Crohn Hastal›¤›n›n
Tedavisinde Yenilikler
Nüket RÜZGARESEN1, Cansel TÜRKAY2
Fatih Üniversitesi, T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›1, Gastroenteroloji Bilimdal›2, Ankara
C
rohn hastalıùı, gastrointestinal kanalın her-hangi bir bölümünü tutabilen, kronik infla-matuar barsak hastalıùıdır. En sık tutulum yeri terminel ileum ve/veya kolondur. Yüzde yirmi-ye yakın hastada, özellikle rektal tutulumu olan-larda fistüllü seyreder.Etyolojisi halen kesin olarak bilinmediùinden me-dikal tedavide amaç aktif hastalıkta hastanın ra-hatlatılmasına, uzun dönemde de relapsın önlen-mesine yöneliktir. Tedavi, hastalıùın lokalizasyonu ve ciddiyetine, komplikasyonların varlıùına ve ön-ceki tedaviye yanıtın olup olmamasına göre plan-lanmalıdır.
Bu makalenin amacı randomize klinik çalıümaları deùerlendirerek, güvenlik ve etkinlik açısından mevcut tedavilerin karüılaütırılması ve Crohn has-talıùının tedavisinde kanıta dayalı bir tedavi algo-ritmasının belirlenmesidir.
HAF‹F-ORTA fi‹DDETTE AKT‹V‹TEL‹
CROHN HASTALI⁄ININ TEDAV‹S‹
SULFASALAZ‹N
Sülfasalazin; bir antibiyotik olan sülfapiridin ile 5-aminosalisilik asidin birleümesiyle oluüur. Sülfasa-lazinin etkinliùini (SS), plasebo ve steroidlerle karüı-laütıran bir çok klinik çalıüma yapılmıütır (Tablo ). Yapılan bir çalıümada Summers ve arkadaüları (), Crohn hastalıùında klinik remisyonu saùlamada SS, prednizon ve azatiyopürinin etkinliùini plasebo ile karüılaütırmıü; prednizonu (0.25-0.75 mg/kg) SS’den (gr/5kg), SS’yi ise plasebodan etkili bul-muülar. Azatiyopürin (2.5 mg/kg) ise plasebodan
etkili olamamıü. Sub-grup analizlerinde; önceden steroid ile tedavi edilmiü hastalarda SS’ye yanıt ol-mazken, edilmemiülerde ise plaseboya göre istatis-tiki olarak daha iyi klinik yanıt alınmıü. Kolona sı-nırlı tutulumu olanlar SS’ye plasebodan daha iyi yanıt verirken, sadece ince barsak tutulumu olan-lar daha az fayda görmüüler. Benzer bir çalıümada Malchow ve arkadaüları hastalara; 6-metilpredni-zolon (48 mg/gün haftalık, azaltılarak 8 mg/gün), SS (3 gr) ile 6-metilprednizolon, tek baüına SS, veya plasebo vermiüler (2). Remisyon indüksiyonunda 6-metilprednizolon en etkili tedavi olurken, sub-grup analizlerinde; önceden steroid tedavisi almıü olanlarda, sadece ince barsak tutulumu olanlarda ve kolonla beraber ince barsak tutulumu olanlar-da 6-metilprednizolonun SS’ye göre olanlar-daha etkili ol-duùu saptanmıü. Kolon tutulumunda ve önceden tedavi edilmemiü hastalarda en etkili tedavi rejimi steroidlerle SS’nin kombinasyonu olmuü.
Küçük 4 haftalık bir çalıümada önceden cerrahi geçirmemiü hastalarda SS plaseboya göre üstün olurken, cerrahi geçirmiülerde sülfasalazinin plase-boya üstünlüùü gösterilememiütir (3).
Sülfasalazin ile tedavi edilen inflamatuar barsak hastalarının %0-30’unda yan etkiler ortaya çık-maktadır (4, 5). Yan etkilerin çoùu sülfapiridinin sis-temik absorbsiyonuna baùlanabilir ve özellikle ge-netik olarak karaciùerde sülfapiridinin yavaü asetil-lendiùi hastalarda daha sık ortaya çıkar (6). Baü aù-rısı, bulantı, kusma ve epigastrik aùrı sıklıkla doza baùımlıdır ve SS’ye -2 hafta ara verilip, 0.25-0.25 gr/gün baülanıp, haftada 0.25 gr arttırılıp 2 gr/gün idame dozu ile desensitizasyon saùlanabilir (5).
MESALAM‹N
Sülfasalazinin kolondaki bakteriler tarafından azo baùının parçalanması ile sülfapiridin ve 5-ASA orta-ya çıkar. Sülfapiridin karaciùer tarafından metabo-lize olur ve idrarla atılır. Kolonda açıùa çıkan mesa-lamin (5-ASA) sülfapiridinin saùaltım etkilerine sa-hiptir ve sülfapiridinin yan etkilerini içermez. úlacın etkili maddesinin salisilat bölümü olduùunun göste-rilmesi; 5-ASA ilacının geliütirilmesine olanak saùla-mıütır.
Yapılan altı randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalıümada hafif-orta üiddette Crohn hastalıùında mesalaminin deùiüik dozları denenmiü (Tablo 2) (7-2). Mahida ve arkadaüları .5 gr/gün mesalamin ile plaseboyu 6 haftalık sürede karüılaütırırken (8), Ras-mussen ve arkadaüları aynı tedavi rejimini 6 hafta uygulamıülar (7). Her iki çalıümada da Crohn hasta-lıùında remisyon indüksiyonunda plasebo ile tedavi grupları arasında anlamlı bir farklılık olmamıü.
Singleton ve arkadaüları mesalaminin üç dozunu (, 2 veya 4 gr/gün) 6 haftalık bir çalıümada pla-sebo ile karüılaütırmıülar ve 4 gr dozunda plasebo ile anlamlı bir farklılık saptamıülar (9). Aynı çalıü-ma grubu 2 veya 4 gr/gün ile baüka bir çalıüçalıü-ma yürütmüüler (0). Crohn hastalıùı aktivite indeksin-deki azalma her iki çalıümada da benzer olmuü ancak plasebodan anlamlı farklılık göstermemiü. Hafif-orta üiddetteki Crohn hastalıùında yapılan çeüitli çalıümalarda, mesalaminin 2-4.5 gr/gün doz-ları ile sistemik olan ve olmayan steroidler de kar-üılaütırılmıü (Tablo 3). Bir randomize, çift kör, büyük çalıümada 6 haftalık sürede 9 mg/gün budesonid ile 4 gr/gün mesalamin karüılaütırılmıü (3). Remis-yon indüksiRemis-yonunda 8, 2 ve 6’ncı haftalarda bu-denosid daha etkili bulunmuü.
Yapılan diùer bir büyük çalıümada mesalamin ile sistemik kortikosteroidler karüılaütırılmıü (4). 2 gr/gün mesalamin ile 6-metilprednizolon
REFERANS KARûILAûTIRILAN HASTA SÜRE CEVAP úLAÇLAR SAYISI
Summers ve ark. SASP gr/5kg 74 7 hafta Remisyon: SASP:%43 979 () Prednizon 0.25-0.75 mg/kg 85 Prednizon %60
Azatioprin 2.5mg/kg 59 Azatioprin %40
Plasebo 77 Plasebo %30
Malchow ve ark. SASP 3 gr 54 6 hafta Remisyon: SASP:%50 984 (2) 6-metilprednisolon 48 mg/Gün, 47 MP:%83
azaltılarak 8 mg/gün MP+SASP.%76 6-metilprednisolon + SASP 56 Plasebo %34
Plasebo 58
Anthonisen ve ark. SASP .5 gr/gün ilk 3 gün, 3 4 hafta SASP rezeksiyon 974 (3) sonrasında 3gr/gün öyküsü olmayanlarda
Plasebo plasebodan etkili
van Hees ve ark. SASP 4-6 gr/gün 3 26 hafta únflamatuar aktivite 98(75) Plasebo 3 indeksinde >%25 azalma
SASP:%62 Plasebo:%8
Singleton ve ark. SASP + Prednizon 43 8 hafta Tek baüına Prednizona
979 (77) göre SASP ilavesi daha iyi
Prednizon 46 sonuç vermez. Rijk ve ark. SASP 6gr/gün + Prednizon 30 6 hafta Tek baüına SSA'ye göre 99(78) 30mg/gün azaltılarak Prednizon + SSAP
SASP 6gr/gün + Plasebo 30 hastalık aktivite
indeksinde anlamlı bir azalma yapar.
REFERANS KARûILAûTIRILAN HASTA SÜRE CEVAP úLAÇLAR SAYISI
Rasmussen ve ark. Mesalamin .5gr 30 6 hafta úyileüme; Mesalamin %40
987 (7) Plasebo 37 Plasebo %30
Mahida ve ark. Mesalamin .5gr 20 6 hafta úyileüme; Mesalamin %40
990 (8) Plasebo 20 Plasebo %35
Tremaine ve ark. Mesalamin 3.2gr 20 6 hafta Parsiyel / komplet remisyon;
994 () Plasebo 8 Mesalamin%45
Plasebo %22, P=0.042 Singleton ve ark. Mesalamin gr 80 6 hafta Remisyon;
993 (9) 2gr 75 Mesalamin 4gr %43,
4gr 75 plaseboya nazaran p<0.0 Plasebo 80 Mesalamin 2gr %24,
Plasebo %8 Singleton ve ark. Mesalamin 2gr 82 6 hafta Remisyon;
994 (0) 4gr 75 Hiçbir tedavide hastalık Hanauer ve ark. Plasebo 80 aktivite indeksinde önemli
200(2) deùiüiklik olmamıü.
Hanauer ve ark. Mesalamin 4gr 54 6 hafta Bazalden son noktaya 200 (2) Plasebo 56 hastalık aktivite indeksinde
deùiüiklik Mesalamin %72 Plasebo %64
Tablo 2. Mesalamin ile ilgili çift kör, randomize, plasebo-kontrollü çalıümalar
REFERANS KARûILAûTIRILAN HASTA SÜRE CEVAP úLAÇLAR SAYISI
Thomsen ve ark. Mesalamin 4gr 89 6 hafta Remisyon; 998 (3) Budesonid 9mg 93 Mesalamin %45
Budesonid %69 P=0.00, 8'nci haftada Scholmerich ve ark. Mesalamin 2gr 30 24 hafta Hastalık aktivite indeksinde 990 (4) 6-metilprednizolon 48mg/gün, 32 deùiüiklik; Mesalamin -58
azaltılarak 8mg/gün 6-metilprednizolon -5 p<0.00 Martin ve ark. Mesalamin 3 gr 9 2 hafta Remisyon;
990 (79) Prednizon 40 mg/gün,2 hafta 26 Mesalamin %47 azaltılarak 20 mg/gün Prednizon %46 Gross ve ark. Mesalamin 4.5gr 7 8 hafta Remisyon; 995 (80) 6-metilprednizolon 48mg/gün, 7 Mesalamin %40
azaltılarak 6-metilprednizolon %56 Prantera ve ark. Mesalamin tablet veya 35 2 hafta Remisyon;
999 (8) mikrogranülleri 4 gr/gün 28 Mesalamin tablet %60 6-metilprednizolon 40mg/gün 3 Mesalamin granül %79
6-metilprednizolon %6
(48 mg/gün azaltılarak 8 mg/gün) karüılaütırıldıùın-da remisyon indüksiyonunkarüılaütırıldıùın-da sistemik steroidler daha etkili bulunmuü.
Mesalamin tedavisine baùlı yan etkiler oldukça nadirdir. Baüaùrısı, bulantı, dispepsi, nadiren pul-moner toksisite, perikardit, hepatit, pankreatit, in-terstisyel nefrit ve hipersensitivite reaksiyonlarına yol açabilir.
S‹STEM‹K KORT‹KOSTERO‹DLER
Crohn hastalıùında remisyon indüksiyonunda prednizon ve prednizolon; plasebo, SS ve antibiyo-tiklerden daha üstün bulunmuütur (Tablo 4). Ancak sistemik etkilerinden dolayı yan etkileri de daha fazladır. Uygulanım üekli, dozu, tedavi süresi, birey-sel duyarlılık gibi faktörlere baùlı olarak yan etkiler ortaya çıkar. Baülıca yan etkileri; aydede yüzü, in-somnia, psikolojik deùiüiklikler, gastrointestinal into-lerans, ödem, kilo alımı ve kan üekerinde yüksel-medir. Bu nedenle budenosid gibi mukozada etkili, sistemik etkisi ve bu nedenle yan etkileri az olan ye-ni glukokortikoid deriveleri ortaya çıkmıütır.
BUDENOS‹D
Budenosidin etkinliùini hafif-orta üiddette Crohn hastalıùında araütıran çok sayıda çalıüma vardır (Tablo 5). Greenberg ve arkadaüları 3, 9 ve 5 mg/gün dozlarını plaseboyla karüılaütırdıklarında 9 ve5 mg/gün ile tedavi edilen gruplarda plasebo-dan belirgin olarak daha fazla remisyon oranı saù-lanmıü (5). Baüka bir 8 haftalık çalıümada 9 mg/gün veya 4.5 mgx2/gün budenosidin plasebo-dan daha etkili olduùu gösterilememiü (6). Daha önce de söz edilen bir çalıümada Crohn has-talıùında remisyon saùlamada budenosid 9 mg/gün, mesalamin 4 gr’dan etkili bulunmuü (3). Kane ve arkadaülarının meta-analizine göre bir hastanın remisyona girme oranı budenosidle me-salamine göre %73 daha fazla bulunmuü (7). Yapılan iki çalıümada budenosid Crohn hastalıùın-da remisyon saùlamada prednizolona benzer et-kinlikte bulunmuü (8, 9). Kane ve arkadaülarının meta-analizinde ise hafif-orta üiddetteki Crohn has-talıùında remisyon saùlamada sistemik steroidler
HASTA SúSTEMúK STEROúD KARûILAûTIRILAN SONUÇ SAYISI TEDAVú
295 Prednizon 0.25-0.75 mgkg 3-5 gr/gün SASP SASP, plasebo ve Plasebo azatioprine göre prednizon Azatioprin belirgin olarak üstün.
SASP'ye prednizon ilavesi faydalı. () 25 6-metilprednizolon 3-5 gr/gün SASP Prednizolon SASP'ye üstün
48mg/gün Plasebo Prednizolon plaseboya üstün SASP ilavesinin ek yararı Yok. (2)
60 Prednizon 30mg/gün 6 gr/gün SASP SASP'ye prednizon ilavesinin ek yararı var.
azaltılarak (78)
4 Prednizon 30 mg/gün gr/gün ciprofloksasin Prednizon antibiyotiklere göre gr/gün metronidazol daha etkili. (82)
94 6-metilprednizolon Mesalamin 4gr/gün Gruplar arasında benzer etki.
40mg/gün kapsül (8)
76 Prednizon 40 mg/Gün 9 mg/gün budesonid Gruplar arasında benzer etki. azaltılarak kapsül (9)
77 Prednizolon 40 mg/gün 9 mg/gün budesonid Gruplar arasında benzer etki. azaltılarak kapsül (8)
67 6-metilprednizolon Budenofalk 9 mg/gün Gruplar arasında benzer etki. 48mg/gün azaltılarak (28)
20 Prednizon 40 mg/Gün Budenofalk 9 mg/gün Gruplar arasında benzer etki.
azaltılarak (29)
budenosidden daha etkili bulunmuü. Sub-grup analizlerinde hastalık aktivite indeksi düüük olan-larda (200-300) remisyon oranları farklılık göster-memiü.
Budenosidin hızlı metabolizması ve düüük sistemik absorbsiyonu nedeniyle, sistemik steroidlerde gö-rülen yan etkiler oldukça nadir görülür. Devam et-mekte olan 4000 Crohn hastasının yeraldıùı, 2 mg’a kadar budenosidin kullanıldıùı bir çalıümada yan etki bildirim oranı %3 olmuütur ve bunların
çoùu gastrointestinal veya tedavi ile ilgisiz üikayet-lerdir (20).
ANT‹B‹YOT‹KLER
Metronidazol: Hafif-orta üiddetteki Crohn hastalı-ùında remisyon indüksiyonunda metronidazol ve-ya ciprofloksasinin etkinliùini deùerlendiren çift kör, kontrollü çalıüma az sayıda bulunmaktadır. Li-teratürdeki çalıümaların çoùu küçük hasta grupla-rında yapılmıütır (Tablo 6). Bu çalıümalardan
biri-ÇALIûMA KARûILAûTIRILAN HASTA SÜRE SONUÇ TEDAVú SAYISI
Greenberg ve ark. BUD kapsül 3 mg/gün 67 0 hafta Remisyon; 994 (5) 9 mg/gün 6 BUD5 mg %43
5 mg/gün 64 BUD 9 mg %5
Plasebo 66 BUD 3 mg %33
Plasebo %20 Treamine ve ark. BUD kapsül 9 mg 80 8 hafta Remisyon;
2002 (6) 4.5 mgx2/gün 79 BUD 9 mg/gün %50
Plasebo 4 Plasebo %33
Hastalık aktivite indeksinde BUD 9 mg/gün ile plaseboya göre anlamlı düüme Thomsen ve ark. BUD kapsül 9 mg/gün 93 6 hafta Remisyon;
998 (3) Mesalamin 4 gr/gün 89 BUD 9mg/gün %62 Mesalamin %36 p<0.00 Rutgeerts ve ark. BUD kapsül 9 mg/gün 88 0 hafta Remisyon;
994 (9) ilk 2 hafta, sonra 6 mg/gün BUD kapsül %53 Prednizolon 40 mg/gün 88 Prednizolon %66 ilk 2 hafta, azaltılarak 0.
haftada 5 mg/gün
Campieri ve ark. BUD 9 mg/gün veya 58 8 hafta Remisyon; 997 (8) 4.5 mgx2/gün 6 BUD 9 mg/gün %60
Prednizolon 40 mg/gün 58 BUD 4.5 mgx2/gün %42 azaltılarak 9. haftada Prednizolon %60 5 mg/gün
Gross ve ark. Budenofalk 9 mg/gün 34 8 hafta Remisyon; 996 (28) 6-metilprednizolon 48 mg/gün 33 BUD %56
azaltılarak 8 mg/gün 6-metilprednizolon %73 Bar-Meir ve ark. Budenofalk 9 mg/gün 00 8 hafta Remisyon;
998 (29) Prednizon 40 mg/gün 0 BUD %5 ilk 2 hafta, azaltılarak son Prednizon %53 noktada 5 mg/gün
KARûILAûTIRILAN HASTA SÜRE SONUÇ TEDAVú SAYISI
Metronidazol0 mg/kg 33 6 hafta Hastalık aktivite indeksinde deùiüiklik; 20 mg/kg 30 Özellikle tek baüına kalın barsaùı veya Plasebo 36 kalın barsak ve ince barsaùı tutmuü
hastalıkta metronidazol plasebodan etkilidir. Tek ince barsak tutulumunda anlamlı farklılık yoktur. (2)
Metronidazol 20 mg/kg 6 hafta Metronidazol tedavisinin yararı yoktur.
Plasebo (22)
Metronidazol 800 mg/gün 8 2 ay Klinik ve laboratuar düzelme açısından Metronidazol+kotrimoksazol 2 metronidazol tedavisinin yararı yoktur.
kotrimoksazol 6 (23)
Plasebo 7
Metronidazol gr/gün 22 4 ay Kolonik tutulumu olanlar dıüında Plasebo objektif, subjektif kriterler ve laboratuar
deùerleri açısından, metronidazol tedavisinin yararı yoktur. (24)
Metronidazol 800 mg/gün 78 8 ay Hastalık aktivite indeksinde deùiüiklik ve SASP 3 gr/gün orosomukoid aktivitede deùiüiklik;
úlk 4 ayda yararı yok, ikinci 4 ayda SASP tedavisi altında olup metronidazol baülanan 5 hastada indekste önemli
azalma. Metronidazol almakta olup SASP baülananlarda deùiüiklik yok. (36) Ciprofloksasin gr/gün 28 6 ay Remisyon;
Plasebo 9 Ciprofloksasin %76
Plasebo %25, p<0.00 (83) Ciprofloksasin+Metronidazol 64 8 hafta Remisyon;
(herikisi de gr/gün) Antibiyotikler %33
Plasebo 66 Plasebo %38
(Tüm hastalar 9 mg/gün Kolon tutulumu olanlarda remisyon; budesonid tedavisinde) Antibiyotikler %53
Plasebo %25, p<0.00 (25) Ciprofloksasin gr/gün 8 6 hafta Remisyon;
Mesalamin 4 gr/gün 22 Ciprofloksasin %56 Mesalamin %55 (26) Ciprofloksasin 500 mg 2x 22 2 hafta Remisyon;
ve metronidazol 250 mg 4x Antibiyotikler %46 Metilprednizolon 9 Metilprednizolon %63 (0.7- mg/kg azaltılarak 40mg (39)
sonrasında haftada 4 mg)
sinde, Sutherland ve arkadaüları, 20 mg/kg metro-nidazolü, hastalık aktivite indeksini düüürmede plasebodan etkili bulmuülar (2). Sub-grup analiz-lerinde, metronidazolün faydalı etkisi ileokolonik ve kolonik tutulumu olan hastalara sınırlı kalmıü. Sadece ileum tutulumu olan hastalarda hiçbir etki gösterilememiü.
Yapılan diùer 3 küçük çalıümada metronidazol (22-24), (0.8- gr/gün) bir sub-grup analizinde kolo-nik hastalıùı olanlar dıüında (24) plaseboya bir üs-tünlük saùlayamamıü.
Metronidazole baùlı en sık görülen yan etkiler; bu-lantı, aùızda metalik tad ve disülfiram benzeri re-aksiyondur (25). Bazı hastalarda düzelmesi aylar alan, antibiyotiklere ara verilmesine raùmen tam olarak düzelmeyebilen sensoryal periferal nöropa-ti de metronidazolün yan etkileri arasında yer alır (26).
Ciprofloksasin: Tedaviye dirençli, orta üiddetteki Crohn hastalarında, yeni yapılan bir çalıümada verilmekte olan diùer tedavilere ilaveten ciproflok-sasin verilmesinin etkili olduùıu saptanmıü (25). Steinhart ve arkadaülarının bir çalıümasında ise ciprofloksasin ve metronidazolün budesonide ila-ve edilmesinin hafif-orta üiddetteki Crohn hastala-rında ek bir fayda saùlamadıùı saptanmıü (27). Co-lombel ve arkadaüları, ciprofloksasin ve mesala-mini karüılaütıran çalıümalarında tedavi rejimleri açısından önemli bir farklılık saptamamıülar (28). Ciprofloksasine baùlı yan etkiler doza ve süreye baùlıdır. En sık görülenleri gastrointestinal kaynak-lıdır, ancak cilt reaksiyonları ve transaminaz artıü-ları gibi yan etkiler de bildirilmiütir.
ORTA fi‹DDETL‹ AKT‹V‹TEL‹ CROHN
HASTALI⁄ININ TEDAV‹S‹
KORT‹KOSTERO‹DLER
Orta-üiddetli aktiviteli Crohn hastalarında tedavide ve semptomların remisyonunun indüksiyonunda kortikosteroidler ilk tedavi seçenekleridir. úki önem-li çalıümanın sonuçlarında aktif fazda kortikostero-idlerin etkinliùi gösterilmiütir (, 2) Ancak bu ilaçlar uzun dönem kullanımda ortaya çıkan yan etkileri ve düüük dozlarda etkilerinin yetersiz olması nede-niyle idame tedavisinde yer almamaktadırlar.
BUDENOS‹D
Budenosidin avantajı kontrollü ileal salınım ile ile-um ve proksimal kolona direkt ulaümasıdır. Distal
ileum ve/veya saù kolon tutulumlu Crohn hastala-rında yapılan çok sayıda çalıümada budenosid et-kili bulunmuütur (5, 8-9, 29-30). Yapılan ilk bü-yük çalıümada 9 mg/gün budenosid plaseboya kı-yasla remisyon saùlamada anlamlı derecede üs-tün bulunmuü (5). Diùer çalıümalarda budenosid sistemik steroidlerle karüılaütırılmıü ve daha az yan etkiyle benzer etkinlik göstermiü (8-9, 29-30). Kontrolsüz çalıümalarda da benzer sonuçlar elde edilmiütir, ve bu çalıümaların sonucunda aktif has-talıùı tedavi etmede optimal doz günde bir kez 9 mg’dır (5, 8, 3).
ANT‹B‹YOT‹KLER
Antibiyotikler aktif Crohn hastalarında etkinlikleri-ni destekleyen az sayıda çalıüma olsa da, tedavi-de tek baülarına veya steroidlerle kombine olarak, sıklıkla kullanılmaktadır (32, 33).
Metronidazol: Anaerobik bakterilere ve bazı para-zitlere karüı etkili olan metronidazol, Crohn hastalı-ùında en sık kullanılan antibiyotiktir. úlk defa 975’de Crohn hastalıùında etkili olduùu rapor edilmiütir (34).
Günümüzde perianal Crohn hastalıùının tedavisin-de yaygın olarak kullanılmaktadır. Yapılan çalıü-malarda fistüllerin kapanmasında, perianal abse-lerin iyileümesinde etkili bulunmuütur (22, 35). Aktif Crohn hastalarında yapılan randomize kontrollü çalıümalar bu antibiyotiùin Crohn koliti veya ile-okolitinde etkili olduùunu ancak ince barsak tutu-lumlarında olmadıùını göstermiütir (2-23, 36). Ciprofloksasin: Aktif perianal tutulumu olan 0 Crohn hastasında etkili olduùu bildirilen (37) cip-rofloksasin, bir baüka çalıümada Crohn ileiti olan 4 hastada etkili bulunmuü. Beü randomize kontrollü klinik çalıümada ise aktif Crohn hastalılarında olumlu etkileri bildirilmiütir (38-42).
Ciprofloksasinin tek baüına veya metronidazol ile beraber, aktif Crohn hastalıùındaki etkinliùi 233 hastada retrospektif olarak deùerlendirilmiü (43). Tek antibiyotiùe göre kombine kullanım daha etki-li bulunmuü ve kolitte ciprofloksasinin daha az et-kin olmasının dıüında tüm tutulumlarda antibiyotik tedavisine olumlu yanıt alınmıü. Kolitte etkinin az olmasının sebebi bu antibiyotiùin anaerobik bak-terilere karüı daha az etkili olmasından kaynakla-nıyor olabilir. Ayrıca; tek baüına veya kombinas-yon halinde antibiyotik kullanımı primer ileite gö-re gö-rekürgö-ren ileitte daha etkili bulunmuü.
Sonuç olarak; metronidazol ve ciprofloksasin Crohn hastalıùının akut alevlenmelerinde, özellik-le abse, ateü, toksik tablo gibi durumlarda steroid-lere alternatif olarak gösterilebilir.
‹MMÜNSUPRES‹F TEDAV‹
Crohn hastalarında immünsupressiflerin kullanımı ile çok sayıda araütırma yapılmıütır, farklı ve birbi-riyle zıtlaüan sonuçlar elde edilmiütir.
Azatiyopürin ve 6-merkaptopürin: Azatiyopürin ve onun metaboliti olan 6-merkaptopürin ribonük-leotid sentezini inhibe eden pürin analoglarıdır. T hücresi ve ona baùlı cevaplarda selektif etki gös-terirler. Standart ilaç tedavisine cevapsız Crohn hastalarında ve ülseratif kolitte remisyon indüksi-yonu ve idamesinde etkili oldukları gösterilmiütir. Crohn hastalıùı olanlarda azatiyopürin (-3 mg/kg/gün) ve 6-merkaptopürin ile yapılan çalıü-malarda etkinliùin büyük oranda tedavinin süresi-ne baùlı olduùu gösterilmiütir (, 44, 45). Optimal etki ortalama 3-6 ay sürede ortaya çıkmaktadır. Ciddi yan etki profiline sahip olsalar da bildirilen yan etkiler genellikle orta üiddette ve geri dönü-üümlüdür. Yan etkileri arasında; enfeksiyonlar, pankreatit, kemik iliùi süpresyonu, allerjik reaksi-yonlar ve hepatit yer almaktadır.
Metotreksat: Bir folik asid antagonisti olup anti-me-tabolik ve anti-inflamatuar özellikleri vardır. Crohn hastalıùında kullanımı ile ilgili çok sayıda çalıüma mevcuttur (46-49). Yapılan en büyük çalıümada 25 mg/hafta parenteral metotreksat 4 hastada pla-sebo ile karüılaütırılmıü (47). Metotreksat alan hasta grubunda %39 oranında steroidi bırakabilme ve remisyona girme gerçekleümiü. Bu oran plaseboda ise %9 olmuü. Yakın zamanda yapılan çift kör bir çalıümada haftada 2.5 mg oral metotreksat re-misyon indüksiyonunda plasebodan farklı bulun-mamıü (48).
En sık görülen yan etkileri bulantı, kusma, stomatit ve lökopenidir. Önemli yan etkileri ise hepatik fib-rosis ve hipersensitivite pnömonisidir. úlaç kullanı-lırken karaciùer enzimlerinde yükselme saptana-bileceùinden periyodik olarak enzim kontrolü ya-pılmalıdır. Karaciùer enzimleri normal olan olgu-larda bile siroza kadar gidebilen karaciùer hasarı olabileceùinden uzun süreli kullanımından kaçınıl-malıdır.
Siklosporin: Crohn hastalıùında ilk defa 984’te kullanılmıütır (50). Bu ilacın en önemli avantajı et-kisinin erken baülamasıdır, ve bu etki genellikle ilk
2-3 haftada gözlenir. Brynskov ve arkadaülarının yaptıùı ilk çalıümada akut steroide dirençli hasta-lıkta ortalama 7.6 mg/kg/gün siklosporin dozunda olumlu sonuçlar elde etmiüler (5). Ancak üç ayrı randomize klinik çalıümada 5 mg/kg/gün veya da-ha düüük dozda siklosporin kullanımı faydalı olma-mıütır (52, 53).
Nefrotoksisite riski doza baùımlı olup 5 mg/kg/gün dozundan sonra risk artmaktadır. Ancak yapılan bir çalıümada 3-6 mg/kg/gün kullanılan 663 has-tada bu yan etki bildirilmemiütir (54). Yüksek doz-da siklosporin ile steroid kullanımında fırsatçı en-feksiyonlar da bildirilmiü yan etkiler arasındadır.
B‹YOLOJ‹K TEDAV‹LER
únfliximab: Crohn hastalarının barsak mukozasın-da TNF-alfa artmıütır ve inflamatuar kaskadda merkezi rol oynar. Yapılan bir çalıümada anti-TNF-alfa monoklonal antikoru infliksimab, steroide di-rençli Crohn hastalarına intravenöz 0mg/kg doz-da infüze edilmiü (55). On hastadan 8’inde 2 hafta içerisinde dramatik bir klinik iyileüme gözlenmiü. Dört haftada endoskopik ülserasyonlar tamamen iyileümiü. Bunu takiben yapılan çift kör plasebo kontrollü çalıümalarda bu bulgular desteklenmiü (55-57).
Yakın zamanlarda yapılan büyük bir randomize plasebo kontrollü çalıümada (ACCENT I), orta-üid-detli 573 Crohn hastasında infliksimabın etkinlik ve güvenirliliùi araütırılmıü (58). Çalıümanın 2’nci hafta-sında hastalardan 335’i (%56) tek doz infliksimab 5mg/kg dozuna yanıt vermiü. Otuzuncu haftada plasebo ile tedaviye devam edilen grupta %2; inf-liksimaba aynı dozda 2, 6 ve sonraki her 8 haftada bir devam edilen grupta %39; infliksimaba 2, 6’ncı haftalarda aynı dozda, sonraki her 8 haftada bir 0 mg/kg dozda devam edilen grupta %45 olmuü. úlacın sık görülen yan etkileri arasında; baüaùrısı, bulantı, üst solunum yolu enfeksiyonu, karın aùrı-sı, cilt döküntüsü ve ishal yer alır. Ciddi yan etkile-ri ise; pnömoni, sepsis ve tüberküloz gibi enfeksi-yonlar, ateü, kalp yetmezliùi, kemik kırıùıdır. Crohn hastalıùı ve romatoid artrit için infliximab alan 47000 hastadan 70’inde tüberküloz saptandıùın-dan (59), ilaç verilmeden önce hastalar latent tü-berküloz açısından taranmalıdır. Ayrıca uygula-mada karüılaüılabilecek allerjik ve anafilaktik re-aksiyonlara karüı dikkatli olunması gerekir. Uygu-lama infüzyonla en az 2 saatte yoùun bakım koüul-larında yapılmalı, ilk ve tekrarlayan uygulamalar-da uygulamalar-da aynı riskin olduùu unutulmamalıdır.
CDP571
TNF-alfaya karüı genetik mühendisliùi tarafından oluüturulan insan antikorudur. ûimerik antikorlara göre daha az immünojeniktir. Medikal tedaviye di-rençli 30 orta-üiddetli aktiviteli Crohn hastasına 5 mg/kg tek dozda infüzyon üeklinde CDP57 verilen plasebo kontrollü çalıümada; ikinci haftada 20 hastadan 6’sında remisyon saùlanmıü (60). Tedavi edilen grupta Crohn hastalıùı aktivite skoru 263 puandan67 puana düüerken, plasebo grubunda deùiüiklik olmamıü (6).
Yapılan bir baüka çalıümada 24 hafta süreyle 69 orta-üiddetli aktiviteli Crohn hastasına CDP57 ve-ya plasebo verilmiü (62). Hastalara baülangıç dozu olarak0 veya 20 mg/kg CDP57 verilmiü. Sonra-sında 0 mg/kg ile 8 veya 2 haftada bir tedaviye devam edilmiü. úkinci haftada ilaç verilen grupta elde edilen yanıt anlamlı olarak daha fazla olmuü. Yirmi dört haftanın sonunda klinik remisyon oran-ları 8 haftada bir ilaç alan grupta % olurken pla-seboda %4 olmuü. Oniki haftada bir ilaç ve plase-bo alan grupta ise sırasıyla % ve %3 olmuü. úlaç genel olarak iyi tolere edilmiü. úlaç alan grup-ta baüaùrısı (%8), infüzyon reaksiyonları (%2) plaseboya göre daha fazla olmuü. CDP 57 ile te-davi edilen hastaların %7’sinde CDP57 anti-korları geliümiü.
Etanercept: Etanercept bir TNF-alfa baùlayıcı pro-teindir. Sandborn ve arkadaüları tarafından yapı-lan bir plasebo kontrollü çalıümada 43 orta-ciddi aktiviteli Crohn hastasında ilacın etkinlik ve güve-nirliùi araütırılmıü (63). Haftada 2 kere 25 mg sub-kutan, 8 hafta süreyle kullanımı hastaların tedavi-sine bir katkı saùlamamıü.
Thalidomid: Teratojenik etkileri nedeniyle 960’lar-da kullanımdan kaldırılmıü olan ilacın son zaman-larda yapılan araütırmalarla, TNF-alfa üretimine selektif bir baskılayıcı etki gösterdiùi ortaya konul-muütur. Yapılan bir çalıümada; dirençli, aktif peri-anal fistülleri olan hastalara 2 hafta süreyle 200-300 mg/gün per-oral thalidomid verilmiü (64). Di-ùer bir çalıümada; orta-ciddi aktiviteli, steroide ba-ùımlı 2 hasta daha düüük dozda; 50-00 mg/gün, 2 hafta tedavi edilmiü (65). Her iki çalıümada da elde edilen yanıt hızlı ve benzer olmuü (yüksek doz tedavi ile 4’üncü haftada %55, düüük doz tedavi ile %58). Onikinci haftada yüksek doz grubunda %64 olan yanıt, düüük doz grubunda %70 olmuü. Bu ça-lıümaların sonuçlarına göre thalidomid; dirençli Crohn hastalarında hızlı remisyon indüksiyonunda
etkili bir tedavidir. Genel olarak iyi tolere edilen thalidomidin en sık görülen yan etkisi uyku hali ol-muü, diùer yan etkileri ise periferik nöropati ve cilt döküntüsüymüü.
Yakın zamanlarda yapılan bir çalıümada inflixi-maba yanıt vermiü, 5 kronik aktif fistülizan direnç-li Crohn hastalarının idame tedavisinde 00 mg/gün thalidomid denenmiü (66). Remisyon oranları 3, 6 ve 2’nci haftalarda sırasıyla %92, 83 ve 83 olmuü. Yan etkiler diùer çalıümalar ile benzer olmuü.
Anti-alfa4 úntergin Antikoru (natalizumab): únfla-matuar barsak hastalarında intestinal mukozanın inflamasyonlu alanlarında lenfositlerde alfa4 in-tegrin ekspresyonunun arttıùı saptanmıütır. Natali-zumab, alfa4 integrine karüı oluüturulmuü bir re-kombinant monoklonal antikordur.
Yeni bir plasebo kontrollü çalıümada 30 hastada, tek doz 3 mg/kg natalizumab plaseboya nazaran önemli bir farklı etkinlik göstermemiü (67). Ancak 2’nci haftada remisyon, ilacı alan grupta plasebo-ya nazaran daha fazla olmuü (sırasıyla %39 ve %8 olmuü).
únterlökin 0: únterlökin 0 (IL-0), antiinflamatuar etkinliùi olan bir sitokin olup T-helper hücreleri ve makrofajların önemli aktivitelerini baskılayıcı özel-liùi vardır. Steroide dirençli Crohn hastalarında 7 gün süreyle ilacın günlük bolus infüzyonu plasebo-ya göre klinik remisyon oranını arttırdıùı saptan-mıütır (sırasıyla %50 ve %23) (68). Baüka bir çok merkezli çalıümada 5μg/kg dozda ilacın verildiùi hastaların %23.5’inde klinik remisyon ve endosko-pik olarak iyileüme gözlenmiü (69). úlacın daha dü-üük ve yüksek dozları daha düdü-üük düzeyde etki göstermiü.
Çalıümalarda ilaca baùlı en sık bildirilen yan etki doz-baùımlı sitopeni olmuü.
únterlökin : únterlökin (IL-), mezenkimal kaynaklı bir sitokindir. Rekombinant insan insan IL-’inin (rhuIL-) trombositopoietik etkisinin oldu-ùu gösterilmiütir ve anti-inflamatuar ve mukozal koruyucu etkisi vardır.
Çok merkezli, çift kör bir çalıümada, aktif Crohn hastalıùı olan 76 hastada 3 hafta süreyle rhuIL-’in güvenlik, tolerabite ve etkinliùi deùerlendiril-miü (70). RhuIL- tedavisini 6 μg/kg, haftada beü veya iki sefer kullanan hastalarda sırasıyla %42 ve %33 klinik cevap elde edilirken bu oran plasebo grubunda %7 olmuü. Tedavi iyi tolere edilmiü, yan etki sıklıùı plasebo grubuna benzer olmuü.
Yakın zamanlarda yapılan bir çalıümada 48 orta-üiddetli aktiviteli Crohn hastasına 6 hafta süreyle 5 μg/kg haftada bir veya 7.5 μg/kg haftada iki kez subkutan rhuIL- veya plasebo verilmiü (7). Altıncı haftada haftada bir 5 μg/kg ilaç verilen grupta remisyon %37 olurken, plasebo grubunda %6, haftada iki kez 7.5 μg/kg alan grupta ise %4 olmuü.
ICAM- Antisense Oligonukleotid (ISIS 2302): únter-selüler adhezyon molekülü (ICAM-), immünglo-bulin ailesinin üyesi olup vasküler endotel hücrele-ri ve lökositler üzehücrele-rinde düüük düzeylerde eksprese edilmektedir ve inflamatuar proçesin yayılımında multipl fonksiyonları vardır. Crohn hastalarından elde edilen dokularda ICAM- ekspresyonu artmıü-tır ve hastalık aktivitesiyle korelasyon göstermek-tedir. ISIS 2302, bir ICAM- antisense molekülü olup, ICAM- ekspresyonunda azalmaya neden olmaktadır. Yapılan bir çalıümada 20 steroidle te-davi edilen, aktif Crohn hastasına 26 günlük süre-de3 kez intravenöz ISIS 2302 deùiüik dozlarda ve-rilmiü (72). Tedavinin sonunda, ilaç verilen grupta remisyon oranının plaseboya kıyasla daha fazla olduùu görülmüü (sırasıyla %47 ve %20). Baüka bir çift kör, plasebo kontrollü çalıümada, 60 steroid di-rençli hastada ISIS 2302 uygulaması negatif yanıt-lar nedeniyle durdurulmuü (73). yakın zamanlarda yapılan baüka bir çalıümada 299 aktif, steroid ba-ùımlısı hastaya iv 2 mg/kg ISIS 2302 haftada 2 gün, 2 veya 4 hafta süreyle verilmiü (74). Birinci ve 3’ncü aylarda steroid baùımsız remisyon oranları plase-boya eüdeùer saptanmıü.
TEDAV‹ ALGOR‹TMASI
Geleneksel, kanıta dayalı olmayan yaklaüımda basamak tedavisi uygulanmaktadır; tedaviye me-salaminle veya daha az sıklıkta ileum tutulumu ol-mayan, hastalıùın sadece kolonla sınırlı olduùu ol-gularda sülfasalazinle baülanmaktadır. Cevap alı-namayan hastalarda antibiyotikler tedaviye ek-lenmektedir. Sonrasında budesonid ve sonuçta sis-temik steroidlere baülanmaktadır.
Yapılan çalıümalar ıüıùında yeni bir algoritmanın oluüturulması etkili, güvenli ve tolere edilebilecek bir tedavi rejiminin belirlenmesi açısından önemli-dir. Yapılan çalıümalarda Crohn hastalıùının re-misyon indüksiyonunda mesalamin ve antibiyo-tikler yeterli etkinlik gösteremediklerinden bu kan ı-ta dayalı algoritmaya dahil edilmemiülerdir. Total parenteral nütrisyon; hafif-orta üiddetteki Crohn hastalarında etkili bir tedavi olsa da
konvansiyonel steroidlere nazaran daha az ve ya-vaü etkili olduklarından ve pahalı olduklarından tek endikasyon olarak çocuklar ve adolesanlarda geliüme geriliùi olarak belirlenmiütir (75, 76). Günde 9 mg budenosid kullanımı; hafif-orta üiddet-teki Crohn hastalarında ileal ve/veya saù kolon tu-tulumlarında ilk tercih olarak önerilmektedir. Bu dozda tedaviye 8-6 hafta devam edilerek 2-4 haf-talık sürede azaltılarak kesilir.
Sülfasalazin de 3-6 gr/gün dozlarında bu grupta et-kilidir, ancak bir sub-grup analizinde bu yararın kolon tutulumuna sınırlı olduùu saptanmıütır. Bu nedenle kolona sınırlı hastalıkta 6 haftaya kadar süreyle 3-6 gr/gün sülfasalazin kullanımı ilk tercih olmalıdır. Tam kan sayımı ve transaminazlar 3 ay boyunca her 2 haftada bir, sonraki 3 ay süreyle ayda bir kez tedavi boyunca yapılmalıdır. Periyo-dik olarak tam idrar tahlili ve serum kreatinin tet-kikleri de takip edilmelidir.
Budenosid tedavisine cevap vermeyen hastalar, sol kolon tutulumlu sülfasalazine allerjisi olan veya tolere edemeyen hastalar ve hastalık aktivitesi yüksek olanlar sistemik steroidlerle tedavi edilme-lidir. Sistemik steroidler baüarılı olamadıùında, has-talık tekrar üiddetli aktif veya dirençli olarak sınıf-landırılmalı ve tedavide immünsupressif tedavi, infliximab veya cerrahi tedavi üzerinde yoùunla-üılmalıdır.
úmmünsüpresif tedavide ilk seçenek azatiyopürin ve 6-merkaptopürindir. Her ne kadar etkileri geç baülasa da hastalıùın remisyona girmesinde, stero-id dozunun azaltılmasında, steroidin kesilmesinde ve idame tedavide birinci derecede etkin immün-supressif ilaçlardır. Metotreksat azatiyopürin veya 6-merkaptopürinden sonra ikinci immünsupressif tedavi seçeneùidir. Siklosporin ise üiddetli ülseratif kolitte, toksik megakolona giden ülseratif kolit ol-gularında, hastaları cerrahiden kurtarmada veya daha iyi koüullarda cerrahiye vermek için önem taüımaktayken, Crohn hastalıùı tedavisinde kulla-nımı çok sınırlı ve tartıümalıdır. En çok fistülize Crohn hastalıùı olgularının tedavisinde yer almak-ta olup, tedavi kesildikten sonra da fistüller tekrar-lamaktadır. únfliximab, özellikle fistülizan, orta ve-yaüiddetli inflamatuar Crohn hastalıùı olgularında standart tedaviye (Aminosalisilat+Steroid+úmmün-supressif+Antibiyotik) cevap olmadıùında kullanıl-malıdır. Stenozan ve abse olan olgularda kullanı-lamaz.
Remisyonun idamesinde; sülfasalazin, oral mesa-lamin ve düüük dozda prednizon etkisizdir.
KAYNAKLAR
1. Summers RW, Switz DM, Sessions JT Jr, et al. National Co-operative Crohn’s Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77: 847-69.
2. Malchow H, Ewe K, Brandes JW, et al. European Coopera-tive Crohn’s Disease Study (ECCDS): results of drug treat-ment. Gastroenterology 1984; 86: 249-66.
3. Anthonisen P, Barany F, Folkenborg O, et al. The clinical effect of salazosulphapyridine in Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 1974; 9: 549-54.
4. Das KM, Eastwood MA, McManus JP, et al. The relations-hip between metabolites and the response to treatment in inpatients. Gut 1973; 14: 631-41.
5. Taffet SL, Das KM. Sulphalazine: Adverse effects and de-sensitization. Dig Dis Sci 1983; 28: 833-42.
6. Das KM, Eastwood MA, McManus JP, et al. Adverse reacti-ons during salicylazosulphapyridine therapy and the rela-tion with drug metabolism and acetylator phenotype. N Engl J Med 1973; 289: 491-5.
7. Rasmussen SN, Lauritsen K, Tage-Jensen U, et al. S-Amino-salicylic acid in the treatment of Crohn's disease. A 16-we-ek double-blind, placebo-controlled, multicentre study with Pentasa. Scand J Gastroenterol1987; 22: 877-83. 8. Mahida YR, Jewell DP. Slow-release 5-amino-salicylic acid
(Pentasa) for the treatment of active Crohn's disease. Di-ges-tion 1990; 45: 88-92.
9. Singleton JW, Hanauer SB, Gitnick GL, et al. Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn' s disease: re-sults of a 16-week trial. Pentasa Cro-hn's Dis Study Group. Gastroenterol1993: 104: 1293-301.
10. Singleton J. Second trial of mesalamine therapy in the tre-at-ment of active Crohn's disease. Gastroenterology 1994: 107: 632-3.
11. Tremaine WJ, Schroeder KW, Harrison JM, et al. A ran-dom-ized, double-blind, placebo-controlled trial of the oral mesal-amine (5-ASA) preparation, Asacol, in the treat-ment of symptomatic Crohn's colitis and ileocolitis. J Clin Gastroen-terol 1994; 19: 278-82.
12. Hanauer SB, Stromberg U. Efficacy of oral Pentasa 4 g/day in treatment of active Crohn's disease: a meta-analysis of double--blind, placebo-controlled trials. Gastroenterology 2001; 120: A453.
13. Thomsen OO, Cortot A, Jewell D, et al. A comparison of bu-desonide and mesalamine for active Crohn's disease. Inter-national Budesonlde-Mesalamine Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 370-4.
14. Scholmerich J, Jenss H, Hartmann F. Oral 5-aminosali-cylic acid versus 6-methylprenisolone in active Crohn's dis-ease. Can J Gastroenterol 1990: 4: 446-51.
15. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, et al. Oral budesoni-de for active Crohn's disease. Canadian Inflammatory Bo-wel Disease Study Group. N Engl J Med 1994: 331: 836-41. 16. Tremaine WJ, Hanauer SB, Katz S, et al. Budesonide CIR
United States Study Group. Budesonide CIR capsules (once or twice dany divided-dose) in active Crohn's disease: a randomized placebo-controlled study in the United States. Am J Gastroenterol 2002: 97: 1748-54.
17. Kane SV, Schoenfeld P, Sandborn WJ, et al. Systematic re-view: The effectiveness of budesonide therapy for Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1509-17. 18. Campieri M, Ferguson A, Doe W, et al. Oral budegosonide
is as effective as oral prednisolone in active Crohn's dise-ase. The Global Budesonide Study Group. Gut 1997; 41: 209-14.
19. Rutgeerts P, Lofberg R, Malchow H, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn's disease. N Engl J Med 1994; 331: 842-5.
20. Lyckegaard E, Hakansson K, Bengtsson B. Compassionate use of budesonide capsules (ENTOCORT EC) in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2002; 122: T1665. 21. Sutherland L, Singleton J, Sessions J, et al. Double blind, pla-cebo controlled trial of metronidazole in Crohn's dise-ase. Gut 1991; 32: 1071-5.
22. Allan R, Cooke W. Evaluation of metronidazole in the ma-nagement of Crohn's disease. Gut 1977; 18: A422 (Abst-ract).
23. Ambrose NS, Allan RN, Keighley MR, et al. Antibiotic the-rapy for treatment in relapse of intestinal Crohn's disease. A pros-pective randomized study. Dis Colon Rectum 1985; 28: 81- 5.
24. Blichfeldt P, Blomhoff JP, Myhre E, et al. Metronidazole in Crohn's disease. A double blind cross-over clinical trial. Scand J Gastroenterol 1978; 13: 123-7.
Budenosid 6 mg ile relaps süresi uzatılır ancak yıl-lık sürede idame kriterlerine uyma açısından ye-tersiz kalmaktadır. Antibiyotikler bu amaçla hiç denenmemiütir. Azatiyopürin, 6-merkaptopürin ve metotreksat idamede etkilidirler.
únflamatuar barsak hastalıkları intestinal immün sistemin uygunsuz ve persistan aktivasyonundan kaynaklanıyor olsa da kronik inflamasyonun kesin
mekanizması halen açıùa kavuüturulmuü deùildir. únflamatuar barsak hastalıklarının genetik ve çev-resel etkenleri üzerinde de araütırmalar devam et-mektedir. Gelecekte hastanın genetik ve çevresel özellikleri gözönüne alınarak tedavinin planlan-ması mümkün olabilecektir. Bu konuda araütırma-lar ilerledikçe yeni tedavi seçenekleri de gündeme gelecektir.
25. Stein RB, Hanauer SB. Comparative tolerability of treat-ments for inflammatory bowel disease. Drug Saf 2000; 23: 429-48.
26. Duffy LF, Daum F, Fisher SE, et al. Peripheral neuropathy in Crohn's disease patients treated with metronidazole. Gastro-enterology 1985; 88: 681-4.
27. Steinhart AH, Feagan BG, Wong CJ, et al. Combined bude-so-nide and antibiotic therapy for active Crohn's disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2002; 123: 33-40.
28. Colombel JF, Lemann M, Cassagnou M, et al. A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the tre-atment of active Crohn's disease. Groupe d'Etudes Thera-peutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETA-ID). Am J Gast-roenterol 1999; 94: 674-8.
29. Gross V, Andus T, Caesar I. Oral pH-modified release bude-sonide versus 6-methylprednisolone in active Crohn's dise-ase. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996: 8: 905-10. 30. Bar-Meir S, Chowers Y, Lavy A, et al. Budesonide versus
prednisone in the treatment of active Crohn's disease. Gas-troenterology 1998; 115: 835-40.
31. Gross V, Caesar T, Andeus H. Dose-finding study with oral budesonide in patients with active Crohn's ileocolitis. Gastroenterology 1997; 112: A986.
32. Prantera C, Scribano ML, Berto E, et al. Antibiotic use in Crohn's disease. Why and how? Biodrugs 1997; 8: 293-306.
33. Prantera C, Scribana ML. Crohn'i; disease: the case for bac-teria. Ital J Gastroenterol Hepatol1999; 31: 244-6. 34. Ursing B, Kamme C. Metronidazole for Crohn's disease.
Lancet 1975; 1: 775-84.
35. Bernstein LH, Frank MS, Brandt LJ, et al. Healing of peri-anal Crohn's disease with metronidazole. Gastroentero-logy 1980; 79: 357-65.
36. Ursing B, Alm T, Barany F, et al. A comparative study of metronidazole and sulfasalazine for active Crohn's dise-ase: the Cooperative Crohn's Disease Study in Sweden. II. Result. Gastroenterology 1982; 83: 550-62.
37. Turunen U, Farkkila M, Valtonen V. Long-term aliteome of ciprofloxacin treatment in severe perianal or fistulous Crohn's disease. Gastroenterology 1993; 104: A793. 38. Turunen U, Farkkila M, Hakkala K. Ciprofloxacin
treat-ment combined with conventional therapy in Crohn's di-sease: a prospective, double blind, placebo controlled study. Gut 1995; 37: A193.
39. Prantera C, Zannoni F, Scribano ML, et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn' s disease: a ran-do-mized, controlled clinical trial of metronidazole plus cipro-floxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91: 328-32. 40. Colombel JF, Lemann M, Cassagnou M, et al. A controlled
trial comparing ciprofloxacin with mesaIazine for the tre-atment of active Crohn's disease. Am J Gastroenterol 1999; 94: 674-8.
41. Arnold GL, Patel H, Beaves M, Bet al. Ciprofloxacin in Ac-tive Crohn's Disease. Preliminary report of a 6 month ran-domized placebo controlled study. Gastroenterology 1999; 116: A664 (Abstract).
42. Steinhart AR, Feagan BG, Greenberg GR. Combined budeso-nide and antibiotic therapy for active Crohn's disease: a ran-domized controlled trial. Gastroenterology 2001; 120: A126. 43. Prantera C, Berto E, Scribano ML, et al. Use of antibiotics
in the treatment of active Crohn's disease: experience with metronidazole and ciprofloxacin. Ital J Gastroenterol He-patol 1998; 30: 602-6.
44. Present DH, Korelitz BI, Wisch N. Treatment of Crohn’s di-sease with mercaptopurine. A long term, randomised, do-uble-blind study. N Eng J Med 1980; 302: 981-7.
45. Rosenbrg JL, Levin B, Wall AJ. A controlled trial of azathi-oprine in Crohn’s disease. Dig Dis 1975; 20: 721-6. 46. Kozarek PA, Patterson DJ, Gelfand MD, et al.
Methotrexa-te induces clinical and histological remission in patients with refractory inflammatory bowel disease. Ann Intern Med 1989; 110: 353-6.
47. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN. Methotrexate for the tre-atment of Crohn's disease. N Engl J Med 1995; 332: 291-7. 48. Oren R, Moshkowitz M, Odes S. Methotrexate in chronic active Crohn's disease: a double-blind, randomized, Israeli multicenter trial. Am J Gastroenterol 1997; 92: 2203-9. 49. Van Dullemen HM, Van Deventer SJ, Hommes DW, et al.
Treatment of Crohn's disease with anti-tumor necrosis fac-tor chimeric monoclonal antibody (cA2). Gastroenterology 1995; 09: 129-35.
50. Allison MC, Paunder RE. Cyclosporin for Crohn's disease. Lancet 1984; 1: 902.
51. Brynskov J, Freund L, Rasmussen SN, et al. A placebo-cont-rolled, double-blind, randomized trial of cyclosporine the-rapy in active, chronic Crohn's disease. N Engl J Med 1989; 321: 845-50.-
52. Jewell DP, Lennard-Jones JE, the Cyclosporin Study Group of Great Britain and Ireland. Oral cyclosporin for chronic active Crohn's disease: a multicentre controlled trial. Eur J Gastro enterol Hepatol 1994; 6: 499-505.
53. Feagan BG, McDonald JW, Rochon J, et al. Low-dose cyclosporine for the treatment of Crohn's disease. N Engl J Med 1994; 330: 1846-51.
54. Burke JF, Pirsch ID, Ramos EL. Long-term efficacy and sa-fety of cyclosporine in renal-transplant recipients. N Engl J Med 1994; 331: 358-63.
55. Targan SR, Hanauer SB, Van Deventer SJ, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. N Engl J Med 1997; 337: 1029-35.
56. Rutgeerts P, D'Haens G, Targan S, et al. Efficacy and safety of retreatment with antitumor necrosis factor antibody (inf-liximab) to maintain remission in Crohn's disease. Gastroen-terology 1999; 117: 761-9.
57. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398-405.
58. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. ACCENT I Study Group. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: 541-9. 59. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor-alpha neutrali-zing agent. N Engl J Med 2001; 345 (1098): 104. 60. Stack WA, Mann SD, Roy AJ, et al. Randomised controlled
trial of CDP 571 antibody to tumor necrosis factor-alpha in Cro-hn's disease. Lancet 1997; 349: 521-4.
61. Best WR, Becktel JM, Singleton JW, et al. Development of Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study. Gastroenterology 1976: 70: 439-44. 62. Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, et al. CDP571
Crohn's Disease Study Group. An engineered human anti-body to TNF (CDP571) for active Crohn's disease: a rando-mized double-blind placebo-controlled trial. Gastroentero-logy 2001; 120: 1330-8.
63. Sandborn WJ, Hanauer SB, Katz S, et al. Etanercept for ac-tive Crohn's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2001; 121: 1088-94. 64. Ehrenpreis ED, Kane SV, Cohen LB, et al. Thalidomide
the-rapy for patients with refractory Crohn's dis-ease: an open-Iabel trial. Gastroenterology 1999; 117: 1271-7. 65. Vasiliauskas EA, Kam LY, Abreu-Martin MT, et al. An
open- label pilot study of low-dose thalidomide in chroni-cally active steroid-dependent Crohn's disease. Gastroente-rology 1999; 117: 1278-87.
66. Sabate JM, Villarejo J, Lemann M, et al. Allez M, Modi-gli-ani R. An open-Iabel study of thalidamide for maintenan-ce therapy in responders to infliximab in chronically acti-ve and fistulizing refractory Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1117-24.
67. Gordon FH, Lai CW, Hamilton MI, et al. A randomized placebo-controlled trial of a humanized monoclonal anti-body to alpha4 integrin in active Crohn's disease. Gastro-enterology 2001; 121: 268-74.
68. Van Deventer SJH, EIson CO, Fedorak RN. Multiple doses of intravenous interleukin 10 in steroid-refractory Crohn's dis-ease. Gastroenterology 1997; 113: 383-9.
69. Fedorak RN, Gangl A, Elson CO, et al. Recombinant hu-man interleukin 10 in the treatment of patients with mild to moderately active Crohn's disease. Gastroenterology 2000; 119: 1473-82.
70. Sands BE, Bank S, Sninsky CA, et al. Preliminary evaIuati-on of safety and activity of recombinant human interle-ukin-11 in patients with active Crohn's disease. Gastroen-terology 1999; 117: 58-64.
71. Sands BE, Winston BD, Salzberg B, et al. RHIL-11 Crohn's Study group. Randomized, con-trolled trial of recombinant human interlekin-11 in patients with active Crohn's dise-ase. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 399-406. 72. Yacyshyn BR, Bowen-Yacyshyn MB, Jewell L, et al. A
place-bo- controlled trial of ICAM- 1 antisense oligonucleotide in the treatment of Crohn's disease. Gastroenterology 1998; 114: 1133-42.
73. Schreiber S, Nikolaus S, Malchow H, et al. German ICAM-1 Study Group. Absence of efficacy of subcutaneous antisen-se ICAM-1 treatment of chronic active Crohn's diantisen-seaantisen-se. Gast-roenterology 2001; 120: 1339-46.
74. Yacyshyn BR, Chey WY, Goff J, et al. ISIS 2302-CS9 Investiga-tors. Double blind. pla-cebo controlled trial of the remission inducing and steroid sparing properties of an ICAM-1 anti-sense oligodeoxynucleo-tide. alicaforsen (ISIS 2302), in acti-ve steroid dependent Crohn's disease. Gut 2002; 51: 30-6. 75. Saverymuttu S, Hodgson HJ, Chadwick VS, Controlled trial
comparing prednisolone with an elemental diet plus non-absorbable antibiotics in active Crohn's disease. Gut 1985; 26: 994-8.
76. Griffiths AM, Ohlsson A, Sherman PM, et al. Meta-analysis of enteral nutrition as a primary treatment of active Crohn's disease. Gastroenterology 1995; 108: 1056-67.
77. Van Hees PA, Van Lier HJ, Van Elteren PH, et al. Effect of sulp-hasalazine in patients with active Crohn’s disease: a control-led double-blind study. Gut 1981; 22: 404-409.
78. Singleton JW, Summers RW, Kern F Jr, et al. A trial of sulpha-salazine as adjunctive therapy in crohn’s disease. Gastroen-terology 1979; 77: 887-97.
79. Rijk MC, Van Hogezand RA, Van Lier HJ, et al. Sulphasalazi-ne and prednisoSulphasalazi-ne compared with sulphasalaziSulphasalazi-ne for tre-ating active Crohn disease. A double-blind, randomized, multicenter trial. Ann Intern Med 1991; 114: 445-50. 80. Martin F, Sutherland L, Beck IT. Oral 5-ASA versus
predniso-ne in short term treatment of Crohn's disease: a multicentre controlled trial. Can J Gastroenterol 1990; 4: 452-. 81. Gross V, Andus T, Fischbach W, et al. Comparison between
high dose 5-aminosalicylic acid and 6-methylprednisolone in active Crohn's ileoeolitis. A multicenter randomized doub-le- blind study. German 5-ASA Study Group. Z Gastroenterol 1995; 33: 581-4.
82. Prantera C, Cottone M, Pallone F, et al. Mesalamine in the treatment of mild to moderate active Crohn's ileitis: results of a randomized, multicenter trial. Gastroenterology 1999; 116: 521-6.
83. Prantera C, Zannoni F, Scribano ML, et al. An antibiotic re-gimen for the treatment of active Crohn’s disease: a rand-omized, controlled clinical trial of metronidazole plus cip-rofl-oxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91: 328-32.
84. Arnold GL, Beaves MR, Pryjdun VO, et al. Preliminary study of ciprofloxacin in active Crohn' s disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8: 10-5.
