribavirin in Asian patients with hepatitis C virus/hepatitis B virus coinfection: a meta-analysis. Virol J 2012;9:186.
7. Shiratori Y, Shiina S, Zhang PY, Ohno E, Okudaira T, Payawal DA, et al. Does dual infection by hepatitis B and C viruses play an important role in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma in Japan? Cancer 1997;80:2060-7.
8. Gordon S, Sherman KH. Treatment of HBV/HCV coinfection: releasing the enemy within. Gastroenterology 2009;136:393-6.
9. Wieland SF, Chisari FV. Stealth and cunning: hepatitis B and hepatitis C viruse. J Virol 2005;79:9369.
10. Liaw YF. Hepatitis C virus super-infection in patients with chronic hepatitis B virus infection. J Gastroenterol 2002;37:65-8. 11. Liaw YF, Lin SM, Sheen IS, Chu CM. Acute hepatitis C virus
super-infection followed by spontaneous HBeAg seroconversion and HBsAg elimination. Infection 1991;19:250-1.
12. Nguyen LH, Ko S, Wong SS, Tran PS, Trinh HN, Garcia RT, et al. Ethnic differences in viral dominance patterns in patients with hepatitis B virus and hepatitis C virus dual infection. Hepatology 2011;53:1839-45.
13. Chen SY, Kao CF, Chen CM, Shih CM, Hsu MJ, Chao CH, et al. Mechanisms for inhibition of hepatitis B virus gene expression and replication by hepatitis C virus core protein. J Biol Chem 2003;278:591-607.
14. Schuttler CG, Fiedler N, Schmidt K, Repp R, Gerlich WH, Schaefer S. Suppression of hepatitis B virus enhancer 1 and 2 by hepatitis C virus core protein. J Hepatol 2002;37:855-62. 15. Lin L, Verslype C, van Pelt JF, van Ranst M, Fevery J. Viral
interaction and clinical implications of coinfection of hepatitis C virus with other hepatitis viruses. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;18:1311-9.
16. Hamzaoui L, El Bouchtili S, Siai K, Mahmoudi M, Azzouz MM. Hepatitis B virus and hepatitis C virus co-infection: a therapeutic challenge. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2013;37:16-20.
17. Ohkawa K, Hayashi N, Yuki N, Masuzawa M, Kato M, Yamamoto K, et al. Long-term follow-up of hepatitis B virus and hepatitis C virus replicative levels in chronic hepatitis patients co-infected with both viruses. J Med Virol 1995;46:258-264.
18. Zarski JP, Bohn B, Bastie A, Pawlotsky JM, Baud M, Bost-Bezeaux F, et al. Characteristics of patients with dual infection by hepatitis B and C viruses. J Hepatol 1998;28:27-33.
19. Raimondo G, Brunetto MR, Pontisso P, Smedile A, Maina AM, Saitta C, et al. Longitudinal evaluation reveals a complex spectrum of virological profi les in hepatitis B virus/hepatitis C virus-coinfected patients. Hepatology 2006;43:100-7. 20. Bellecave P, Gouttenoire J, Gajer M, Brass V, Koutsoudakis G,
Blum HE, et al. Hepatitis B and C virus coinfection: a novel model system reveals the absence of direct viral interference. Hepatology 2009;50:46-55.
21. Eyre NS, Phillips RJ, Bowden S, Yip E, Dewar B, Locarnini SA, et al. Hepatitis B virus and hepatitis C virus interaction in Huh-7 cells. J Hepatol 2009;51:446-57.
22. Cheruvu S, Marks K, Talal AH. Understanding the pathogenesis and management of hepatitis B/HIV and hepatitis B/hepatitis C virus coinfection. Clin Liver Dis 2007;11:917-43.
23. Liaw YF, Chen YC, Sheen IS, Chien RN, Yeh CT, Chu CM. Impact of acute hepatitis C virus super-infection in patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 2004;126:1024-9. 24. Liaw YF, Yeh CT, Tsai SL. Impact of acute hepatitis B virus
super-infection on chronic hepatitis C virus infection. Am J Gastroenterol 2000;95:2978-80.
25. Georgiadou SP, Zachou K, Rigopoulou E, Liaskos C, Mina P, Gerovasilis F, et al. Occult hepatitis B virus infection in Greek patients with chronic hepatitis C and in patient with diverse nonviral hepatic diseases J Viral Hepat 2014;11:358-65. 26. Koike K, Kobayashi M, Gondo M, Hayashi I, Osuga T, Takada
S. Hepatitis B virus DNA is frequently found in liver biopsy samples from hepatitis C virus-infected chronic hepatitis patients. J Med Virol 1998;54:249-55.
27. Cardoso C, Alves AL, Augusto F, Freire R, Quintana C, Gonçalves M, et al. Occult hepatitis B infection in Portuguese patients with chronic hepatitis C liver disease: prevalence and clinical signifi cance. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;25:142-146.
28. Liu CJ, Chu YT, Shau WY, Kuo RN, Chen PJ, Lai MS. Treatment of patients with dual hepatitis C and B by peginterferon α and ribavirin reduced risk of hepatocellular carcinoma and mortality. Gut 2014;63:506-14.
29. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014;60:392-420.
30. Omata M, Kanda T, Yu ML, Yokosuka O, Lim SG, Jafri W, et al. APASL consensus statements and management algorithms for hepatitis C virus infection. Hepatol Int 2012;6:409-35. 31. Liu CJ, Chuang WL, Lee CM, Yu ML, Lu SN, Wu SS, et al.
Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses. Gastroenterology 2009;136:496-504.
32. Yu ML, Lee CM, Chen CL, Chuang WL, Lu SN, Liu CH, et al. Sustained hepatitis C virus clearance and increased hepatitis B surface antigen seroclearance in patients with dual chronic hepatitis C and B during posttreatment follow-up. Hepatology 2013;57:2135-42.
33. Marrone A, Zampino R, D’Onofrio M, Ricciotti R, Ruggiero G, Utili R. Combined interferon plus lamivudine treatment in young patients with dual HBV (HBeAg positive) and HCV chronic infection. J Hepatol 2004;41:1064-5.
34. Liu CJ, Chen PJ. Updates on the treatment and outcomes of dual chronic hepatitis C and B virus infection. World J Gastroenterol 2014; 20:2955-61.
35. Collins JM, Raphael KL, Terry C, Cartwright EJ, Pillai A, Anania FA, et al. Hepatitis B virus reactivation during successful treatment of hepatitis C virus with sofosbuvir and simeprevir. Clin Infect Dis 2015;61:1304-6.
Yazışma Adresi/Address for Correspondence
Yrd. Doç. Dr. Bircan KAYAASLAN Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Ankara-Türkiye
