Psikofarmakolojideki Yeniliklerin Tan›t›lmas›yla ‹lgili
Elefltirel Bir Gözden Geçirme
Mehmet Kerem Doksat*, ‹rem Yalu¤ Ulubil**, Ayten Erdo¤an***, Neslim
Güvende¤er Doksat****
* Prof. Dr. ‹Ü Cerrahpafla TF, Psikiyatri AD, Duygudurum Bozukluklar› Birimi Baflkan›. ** Doç. Dr. Kocaeli Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri AD.
*** Doç. Dr. Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Uzman›. Bak›rköy Ruh ve Sinir Hastal›klar› Hastânesi, ‹stanbul. *** Uz. Dr. Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Uzman›. POL‹MED Psikiyatri Merkezi, ‹stanbul.
Yaz›flma Adresi: Prof. Dr. Mehmet Kerem Doksat. ‹Ü Cerrahpafla TF Psikiyatri AD, KM Pafla, 34303, ‹stanbul. Tel & Faks: +902122401603, +902122192174-5.
E-adres: doksat@tnn.net, doksat@superonline.com
Disclosure of Interest: Professor Mehmet Kerem Doksat, MD has given conferences, advices, and education to various firms for mirtazapine, paroxe-tine, venlafaxine, citalopram, escitalopram, olanzapine, aripiprazole, and bupropion XL (Wellbutrin).
Kurum ve Kuruluflla ‹liflki Bildirimi: Profesör Mehmet Kerem Doksat tavsiyelerde ve e¤itimlerde bulunarak veya konferanslarla mirtazapin, paroksetin, venlafaksin, sitalopram, essitalopram, olanzapin, aripiprazol ve bupropion XL’i (Wellbutrin) tan›tm›flt›r.
ÖZET
Bütün dünyada psikotrop ilâçlarla ilgili müthifl bir pazar ve kârl›l›k, etik ihlâllere varan firma ve he-kim iliflkileri bafl›n› alm›fl gitmektedir. Devletler her ne kadar bunlar› kontrol alt›na almaya gayret etmekteyse de, bu sefer araflt›rmalarda ve neflriyatta çeflitli istatistik oyunlarla hedef kitle, yâni ruh hekimlerinin gözü boyat›lmaya çal›fl›lmaktad›r. Art›k elimizde muazzam bollukta ilâç ve tabiat›yla, büyük bir pazar rekabeti var. Bu da bir de facto iliflki türü yaratt›: ‹lâc› imâl eden + ilâc› yazan + ilâ-c› satan (eczailâ-c› vs.) + ilâilâ-c›n ücretini ödeyen + ilâilâ-c› kullanan! Bütçe ve rekabetin büyüklü¤ünü dik-kate ald›¤›m›zda, öncelikle firmalara, sonra da onlarla ifl yapan hekimlere çok büyük etik sorumlu-luklar yüklenmektedir: a) ilâç araflt›rmalar›nda, b) neflriyatta, c) tan›t›mda dürüst olunmas›! Jene-rik “patlamalar›” da konuya tuz biber ekmektedir.
Biz, bu makalede, olabildi¤ince en son ve güvenilir yay›nlar› taray›p, ezber bozacak mâhiyetteki ye-nilikleri sizlere tan›tmak ve çok özel ve önemli buldu¤umuz güncellemeleri sunmay› ve tabii ki, da-ha ihtiyatl› ve tedbirli olmam›za hizmet etmeyi amaçlad›k.
Anahtar Kelimeler: psikofarmakoloji, yenilikler, tan›t›m, etik
ABSTRACT
A Critical Overwiev of The Promotions About Innovations in Psychopharmacology
There is an enormous market and great rants related with psychotropic medication in all over the world, with even some ethical violation going on, between firms and doctors. Although govern-ments are trying to take these under control, with the aid of some statistical deceiving in research and publications, the psychiatrists are trying to be hoodwinked. We now have plenty of drugs and naturally, there is a great competition in the market. This situation created a de facto relation type: Manufacturer + the prescriber + the seller (pharmacist etc.) + the payer + the consumer! When the magnitude of budget and competition is considered, both firms, and the doctors cooperating with them are under great ethical responsibilities: a) drug research, b) publications, and c) promotions! The “explosion” of the generics makes the situation even more complicated.
In this article we tried to scan the latest and reliable publications, and we tried to introduce im-portant updates which will falsify our recent or conventional knowledge and of course we tried to point out our colleagues to be more discrete and cautious.
G‹R‹fi
19. Yüzy›l’›n sonuna kadar opioidler, bromid, klo-ral hidrat ve paklo-raldehit’ten baflka psikotrop mevcut de¤ildi. Rauwelfia serpentina ve ondan elde edilen re-zerpin de hem trankilizan (bkz. http://www.tim e . c o http://www.tim / t i http://www.tim e / http://www.tim a g a z i n e / a r t i c -le/0,9171,857672,00.html) hem de antihipertansif ola-rak veriliyordu; ABD’de Dr. Robert W. Wilkins tara-f›ndan bu amaçla kullan›lm›flt› (Ingelfinger 1972). 1930’larda amfetaminler gibi pek çok ön-ilâç pek de bilinçli olmaks›z›n kullan›l›yordu.
1950’lerde modern psikofarmakolojinin devri baflla-d›. O zamanlar akliyecilere “alienist” deniyordu, “psiki-yatr” unvan› çok yayg›n de¤ildi. Klorpromazin’in antip-sikotik, kimyasal yap›s› ona çok benzeyen imipramin’in AD, tüberkülozlu hastalar›n duygurumlar›ndaki düzel-melerle iproniazid’in duygudurumu yükseltici etkileriy-le MAO‹ne giden yolun aç›lmas›, lityum’un DDD etkisi-nin lökopeni için kullan›l›rken fark edilmesi hemen he-men ayn› senelere denk düfltü ve bir paradigma kayma-s› yafland› (Puri ve Treasaden 2010).
Asl›nda 1800’lerin sonu ve 1900’lar›n bafl› paradig-ma patlaparadig-malar›yla dolu geçti de diyebiliriz. Freud’un psikanalizi, organik psikiyatri, psikofarmakoloji ya-k›n zamanlara denk düfltü. Meselâ hâlen Bleuler’in koydu¤u isimle tan›d›¤›m›z ama Kraepelin’in tan› kri-terlerine çok daha uyan tan›mlamayla yaklaflt›¤›m›z flizofreninin otizm ve negatif belirtiler yönünü Bleure-riyan anlamda tekrar keflfetmekte oldu¤umuz da bir vâk›ad›r (Carpenter 2007, Géraud 2007, Crespi 2010).
Tabii, klinik psikiyatr kimdir, psikofarmakolog kim-dir, dinamik psikiyatr kimdir tarz›nda tan›mlama prob-lemleri de do¤du (Kontos ve ark. 2006). Geliflmifl ülke-lerde klinikten pek anlamayan, dinami¤i ise hiç bilme-yen psikofarmakologlar mevcuttur. Bizim ülkemizin flartlar›nda, iyi bir psikiyatr›n “bunlar›n hepsi olmas› ge-rekti¤i” kanaâtindeyiz. Bâz› meslekdafllar›m›z ayr›ca farmakoloji yüksek lisans› da yapmaktad›rlar.
Art›k elimizde muazzam bollukta ilâç ve tabiat›y-la, büyük bir pazar rekabeti var. Bu da bir de facto
ilifl-ki türü yaratt›: ‹lâc› imâl eden + ilâc› yazan + ilâc› sa-tan + ilâc›n ücretini ödeyen + ilâc› kullanan!
Bütçe ve rekabetin büyüklü¤ünü dikkate ald›¤›-m›zda, öncelikle firmalara, sonra da onlarla ifl yapan hekimlere çok büyük etik sorumluluklar yüklenmek-tedir: a) ‹lâç araflt›rmalar›nda, b) neflriyatta, c) tan›t›m-da dürüst olunmas›!
Bir baflka sorunsal da, orijinal ilâçlar›n ekonomik yar›-ömürlerinin bitmesiyle birlikte geliflen “jenerik” patlamas› oldu. Ayn› etik ilke ve ilkeler bunlar› imâl eden firmalar için de geçerli hâle geldi çünkü orijinal markan›n onda birine sat›lan jenerikleri ve birinden öbürüne geçildi¤inde hastalar›n periflan olduklar›n› hepimiz müflahede ettik; bu sâdece bizim ülkemizde yaflanan bir sorun da de¤il (Desmarais ve ark. 2010).
Piyasada çok yeni ve güncel bilgilerle dolu psiko-farmakoloji (Yüksel 2010), depresyon (Yaz›c› ve ark. 2008), flizofreni (Üçok ve Soygür 2010), BB (Aydemir ve ark. 2010), anksiyete (Tükel ve Alk›n 2006) temel kitaplar› Türkçe olarak mevcuttur. Keza çok genifl ‹n-gilizce neflriyat da elimizin alt›ndad›r (Puri ve Treasa-den 2010, Schatzberg ve Nemeroff 2009, Sadock ve ark. 2009, Blazer ve Steffens 2009, Gelder ve ark. 2009, Rutter ve ark. 2009, Doran 2008, Hales ve ark. 2008, Stahl 2008, Stern ve ark. 2008, Yudofsky ve Hales 2008, Goodwin ve Jamison 2007, Martin ve Volkmar 2007, Stein ve ark. 2006). Bunlar›n 2008’den sonra yay›nla-nanlar›n›n ekserisinde çevrimiçi flifreli internet ba¤-lant›lar› da mevcut olup, yenilikleri ve güncellemeleri de oradan takip edebiliyoruz.
Biz, bu makalede, olabildi¤ince en son ve güveni-lir yay›nlar› taray›p, ezber bozacak mâhiyetteki yeni-likleri sizlere tan›tmak ve çok özel ve önemli buldu¤u-muz güncellemeleri ve tabii ki, daha ihtiyatl› ve ted-birli olmam›za hizmet etmeyi amaçlad›k.
F‹RMALAR, HEK‹MLER ve HASTALAR
Her ilâç piyasaya ç›kmadan önce ve sonra hakk›n-da muazzam miktarhakk›n-da literatür deste¤i geldi¤i ve bu neflriyat›n büyük bir k›sm›nda, gerek bütün dünyada
KISALTMALAR: ACh: Asetilkolin; AD: Antidepresan; AP: Antipsikotik; BB: Bipolar bozukluk; BZD:
Benzodiyazepin; DDD: Duygudurum dengeleyici; DEHB: Dikkat eksikli¤i hiperaktivite bozuklu¤u; EKT: Elektrokonvulsif terapi; EPS: Ekstrapiramidal sendrom; ESDSS: Enjeksiyon sonras› deliryum/se-dasyon sendromu; MAO‹: Monoaminoksidaz inhibitörleri; MDB: Majör Depresif Bozukluk; MSS: Merkezî Sinir Sistemi; NMS: Nöroleptik malign sendrom; OKB: Obsesif Kompulsif Bozukluk; PB: Pa-nik Bozuklu¤u; SS: Serotonin sendromu; SSG‹: Seçici Serotonin geri-al›m inhibitörü, SNG‹: Seroto-nin noradrenalin geri-al›m inhibitörü; TD: Tardif diskinezi; TSSB: Travma Sonras› Stres Bozuklu¤u; YAB: Yayg›n Anksiyete Bozuklu¤u.
gerekse ülkemizde, neredeyse “tak›m hâlinde” ayn› isimlerin imzalar›n›n yer ald›¤› dikkati çekmektedir. ‹lke olarak da, çok okunan kaliteli dergilerde bu yeni ilâç için bir “supplement: ek say›” neflredilir.
‹zmit depreminden sonra ayn› uluslararas› flöhrete sâhip bir “ecnebî” profesörün bir akflam X otelindeki yemekli toplant›da filânca SSG‹nü, ertesi akflam Y ote-lindeki yemekli toplant›da da falanca SSG‹nü övüp, hiç utan›p s›k›lmadan konufltu¤unu, bizlerin de g›k›-m›z› ç›karmadan dinleyip yemeklerimizi yedi¤imizi hâlâ hazin bir tebessümle hat›rl›yoruz.
Bizim kanaâtimizce “yay›nlar ve tan›t›mlar ne der-se desin, en az bir der-sene geçip de takke düflüp kel görü-nünceye kadar, yeni ilâçlar› mümkün oldu¤unca yaz-may›n”!
Bir panacea (devâî kül: her fleyi iyilefltiren ilâç. Ka-dim Yunan mitolojisindeki sa¤l›k tanr›ças›n›n Panake-ia isminden gelir. Bkz. http://medical-dictionary.thef-reedictionary.com/Panakeia) hâlen mevcut de¤ilse de, bu ilk neflriyat arkaya al›narak, flatafatl› lansman (Frans›zca: tan›tma) ve promosyon (özendirerek tan›t-ma) toplant›lar›nda, bahsedilen çok müthifl derecede baflar›l›(!) sonuçlarla piyasaya girilmektedir. Ya yaban-c› ya da hem yabanyaban-c› hem yerli birer konuflmayaban-c› bu toplant›lar›n tipik aktörleri veya aktrisleridir.
Bu arada pek çok ilerlemifl ülkede dahi sa¤l›k sis-temlerinde büyük yaralar›n aç›ld›¤› bir dönemde ya-flamaktay›z; dünyada da, ülkemizde de tam bir karga-fla mevcuttur. Firmalar›n yapt›rd›¤› araflt›rmalardaki sonuçlarla gerçek hayattakiler birbirini tutmamakta-d›r (Cascade ve ark. 2010). Bu sebeple de, hekimlerin yeterince psikofarmakoloji bilgisi, fark›ndal›¤› ve etik duruflu vazgeçilmez hâle gelmifltir.
Bu makale, giriflte de belirtildi¤i gibi, bu konular-da meslekkonular-dafllar›m›z›n yeniliklere en az›nkonular-dan ihtiyatla ve bilimsel kuflkuculukla (sceptisizm) yaklaflmalar›-n›n önemini hat›rlatmak için yaz›lm›flt›r.
GENEL OLARAK PS‹KOFARMAKOLOJ‹DEK‹ GEL‹fiMELER
Kiflilik bozukluklar›, d›fla at›m bozukluklar› gibi özel sahalar hâricinde, sevk ve idâresinde ilâç kullan›-m›n›n sine qua non hâline geldi¤i üç büyük hastal›k grubu vard›r: Duygudurum bozukluklar›, anksiyete bozukluklar›, psikotik bozukluklar; bunlar›n iç içe gir-di¤i durumlar› da dördüncü büyük grup olarak ele alabiliriz.
Bunun do¤al sonucu olarak da büyük ilâç endüst-risi bu hastal›klar›n tedavisi için büyük mâlî harcama-larla yeni preparatlar› gelifltirerek piyasaya ç›karmak-tad›r. Bunlar›n bir k›sm› tamamen yeni moleküllerken
ibâretken, (msl. aripiprazol, ziprasidon, duloksetin, milnasipran, agomelatin), bir k›sm› aktif komponentin jeneriklerin ç›kmas› için gerekli olan sürenin dolma-s›ndan sonra piyasaya ç›kar›lan bir metaboliti veya varyant› olmaktad›r (msl. paliperidon, amisülpirid, desvenlafaksin, essitalopram vs.).
Gerek etik sebepler, gerekse hasta popülasyonlar›-n›n kendilerine has hususiyetlerinden dolay›, iki önemli sahada psikofarmakoloji daha yavafl, hâttâ emekleyerek inkiflaf edebilmektedir: 1) Çocuklar (bil-hassa çok küçük ve çok çok küçük çocuklar) (Fanton ve Gleason 2009), 2) Yafll›lar (bilhassa çok ve çok çok yafll›lar) (Meyers ve Jeste 2010).
Hazzel (2009) çocuklarda ve ergenlerde MDB gö-rülme oran›n›n %2-8 oran›nda oldu¤unu, bulû¤a erme civar›nda zirve yapt›¤›n›, tedavi edilmeyenlerin %40’›nda nüksetti¤ini ve bunlar›n da üçte birinin inti-hara teflebbüs ettiklerini, %3-4’ünün de intiharla öl-düklerini hat›rlatarak, flu tedavilerin etkili oldu¤unu bildirmifltir: Sitalopram, biliflsel davran›flç› terapi (bi-reysel veya grupla, nüksü önlemek için), essitalopram, EKT, âile terapisi, fluoksetin (tek bafl›na veya biliflsel terapiyle yâhut biliflsel davran›flç› terapiyle), fluvoksa-min, terapötik grup deste¤i (biliflsel davran›flç› terapi-nin d›fl›nda), rehberlikle kendine yard›m, bireysel psi-kodinamik psikoterapi, interpersonal terapi, lityum, mirtazapin, MAO‹, omega-3 poliansatüre ya¤ asidleri, paroksetin, sertralin (tek bafl›na veya biliflsel davran›fl-ç› terapiyle), St John’s Wort (Hypericum perforatum), TSA, venlafaksin. Çocuklarda katatoni gibi a¤›r tablo-larda EKT güvenilir bir tedavidir (Consoli ve ark. 2010). Ayn› flekilde, yafll›larda da, hâttâ inme-sonras› dirençli MDB olan geriatrik hastalarda da güvenle kullan›labilir (Lökk ve Delbari 2010).
ANT‹PS‹KOT‹KLER
“Çok merkezli, uluslararas›, çift kör, randomize, cross-over desenli”, kontrollü çal›flmalardan lüks otel-lerdeki tan›t›mlar› dinlerken çok etkileniriz.
Meselâ olanzapin’in BBdaki yeri hakk›nda lityum’la k›yasland›¤› ilk büyük çal›flma lanse edildi¤inde, isten-meyen/yan etkiler aras›nda anlaml› fark bulunmad›¤› ve etkisinin de hastal›¤›n her faz›nda lityum’dan daha iyi bulundu¤u bildirilmiflti (Tohen ve ark. 2005). Hâlbu-ki kan düzeyi 0.8-1.4 mEq/lt civar›nda olan bir hastada tremor, poliüri ve pollakiüri görülmemesi müstesna bir durumdur ve biraz dikkatli bir klinisyenin derhâl dikka-tini çeker, ço¤u hasta veya kontrol grubundan hasta gru-buna kayd›r›lan kifli de flikâyet eder! Bunun nas›l oldu-¤unu birimiz sordu¤unda “öyle ç›kt›” cevab› verilmifl, daha fazla da üzerine gidilmemiflti!
Üç sene sonraki ve plasebo kontrollü olmayan, ka-fa kaka-faya gerçeklefltirilen tek merkezli bir çal›flmada da, 4 haftal›k akut mani tedavisinde, olanzapin’in her anlamda lityum’dan üstün bulundu¤u duyuruldu (Niufan ve ark. 2008). Divalproeks’le güçlendirme fleklinde kullan›ld›¤›nda, akut karma manide 2 hafta-da tek bafl›na divalproeks kullan›lmas›nhafta-dan çok hafta-daha etkili oldu¤u yaz›ld› (Houston ve ark. 2009). Akabinde BB1 veya BB2 hastalar›nda uygulanan ilâç tedavisinin (aripiprazol, lamotrijin, olanzapin/olanzapin-fluokse-tin ve ketiyapin), erken dönemde tedaviye olumlu ce-vap vermeyenlerin, uzun vâdede de cece-vap vermeye-cekleri ve baflka bir tedaviye geçilmesinin uygun ola-ca¤› bildirildi (Kemp ve ark. 2010). Hâlbuki olanza-pin’in seri ve uzun etkili (olanzapin pamoat) parente-ral formlar›ndan k›sa etkili olan›n BZDlerle tehlikeli etkileflime girebilece¤i veya pulmoner emboli yapabi-lece¤i bilinmektedir ama bu pek vurgulanmaz; olan-zapin pamoat ise lokal allerjik reaksiyonlar ve hastala-r›n %0.1’inden az›nda rastlanan enjeksiyon sonras› de-liryum/sedasyon sendromu (ESDSS) hâricinde, oral formdan daha az yan etkilidir (Kannan ve Molina 2008, Owen 2010, McDonnell ve ark. 2010). Bu görül-me oran›n›n %0.1’den az de¤il, %1 kadar oldu¤unu bildiren Cañas ve Möller (2010), kilo al›nmas› sorunu-nun uzun etkili olanzapin’de, uzun etkili risperi-don’dan daha fazla görüldü¤üne de dikkat çekmifller-dir. Uzun etkili depo formlara tedaviye ba¤l›l›¤› dü-flük olan hastalarda veya a¤›zdan kullanmas›nda flu veya bu sebeple zorluk çekilen hastalarda müracaat edilir. ESDSS, uzun etkili olanzapin pamoat sehven ‹V olarak yap›l›rsa (meselâ ‹M olarak yap›l›rken bir arte-re kaçarsa), afl›r› doz olanzapin al›nm›fl gibi yan etki-lerle (sedasyon, konfüzyon, peltek konuflma, denge-sizlik, bilinç kayb›) seyreder. Hayatî belirtilerde an-laml› de¤ifliklik görülmez; enjeksiyondan 3 ilâ 5 saat sonra (ortalama 25 dakika) bafllar, 1.5 ilâ 72 saatte bü-tün hastalar düzelir ve büyük bölümünde de ayn› ilâç-la tedaviye devam edilmesi mümkündür. ESDSS gö-rülen vak’alarda, normâlde 5-73 ng/ml olmas› gere-ken serum olanzapin konsantrasyonunun 100 ng/ml’yi aflt›¤›, bâz›lar›nda birinci satte >600 ng/dl’ye kadar ç›kt›¤› ama 24 ilâ 72 saatte normâl s›-n›rlara düfltü¤ü bildirilmifltir (Detke ve ark. 2010, McDonnell ve ark. 2010). Bu sebeple, uzun etkili olan-zapin enjeksiyonu sonras›, hasta en az 3-5 saat gözlem alt›nda tutulmal›d›r (Lindenmayer 2010). Uzun etkili risperidon’da da nâdiren ESDSS görülebilmektedir (Alphs ve ark. 2010). Her hâlükârda, olanzapin’in di-¤er ikinci nesil APlerden daha etkili oldu¤u gösteril-mifltir (Komossa ve ark. 2010).
Çetin ve Ar›c›o¤lu (2010) flu çok önemli noktaya dikkat çekmifllerdir: Türkiye’de ve dünyan›n pek çok geliflmekte olan ülkesinde sa¤l›k için ayr›lan bütçeler s›n›rl›d›r. Elimizdeki mevcut kaynaklar› mümkün ola-bildi¤ince en iyi flekilde kullanmak, bu nedenle de ilâç-lar›n ak›lc› bir biçimde kullan›labilmesi için, etkililik ve güvenilirli¤inin genel de¤erlendirmesinin yan› s›ra ilâçla ilgili ekonomik de¤erlendirmelerin de yap›lmas› gerekmektedir. Çal›flmalar›n ço¤u ilâçlar›n farmakolo-jik etkilili¤ini ölçmek için tasarlanm›flt›r. Asl›nda arafl-t›rmalar›n ekonomik ve klinik verilerinin karfl›laflt›r-mas›na ihtiyaç vard›r. Farmakoekonomi ilâç tedavisi-nin mâliyet ve yararlar›na odaklanmaktad›r. Ak›lc› ilâç kullan›m›, ilâç tedavisinin etkili, güvenli ve ekonomik biçimde uygulanmas›na imkân tan›yan plânlama, yü-rütme ve takip sürecidir. ‹lâc›n ak›lc› kullan›m› en te-mel anlam›yla do¤ru ilâc›n uygun dozda, gerekti¤i sü-rece ve do¤ru klinik durumda en düflük mâliyetle kul-lan›lmas›d›r. Son y›llarda sa¤l›k hizmeti mâliyetlerin-deki art›fl ve sa¤l›¤a ayr›lan kayna¤›n yetersiz kalmas› sebebiyle disiplinleraras› bir alan olan farmakoekono-miye ilgi artm›flt›r. Psikiyatrik hastal›klar›n farmako-ekonomisinde, mâliyet yönünden etkililik ve mâliyet-yarar konular› yenidir. Bu hastalar›n medikal bak›m› ekonomik ve sosyal aç›dan topluma ciddi bir yük ge-tirmektedir. Psikiyatrik hastal›klar›n tedavisi aç›s›ndan bugünkü bulgulara dayanarak mâliyet-etkililik aç›s›n-dan en uygun stratejiyi tan›mlamak mümkün de¤ildir. fiüphesiz bundan sonra tedavinin sâdece etkililik aç›-s›ndan de¤il, ayn› zamanda ekonomik aç›dan de¤er-lendirilmesinin yap›lmas› önemlidir.
Hâlâ tedaviye dirençli vak’alarda klozapin’den baflka di¤erlerine üstünlü¤ü olan hiçbir ilâç mevcut de¤ildir (Kane ve Correll 2010) ama klozapin tedavisi-ne de cevap vermeyen flizofren ve flizoaffektif bozuk-luk tan›s› konmufl hasta oran› %40-70 gibi oldukça yüksektir; böyle bâz› vak’alarda aripiprazol ile kombi-nasyon faydal› olabilir (Mossaheb ve ark. 2010). Klo-zapin tedavisine dirençli flizofreni hastalar›nda yeni tedavi yaklafl›mlar› gelifltirmek amac›yla çal›flmalar yap›lmaktad›r (Akda¤ ve ark. 2010). Ergenlerde ve gençlerde bu tür ilâçlar› reçete ederken çok ihtiyatl› davran›lmal›d›r (Ardizzone ve ark. 2010). Meselâ 22 hafif obez, diyabeti olmayan flizofren Japon hastada 75 g glükozla OGTT (oral glükoz tolerans testi) ile yap›-lan araflt›rmada, ensülinojenik indekste istatistiksel aç›dan anlaml› fark bulunmam›flt›r (Sato ve ark. 2010). Herhangi bir özel üstünlü¤ü olmayan risperi-don’un bir metaboliti olan paliperidon çok güvenilir ve etkili yeni bir ilâç olarak sunulmufltur (Karamusta-fal›o¤lu 2009, Gönül ve ark. 2009). Hâlbuki bu ilâc›n
da di¤er yeni nesil APlerden herhangi bir fark› veya üstünlü¤ü yoktur. Uzam›fl sal›ml› (ER) paliperidon’un gelifltirilmesi, flizofreninin farmakolojik tedavisinde ilerleme kaydetmek ad›na yeni bir strateji oluflturabi-lir. ‹lâç ana bilefli¤i olan risperidon’un atipik antipsi-kotik profilini sa¤lamakla birlikte, oral bir antipsiantipsi-kotik kullan›rken düzenli plâzma ilâç düzeyi sa¤lama imkâ-n› veren yeni bir da¤›l›m sistemi (OROS teknolojisi) ile oluflturulmufltur (Dilbaz ve Darç›n 2009). Doza paralel olarak etkilili¤i de artmaktad›r (Aydemir 2009). Buna ek olarak, paliperidon palmitat’›n uzun sal›ml› enjek-siyon formunun enjekenjek-siyon sonras› deliryum/sedas-yon sendromuna yol açmamaktad›r (Alphs ve ark. 2010). Öte yandan, bu ilâç da ana molekülü gibi EPSa, tremora, hâttâ katatoniye yol açmaktad›r (bifeprunoks da dâhil) (Mendhekar ve Agarwal 2010, Cascade ve ark. 2010, Harrington ve English 2010, McKeown ve ark. 2010). Metabolik yan etkileri aç›s›ndan da herhan-gi bir üstünlü¤ü yoktur (Nasrallah 2008). Biz de kendi prati¤imizde, bu ilâc›n etki/yan etki/istenmeyen etki aç›lar›ndan bir üstünlü¤ünü görmedik. Hâttâ serum prolaktin seviyesini yükseltebilmektedir (Skopek ve Manoj 2010). BBda da DDDden tek bafl›na veya kom-binasyonla kullan›ld›¤›nda daha etkili bulunmam›flt›r (Berwaerts ve ark. 2010).
Paliperidon da dâhil, yeni nesil antipsikotiklerin de, pek çok aç›dan, aralar›nda fark olmad›¤› gerçek hayattaki hastalar üzerinde yap›lan araflt›rmalarda gösterilmeye bafllanm›flt›r (Melnik ve ark. 2010).
Bütün flizofrenik pozitif semptomlar›n D2 resep-törleri üzerinden döndü¤ü klâsik olarak kabûl gör-müfl olmakla beraber, en son meta-analizler ve muka-yeseli etkililik çal›flmalar› yeni nesil antipsikotiklerle eskiler aras›ndaki fark›n marjinal oldu¤unu ortaya koydu¤u için, bilhassa flizofrenideki negatif semptom-lar› ve biliflsel bozulmay› izah eden “patolojik bir dev-renin” a盤a ç›kar›lmas› önem kazanm›flt›r. Farmako-lojik aç›dan glutamaterjik, GABAerjik ve kolinerjik nörotransmisyonun hedeflendi¤i yeni ufuklar peflinde koflulmaktad›r (Coyle ve ark. 2010). Tedaviye dirençli görsel hallüsinasyonlar› olan bir vak’ada, bir asetilko-linesteraz inhibitörü olan rivastigmin’in tedaviye ek-lenmesiyle bu semptomlar›n ortadan kalkt›¤› bildiril-mifltir (Patelve ark. 2010). Parkinson hastal›¤›nda ve Lewy cisimli demansta ACh deplesyonunun oldu¤u görüflünden hareketle yap›lan bu müdahale müstak-bel çal›flmalar için ümit vericidir.
Son senelerde üzerinde çok durulan üç takikinin reseptöründen NK3 (memeli takikinin reseptörü 3) MSSnin pek çok yerinde farkl› ekspresyon örüntüleri-ne ve nörotransmitterler aras›nda regülatör etkileriörüntüleri-ne
dayanarak, pek çok nöropsikiyatrik hastal›kta araflt›-r›lmaktad›r. Non-peptid NK3 antagonistlerinin flizof-renide, MDBda, PBnda ve Parkinson hastal›¤›nda fay-dal› olabilece¤i görülmüfltür; bir NK3 antagonisti olan osanetant’›n flizofrenideki olumlu etkisi bu hedefi iyi-ce önemli k›lm›flt›r (Simonsen ve ark. 2010).
Önce AP, sonra BB, en son olarak da MDB için ç›-k›fl yapan bir baflka molekül de aripiprazol’dür. Bâz› yay›nlarda ekstrapiramidal yan etkiler aç›s›ndan az risk tafl›d›¤›ndan bahsedilmifl (Soygür 2008, Alptekin 2008), keza titrasyon gerektirmeden bafllanabilece¤i iddia edilmiflse de (Karamustafal›o¤lu ve Karamusta-fal›o¤lu 2008), akatizi aç›s›ndan gerçe¤in böyle olma-d›¤› çok iyi gözlenmifltir, hâttâ hastalar›n ilâc› b›rak-malar›na sebep oldu¤u gâyet iyi bilinmektedir (Ulufla-hin 2008). BBun bütün fazlar›nda etkili oldu¤u yaz›l-m›flsa da, yan›nda 2-4 mg klonazepam veya benzeri bir BZDle birlikte verilmezse, 10-15 mg gibi yüksek dozlarda fliddetli ajitasyon ve akatizi yapmaktad›r (Basu ve Brar 2006, Fountoulakis ve ark. 2010, Kane ve ark. 2010, Rummel ve ark. 2010). Muhtemelen stri-atumdaki ve bazal nukleuslardaki DA regülatörü etki-si sebebiyle, bu ilâc›n yol açt›¤› akatizide biperiden gi-bi muskarinik antikolinerjik ilâçlar pek etkili olma-maktad›r; propranolol de, bizim gözlemlerimize göre, ço¤u hastada yeterli etki sa¤lamamaktad›r. ‹lginç ola-rak, sigma-1 reseptörleri üzerindeki etkileflimi sebe-biyle, fluvoksamin bu akatiziye iyi gelebilmektedir (Furuse ve Hashimoto 2010).
‹lk epizod flizofreni hastalar›nda da baflar›yla kul-lan›labilmektedir (Lee ve ark. 2010). Genel olarak fli-zofrenide oldukça etkilidir (Messer ve ark. 2010).
Aripiprazol’ün bu “her fleye bir derecede iyi ge-len” özelli¤i eflsiz monomoleküler polifarmasisi ve DA regülatörlü¤ü sâyesindedir. D2 Parsiyel Agonisti, 5HT1A Parsiyel Agonisti, 5HT2A Antagonisti, 5HT2C Parsiyel Agonisti, Antihistaminik, ?-Adrenerjik Anta-gonist, 5HT7 Antagonisti, D3 Antagonisti (?), mACh Reseptör Antagonisti (?), SG‹ (?), Sigma1 Reseptörü Agonisti(?)… (Stahl 2008). Mailman ve Murthy (2010) üçüncü nesil antipsikotiklerin parsiyel agonist mi, yoksa ifllevsel olarak daha seçici D2 reseptör antago-nisti mi oldu¤unu sorgulam›fllard›r (bir yolaktaki D2 tam antagonisti, baflka bir yolaktaki D2 reseptöründe etkisiz mi oldu¤u). Bu konuda yeni çal›flmalara ihtiyaç vard›r.
Gene de, her vak’aya göre dozu ve anti-akatizik medikasyonu çok iyi ayarlamak icap eder (De Fazio ve ark. 2010). ‹fltah› hemen hiç açmamas›, negatif ve biliflsel âr›zalara da iyi gelmesi sebebiyle, di¤er APler-den aripiprazol’e genellikle sorunsuzca geçifl
yap›la-bilmektedir ve di¤er ilâc›n yol açt›¤› hiperprolaktine-miyi de düzeltebilmektedir (Kuloglu ve ark. 2010, Lee ve ark. 2010). Gerek flizofrenlerde, gerek BB hastalar›n-da intihara yol açmamaktad›r (Ulcicas Yood ve ark. 2010). Di¤er bütün yeni nesil APlerden farkl› olarak, diyabete veya metabolik sendroma yol açma riski çok daha düflüktür (Kessing ve ark. 2010, Kemp ve ark. 2010). Yafll› flizofrenlerde de oldukça güvenle kullan›-labilir (Rado ve Janicak 2010) ve biliflsel bozukluklara da iyi gelmektedir (Riedel ve ark. 2010). Otistik çocuk ve ergenlerdeki davran›fl bozukluklar›na da iyi gele-bilmekte (Owen ve ark. 2009) ve bu yafl grubunda ol-dukça güvenle kullan›labilmektedir (Greenaway ve Elbe 2009). Hem DEHB hem de BB sorunu olan çocuk-larda metilfenidat’la beraber verildi¤inde baflar›l› so-nuçlar al›nabilmektedir (Zeni ve ark. 2009).
Bütün bu eflsiz özelliklerine ra¤men, literatür ta-rand›¤›nda NMSa (Patel ve Brunetti 2010), hâttâ diya-betik keto-asidoz ve serum lipaz yükselmesine (Kib-bey ve ark. 2010) yol açabilece¤ini görürüz. Nâdiren de olsa Parkinsonizm’e (Pasquier de Franclieu ve ark. 2009, Lua ve Zhang 2009) ve tonik-klonik epileptik nö-betlere (Lin ve ark. 2010) yol açabilir. Daha önce hiç nöroleptik kullanmam›fl bir hastada TDye yol açt›¤› bildirilmifltir (Friedman 2010) ve Parkinsonizm, disto-ni, diskinezi hikâyesi olan hastalarda ihtiyatla kulla-n›lmal›d›r (Hall ve ark. 2009, Chen ve ark. 2010). 18 ya-fl›ndaki bir BBlu kad›nda hem aripiprazol, hem de zip-rasidon semptomatik bradikardiye (nab›z 31-35/dk) yol açm›flt›r (Snarr ve ark. 2010). 12 haftal›k bir aç›k ça-l›flmada aripiprazol’ün yetersiz kald›¤› flizofrenlerde ziprasidon’a geçifl yap›lm›fl, semptomatik düzelme iyi düzeyde bulunmakla beraber, sedasyon ve hiperpro-laktinemi en büyük sorun olarak görülmüfltür (Kim ve ark. 2010). 20 mg aripiprazol’ün 200 mg sertralin’le be-raber verildi¤i 41 yafl›ndaki bir erkek hastada miksö-dem komas› bildirilmifltir ki, literatürde baflka ilâçlar için de bildirilmifl olmakla beraber, aripiprazol için bu ilk vak’a takdimidir (Church ve Callen 2009). Roxanas da (2010) aripiprazol kullanan bir hastada patolojik kumarbazl›k geliflti¤ini bildirmifltir.
Sertindol de yeni nesil antipsikotiktir; büyük bek-lentilerle piyasaya ç›km›fl ama QTc sorunsal› bu ilâçta da mevcuttur ve yeni çal›flmalara ihtiyaç vard›r (Cin-conetta ve Rodefer 2010, Muscatello ve ark. 2010).
Bafllarda çok ümit verici bir AP olarak bahsedilen zotepin’in (von Bardeleben ve ark. 1987, Hashimoto ve ark. 2006, Scherk ve ark. 2007, Green 2009, Riedel ve ark. 2010, Lorenz ve ark. 2010) asl›nda di¤erlerine göre biraz daha az faydal› olabilece¤i yak›nlarda bildiril-mifltir (Subramanian ve ark. 2010).
N-methyl-D-aspar-tat (NMDA) agonistleri, modafinil, minosiklin ve poli-ansatüre omega ya¤ asidlerinin etkililikleri çok tart›fl-mal›d›r (Hanson ve ark. 2010). Komossa ve arkadaflla-r› (2010) zotepin’in klozapin’den daha az etkili oldu¤u-nu ve prolaktini de yükseltti¤ini bildirmifllerdir.
Yunanca “prodromos” bir fleyin ilk belirtileri de-mek, hâlbuki elimizde flizofreni için böyle bir faz ol-du¤una dâir kesin delil yok. ‹lk psikotik epizodun ris-kini tâyin etmek için Psikoz-Riski Sendromu (PRS) denmesi çok daha do¤ru ve DSM-V’te de pek muhte-melen bu yer alacak (McGlashan ve ark. 2010). Bu non-spesifik ve flizofreniye özgü olmayan tabloyu Emil Kraepelin de fark etmifl ve eserlerinde zikretmifl-ti (Klosterkötter ve ark. 2008).
Hâlen aripiprazol’den daha az antagonizmaya se-bep olarak, tercihan D3 reseptörlerinde olmak üzere D3/D2 reseptörü antagonisti-parsiyel agonisti olan roflumilast, seftarolin fosamil, linaklotid, kariprazin, aklidinium bromid, dutogliptin ve levomilnasipran gibi ilâçlar üzerinde çal›fl›lmaktad›r (Gale ve Croasdell 2010). Bunlardan en umut vereni kariprazin’dir ve t›p-k› aripiprazol gibi, pek çok hastal›¤a iyi gelece¤i düflü-nülmektedir (Kiss ve ark. 2010, Gründer 2010).
PRSndan bahsedince, yeni nesil antipsikotiklerin çocuk ve ergenlerde kullan›m› da asl›nda yetiflkinler-dekinden pek farkl› olmay›p, her vak’aya ve kullan›la-cak ajan›n farmakokinetik ve farmakodinamik özellik-leri çok iyi tart›lmal›d›r. Normala ve Hamidin (2009) aripiprazol’ün erken dönem flizofrenide, bilhassa ço-cuklarda ve ergenlerde çok ümit vaat etti¤ini bildir-mifllerse de, Fragudas ve arkadafllar› (2010) bu konu-da kafa kafaya, plasebo kontrollü k›yaslamalar› tetkik ettikten sonra ihtiyatl› olmay› telkin etmifllerdir.
‹lginç bir geliflme olarak da, uzun sal›ml› ketiyapin’in hem psikozda, hem MDBde, hem BBda, hem BB depres-yonda, hem de anksiyete bozukluklar›nda (YAB) çok iyi neticeler verdi¤i hakk›ndaki neflriyattaki patlamad›r (Ba-uer ve ark. 2010, Katzman ve ark. 2010, Cristancho ve Thase 2010, Bordnick ve ark. 2010, Pae ve ark. 2010, Pe-uskens ve ark. 2010, Meulien ve ark. 2010).
‹lâçlara ba¤l› nöropsikiyatrik yan etkilerin iyi takip edilmemesi veya fark edilmemesi hem TD riskini art-t›r›r, hem de süpersensitivite psikozunu tetikleyebilir (Demily ve ark. 2010). Genellikle bir APin kesilmesin-den sonraki 6 haftada ortaya ç›kar ve nüksle çok kar›fl-t›r›l›r; kesilme sendromlar› da benzeri tablo yaratabilir ama ilâc›n yeniden verilmesiyle k›sa sürede düzelir; bu vak’alarda tablo kötüleflir. ‹lginç olarak, çok daha düflük dozda AP verilirse rahatlama görülebilir. Böyle durumlarda valproat, gabapentin veya lamotrijin ek-lenmesi, süpersentiviteye yol açan nöral tutuflmay›
düzelterek, hastan› daha da iyi olmas›n› sa¤layabilir.
ANT‹EP‹LEPT‹KLER
Epilepsinin hâricinde, pek çok antiepileptik AD, DDD, hâttâ AP olarak kullan›lmakta ama bilgiler de zaman içerisinde sür’atle de¤iflmektedir. Bunun çok ti-pik bir örne¤i, bipolar depresyonda lamotrijin’in sey-rüseferidir; büyük ümitler ba¤lanan, bir dönem bol bol verilen ve hiç de ucuz olmayan, üstelik öldürücü yan etkileri de görülen bu antiepileptik art›k psikiyatrik pratikten büyük ölçüde düflmüfltür (Baldessarini ve ark. 2010, Chang ve ark. 2010, Sidor ve Macqueen 2010, El-Mallakh ve ark. 2010). Valproat, divalproeks, karba-mazepin, okskarbazepin gibi klâsik ve yeni nesil an-tieileptikler BBta yayg›n olarak kullan›lmaktad›r (Yat-ham ve Kusumakar 2009). Valproat’›n epilepsi tan›l› hastalarda ve hayvanlarda üreme hormonlar›n› ve sperm parametrelerini olumsuz etkiledi¤i iddia edilse de, bu konuda daha ileri araflt›rmalar ihtiyaç vard›r (Aldemir ve Akdeniz 2009). Bâz› hastalarda, valpro-at’›n 50-125 μg/ml plazma düzeyleri dahi deliryuma sebep olabilir; valproat bafllanan hastalar ilk hafta da-ha dikkatli takip edilmelidir (Özen ve ark. 2010). Önce-leri gebelerde folik asilde beraber verilebilecek bir ajan olarak düflünülen valproat’›n bu özelli¤ini yeni çal›fl-malar desteklememektedir. Özetle, klorimipramin, pa-roksetin ve yeni nesil antipsikotikler gibi, valproat’›n da gebelikte kullan›lmamas›, klâsik bilgilerin aksine, lityum’un daha güvenli oldu¤u bildirilmektedir ama bütün DDDlerin gebelikte riskli oldu¤u unutulmama-l›d›r (Galbaly ve ark. 2010, Sofua ve ark. 2010, Gentile 2011). Çocuklarda ve ergenlerde hem DDD olarak hem de fliddetli davran›fl bozukluklar›n›n tedavisinde valp-roat ve lityum verilebilir ama uzun vâdeli yan etkileri de göz ard› edilmemelidir (Amaladoss ve ark. 2010). Kronik flizofrenlerde neredeyse %100’e varan sigara içimi, BB hastalar için daha az oranda da olsa s›k rast-lanan ba¤›ml›l›kt›r. Hem DDD olarak, hem de anti-im-pulsif olarak s›k kulland›¤›m›z karbamazepin sigara içen hastalar›n CYP2D6’y› endükleyerek, sigaraya ba¤-l› yan etkileri artt›rabilmekte ama valproat böyle bir fley yapmamaktad›r (Williams ve ark. 2010).
Topiramat’›n DDD etkisi art›k hemen hiç kabûl görmemesine karfl›l›k, klozapin’e dirençli flizofren hastalarda tedaviye eklendi¤inde hem semptomlarda azalmaya, hem de kilo azalmas›n› sa¤lamaya hizmet edebilece¤i bildirilmifltir (Hahn ve ark. 2010). Lung ve arkadafllar› (2009), 15 yafl›ndaki bir k›z›n BBun tedavi-sinde baflar›yla kullan›ld›¤›n› bildirmifllerdir. T›k›nma tarz› yeme bozukluklar›nda da faydal› olabilmektedir (Leombruni ve ark. 2009). Nöropatik a¤r›lara ve
YAB-na iyi geldi¤i bilinen bir antiepileptik olan pregaba-lin’in 11 flizofrendeki anksiyeteye ve negatif semptom-lara iyi geldi¤i, APlerle etkileflime girmedi¤i ve böyle hastalara verilmek zorunda kal›nan BZDlerin kesilme-si sâyekesilme-sinde, biliflsel ifllevler üzerindeki olumsuz etki-lerini de düzeltti¤i bildirilmifltir (English ve ark. 2010). Lakozamid de hayvan modellerinde nöroprotektif etkileri oldu¤u gösterilmifl, flizofreniye ve strese ba¤l› anksiyeteyi azalt›c›, analjezik etkisi de olabilece¤i id-dia edilen (McCleane 2010) yeni bir antiepileptiktir (Higgins ve ark. 2009, Patyar ve Medhi 2010).
Ketiyapin kullanan iki BB hastas›nda tedaviye valproat eklenmesiyle deliryum geliflti¤i bildirilmifltir (Huang ve Wei 2010); böyle beklenmedik durumlara karfl› dâima haz›rl›kl› olunmal›d›r.
ANT‹ANKS‹YETE ‹LÂÇLAR ve BZD
Asl›nda yayg›nl›¤›n›n çok alt›nda tan› koyulabilen YAB tedavisinde BZD, azapironlar, antidepresanlar, antihistaminikler, alfa-2-delta ligandlar›, APler, buspi-ron, venlafaksin, duloksetin, fluoksetin, essitalopram, olanzapin, paroksetin, pregabalin, ketiyapin ve rispe-ridon kullan›lm›fl ama hâlen hiç birinin “bitirici” oldu-¤u gösterilememifltir ve klinik tecrübe çok önem tafl›-maktad›r (Sedepe ve ark. 2003, Pollack ve ark. 2006, Zohar 2009, Davidson ve ark. 2010, Lorenz 2010). Ay-n› fley PB, TSSB gibi di¤er anksiyete bozukluklar› için de geçerlidir (Ravindran ve Stein 2010). Kellner (2010) OKB hastalar›n›n yar›s›n›n SSG‹lere veya klomipra-min’e ve AP güçlendirmesine yeterince cevap verme-diklerine dikkat çekerek, glutamaterjik ajanlar gibi ye-ni ilâçlara ihtiyaç oldu¤unu vurgulam›flt›r.
Mirtazapin, reboksetin, milnasipran ve dulokse-tin’in PB’da anlaml› bir etkililiklerinin olmad›¤› da ya-k›nlarda vurgulanm›flt›r (Serretti ve ark. 2011).
Meselâ duloksetin’e bir ba¤l› TD ve tardif distoni vak’as› bildirilmifltir (Chen ve ark. 2010). Bunun gibi pek çok beklenmedik ve istenmeyen yan etki literatür-de mevcuttur.
Son zamanlarda BZDlere bir “iltifat” furyas› baflla-makta gibi... Di¤er psikotroplar›n muhtelif yan ve is-tenmeyen etkileri hakk›nda bilgiler artt›kça, bu aray›fl hiç de flafl›rt›c› de¤il (Ladouceur 2010, Smith ve Tett 2010). Bu aray›fllar flizofrenide (Lostra ve ark. 2010) ve monoterapi hâlinde MDB’da (Lai ve ark. 2010) bile gündeme gelmeye bafllam›flt›r. Biliflsel güçlendiricile-rin tedaviye dirençli anksiyete bozukluklar›nda yeri olabilece¤i bildirilmektedir (Hofmann ve ark. 2010).
AD ‹LÂÇLAR
beklenmedik antidepresan etkiler APlerle de (meselâ olanzapin monoterapisiyle) görülebilmektedir (Cey-lan ve ark. 2010). Aripiprazol tek bafl›na veya -daha zi-yâde- di¤er ADla beraber 1-4 mg/gün dozlar›nda çok etkili olabilmektedir (Savafl ve Kocamer 2010, Çetin 2010). Bu konudaki çal›flmalara dâima ihtiyatla yak-laflmak gerekir (Citrome 2010).
‹fltah ve kilo alma konusunda Serretti ve arkadafl-lar›n›n (2010) yak›nlarda neflredilen meta-analizlerin-de sâmeta-analizlerin-dece amitriptilin, mirtazapin ve paroksetin’in en fazla kilo alma riskini tafl›d›¤›, bupropion’la bir miktar kilo kayb› görüldü¤ü, fluoksetin’le görülen kilo azal-mas›n›n sâdece tedavinin akut faz›na münhas›r oldu-¤u bildirilmifltir. Gene de her hastada ayr› de¤erlen-dirme yap›lmal›d›r. Senelerdir 60 mg/gün mirtazapin ile tam remisyonda seyreden 60 yafl›n›n üzerindeki bir erkek hastam›zda hiç fliflmanlama ve dislipidemi veya kan flekeri bozulmas› olmad›.
SSG‹lerle venlafaksin, reboksetin, mirtazapin, du-loksetin, bupropion, desvenlafaksin ve agomelatin’in cinsel yan etkileri k›yasland›¤›nda bupropion ve du-loksetin’in daha az yan etki yapt›¤›, reboksetin’in ise çok daha az yan etkisi oldu¤u görülmüfltür. Bupropi-on ve etkili oldu¤u yaz›lan agomelatin (Lam 2010), venlafaksin’den çok daha az yan etki yaparken, mirta-zapin’in SSG‹lere göre bir avantaj› bulunmam›fl, des-venlafaksin için ise yeterli veri bulunmam›flt›r (Schwe-itzer ve ark. 2009).
Bupropion oldukça güvenilir bir ilâç olmakla bera-ber, psikotik bozukluklara yol açabilmektedir. ‹lginç olarak, bunlar 300 mg/günlük dozdan ortalama 10 gün sonra ortaya ç›kmakta, vak’alar›n üçte birinde DD bozuklu¤u hikâyesi bulunmaktad›r. Tabloda iflitsel, görsel ve kinestetik hallüsinasyonlara rastlan›r; bâz›-lar›nda mistik, paranoid tablolar, deliryum görülebilir. Bunlar amfetaminler gibi DAomimetik ajanlar›n yol açt›¤› toksik/organik tablolara benzemekte, bupropi-on kesildikten 10 gün sbupropi-onra genellikle düzelmektedir. Aradaki dönemde DA antagonistleri yerine BZD de-nenebilir (Javelot ve ark. 2010).
Hakk›nda çok olumlu önceki araflt›rmalara ve nefl-riyata ra¤men, yay›nlanmayan ve tarafgir olan çal›fl-malar›n yak›nlarda yap›lan bir meta-analizinde, re-boksetin’in etkisiz, hâttâ potansiyel olarak zararl› bir ilâç oldu¤u a盤a ç›kar›lm›flt›r (Eyding ve ark. 2010)! Çok ilginç bir baflka meta-analizde de (Nakagawa ve ark. 2009) milnasipran’›n di¤er ADlara hiçbir üstünlü-¤ünün veya yetersizli¤inin olmad›¤› aç›klanm›flt›r. Bir vak’ada milnasipran’a ba¤l› olarak âni geliflen prosta-tizm bildirilmifltir (Akp›nar 2009). Daha önce üç kez depresyon nedeniyle yat›fl› yap›lan 64 yafl›nda bir
ka-d›na milnasipran ile birlikte EKT uygulanmas› s›ras›n-da geliflen hipomanik kayma görülmüfl olmas› s›ras›n-da ilgi çekicidir (Vardar ve Çöl 2009).
Ülkemizde geriye dönük yap›lm›fl bir ön çal›flmada, ADlarla tedavi edilen BB depresif dönemlerin antidep-resanla tedavi edilmeyenlerden daha iyi tedavi sonucu getirmedi¤i görülmüfltür (Alt›nbafl ve ark. 2010).
Bir SNR‹ olan desvenlafaksin (50 mg/gün), ana mo-lekülü olan venlafaksin’den farkl› olarak, dozla orant›l› verilmemekte, hem MDBde hem de nöropatik a¤r›da ümit vaat etmektedir (Lieberman ve Massey 2010). Do-¤al veya t›bbî menopoz sonras› görülen al basmalar›n-da basmalar›n-da etkilidir (Sideras ve Loprinzi 2010). “Tolerans” veya “etki kayb›” terimleri genellikle h›zl› metabolize ediciler için kullan›l›r ve böyle vak’alarda terapötik ilâç serum düzeylerine bak›lmal›d›r. Karaci¤erde sitokrom P450 enzimleri, ezcümle CYP2D6 ve CYP2C19 enzimle-ri pek çok ilâc› metabolize ederken, desvenlafaksin bu yolla metabolize edilmedi¤i için rasyonel bir alternatif-tir. K›sa ve uzun dönemde kilo al›nmas›na sebep olmaz (Tourikan ve ark. 2010). Desvenlafaksin glikoprotein (P-gp) permeabilitesini de hemen hiç etkilemedi¤i için yan etki, ilâç-ilâç etkileflimleri aç›s›ndan da güvenle kullan›-labilir (Nichols ve ark. 2010). Buna mukabil, Parker ve arkadafllar› (2010), CYP2C19 h›zl› metabolizeri olup desvenlefaksin alan 5 hastalar›nda etkiye karfl› tolerans geliflti¤ini tesbit etmifllerdir. Her ne kadar hemen bütün SSG‹ler ve SNG‹ler nâdiren platelet agregasyonunu bo-zabiliyorlarsa da, desvenlafaksin kullanan bir vak’ada akkiz hemofili A geliflti¤i, ilâc›n kesilip Faktör VIIa ve prednizolon tedavisiyle hastan›n kurtuldu¤u bildiril-mifltir (Shaligram ve ark. 2010). Farmakodinamik etki-leflimlerle SS, Q-T uzamas› da polifarmasinin getirdi¤i tehlikeler aras›ndad›r; bitkisel ve zarars›z diye sat›lan St. John’s wort (Sar› Kantaron: Hypericum perforatum) MDB tedavisiyle ilgili meta-analizlerde plasebodan üs-tün bulundu¤u ve s›radan ADlar kadar etkili oldu¤u ve daha az yan etkisinin görüldü¤ü, gebelikte ve süt veri-lirken kullan›labilece¤i bildirilmiflse de, bu araflt›rmala-r›n ekserisi Almanca konuflulan ülkelerde yap›lm›flt›r. CYP substratlar›nda de¤iflikliklere yaparak, tehlikeli ilâç-ilâç etkileflimlerine yol açabilmektedir (Schellander ve Donnerer 2010, Howland 2010).
Yeni potansiyel AD ajanlar aras›nda üçlü mono-amin geri-al›m inhibitörleri, glutamaterjik ve nikoti-nik reseptör temelli tedaviler, nörogenez/nöro-koru-ma temelli tedaviler, galanin üzerinden etki gösteren ajanlar (Ogren ve ark. 2006) ve antiglükokortikoid te-daviler bulunmaktad›r (Doksat 2008, Chang ve Fava 2010, Thase 2010). Opiatlar da adaylar aras›ndad›r. (Berrocoso ve ark. 2009).
OKB ve ‹MPULS‹V‹TE SPEKTRUMU BOZUKLUKLARI ‹LÂÇLARI
Olanzapin’in obsesif-impulsif kontrol bozuklukla-r› spektrumundan-psikoz trikotillomaniye (Rapunzel sendromu) oldukça iyi geldi¤i bildirilmifltir (Van Ameringen ve ark. 2010). Benzeri “baflar›l›” sonuçlara pek çok ADla, okskarbazepin’le, keza davran›flç› tek-niklerle ve hipnozla (Iglesias 2003, Nash ve Barnier 2008), en önemlisi de çok yönlü bir tedavi plânlama-s›yla da ulafl›labilmektedir (Banks-Davis 1918, Little 1920, Perlman 1947, Medansky ve Handler 1981, Jones ve ark. 2010, Leombruni ve Gastaldi 2010). Tedaviye dirençli TSSB’de olanzapin faydal› bulunmufltur (Ja-kovljevi ve ark. 2006).
B‹L‹fiSEL KUVVETLEND‹R‹C‹LER ve DEMANS ‹LÂÇLARI
Hâlen kolinesteraz inhibitörü donepezil, rivastig-min ve galantarivastig-min’in yan› s›ra, elimizde NMDA re-septör antagonisti memantin mevcuttur. Donepezil ile memantin’in birlikte verilmesinin tek bafl›na donepe-zil’den daha etkili oldu¤u gözlenmifltir. Uygun gördü-¤ü takdirde memantin di¤er üç ilâçtan biriyle birlikte verilebilir. Asetilkolinesteraz inhibitörleri özel olarak Alzheimer Hastal›¤›’n› tedavi etmek için gelifltirilmifl-tir. Di¤er yandan, Lewy cisimli demans ve vasküler demansta, Parkinson-demans kompleksi’nde, hâttâ hafif biliflsel bozulmada, Down sendromunda, progre-sif supranüleer felçte, sâf vasküler demansta, fronto-temporal demansta, Huntington hastal›¤›nda, multipl sklerozda, epilepside, deliryumda, travmatik beyin hasar›nda, flizofrenide ve BBta etkili olabileceklerini gösteren bulgular bildirilmifltir. Memantin’in vasküler demansl› hastalarda etkili olabilece¤i yaz›lm›flsa da ilâç, sâdece Alzheimer hastal›¤› tedavisi için lisans al-m›flt›r. Bunlar›n kime ve nas›l verilece¤inin hem birey-sel, hem de farmakoekonomik nüanslar› vard›r (Cap-pell ve ark. 2010, Larner 2010). Psikostimülanlar genel olarak demans için pek gelecek vaat etmemektedirler (Dolder ve ark. 2010) ama modafinil 100 mg/gün doz-lar›nda ihtiyatla denenebilir (Randall ve ark. 2004). Ginkgo biloba’n›n marjinal bir etkisi oldu¤u yaz›l›r (Dartigues ve ark. 2007, Andriet ve ark. 2008, Kurz ve ark. 2004). Hiçbir ilâç hastan›n ilerlemesini durdura-mad›¤› için, art›k son evrelere girerken ve hasta da haplara vs. tahammül edemezse, âilenin, bak›c›lar›n da fikrini alarak ilâçlar› kesmek en do¤rusu olacakt›r (Crutchfield 2008). Esasen, hepatotoksisitesi sebebiyle piyasadan çekilen takrin’le bafllay›p bugünlerde var-d›¤›m›z noktada, Alzheimer hastal›¤›nda hangi teda-vinin ne kadar ve ne süre etkili oldu¤u da çok
tart›fl-mal›d›r (Marlatt ve ark. 2005).
Bu klâsik bilgilere ra¤men, bilhassa vasküler de-mans›n çok heterojen etiyolojisi de dikkate al›nd›¤›n-da, bu ilâçlar›n hiç birinin etkili oldu¤u gösterileme-mifltir; kan bas›nc›n›n kontrolü daha fazla ifle yarar. Yâni donepezil, rivastigmin, galantamin ve meman-tin’in vasküler demanstaki etkisi hâlen ispatlanabil-mifl de¤ildir (Zekry 2009)!
Lewy cisimli demansta ise elimiz kolumuz âdeta tamamen ba¤l›d›r kolinesteraz inhibitörlerinin de et-kilili¤i tart›flmal›d›r (Mosimann ve McKeith 2003). Emre ve arkadafllar› (2010) çok merkezli bir çal›flmada memantin’in hafif ilâ orta Lewy cisimli demans vak’alar›na iyi gelebilece¤ini bildirmifllerdir ama yete-rince teyit edilmedikçe, bu tür çal›flmalara dâima ihti-yatla yaklafl›lmas›nda fayda vard›r.
Frontotemporal demansla Lewy cisimli demans›n ay›r›c› tan›s›nda da sorunlar yaflanabilmektedir (de Boyson ve ark. 2010). Lewy cisimli demansla Parkin-son demans kompleksi de Alzheimer hastal›¤›ndan sonra en s›k rastlanan demans tipleri olmakla beraber, bafllarda çok kolay kar›flt›r›l›rlar, tan› atlan›r (Mollen-hauer ve ark. 2010). Parkinson demans kompleksinde dopaminerjik yaklafl›m büyük önem tafl›rken, fronto-temporal demansta (davran›fl bozuklu¤u önde gelen tip, semantik demans tipi ve progresif ak›c› olmayan afazi tipleri) SSG‹ler, çok küçük doz (msl. 12.5 mg/gün ketiyapin) antipsikotikler, galantamin veya memantin davran›fl kontrolü üzerinde oldukça etkili olabilir ama hastal›¤›n tabiî seyrini etkileyemezler (Cardarelli ve ark. 2010).
En son olarak ‹ngiliz Psikofarmakoloji Birli¤i flu bildiriyi neflretti (O’Brien ve Burns 2010): Beyin görün-tülemesi tan›da önem tafl›r; hafif ilâ orta derecede Alz-heimer hastal›¤›nda kolinesteraz inhibitörleri (done-pezil, rivastigmin, galantamin) etkilidir. Memantin or-ta ilâ fliddetli derecede Alzheimer hasor-tal›¤›nda etkili-dir. Yeni kan›tlar ortaya konmad›kça, statinler, antienf-lamatuar ilâçlar, E vitamini ve Ginko biloba Alzheimer hastal›¤›ndan korunmada ve tedavisinde etkisizdir. Hafif biliflsel bozulmada kolinesteraz inhibitörleri ve memantin etkisizdir. Frontotemporal demansta koli-nesteraz inhibitörleri etkisizdir ve ajitasyona yol aça-bilir fakat SSG‹ler davran›flsal (biliflsel de¤il) sorunla-ra iyi gelebilir. Lewy cisimli demanslarda (Parkinson demans kompleksi ve Lewy cisimli demansta) bilhas-sa nöropsikiyatrik semptomlar için kolinesteraz inhi-bitörleri ve memantin verilmelidir. Demans›n bafllan-g›c›n› geciktirmek veya ilerlemesini durdurmakta her-hangi bir müdahalenin etkili oldu¤una dâir bir kan›t yoktur. Bâz› psikolojik müdahaleler biliflsel ve biliflsel
olmayan semptomlara iyi gelebilir. Amiloid ve/veya tau depozisyonunu azaltacak yeni farmakolojik strate-jiler üzerinde çal›fl›lmaktad›r ama henüz kesinlik ka-zanm›fl hiçbir fley yoktur.
Posterior kortikal atrofi beynin a¤›rl›kl› olarak pa-rietal ve oksipital bölgelerinin etkilendi¤i bir demans sendromudur. Bafllang›ç dönemlerinde vizüospasyal sorunlarla bafllar. Bulgular yanl›fll›kla oküler nedenle-re atfedilir. Bildik objeleri kullanmada zorluk, yol ifla-retlerinin yorumlanmas›nda, bildik yollar›n bulunma-s›nda güçlükler görülür. Praksik, konstrüksiyonel bo-zuklular, giyinme apraksisi, okuma yazma güçlükleri gibi bulgular görülür. Klinik bulgular Balint sendro-mu, Gerstmann sendromu özellikleri gösterebilir. Hastal›¤›n ilerlemesiyle demans geliflir. Hastal›¤›n ana klinik görünümü Balint sendromu, Gerstmann send-romu, vizüel agnozi, aleksi, agrafi ve transkortikal sensoriyel afaziyi içerir (Arpac› 2009, Çolako¤lu ve ark. 2010). Bunlar genellikle tedavide nâçar kal›nan sendromlard›r.
TARTIfiMA
Ça¤›m›z vahfli kapitalizmin kural tan›maz ve etik de¤erleri kaale almaz bir flekilde her alanda dünyay› kuflatt›¤› bir dönem! Hormonlu g›dâlardan tutun da, geneti¤iyle oynanm›fl organizmalar›n bizlere “yuttu-ruldu¤u”, neyin do¤ru neyin yalan oldu¤unun tefriki-nin çok müflkül oldu¤u bir ça¤›n içindeyiz.
Hele yeni “spektrum (yelpaze)” anlay›fl›yla bakar-sak, DD, anksiyete bozukluklar›, psikotizm ve di¤er somatik tedaviden fayda görebilecek hastal›klar nere-deyse bütün dünyan›n üçte birinde mevcuttur. Bu da muazzam bir pazar demektir!
Güvenilir temel kitaplar daha ziyade klâsikleflmifl ve kan›ta dayal› bilgileri nakleder ama yenilikleri de takip etmek gerekir (Nemeroff ve Schatzberg 2009). Maudsley (Taylor ve ark. 2009) ve Meyler gibi (Aron-son 2009) s›kl›kla güncellenen kitaplar› da sürekli ola-rak takip etmekte büyük fayda vard›r.
SONUÇ
Tabiplerin hikmetle tan›fl›p hekim hâline gelebil-meleri için, her türlü yenili¤i ve iltifat› ihtiyatla karfl›-lamalar›, ilk duyduklar›na asla inanmay›p, geliflmele-ri yetegeliflmele-rince takip ettikten sonra kendi kararlar›n› ver-meleri flartt›r. Çocuklar gibi hassas yafl gruplar›nda bu vâk›a daha da önem kazan›yor (Sondheimer 2010). Bu s›rf etik de¤il, pratik aç›dan da pek mühimdir çünkü malpraktis yasalar› ve aç›labilecek davalar, yaflad›¤›-m›z ve artarak yaflayaca¤›yaflad›¤›-m›z medikolegal sorunlar 盤 gibi büyümektedir…
KAYNAKLAR
Akda¤ HA, K›sa C, Göka E (2010) Klozapine dirençli flizofreni hastalar›nda güçlendirme yaklafl›mlar›: bir gözden geçirme. Anadolu Psikiyatri Dergisi; 11: 343-350.
Akp›nar A (2009) Milnasipran tedavisine ba¤l› ani geliflen pros-tatizm: bir olgu sunumu. Türk Psikiyatri Dergisi; 20: 403-405.
Aldemir E, Akdeniz F (2009) Valproat›n erkek üreme ifllevleri üzerine etkisi. Türk Psikiyatri Dergisi; 20: 376-384. Alphs L, Gopal S, Karcher K, Kent J, Sliwa JK, Kushner S,
Nu-amah I, Singh J (2010) Are the long-acting intramuscular for-mulations of risperidone or paliperidone palmitate associ-ated with Post-Injection Delirium/Sedation Syndrome? An Assessment of Safety Databases. Curr Drug Saf; Nov 2. [Epub ahead of print]
Alt›nbafl K, Oral TE, Smith D, Craddock N (2010) ‹ki uçlu dep-resyon tedavisinde duygudurum dengeleyici ve antidepre-san etkilerinin karfl›laflt›r›lmas›: geriye dönük bir dosya tara-mas›. Düflünen Adam: Psikiyatri ve Nörolojik Bilimler Der-gisi; 23: 115-120.
Arpac› B (2009) Posterior (bilateral parietooksipital) kortikal at-rofi: bir olgu sunumu. Nöropsikiyatri Arflivi Dergisi; 46: 192-196.
Aydemir Ö, Uluflahin A, Akdeniz F (editörler) (2010) ‹ki Uçlu Bozukluk Sa¤alt›m K›lavuzu. Ankara: Türkiye Psikiyatri Derne¤i Yay›nlar›.
Amaladoss A, Roberts N, Amadoloss F (2010) Evidence for use of mood stabilizers and anticonvulsants in the treatment of nonaffective disorders in children and adolescents. Clin Ne-uropharmacol; 33: 303-311.
Andriet S, Ousset PJ, Coley N, Ouzid M, Mathiex-Fortunet H, Vellas B, GuidAge study GROUP (2008) GuidAge study: a 5-year double blind, randomised trial of EGb 761 for the pre-vention of Alzheimer's disease in elderly subjects with me-mory complaints. i. rationale, design and baseline data. Curr Alzheimer Res; 5: 406-415.
Alphs L, Gopal S, Karcher K, Kent J, Sliwa JK, Kushner S, Nu-amah I, Singh J (2010) Are the long-acting Intramuscular for-mulations of risperidone or paliperidone palmitate associ-ated with post-injection delirium/sedation syndrome? An Assessment of safety databases. Curr Drug Saf; Nov 2. [Epub ahead of print].
Alptekin K (2008) fiizofreni tedavisinde yeni kuflak antipsikotik-ler: dopamin sistemi dengeleyicileri ve aripiprazol. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni; 18(Ek 1):0-0.
Ardizzone I, Nardecchia F, Marconi A, Carratelli TI, Ferrara M (2010) Antipsychotic medication in adolescents suffering from schizophrenia: a meta-analysis of randomized control-led trials. Psychopharmacol Bull; 43:45-66.
Aronson JK (editör) (2009) Meyler’s Side Effects of Psychiatric Drugs. Elsevier.
Aydemir Ö (2009) fiizofrenide ifllevsellik ve paliperidon: Bireysel ve toplumsaf performans ölçe¤i ile yap›lan çal›flmalar›n göz-den geçirilmesi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni; 19(Ek 2): 335-340.
Baldessarini RJ, Vieta E, Calabrese JR, Tohen M, Bowden CL (2010) Bipolar depression: overview and commentary. Harv Rev Psychiatry; 18: 143-157.
Banks-Davis HJ (1918) Case of Trichotillomania with delusions of nasal origin. Proc R Soc Med; 11(Laryngol Sect): 166-167. von Bardeleben U, Benkert O, Holsboer F (1987) Clinical and
ne-uroendocrine effects of zotepine--a new neuroleptic drug. Pharmacopsychiatry; 20 (1 Spec No): 28-34.
Basu R, Brar JS (2006) Dose-dependent rapid-onset akathisia with aripiprazole in patients with schizoaffective disorder. Neuropsychiatr Dis Treat; 2: 241–243.
Bauer M, El-Khalili N, Datto C, Szamosi J, Eriksson H (2010) A pooled analysis of two randomised, placebo-controlled stu-dies of extended release quetiapine fumarate adjunctive to antidepressant therapy in patients with major depressive di-sorder. J Affect Disord; 127: 19-30.
Berrocoso E, Sánchez-Blázquez P, Garzón J, Mico JA (2009) Opi-ates as antidepressants. Curr Pharm Des; 15: 1612-1622. Berwaerts J, Lane R, Nuamah IF, Lim P, Remmerie B, Hough DW
(2010) Paliperidone extended-release as adjunctive therapy to lithium or valproate in the treatment of acute mania: A randomized, placebo-controlled study. J Affect Disord; Oct 12. [Epub ahead of print].
Blazer DG, Steffens DC (editörler) (2009) Textbook of Geriatric Psychiatry, Fourth Edition. Arlington, VA: American Psychi-atric Publishing, Inc.
Bortnick B, El-Khalili N, Banov M, Adson D, Datto C, Raines S, Earley W, Eriksson H (2010) Efficacy and tolerability of ex-tended release quetiapine fumarate (quetiapine XR) monot-herapy in major depressive disorder: A placebo-controlled, randomized study. J Affect Disord; Aug 4. [Epub ahead of print].
Cañas F, Möller HJ (2010) Long-acting atypical injectable an-tipsychotics in the treatment of schizophrenia: safety and to-lerability review. Expert Opin Drug Saf; 9: 683-697. Consoli A, Benmiloud M, Wachtel L, Dhossche D, Cohen D,
Bon-not O (2010) Electroconvulsive therapy in adolescents with the catatonia syndrome: efficacy and ethics. J ECT; 26: 259-265.
De Boysson C, Belleville S, Phillips NA, Johns EK, Goupil D, So-uchay S, Bouchard R, Chertkow H (2010) False recognition in Lewy-body disease and frontotemporal dementia. Brain Cogn; Nov 19. [Epub ahead of print].
Cappell J, Herrmann N, Cornish S, Lanctôt KL (2010) The phar-macoeconomics of cognitive enhancers in moderate to seve-re Alzheimer's disease. CNS Drugs; 24: 909-927.
Cardarelli R, Kertesz A, Knebl JA (2010) Frontotemporal demen-tia: a review for primary care physicians. Am Fam Physici-an; 82: 1372-1377.
Carpenter WT Jr (2007) Schizophrenia: disease, syndrome, or di-mensions? Fam Process; 46: 199-206.
Cascade E, Kalali AH, Mehra S, Meyer JM (2010) Real-world da-ta on atypical antipsychotic medication side effects. Psychi-atry (Edgmont); 7: 9-12.
Ceylan MF, Kul M, Kultur SE, Kilicaslan A (2010) Major depres-sion with catatonic features in a child remitted with olanza-pine. J Child Adolesc Psychopharmacol; 20: 225-227. Chang JS, Moon E, Cha B, Ha K (2010) Adjunctive lamotrigine
therapy for patients with bipolar II depression partially res-ponsive to mood stabilizers. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry; 34: 1322-1326.
Chang T, Fava M (2010) The future of psychopharmacology of depression. J Clin Psychiatry; 71: 971-975.
Chen HK, Wu BJ, Shao CH (2010) Drug-induced Pisa syndrome associated with aripiprazole during clozapine treatment. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry; 34: 707-708. Chen PY, Lin PY, Tien SC, Chang YY, Lee Y (2010)
Duloxetine-re-lated tardive dystonia and tardive dyskinesia: a case report. Gen Hosp Psychiatry; 32: 646.e9-646.e11.
Church CO, Callen EC (2009) Myxedema coma associated with combination aripiprazole and sertraline therapy. Ann Phar-macother; 43: 2113-2116.
Cinconetta SL, Rodefer JS (2010) Emerging role of sertindole in the management of schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Tre-at; 6: 429-441.
Citrome L (2010) Adjunctive aripiprazole, olanzapine, or queti-apine for major depressive disorder: an analysis of number needed to treat, number needed to harm, and likelihood to be helped or harmed. Postgrad Med; 122: 39-48.
Coyle JT, Balu D, Benneyworth M, Basu A, Roseman A (2010) Be-yond the dopamine receptor: novel therapeutic targets for treating schizophrenia. Dialogues Clin Neurosci; 12: 359-382. Crespi BJ (2010) Revisiting Bleuler: relationship between autism and schizophrenia. Br J Psychiatry; 196: 495; author reply 495-496.
Cristancho MA, Thase ME (2010) The role of quetiapine exten-ded release in the treatment of bipolar depression. Adv Ther; 27: 774-784.
Crutchfield D (2008) Discontinuing Alzheimer's disease drug therapy: why, when, and how. Director; 16: 19-21.
Çetin M (2010) Klinik Psikofarmakoloji Bülteni. Tedaviye direnç-li depresyonlarda yeni antipsikotiklerin yeri; 20(Ek 1): 15-25. Çetin M, Ar›c›o¤lu F (2010) Farmakoekonomi ve psikiyatrideki
önemi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni; 20: 1-4.
Çolako¤lu BD, Kurt P, Kaya GÇ, Yener G (2010) Farkl› bir mans sendromu: posterior kortikal atrofi: klinik, kognitif de-¤erlendirme ve beyin SPECT bulgular›. Nöropsikiyatri Arfli-vi Dergisi; 47: 201-206.
Dartigues JF, Carcaillon L, Helmer C, Lechevallier N, Lafuma A, Khoshnood B (2007) Vasodilators and nootropics as predic-tors of dementia and mortality in the PAQUID cohort. J Am Geratr Soc; 55: 395-399.
Davidson JR, Feltner DE, Dugar A (2010) Management of gene-ralized anxiety disorder in primary care: identifying the challenges and unmet needs. Prim Care Companion J Clin Psychiatry; 12.
De Fazio P, Girardi P, Maina G, Mauri MC, Mauri M, Montele-one P, Perini GI, Perugi G, Rossi A (2010) Aripiprazole in acute mania and long-term treatment of bipolar disorder: a critical review by an Italian working group. Clin Drug Inves-tig; 30: 827-841.
Demily C, Choinard VA, Choinard G (2010) [Iatrogenic psychiat-ric-like symptoms recognition]. [Article in French]. Encepha-le; 36: 417-424.
Desmarais JE, Beuclair L, Margolese HC (2010) Switching from Brand-Name to Generic Psychotropic Medications: a litera-ture review. CNS Neurosci Ther; Nov 30. doi: 10.1111/j.1755-5949.2010.00210.x. [Epub ahead of print].
Ste-faniak VJ, Corya SA (2010) Post-injection delirium/sedation syndrome in patients with schizophrenia treated with olan-zapine long-acting injection, I: analysis of cases. BMC Psychiatry; 10: 43.
Dilbaz N, Darç›n AE (2009) Antipsikotik ilaçlarla tedavide yeni bir teknoloji; paliperidon. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni; 19(Ek 2): 316-325.
Doksat MK (2008) Üçüncü Nesil Antidepresanlar› Kullanma K›-lavuzu. ‹stanbul: Sigma Publishing.
Dolder CR, Davis LN, McKinsey J (2010) Use of psychostimu-lants in patients with dementia. Ann Pharmacother; 44: 1624-1632.
Doran CM (2008) The Hypomania Handbook - the Challenge of Elevated Mood. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.
El-Mallakh RS, Elmaadawi AZ, Loganathan M, Lohano K, Gao Y (2010) Bipolar disorder: an update. Postgrad Med; 122: 24-31.
Emre M, Tsolaki M, Bonucceli U, DestéeA, Tolosa E, Kutzelnigg A, Ceballos-Baumann A, Zdravkovic S, Bladström A, Jones R; 11018 Study Investigators (2010) Memantine for patients with Parkinson's disease dementia or dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol; 9: 969-977.
Englisch S, Esser A, Enning F, Hohmann S, Schanz H, Zink M (2010) Augmentation with pregabalin in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol; 30: 437-440.
Eyding D, Lelgemann M, Grouven U, Härter M, Kromp M, Ka-iser T, Kerekes MF, Gerken M, Wieseler B (2010) Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ; 341: c4737. doi: 10.1136/bmj.c4737.
Fanton J, Gleason MM (2009) Psychopharmacology and prescho-olers: a critical review of current conditions. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am; 18: 753-771.
Fountoulakis KN, Vieta E, Schmidt F (2010) Aripiprazole monot-herapy in the treatment of bipolar disorder: A meta-analysis. J Affect Disor; Oct 30. [Epub ahead of print].
Fraguas D, Correll CU, Mercán-Najaro J, Rapado-Castro M, Pa-rellada M, Moreno C, Arango C (2010) Efficacy and safety of second-generation antipsychotics in children and adoles-cents with psychotic and bipolar spectrum disorders: Comp-rehensive review of prospective head-to-head and placebo-controlled comparisons. Eur Neuropsychopharmacol; Aug 9. [Epub ahead of print].
Friedman JH (2010) Tardive dystonia due to aripiprazole use in a neuroleptic-naive patient. J Clin Psychiatry; 71: 652-623. Furuse T, Hashimoto K (2010) Fluvoxamine for
aripiprazole-as-sociated akathisia in patients with schizophrenia: a potenti-al role of sigma-1 receptors. Ann Gen Psychiatry; 9: 11. Galbaly M, Roberts M, Buist A; Perinatal Psychotropic Review
Group (2010) Mood stabilizers in pregnancy: a systematic re-view. Aust N Z J Psychiatry; 44: 967-977.
Gale S, Croasdell G (2010) 28th Annual JPMorgan Healthcare Conference--Forest Laboratories and Icagen. IDrugs; 13: 145-148.
Gelder MG, Andreasen NC, López-Ibor Jr J, Geddes JR
(editör-ler) (2009) New Oxford Textbook of Psychiatry, Second Edi-tion. New York: Oxford University Press.
Gentile S (2011) Drug treatment for mood disorders in preg-nancy. Curr Opin Psychiatry; 24: 34-40.
Géraud M (2007) [Emil Kraepelin: a pioneer of modern psychi-atry. On the occasion of the hundred and fiftieth anniversary of his birth] [Article in French] Encephale; 33(4 Pt 1): 561-567.
Goodwin FK, Jamison KR (editörler) (2007) Manic-Depressive Illness, Bipolar Disorders and Recurrent Depression. Ox-ford: Oxford University Press.
Gönül AS, Eker Ç, fiimflek F (2009) Antipsikotiklerin güvenilirlik ve tolerabilitesine yeni bir yaklafl›m. Klinik Psikofarmakolo-ji Bülteni; 19(Ek 2): 326-334.
Green B (2009) Zotepine: a clinical review. Expert Opin Drug Metab Toxicol; 5: 181-186.
Greenaway M, Elbe D (2009) Focus on aripiprazole: a review of its use in child and adolescent psychiatry. J Can Acad Child Adolesc Psychiatry; 18: 250-260.
Gründer G (2010) Cariprazine, an orally active D2/D3 receptor antagonist, for the potential treatment of schizophrenia, bi-polar mania and depression. Curr Opin Investig Drugs; 11: 823-832.
Hahn MK, Remington G, Bois D, Cohn T (2010) Topiramate aug-mentation in clozapine-treated patients with schizophrenia: clinical and metabolic effects. J Clin Psychopharmacol; 30: 706-710.
Hales RE, Yudofsky SC, Gabbard GO (editörler) (2008) The Ame-rican Psychiatric Publishing Textbook of Psychiatry, Fifth Edition. Arlington, VA: The American Psychiatric Publis-hing, Inc.
Hall DA, Agarwal P, Griffith A, Segro V, Seeberg LC (2009) Mo-vement disorders associated with aripiprazole use: a case se-ries. Int J Neurosci; 119: 2274-2279.
Hanson E, Healey K, Wolf D, Kohler C (2010) Assessment of pharmacotherapy for negative symptoms of schizophrenia. Curr Psychiatry Rep; 12: 563-571.
Harrington CA, English C (2010) Tolerability of paliperidone: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Int Clin Psychopharmacol; 25: 334-341.
Hashimoto K, Sudo T, Hirano M, Motomura H, Tagawa K, Nas-hiro S, Uemura K, Yoshimoto S (2006) Efficacy and safety of zotepine for patients with treatment-resistant schizophrenia. Schizophr Res; 87: 332-333.
Hazell P (2009) Depression in children and adolescents. Clin Evid (Online)7; 2009. pii: 1008.
Higgins GA, Breysse N, Undzys E, Kuo C, Joharchi N, Derksen DR, Xin T, Isaac M, Slassi M (2009) The anti-epileptic drug lacosamide (Vimpat) has anxiolytic property in rodents. Eur J Pharmacol; 624: 1-9.
Hofmann SG, Smits JA, Asnaani A, Gutner CA, Otto MW (2010) Cognitive Enhancers for Anxiety Disorders. Pharmacol Bioc-hem Behav. Dec 3. [Epub ahead of print].
Houston JP, Tohen M, Degenhardt EK, Jamal HH, Liu LL, Ketter TA (2009) Olanzapine-divalproex combination versus di-valproex monotherapy in the treatment of bipolar mixed episodes: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry; 70: 1540-1547.
Huang CC, Wei IH (2010) Unexpected interaction between queti-apine and valproate in patients with bipolar disorder. Gen Hosp Psychiatry; 32: 446.e1-2.
Howland RH (2010) Update on St. John’s Wort. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv; 48: 20-24.
Iglesias A (2003) Hypnosis as a vehicle for choice and self-agency in the treatment of children with Trichotillomania. Am J Clin Hypn; 46: 129-37.
Ingelfinger FJ (1972) Professorial achievement: Robert W. Wil-kins. N Engl J Med; 287: 44.
Jakovljevi? M, Sagud M, Mihaljevi?-Peles A (2006) Olanzapine in the treatment-resistant, combat-related PTSD—a series of ca-se reports. Acta Psychiatrica Scandinavica; 26: 45–49. Javelot T, Javelot H, Baratta A, Weiner L, Messaoudi M, Lemoine
P (2010) [Acute psychotic disorders related to bupropion: Review of the literature.] [Article in French]. Encephale; 36: 461-471.
Jones GC, Coutinho K, Anjaria D, Hussain N, Dholakia R (2010) Treatment of recurrent Rapunzel syndrome and trichotillo-mania: case report and literature review. Psychosomatics; 51: 443-446.
Kane JM, Barnes TR, Correll CU, Sachs G, Buckley P, Eudicone J, McQuade R, Tran QV, Pikalov A 3rd, Assunção-Talbott S (2010) Evaluation of akathisia in patients with schizophre-nia, schizoaffective disorder, or bipolar I disorder: a post hoc analysis of pooled data from short- and long-term aripipra-zole trials. J Psychopharmacol; 24: 1019-1029.
Kane JM, Correll CU (2010) Past and present progress in the pharmacologic treatment of schizophrenia. J Clin Psychi-atry; 71: 1115-1124.
Kannan R, Molina DK (2008) Olanzapine: a new risk factor for pulmonary embolus? Am J Forensic Med Pathol; 29: 368-370. Kemp DE, Calabrese JR, Tran QV, Pikalov A, Eudicone JM, Baker RA (2010) Metabolic syndrome in patients enrolled in a cli-nical trial of aripiprazole in the maintenance treatment of bi-polar I disorder: a post hoc analysis of a randomized, doub-le-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry; 71: 1138-1144.
Karamustafal›o¤lu KO, Karamustafal›o¤lu N (2008) fiizofreni hastalar›nda aripiprazol’ün tolerabilitesi ve güvenirli¤i. Kli-nik Psikofarmakoloji Bülteni; 18(Ek 1): 0-0.
Karamustafal›o¤lu KO (2009) fiizofreni tedavisinde yeni hedef-ler: paliperidon. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni; 19(Ek 2): 341-342.
Katzman Ma, Brawman-Mintzer O, Reyes EB, Olausson B, Liu S, Eriksson H (2010) Extended release quetiapine fumarate (quetiapine XR) monotherapy as maintenance treatment for generalized anxiety disorder: a long-term, randomized, pla-cebo-controlled trial. Int Clin Psychopharmacol; Sep 28. [Epub ahead of print].
Kellner M (2010) Drug treatment of obsessive-compulsive disor-der. Dialogues Clin Neurosci; 12: 187-197.
Kessing LV, Thomsen AF, Mogensen UB, Andersen PK (2010) Treatment with antipsychotics and the risk of diabetes in cli-nical practice. Br J Psychiatry; 197: 266-271.
Kemp DE, Ganocy SJ, Brecher M, Carlson BX, Edwards S, Eudi-cone JM, Evoniuk G, Jansen W, Leon AC, Minkwitz M, Pika-lov A, Stassen HH, Szegedi A, Tohen M, Van Willgenburg
AP, Calabrese JR (2010) Clinical value of early partial symptomatic improvement in the prediction of response and remission during short-term treatment trials in 3369 subjects with bipolar I or II depression. J Affect Disord; Nov 9. [Epub ahead of print].
Kibbey KJ, Roberts AM, Nicholson GC (2010) Diabetic ketoaci-dosis and elevated serum lipase in the setting of aripiprazo-le therapy. Diabetes Care; 33: e96.
Kim SW, Shin IS, Kim JM, Bae KY, Yang SJ, Yoon JS (2010) Effec-tiveness of switching from aripiprazole to ziprasidone in pa-tients with schizophrenia. Clin Neuropharmacol; 33: 121-125.
Kin KH, Chen YJ, Lin YT, Hsueh WC, Lu CL, Yen MH, Liao KC (2010) Serious generalized tonic-clonic seizures induced by aripiprazole. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry; 34: 231-232.
Kiss B, Horváth A, Némethy Z, Schmidt E, Laszlovsky I, Bugo-vics G, Fazekas K, Hornok K, Orosz S, Gyertyán I, Agai-Csongor E, Domány G, Tihanyi K, Adham N, Szombathelyi Z (2010) Cariprazine (RGH-188), a dopamine D(3) receptor-preferring, D(3)/D(2) dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profile. J Pharmacol Exp Ther; 333: 328-340.
Klosterkötter J, Schultze-Lutter F, Ruhrmann S (2008) Kraepelin and psychotic prodromal conditions. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci; 258 Suppl 2: 74-84.
Komossa K, Rummel-Kluge C, Hunger H, Schmid F, Schwarz S, Duggan L, Kissling W, Leucth S (2010) Olanzapine versus ot-her atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Da-tabase Syst Rev; 3: CD006654.
Komossa K, Rummel-Kluge C, Hunger H, Schmid F, Schwarz S, Kissling W, Leucht S (2010) Zotepine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev; 1: CD006628.
Kontos N, Quergues J, Freudenreich O (2006) The problem of the psychopharmacologist. Acad Psychiatry; 30: 218-226. Kuloglu M, Ekinci O, Albayrak Y, Caykoylu A (2010) Benefits of
switching women schizophrenic patients to aripiprazole: a case study and brief review of the literature. Arch Womens Ment Health; 13: 443-447.
Kurz A, Van Baelen B (2004) Ginkgo biloba compared with cho-linesterase inhibitors in the treatment of dementia: a review based on meta-analyses by the cochrane collaboration. De-ment Geriatr Cogn Disord; 18: 217-226.
Ladouceur R (2010) Benzodiazepines: good or bad medicine? [Article in English, French] Can Fam Psychian; 56: e398-406. Comment on: Can Fam Psychian; 56: 1097, 1099.
Lai IC, Wang MT, Wu BJ, Wu HH, Lian PW (2010) The use of benzodiazepine monotherapy for major depression before and after implementation of guidelines for benzodiazepine use. J Clin Pharm Ther; Nov 10. doi: 10.1111/j.1365-2710.2010.01213.x. [Epub ahead of print]
Lam RW (2010) The importance of early symptom relief in anti-depressant treatment: focus on agomelatine. J Psychophar-macol; 24(2 Suppl): 27-30.
Larner AJ (2010) Cholinesterase inhibitors: beyond Alzheimer’s disease. Expert Rev Neurother; 10: 1699-1705.
