1,2,4-triazol-5-on halkası içeren arilidenasetohidrazidlerin sentezi ve yapılarının aydınlatılması

(1)

MYA ANAB M DALI

1,2,4-TR AZOL-5-ON HALKASI ÇEREN AR DENASETOH DRAZ TLER N SENTEZ VE YAPILARININ AYDINLATILMASI

YÜKSEK L SANS TEZ

Kimyager Mevlüt YILDIRIM

UBAT 2008 TRABZON

(2)

KARADENİZ TEKNİK ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

Kimya Anabilim Dalı

1,2,4-TRİAZOL-5-ON HALKASI İÇEREN ARİLİDENASETOHİDRAZİTLERİN SENTEZİ VE YAPILARININ AYDINLATILMASI

Kimyager Mevlüt YILDIRIM

Karadeniz Teknik Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsünce “ Yüksek Lisans (Kimya)’’

Unvanı Verilmesi için Kabul Edilen Tezdir

Tezin Enstitüye Verildiği Tarih : 27.12.2007 Tezin Savunma Tarihi : 01.02.2008

Tez Danışmanı : Doç. Dr. Ahmet DEMİRBAŞ Jüri Üyesi : Prof. Dr. Nurettin YAYLI Jüri Üyesi : Doç. Dr. Şule BAHÇECİ

Enstitü Müdür V. : Doç. Dr. Salih TERZİOĞLU

(3)

II

ÖNSÖZ

Bu tez çalışması, Karadeniz Teknik Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitisü, Kimya Anabilim Dalı Organik Kimya Araştırma Laboratuarında gerçekleştirilmiştir.

Yüksek Lisans tezi danışmanlığımı üstlenen, çalışmalarımın yürütülmesinde, tezimin yazılmasında ve düzenlenmesinde değerli zamanlarını ayıran ve çalışmalarım boyunca yakın ilgi ve desteğini gördüğüm sayın hocam Doç. Dr. Ahmet DEMİRBAŞ’a saygı ve şükranlarımı sunuyorum.

Ayrıca Yüksek Lisans eğitimimde emeği geçen Kimya Bölümü’nün değerli Öğretim Üyelerine, çalışmalarım boyunca gösterdiği ilgi ve desteğini esirgemeyen Prof. Dr. Neslihan DEMİRBAŞ’a özellikle teşekkür ederim.

Tez süresince maddi ve manevi her türlü desteğini esirgemeyen eşim Zübeyde YILDIRIM’a çok teşekkür ederim.

Mevlüt YILDIRIM Trabzon 2008

(4)

III İÇİNDEKİLER Sayfa no ÖNSÖZ………...II İÇİNDEKİLER……….III ÖZET……….V SUMMARY……….VI ŞEKİLLER DİZİNİ………....VII TABLOLAR DİZİNİ…….………..IX SEMBOLLER DİZİNİ………..X 1. GENEL BİLGİLER……… 1 1.1. Giriş………...………... 1 2. YAPILAN ÇALIŞMALAR……… 19 2.1. Etil3-(4-tolil)-4-benzilidenamino-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il) asetat (54)……… 19 2.2. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il ] asetohidrazid (56)……… 19 2.3. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]- N'-[(4- metoksifenil)metilen]asetohidrazid (58)………... 20 2.4. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]- N'-[(4- florofenil)metilen]asetohidrazid (59)……… 20 2.5. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il] N'- [(piridin-2-il)metilen]asetohidrazid (60)……… 21 2.6. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]- N'-[(piridin-3-il)metilen]asetohidrazid (61)…….………. 21 2.7 . 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]- N'-[(piridin-4-il)metilen]asetohidrazid (62)………... 22 2.8. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]- N'-[(pirrol-2-il)metilen]asetohidrazid (63)……….. 22 2.9. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]- N'-[2-hidroksibenziliden]asetohidrazid(64)……… 23 2.10. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]- N'-[(furan-2-il)metile n]aseto-hidrazid (65)……… 23

(5)

IV N'-(4-dimetilamino-benziliden)asetohidrazid (66)……… 24 2.12. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]- N'-(4-nitro-benzil-iden)asetohidrazid (67 )……… 24 2.13. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]- N'-(3-fenilpro-2-eniliden)asetohidrazid (68) ……… 24 2.14. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]- N'-(3-hidroksi-4-metoksibenziliden)asetohidrazid (69)……… 24 3. BULGULAR……… 27 4. TARTIŞMA………. 32 5. SONUÇLAR……… 34 6. ÖNERİLER………. 35 7. KAYNAKLAR……… 36 8. EKLER……… 39 ÖZGEÇMİŞ 96

(6)

V ÖZET

Bu çalışmada öncelikle 3-(4-tolil)-4-[(fenilmetilen)amino]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on ( 53) bileşiği literatürde bildirilen yönteme göre sentezlenmiş, ardından önce bazik ortamda etil bromoasetat ile ve bunu izleyerek hidrazin hidrat ile muamele edilmiş ve sırasıyla etil 3-(4-tolil)-4-benzilidenamino-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il)asetat (54) ve 2-[4-amino-3-(4-metilfenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]asetohidrazid (56) bileşikleri elde edilmiştir.

2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1- il]asetohidrazid (56), 11 farklı aromatik aldehit ile reaksiyona sokularak karşılık gelen 11 adet orijinal hidrazid-Shiff bazı (2-[4-amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-(arilmetilen)asetohid-razid)’na (58-69) dönüştürülmüştür.

Çalışmada elde edilen yeni bileşiklerin yapı aydınlatılmaları için IR, 1H NMR ve13C NMR spektroskopisi yöntemleri kullanılmıştır.

Anahtar Kelimeler:1,2,4-Triazol-5-on, Shiff bazı, aromatik aldehid, asetohidrazid, arilidenasetohidrazid.

(7)

VI

SUMMARY

Synthesis and characterization of some arylideneacetohydrazides containing 1,2,4-triazol-5-one ring

In this study, 3-(4-tolyl)-4-[phenylmethylene)amino]-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-one ( 53) was synthesized according to the way reported in the literature[5], and then, converted to corresponding ethyl 3-(4-tolyl)-4-benzylideneamino-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-yl)acetate (54) and 2-[4-amino-3-(4-tolyl)-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-yl]acetohydrazide (56) treatment it with ethyl bromoacetate in the basic media and hydrazyne hydrate, respectively.

The synthesis of 2-[4-amino-3-(4-tolyl)-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-yl]-N'-(arylmethylene)acetohydrazides (58-69) was performed with the reaction of compound 56 with 11 diverse aromatic aldehyde.

The structures of newly synthesized 13 compounds (54, 56, 58-69) were identified using IR, 1H NMR and 13C NMR spectroskopic methods

Key Words: 1,2,4-Triazol-5-one, Shiff Base, aromatic aldehyde, acetohydrazide, arylidenacetohydrazide.

(8)

VII

ŞEKİLLER DİZİNİ

Sayfa no

Ek Şekil 01. 54 Bileşiğinin IR spektrumu……….. …………40

Ek Şekil 02. 54 Bileşiğinin 1H-NMR spektrumu………....41

Ek Şekil 03. 54 Bileşiğinin 13C-NMR spektrumu………...………...….42

Ek Şekil 04. 54 Bileşiğinin APT spektrumu……….………...…………....43

Ek Şekil 05. 56 Bileşiğinin IR spektrumu………...………44

Ek Şekil 07. 56 Bileşiğinin 13_{C-NMR spektrumu………...……46}

Ek Şekil 08. 56 Bileşiğinin APT spektrumu………..…………..47

Ek Şekil 11. 58 Bileşiğinin 13C-NMR spektrumu………...………50

Ek Şekil 12. 58 Bileşiğinin APT spektrumu………..………….51

Ek Şekil 15. 59 Bileşiğinin 13C-NMR spektrumu………...………54

Ek Şekil 16. 59 Bileşiğinin APT spektrumu………..…….55

Ek Şekil 17. 60 Bileşiğinin IR spektrumu………...……56

Ek Şekil 19. 60 Bileşiğinin 13C-NMR spektrumu………...58

Ek Şekil 20. 60 Bileşiğinin APT spektrumu………59

Ek Şekil 21. 61 Bileşiğinin IR spektrumu………...60

Ek Şekil 22. 61 Bileşiğinin 1H-NMR spektrumu………61

Ek Şekil 23. 61 Bileşiğinin 13C-NMR spektrumu………...…62

Ek Şekil 24. 61 Bileşiğinin APT spektrumu………..…..63

Ek Şekil 25. 62 Bileşiğinin IR spektrumu………...…64

Ek Şekil 26. 62 Bileşiğinin 1H-NMR spektrumu………...65

Ek Şekil 27. 62 Bileşiğinin 13_{C-NMR spektrumu………...…66}

Ek Şekil 28. 62 Bileşiğinin APT spektrumu………..……..67

(9)

VIII

Ek Şekil 32. 63 Bileşiğinin APT spektrumu……….…..71

Ek Şekil 33. 64 Bileşiğinin IR spektrumu………...72

Ek Şekil 34. 64 Bileşiğinin 1H-NMR spektrumu………73

Ek Şekil 36. 64 Bileşiğinin APT spektrumu………..………..75

Ek Şekil 37. 65 Bileşiğinin IR spektrumu………....76

Ek Şekil 38. 65 Bileşiğinin 1_{H-NMR spektrumu……….77}

Ek Şekil 39. 65 Bileşiğinin 13C-NMR spektrumu………....78

Ek Şekil 40. 65 Bileşiğinin APT spektrumu………..……..79

Ek Şekil 41. 66 Bileşiğinin IR spektrumu………80

Ek Şekil 42. 66 Bileşiğinin 1H-NMR spektrumu………... 81

Ek Şekil 43. 66 Bileşiğinin 13C-NMR spektrumu………... 82

Ek Şekil 44. 66 Bileşiğinin APT spektrumu………..……. 83

Ek Şekil 45. 67 Bileşiğinin IR spektrumu………... 84

Ek Şekil 46. 67 Bileşiğinin 1H-NMR spektrumu………... ..85

Ek Şekil 47. 67 Bileşiğinin 13C-NMR spektrumu……….. .86

Ek Şekil 48. 67 Bileşiğinin APT spektrumu………..……….. ...87

Ek Şekil 49. 68 Bileşiğinin IR spektrumu………. .88

Ek Şekil 50. 68 Bileşiğinin 1H-NMR spektrumu……….... …89

Ek Şekil 51. 68 Bileşiğinin 13C-NMR spektrumu……… . .90

Ek Şekil 52. 68 Bileşiğinin APT spektrumu………...…………. ...91

Ek Şekil 53. 69 Bileşiğinin IR spektrumu………. ..92

Ek Şekil 54. 69 Bileşiğinin 1H-NMR spektrumu………...93

(10)

IX TABLOLAR DİZİNİ

Sayfa No

Tablo 1. Formüller tablosu……….1

Tablo 2. 54-69 nolu bileşiklerin IR verileri………...………...27

Tablo 3. 54-69 nolu bileşiklerin 1H-NMR verileri (DMSO-d6)………..28

(11)

X

SEMBOLLER DİZİNİ δ : Kimyasal kayma (ppm)

(12)

1. GENEL BİLGİLER

Literatürde bilinen bileşikler ile tez kapsamında sentezlenen bileşiklerin formülleri formüller tablosunda toplu olarak sunulmuştur.

Tablo 1. Formüller tablosu

R C NNHCOC2H5 O OC2H5 R' C O NHNH2 N N N R R' NHCO₂C₂H₅ 1 2 3 R NHNH C S NHR' N N N R' SH R 5 6 N N N COOC₂H₅ R CH₂ N N N COOC2H5 R 4 N N S NHR' R NH N EtO2C CH3 H S SCH3 N N EtO2C CH3 SCH3 O N N EtO2C CH3 SCH3 O O R R 7 8 9 10 N N C O OH N O O NHAc O N N O O NHAc N O O NHAc O N R 11 12 13

(13)

Tablo 1’in devamı N N N HO N F _F N N N N O N O O N N N N N Cl Cl O 14 15 N N N N N N H3C Cl N N N Cl CN N N N CN CN SO₂ OEt N HN O N N H3C N N CH₃ 16 17 18 19 N N N F N O O N S NHR N S O Ar R N S O N X S R2 R1 R₃ 20 21 22 N Br N H NH N S S N N O H S N N Cl NH2 S N N N H S Cl 23 24 25 26 N N N NH2 R O N N N NH2 SH _N _N N NH2 R O N N N S N Ph N N N NH2 R O N N N N S CH3 27 28 29

(14)

3

Tablo 1’in devamı

N N N NH₂ R O N N N N S SH N N N NH₂ R O N N N N S _N _N N R NH₂ O H 30 31 32 N N N R N O CHCH₂Ph H N N N R NH O CH₂CH₂Ph H N N N R N O CHCH₂Ph COCH₃ 33 34 35 N N N NH₂ R O O NHNH₂ N N N NH2 R O O NHN CH N N N NH2 R O O NHN CH Cl Cl 36 37 38 N CF3 N N N OH O CH3 N CF3 N N N CH3 O CH3 N CF3 N N N NH O CH3 N CHAr N CF3 N N N CH O CH3 CH Ar 39 40 41 42

(15)

Tablo 1’in devamı N N N NH2 CH₃S SH N N N N CH₃S SH CH R N N N N CH3S SH CH N O R N N N N CH₃S SH CH N NCH3 R 43 44 45 46 N N N R _O H R' N N N R _O R'' R' N N N R _O CH2COPh R' N N N R _O CH2CO2Et R' N N N R _O C O CH3 R' 47 48 49 50 51 52 53 54 N N N NH O CH CH2CNHNH2 CH3 O N N N NH2 O CH2CNHNH2 CH3 O N N N NH2 O CH3 O NHN CH R' 55 56 57

(16)

5

Tablo 1’in devamı

N N N NH2 O CH3 O NHN CH OCH3 F N N N NH2 O CH3 O NHN CH 58 59 N N N NH2 O CH₃ O NHN CH N N N N N NH2 O CH3 O NHN CH 60 61 N N N NH2 O CH3 O NHN CH N N H N N N NH2 O CH3 O NHN CH 62 63 N N N NH2 O CH3 O NHN CH OH O N N N NH2 O CH3 O NHN CH 64 65 N N N NH2 O CH3 O NHN CH N(CH3)2 NO2 N N N NH2 O CH3 O NHN CH 66 67

(17)

Tablo 1’in devamı N N N NH2 O CH3 O NHN CH CH CH N N N NH₂ O CH₃ O NHN CH OH OCH₃ 68 69 C CH3 NNHCO2CH2CH3 OCH2CH3 NH N N NH₂ O CH₃ 70 71

Nisbeten küçük ve lineer moleküllerin siklizasyonu, heterosiklik bileşiklerin sentezine yol açan genel bir metoddur [1]. Örneğin, antifungal özellik gösteren ve 4-etoksikarbonilamino-4H-1,2,4-triazol halkası içeren bileşiklerin sentezi, nisbeten küçük moleküller olan ester etoksikarbonilhidrazonların hidrazidlerle reaksiyonundan yararlanılarak gerçekleştirilmiştir (Denklem 1) [2, 3]. Denklem 1’deki reaksiyonda bir dihidrazid olan

R C NNHCOC2H5 O OC₂H₅ 1 R' C O NHNH2 + N N N R R' NHCO₂C2H5 2 ₃ (1)

malondihidrazidin kullanılması durumunda ise 4 tipi bitriazolil metan türevleri ele geçmiştir (Denklem 2).

(18)

7 R C NNHCOC2H5 O OC2H5 1 CH2 C O NHNH2 C O H2NNH + 2 N N N COOC2H5 R CH2 N N N COOC2H5 R 4 (2)

Tiyosemikarbazit yapısına sahip bileşiklerin siklizasyonu da heterosiklik halkaların oluşumu için sıklıkla başvurulan bir yöntemdir. Örneğin, tiyosemikarbazid yan zinciri içeren bileşiklerin bazik ortamda molekül içi halkalanması 5-merkapto-1,2,4-triazollerin oluşumuna yol açarken aynı başlangıç bileşikleri asidik ortamda 1,3,4-tiyadiazolleri vermektedir (Denklem 3, Denklem 4) [4, 5]. R N H N H C S N H R ' N a O H N N N R ' S H R (3 ) 5 6

Üç veya daha fazla başlangıç bileşiğinin kondenzasyonunu içeren çok bileşenli (multikomponent) reaksiyonlar, organik sentezlerde oldukça yararlıdır. Bu tip reaksiyonlar, reaksiyon sürelerinin kısalığı, yüksek verim, reaksiyonların tekrarlanabilir olması ve ürünlerin fazla sayıda fonksiyonel gruba sahip olabilmesi gibi bazı üstünlüklere sahiptir ve bu bakımdan, ilaç sentezleri ve medisinal kimya açısından ilgi çeken reaksiyonlar haline gelmiştir [6]. Örneğin, 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on’lar üç ayrı başlangıç bileşiğinin kondenzasyonu ile elde edilen bileşiklerdir ve biyolojik aktivite gösteren daha ileri ürünlere dönüştürülebilme özelliklerinden dolayı bu bileşiklerin sentezleri, giderek daha fazla ilgi çeker hale gelmiştir. Örneğin, 4-(4-metiltiyofen)-5-karbetoksi-6-metil-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-tion bileşiği (8) Biginelli reaksiyonu olarak bilinen reaksiyon ile ve SnCl2.H2O

(19)

katalizörlüğünde etil asetoasetat, 4-metiltiyobenzaldehit ve tiyoüre arasında gerçekleşen bir kondenzasyon ile elde edilmiştir. Bu bileşik, antibakteriyel ve antifungal özellik gösteren daha ileri ürünlerin (9, 10) sentezi için başlangıç bileşiği olma özelliği bakımından ilgi çekmektedir (Denklem 5) [6]. EtO2C CH3 O SCH3 CHO H2N NH2 S + SnCL2.H2O _NH N EtO2C CH3 H S SCH3 N N EtO2C CH3 SCH3 O N N EtO2C CH3 SCH3 O O ClCH2CO2H / NaOAc CHO R O CHO R R R 8 9 ₁₀ (5)

İmin bağı içeren bileşikler, bu güne kadar değişik nedenlerle sıklıkla sentezlenmiştir. Bu nedenlerin en önemlisi, bu bileşiklerin gösterdiği biyolojik aktivitedir [7-11]. Diğer nedenlerin bazıları ise, imin bileşiklerinin transisyon metal katyonları ile koordinasyon kompleksi yapabilme yeteneklerinin araştırılması ve analitik uygulamalarının geliştirilmesi şeklinde sıralanabilir. İmin bileşiklerinde ortaya çıkan ilginç bir durum, bu bileşiklerin izomer karışımları şeklinde elde edilmeleridir. Bu durum, -C=N bağı etrafında dönmenin engellenmiş

(20)

9 R O N N C R' H H R O N N C H R' H O R N N C R' H H O R N N C H R' H trans, E trans, Z cis, E _{cis, Z} (6)

olmasından ileri gelmektedir. Hidrazit Shiff bazlarından oluşan Z/E izomerler karışımının her biri de ayrıca kendi cis-trans amid konformerleri ile denge halinde bulunmaktadır. Yapılan çalışmalar, imin bağlı bileşiklerin, DMSO-d6 çözeltisi içinde daha çok E izomeri şeklinde

bulunduğunu göstermiştir. Z izomer ise, daha çok molekül içi hidrojen bağının oluşma ihtimalinin olduğu durumlarda ve daha az polar çözücülerde oluşmaktadır [7, 9, 10] (Denklem 6). Karışımdaki cis/trans konformerlerinin oranı ise, 1H- ve 13C NMR verileri kullanılarak hesaplanmaktadır.

Biyolojik aktivitelerinden dolayı sıklıkla sentezlenen bir başka bileşik sınıfı da azollerdir. Örneğin, son yıllarda geliştirilen önemli antibiotikler olan Linezolid (11) ve Eperezolid (12) isimli ilaçlar, yapılarında bir azol halkası olan oxazolidinon halkası içermektedir [12-13]. N N C O OH N O O NHAc O N N O O NHAc N O O NHAc O N R 11 12 13

Bu bileşiklerin yapılarında yer alan 1,4-fenilen-oksazolidinon yapısı temel yapı olmak koşulu ile, yapıdaki benzen halkasının 4-pozisyonuna değişik substituentlerin sokulması ile elde edilen bileşikler de antimikrobial etki göstermektedir. Örneğin, Linezolid yapısında yer alan morfolin halkası yerine piperidiniloksi yapısı içeren bileşiklerin (13) antimikrobial etki gösterdiği bildirilmiştir. Mantar tedavisinde halen ilaç olarak kullanılmakta olan ve

(21)

yapılarında birer azol halkası içeren bileşikler flukonazol (14) ve itrakonazol’dür (15) [14, 15]. N N N HO N F _F N N Flukonazol (14) N N O N O O N N N N N Cl Cl O itrakonazol (15)

Azol halkası içeren ve tıpta ilaç olarak kullanılmakta olan bileşiklere diğer birkaç örnek olarak, kanser tedavisinde kullanılan Vorozol (16), Letrozol (17) ve Anastrozol (18) yanında Viagra (19) da verilebilir. N N N N N N H3C Cl N N N Cl CN N N N CN CN SO2 OEt N HN O N N H3C N N CH3

Vorozol (16) Letrozol (17) Anastrozol (18) Viagra (19)

Ticari olarak kullanılmakta olan ilaçlar yanında yapılarında 1,2,4-triazol, 1,3,4-tiyadiazol, 1,3-tiyazol, 1,3-oksazol, 1,3,4-oksadiazol gibi beş üyeli heterosikliklerin bir veya birkaçını içeren çok sayıda bileşik, antimikrobial, antiinflamator, analgesik, antitümör, antihipertansif vs. etki gösteren bileşikler olarak sentezlenmiş ve sentezlenmeye devam etmektedir [19-22].

Dixit ve arkadaşları, Linezolid yapısında yer alan morfolin halkası yerine moleküle benzotriazol halkasının girmesi ile elde edilen bileşiklerin de antimikrobial özellik gösterdiğini bildirmişlerdir [21]. Benzotriazolil oksazolidinonlar (20), benzotriazol’ün 1,2-difloro-3-nitrobenzen ile bir nükleofilik aromatik substitusyon reaksiyonu ile başlamakta ve nitro grubunun indirgenmesini izleyen bir seri reaksiyon ile oksazolidinon halkası oluşturulmaktadır (Denklem 7).

(22)

11 N N N H + F NO2 F N N N F R N N N F N O O R N N N F N O O N S NHR 20 K2CO3 Pd C Cbz Cl Na2CO3 1) 2) 3) n BuLi glisidil butirat 1) 2) MsCl, Et3N 3) NaN3, PPH3 CS2, ClCO2Et, Et3N RNH2 (7) N N N F N O O NCS

HIV virüsünün varlığı ve AIDS oluşumundaki rolünün saptanmasının ardından, bu virüsün genetik bilgilerinin taşıyıcı organizma ile entegrasyonunu sağlayan enzimlerin

inhibisyonuna yönelik çok sayıda çalışma yapılmış, bu bağlamda değişik antiviral bileşikler üretilmiştir ve klinik olarak kullanılmaktadır [22]. Bu enzimlerden biri de human immunodeficiency virus type-1 reverse transcriptase (HIV-1 RT) enzimidir ve HIV/AIDS tedavisinde ana hedef, HIV-1 RT enziminin inhibisyonu olarak belirlenmiştir [24]. Bu amaçla, HIV-RT enzimi inhibitörü olarak iki tip bileşik sınıfı geliştirilmiştir. Bunlar, nükleozid analogları olan “nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) ki bu tür bileşikler enzimin aktif bölgesi ile etkileşerek DNA zincirinin uzamasını inhibe etmektedir. İkinci tür bileşikler ise “non-nucleosid reverse transcriptase inhibitors (NNRT-TIs)”dır ve enzimin allosteric kısmı ile etkileşmektedir [23]. Ancak, maalesef, bütün anti-viral terapilerde olduğu gibi, HIV virüsü hızlı bir şekilde mutasyona uğrayarak, kullanılmakta olan ilaçlara karşı direnç geliştirmiştir. Bu nedenle, yeni antiviral bileşiklerin sentezlenmesi hayati önem arz etmektedir.

De Clercq ve grubu, bu alanda yaptıkları çalışmalarda, HIV-TR etkisi gösteren 4-tiyazolidinon türevlerini, aromatik aminlerin substituebenzaldehitlerle merkaptoasetik asit varlığında reaksiyonundan elde etmişlerdir ki bu reaksiyon, multikomponent kondenzasyon yoluyla heterosiklik yapıda biyoaktif molekül elde etme çalışmalarının iyi bir örneğini oluşturmaktadır [22] (Denklem 8). Ar NH₂ + R CHO + HS OH O N S O Ar R (8) 21

(23)

Aynı grup yaptıkları bir başka çalışmada, tiyazolil ve tiyadiazolil tiyazolidinonları, heterosiklik aminlerden başlayarak, anti HIV bileşikler olarak sentezlemişlerdir [23] (Denklem 9). N X S NH₂ R₁ R₂ + CHO R₃ HS OH O + N S O N X S R2 R₁ R₃ (9) X: N veya S 22

NNRTIs aktivitesi gösteren bileşiklerin yapılarına bakıldığında, dikkati çeken bir özellik, tiyoüre ve izotiyoüre yapısının strüktürlerinde yer almasıdır. Örneğin, HIV tedavisinde ilaç olarak kullanılmakta olan PETT (LY 300046) (23), PETT (LY 300046) (24), U-32355 (25) ve Tivirapin (26) ticari isimli bileşiklerin strüktürlerinde tiyo- veya izotiyoüre yapıları dikkati çekmektedir. Bu yapı aynı zamanda, çok sayıda antimikrobial bileşiğin yapısında da bulunmaktadır [24]. N Br N H NH N S S N N O H S N N Cl NH2 S N N N H S Cl 23 24 25 26

(İzo)tiyoüre yapısını içeren, 1,2,4-triazol türevleri olan, triazolotiyadiazoller ve triazolotiyadiazinler gibi kaynaşmış sistemlerin antimikrobial bileşikler olarak denklem 10’da gösterilen yol izlenerek sentezlenmiştir [25].

(24)

13 N N N NH2 R O N N N NH2 SH N N N NH2 R O N N N S N Ph _PhCOCH 2Br N N N NH2 R O N N N N S CH3 ClCH2CO2H N N N NH2 R O N N N N S SH N N N NH2 R O N N N N S CS2/KOH HCO2H 27 28 ₂₉ 30 31 (10)

Strüktürlerinde bir Shiff bazı yapısı içeren triazol türevleri de kemoterapötik etkilerinden dolayı son yıllarda sıklıkla sentezlenen bileşikler haline gelmiştir [26].

4-Amino-1,2,4-triazol-5-on’larda (28) amino grubunun arilidenamino grubuna dönüşümünün antitümör aktiviteye neden olduğu bildirilmiştir [27]. Bu bileşikler içinde, en yüksek aktivite gösterenler, 1,2,4-triazol halkasının 3-pozisyonunda tolil grubu ve 4-pozisyonunda p-nitrofenilmetilenamino-, o-klorofenilmetilenamino- ve fenilmetilenamino grubu içerenler olduğu bildirilmiştir. Daha yakın zamanlarda bizim yapılan bir çalışmada ise, 1,2,4-triazol halkası içeren bazı Shiff bazları etken antitümör bileşikler olarak sentezlenmiştir. Bu bileşikler yapılarında, triazol halkasının 3- pozisyonunda bir metil, benzil, p-klorobenzil, fenil veya p-tolil grubu ve 4-pozisyonunda ise 2-fenil etilenamino grubu içermektedir. Bu bileşiklerin asetillenmesiyle veya azometin grubunun indirgenmesiyle elde edilen türevleri de antitümör özellik göstermektedir (Denklem 11) [8]. 2-Feniletilenamino (veya feniletilamino) grubunun 2-naftilidenamino- siklohekzilmetilenamino- veya hekzilidenamino grubuna dönüşmesi antitümör özellikte düşüşe neden olmaktadır [28, 29].

(25)

N N N R NH₂ O H PhCH2CHO N N N R N O CHCH₂Ph H ind. N N N R NH O CH2CH2Ph H AC2O 32 ₃₃ ₃₄ N N N R N O CHCH2Ph COCH3 35 (11)

1,2,4-Triazol halkasının denklen 11’de gösterilen bileşiklerden farklı tipteki Shiff bazları ise meme kanserine karşı etkili bileşikler olarak elde edilmiştir ki bu bileşiklerde bir hidrazid-Shiff bazı yapısı dikkati çekmektedir (Denklem 12) [5].

N N N NH2 R O O NHNH₂ N N N NH2 R O O NHN CH N N N NH2 R O O NHN CH Cl Cl CHO CHO Cl Cl 36 37 38 12

Holla ve arkadaşları yakın zamanlarda yaptıkları bir çalışmada, substitue benzaldehitler kullanarak elde ettikleri Shiff bazlarının (37) antimikrobial aktivite gösterdiğini bildirmişlerdir. Bu bileşiklerin yapılarında 1,2,3-triazol halkası yanında kinolin halkasının varlığı da dikkati çekmektedir (Denklem 13). Bu çalışmada bildirilen bileşiklerde, azometin grubu yerine 2-aril etenil yan zinciri içerenler de (38) benzer şekilde antimikrobial etki göstermektedir.

(26)

15 N CF3 Cl NaN3 N CF3 N3

etil asetoasetat asetil aseton

N CF3 N N N OH O CH3 N CF3 N N N CH3 O CH3 ArCHO/NaOH 39 ₄₀ 1) 2) 3) SOCl2 N2H4 ArCHO N CF3 N N N NH O CH3 N CHAr N CF3 N N N CH O CH3 CH Ar (13) 41 42

Yine aynı araştırmacılar yaptıkları bir başka çalışmada 4-amino-5-merkapto-1,2,4-triazol türevini (38) önce Shiff bazına, ardından morfolin ile ve metil piperazin ile ayrı ayrı muamele ederek Mannich bazına dönüştürmek suretiyle biyoaktif moleküller elde etmişlerdir (Denklem 14). N N N NH₂ CH3S SH OHC R + N N N N CH₃S SH CH R N N N N CH₃S SH CH N O R N N N N CH₃S SH CH N NCH₃ R N O H H N N CH3 43 44 45 (14) 46

3-Alkil-4-(substitue)amino-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on halkasının (42) N-1 azot atomu daha ileri reaksiyonlara yol açacak yeterli nükleofilik güce sahiptir. Örneğin N-alkil, N-açil, N-benzoilmetil ve N-etoksikarbonilmetil türevleri, 4-amino-1H-1,2,4-triazollerin bazik

(27)

ortamda sırasıyla alkillendirme reaktifleri ile, açillendirme reaktifleri ile, fenaçilbromür ile ve etilbromoasetat ile reaksiyonundan elde edilmiştir (Denklem 15) [8, 30, 31].

N N N R _O H R' N N N R _O R'' R' N N N R _O CH₂COPh R' N N N R _O CH2CO2Et R' N N N R _O C O CH₃ R' R''X Ac₂O BrCH₂CO₂Et _BrCH 2COPh (15) 47 48 ₄₉

50 R': NH2, NHAr veya N CHAr 51

Bu bileşikler içinde etil(3-alkil(aril)4-amino(arilidenamino)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il) asetat 50’ler hidrazin hidrat ile etkileştirildiklerinde 36 tipi bileşikler olan, 1,2,4-triazol halkası içeren asetik asit hidrazitlerine dönüşmektedir. Bu tip hidrazitler de bazı heterosiklik halkaların sentezi için uygun birer ara ürün olma özelliği taşımaktadır. Örneğin, 36 tipi hidrazidlerin bazik ortamda karbon sülfür ile reaksiyonu, 5-merkapto-1,3,4-oksadiazollerin oluşumu ile sonuçlanmaktadır (Denklem 16) [25].

N N N N H2 R _O CH2C N H N H2 O N N N N H2 R _O CH₂ O N N SH 36 ₅₂ (16)

Şimdiki çalışmada, öncelikle 3-(p-tolil)-4-benzilidenamino-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on bileşiği (53), bazik ortamda etil bromoasetat ile etkileştirilerek etil 3-(4-tolil)-4-benzilidenamino-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il)asetat (54) bileşiğine

(28)

dönüştürül-17

müştür. Bunu izleyerek, 54 bileşiğinin, hidrazin hidrat ile verdiği bir nükleofil açil substitusyon üzerinden 3-(4-tolil)-4-amino-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il)asethidrazid (56) elde edilmiştir (Denklem 17).

Bu reaksiyonlarda, hidrazin hidratın açil karbonili yanında, aynı zamanda azometin karbonuna da nükleofilik saldırısının olduğu ve arilidenamino grubunun serbest amino grubuna dönüştüğü bilinmektedir [27]. Bunun sonucu olarak, bu reaksiyonda beklenen 55 bileşiği yerine 56 bileşiği elde edilmiştir (Denklem 18).

Çalışmanın bundan sonraki kısmında, 56 nolu bileşik, ayrı ayrı olmak üzere, anisaldehid, 4-florobenzaldehid, piridin-2-, piridin-3- ve piridin-4-karbaldehidler, pirrol-2-karbaldehid, salisilaldehid, furfural, N,N-dimetilaminobenzaldehid, 4-nitrobenzaldehid, sinnamaldehid ve 3-hidroksi-4-metoksibenzaldehid ile muamele edilmiş ve karşılık gelen bileşikler olan sırasıyla 5-on-1-il]-N'-[(4-metoksifenil)metilen]asetohidrazid (58), 1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-[(4-florofenil)metilen]asetohidrazid (59), dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-[(piridin-2-il)metilen]asetohidrazid (60), 3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-[(piridin-3-il)metilen]-asetohidrazid (61), 2-[4-amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-[(piridin-4-il)metilen]asetohidrazid (62),

(29)

2-[4-amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-[(pirrol-2-il)metilen]aseto-hidrazid (63), N'-[2-hidroksi-benziliden]asetohidrazid (64), 5-on-1-il]-N'-[(furan-2-il)metilen]asetohidrazid (65), dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-(4-dimetilaminobenziliden)asetohidrazid (66), tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-(4-nitrobenziliden)asetohidrazid (67), 2-[4-amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-(3-fenilpro-2-eniliden)asetohidrazid (68) ve 2-[4-amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-(3-hidroksi-4-metoksibenzil-iden)asetohidrazid (69) bileşikleri elde edilmiş, yapıları aydınlatılmış ve fiziksel özellikleri belirlenmiştir. Sentezlenen yeni bileşikler, National Cancer Institute, USA, tarafından antitümör özelliklerinin belirlenmesi için seçilip gönderilmiştir (Denklem 19).

N N N NH2 O CH3 O NHNH2 56 R'CHO N N N NH2 O CH3 O NHN CH R' 57 58: R= OCH3 F N N N N H 62: R= 61: R= 60: R= 59: R= 63: R= (19) 64: R= OH O 65: R= 66: R= N(CH3)2 67: R= NO2 68: R= CH CH 69: R= OCH3 OH

(30)

19

2. YAPILAN ÇALIŞMALAR

Bu çalışmada sentezlenen bileşiklerin IR spektrumları; KTÜ. Fen Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü Moleküler Spektroskopi Laboratuarında, Perkin-Elmer 1600 FTIR IR spektrofotometresinde, MNR spektrumları; KTÜ. Fen Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümü Varian Mercury 200 MHz. NMR cihazında alınmış, erime noktaları Büchi erime noktası tayin cihazında tayin edilmiştir.

Bu çalışmada kullanılan kimyasallar Fluka ve Merck firmalarından sağlanmıştır.

2.1. Etil 3-(4-tolil)-4-benzilidenamino-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il)asetat (54)

Yuvarlak dipli bir balon içinde bulunan 53 bileşiğinin (0.01 mol, 2.78 g) 100 ml mutlak etanoldeki çözeltisine ekivalent miktarda (0.01 mol, 0.23 g) metalik sodyumun mutlak etanoldeki çözeltisi ilave edildi ve karışım nemden korunarak 2 saat geri soğutucu altında kaynatıldı.Oda sıcaklığına soğutulan reaksiyon karışımına etil bromoasetatın (0.01 mol, 1.67 g) mutlak etanoldeki çözeltisi damla damla ilave edildikten sonra reaksiyon karışımı 6 saat daha reflux edilip oda sıcaklığına soğutuldu. Çözücünün 35-40°C’de düşük basınç altında uzaklaştırılmasının ardından elde edilen ham ürüne sodyum bromürün uzaklaşması için su ilave edilip süzüldü. Bol su ile yıkanan ham ürün etanol-su (2:1) karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı, vakumda CaCl2 üzerinde kurutuldu ve 54 bileşiği olarak

tanımlandı. Verim : 2.85 g, % 78.3 En : 138 °C IR (KBr) : Ek şekil 1 1H NMR : Ek şekil 2 13_{C MNR : Ek şekil 3} APT : Ek şekil 4

(31)

2.2. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]asetohidrazid (56)

Yuvarlak dipli bir balon içinde bulunan 54 nolu bileşiğin (0.01 mol, 3.64 g) 75 ml n-butanoldeki çözeltisine % 100’lük hidrazin hidrat (0.025 mol, 1.25 g) ilave edildi ve karışın 4 saat reflux edildikten sonra oda sıcaklığına soğutuldu. Elde edilen ham ürün etanolden kristallendirilerek saflaştırıldı, vakumda CaCl2 üzerinde kurutuldu ve 56 bileşiği olarak

tanımlandı. Verim : 1.88 g, % 71.8 En : 233-234 °C IR (KBr) : Ek şekil 5 1_{H NMR : Ek şekil 6} 13_{C MNR : Ek şekil 7} APT : Ek şekil 8 2.3. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-[(4- metoksi- fenil)metilen]asetohidrazid (58)

Yuvarlak dipli bir balon içinde bulunan 56 nolu bileşiğin (0.01 mol, 2.62 g) mutlak etanoldeki çözeltisine anisaldehit (0.01 mol, 0.136 g) ilave edildi ve karışın 3 saat reflux edildikten sonra oda sıcaklığına soğutuldu. Elde edilen beyaz çökelek etanolden kristallendirilerek saflaştırıldı, vakumda CaCl2 üzerinde kurutuldu ve 58 bileşiği olarak

tanımlandı. Verim : 2.86 g, % 75.2 En : 281-283 °C IR (KBr) : Ek şekil 9 1H NMR : Ek şekil 10 13_{C MNR : Ek şekil 11} APT : Ek şekil 12

(32)

21

2.4. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-[(4-floro- fenil)metilen]asetohidrazid (59)

Yuvarlak dipli bir balon içinde bulunan 56 nolu bileşiğin (0.01 mol, 2.62 g) mutlak etanoldeki çözeltisine 4-florofenilbenzaldehit (0.01 mol, 1.24 g) ilave edildi ve karışım 3 saat reflux edildikten sonra oda sıcaklığına soğutuldu. Elde edilen beyaz çökelek dimetil sulfoksit-su (1:1) karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı, vakumda CaCl2 üzerinde kurutuldu ve 59

bileşiği olarak tanımlandı.

Verim : 2.74 g, % 74.3 En : 285-287 °C IR (KBr) : Ek şekil 13 1H NMR : Ek şekil 14 13C MNR : Ek şekil 15 APT : Ek şekil 16 2.5. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'- [(piridin-2-il)metilen]asetohidrazid (60)

Yuvarlak dipli bir balon içinde bulunan 56 nolu bileşiğin (0.01 mol, 2.62 g) mutlak etanoldeki çözeltisine piridin-2-karbaldehit (0.01 mol, 1.07 g) ilave edildi ve karışın 3 saat reflux edildikten sonra oda sıcaklığına soğutuldu. Elde edilen beyaz çökelek etil alkolde kristallendirilerek saflaştırıldı, vakumda CaCl2 üzerinde kurutuldu ve 60 bileşiği olarak

tanımlandı. Verim : 2.75 g, % 78.4 En : 223-224 °C IR (KBr) : Ek şekil 17 1H NMR : Ek şekil 18 13_{C MNR : Ek şekil 19} APT : Ek şekil 20

(33)

2.6.2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-[(piridin-3-il)metilen]asetohidrazid (61)

Yuvarlak dipli bir balon içinde bulunan 56 nolu bileşiğin (0.01 mol, 2.62 g) mutlak etanoldeki çözeltisine piridin-3-karbaldehit (0.01 mol, 1.07 g) ilave edildi ve karışın 3 saat reflux edildikten sonra oda sıcaklığına soğutuldu. Elde edilen beyaz çökelek etil alkolde kristallendirilerek saflaştırıldı, vakumda CaCl2 üzerinde kurutuldu ve 61 bileşiği olarak

tanımlandı. Verim : 2.83 g, % 80.6 En : 258-260 °C IR (KBr) : Ek şekil 21 1H NMR : Ek şekil 22 13_{C MNR : Ek şekil 23} APT : Ek şekil 24 2.7. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il] -N'- [(piridin-4- il)metilen]asetohidrazid (62)

Yuvarlak dipli bir balon içinde bulunan 56 nolu bileşiğin (0.01 mol, 2.62 g) mutlak etanoldeki çözeltisine piridin-3-karbaldehit (0.01 mol, 1.07 g) ilave edildi ve karışın 3 saat reflux edildikten sonra oda sıcaklığına soğutuldu. Elde edilen beyaz çökelek dimetil sulfoksit-su (1:1) karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı, vakumda CaCl2 üzerinde kurutuldu ve 62

Verim : 2.70 g, % 76.8 En : 283-285 °C IR (KBr) : Ek şekil 25 1H NMR : Ek şekil 26 13C MNR : Ek şekil 27 APT : Ek şekil 28

(34)

23

2.8. 2-[4-Amino-3-(4-tolil) -4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il] -N'- [(pirrol-2-il)metilen]asetohidrazid (63)

Yuvarlak dipli bir balon içinde bulunan 56 nolu bileşiğin (0.01 mol, 2.62 g) mutlak etanoldeki çözeltisine pirrol-2-karbaldehit (0.01 mol, 0.95 g) ilave edildi ve karışın 3 saat reflux edildikten sonra oda sıcaklığına soğutuldu. Elde edilen beyaz çökelek alkol-su (1:2) karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı, vakumda CaCl2 üzerinde kurutuldu ve 63 bileşiği

olarak tanımlandı. Verim : 2.25 g, % 68.7 En : 243-244 °C IR (KBr) : Ek şekil 29 1H NMR : Ek şekil 30 13_{C MNR : Ek şekil 31} APT : Ek şekil 32 2.9. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-[2- hidroksi-benziliden]asetohidrazid (64)

Yuvarlak dipli bir balon içinde bulunan 56 nolu bileşiğin (0.01 mol, 2.62 g) mutlak etanoldeki çözeltisine 2-hidroksibenzaldehit (0.01 mol, 1.22 g) ilave edildi ve karışın 3 saat reflux edildikten sonra oda sıcaklığına soğutuldu. Elde edilen beyaz çökelek dimetil sulfoksit-su (1:1) karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı, vakumda CaCl2 üzerinde kurutuldu ve 64

Verim : 3.10 g, % 84.6 En : 253-254 °C IR (KBr) : Ek şekil 33 1H NMR : Ek şekil 34 13_{C MNR : Ek şekil 35} APT : Ek şekil 36

(35)

2.10. [4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-[(furan- 2-il)metilen]aseto-hidrazid (65)

Yuvarlak dipli bir balon içinde bulunan 56 nolu bileşiğin (0.01 mol, 2.62 g) mutlak etanoldeki çözeltisine furfural (0.01 mol, 0.96 g) ilave edildi ve karışın 3 saat reflux edildikten sonra oda sıcaklığına soğutuldu. Elde edilen beyaz çökelek dimetil sulfoksit-su (1:1) karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı, vakumda CaCl2 üzerinde kurutuldu ve 65 bileşiği

olarak tanımlandı. Verim : 2.37 g, % 69.7 En : 268-270 °C IR (KBr) : Ek şekil 37 1H NMR : Ek şekil 38 13C MNR : Ek şekil 39 APT : Ek şekil 40 2.11. 2- [4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il] -N'-(4-dimetil-amino benziliden)asetohidrazid (66)

Yuvarlak dipli bir balon içinde bulunan 56 nolu bileşiğin (0.01 mol, 2.62 g) mutlak etanoldeki çözeltisine 4-N,N-dimetilaminobenzaldehit (0.01 mol, 1.49 g) ilave edildi ve karışın 3 saat reflux edildikten sonra oda sıcaklığına soğutuldu. Elde edilen beyaz çökelek dimetil sulfoksit-su (1:1) karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı, vakumda CaCl2

üzerinde kurutuldu ve 66 bileşiği olarak tanımlandı.

(36)

25

2.12. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-(4-nitroben-ziliden)asetohidrazid (67)

Yuvarlak dipli bir balon içinde bulunan 56 nolu bileşiğin (0.01 mol, 2.62 g) mutlak etanoldeki çözeltisine 4-nitro benzaldehit (0.01 mol, 1.51 g) ilave edildi ve karışın 3 saat reflux edildikten sonra oda sıcaklığına soğutuldu. Elde edilen beyaz çökelek dimetil sulfoksit-su (1:1) karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı, vakumda CaCl2 üzerinde kurutuldu ve 67

Verim : 2.11 g, % 53.4 En : 307-308 °C IR (KBr) : Ek şekil 45 1H NMR : Ek şekil 46 13_{C MNR : Ek şekil 47} APT : Ek şekil 48 2.13. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-(3-fenilpro-2-eniliden)asetohidrazid (68)

Yuvarlak dipli bir balon içinde bulunan 56 nolu bileşiğin (0.01 mol, 2.62 g) mutlak etanoldeki çözeltisine tarçınaldehit (0.01 mol, 1.32 g) ilave edildi ve karışın 3 saat reflux edildikten sonra oda sıcaklığına soğutuldu. Elde edilen beyaz çökelek dimetil sulfoksit-su (1:1) karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı, vakumda CaCl2 üzerinde kurutuldu ve 68

Verim : 2.21 g, % 58.9 En : 265-267 °C IR (KBr) : Ek şekil 49 1_{H NMR : Ek şekil 50} 13_{C MNR : Ek şekil 51} APT : Ek şekil 52

(37)

2.14. 2-[4-Amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-(3-hidroksi-4-metoksibenziliden)asetohidrazid (69)

Yuvarlak dipli bir balon içinde bulunan 56 nolu bileşiğin (0.01 mol, 2.62 g) mutlak etanoldeki çözeltisine 3-hidroksi-4-metoksi benzaldehit (0.01 mol, 1.52 g) ilave edildi ve karışın 3 saat reflux edildikten sonra oda sıcaklığına soğutuldu. Elde edilen beyaz çökelek dimetil sulfoksit-su (1:1) karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı, vakumda CaCl2

üzerinde kurutuldu ve 69 bileşiği olarak tanımlandı.

(38)

27

3. BULGULAR

Bu çalışmada elde edilen yeni bileşiklerin yapı aydınlatılmaları için IR, 1H NMR ve

13_{C NMR spektroskopisi verilerinden yararlanılmıştır.}

Çalışmaya ilişkin bileşiklerin IR spektrumları KBr tabletleri halinde alınmış ve ortaya çıkan karakteristik pikler Tablo 2’de verilmiştir.

Tablo 2: 54, 56, 58-69 nolu bileşiklerin IR verileri (KBr, cm-1)

Bil. No. νOH νNH2+NH νC=O νC=N 54 - - 1747, 1710 1507, 1614 56a - 3288, 3209, 3168 1716, 1668 1540,1640 58 3310, 3265,3209 1724, 1695 1608 59 3318, 3265, 3204 1721, 1694 1614, 1603 60 3320, 3201 1722, 1698 1612 61 3328, 3201 1693 1626, 1608 62 3323, 3268, 3204 1720, 1695 1599 63 3356, 3327, 3208 1694, 1674 1613, 1578 64 3347 b , 3157 b 1702, 1675 1614, 1550 65 3319, 3266, 3198 1721, 1697 1613 66 3326, 3258, 3198 1723, 1686 1610, 1557 67 3316, 3263, 3211 1723, 1693 1612, 1587 68 3318, 3198 1689 1628, 1556 69 3542 3325, 3196 1686 1622, 1555 a: 2NH2+NH ; b:NH2 + NH+OH

Çalışmada sentezlenen yeni bileşiklerin 1H NMR spektrumları DMSO-d6’da alınmış ve

ortaya çıkan piklerin kimyasal kayma değerleri belirlenmiştir. Elde edilen veriler Tablo 3’de toplu olarak sunulmuştur.

(39)

Tablo 3. 54, 56, 58-69 Nolu bileşiklerin 1H NMR verileri (DMSO-d6, δ/ ppm)

Bil. No. CH3 NCH2 NH2 Arom H N=CH NH

54 a 2.37 (s) 4.74 (s) - 7.34 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.72-7.86 (m, 4H) 9.59 (s) - 56 b 2.35 (s) 4.34 (s) 5.49 (s) 7.29 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.4 Hz) - 9.27 (s) 58 2.36 (s) 4.54(s)c 4.95(s)c 5.58 (s) 7.92(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.2 Hz) c, 7.65(d, 2H, J=8.2 Hz)c, 7.55 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.01 (d, 2H, J= 8.0 Hz) 7.97 (s)c 8.17 (s)c 11.61 (s) 59 2.34 (s) 4.54(s)c 4.96(s)c 5.56 (s) 7.27-7.36 (m, 4H), 7.70-7.84 (m, 2H) 7.89 (d, 2H, J=8.0 Hz) 8.00 (s)c 8.21 (s)c 11.72 (s) 60 2.36 (s) 4.60(s)c 5.02(s)c 5.60 (s) 7.36(d, 2H, J=7.8 Hz), 7.51 (t, 2H, J1= 5.2 Hz, J2=6.2 Hz) 7.80-8.04 (m, 4H) 8.06 (s)c 8.24 (s)c 11.96 (s) 61 2.39 (s) 4.60(s)c 5.02(s)c 5.60 (s) 7.31 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.48(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=4.8 Hz), 7.92 (d, 2H, J=8 Hz), 8.18(d, 1H, J=8.2 Hz), 8.62 (d, 1H, J=4.6 Hz), 8.86 (s, 1H)c, 8.90 (s, 1H)c 8.07 (s)c 8.29 (s)c 11.92 (s) 62 2.34 (s) 4.58(s)c 5.00(s)c 5.58(s) 7.29 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.63(d, 2H, J=6.0 Hz)c, 7.69(d, 2H, J=6.0 Hz)c, 7.89 (d, 2H, J=8.0 Hz), 8.62(d, 2H, J=5.8 Hz) 7.98 (s)c 8.20 (s)c 12.00 (s) 63 2.37 (s) 4.53(s)c 4.95(s)c 5.59(s) 6.14 (dd, 1H, J1=3.3 Hz, J2=2.2 Hz), 6.46 (bs, 1H), 6.97 (bs, 1H), 7.31 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.92 (d, 2H, J=8.0 Hz) 7.84 (s)c 8.06 (s)c 11.39 (s) 11.61 (s)

(40)

29

Tablo 3’ün devamı

Bil. No. CH3 NCH2 NH2 Arom H N=CH NH

64d 2.36(s) 4.58(s)c 4.95(s)c 5.56(s) 6.81-6.96(m, 2H) 7.21 (s, 1H)c 7.26 (s, 1H)c 7.30(d, 2H, J=8.2 Hz) 7.56(d, 1H, J=7.4 Hz)c 7.76(d, 1H, J=7.4 Hz)c 7.92(d, 2H, J=8.2 Hz) 8.33 (s)c 8.45 (s)c 11.63(s)c 11.91(s)c 65 2.36(s) 4.55(s)c 4.89(s)c 5.56(s) 6.64(bs,1H) 6.95(bs,1H) 7.30(d, 2H, J=7.6 Hz) 7.82-7.92(m, 3H) 8.12 (s)c 7.93 (s)c 11.67 (s) 66e 2.36 (s) 4.50(s)c 4.91(s)c 5.55(s) 6.73(d, 2H, J=8.8Hz) 7.30(d, 2H, J=8.2Hz) 7.53(d, 2H, J=8.8Hz) 7.91(d, 2H, J=8.0Hz) 8.37(s)c 7.89(s)c 11.41(s)c 11.37(s)c 67 2.36(s) 4.61(s)c 5.03(s)c 5.57(s) 7.30(d, 2H, J=8.2Hz) 7.92(d, 2H, J=8.2Hz) 8.01(d, 2H, J=8.6Hz) 8.28(d, 2H, J=8.6Hz) 8.35(s)c 8.13(s)c 12.00 (s) 68f 2.36 (s) 4.53(s)c 4.86(s)c 5.55(s) 7.25-7.40 (m, 5H), 7.61 (d, 2H, J=6.6 Hz) 7.91 (d, 2H, J=8.0 Hz) 7.99 (bs)c 7.85 (bs)c 11.61 (s) 69g 2.36 (s) 4.53(s) 4.93(s) 5.56(s) 6.96 (d, 1H. J=8.4 Hz) 7.02 (d, 1H, J=8.4 Hz) 7.21 (s, 1H) 7.25 (d, 2H, J=8.0 Hz) 7.91 (d, 2H, J=8.0 Hz) 7.88c (s) 8.07c_(s) 11.54 (s) a: 1,21 (t, 3H, CH3, J= 7.0Hz), 4.17 (q, 2H, CH2, J= 7.0 Hz) , b: 4.30 (s, hidrazid-NH2),

c: (cis-trans amid konformerleri), d: [ 10.03 (s) c, 10.95 (s) c, 1H, OH], e: 2.97(s, 6H,2CH3), f:

6.82-7.10 (m, 2H, CH=CH), g:( 9.24c_{(s) ve 9.31}c_{(s), H, -OH)}

Elde edilen yeni bileşiklerin 13C NMR spektrumları, bazıları APT spektrumu olmak üzere alınmış ve elde edilen kimyasal kayma değerleri Tablo 4’de verilmiştir

(41)

Tablo 4. 54, 56, 58-69 Nolu bileşiklerin 13C NMR verileri (DMSO-d6, δ/ ppm) Bil. No. CH3 NCH2 Arom C N=CH Triazol- C-3 Triazol- C-5 C=O 54a_{21.07 46.59 127.90 (2CH), 127.94 (2CH),} 128.90 (2CH), 129.03(2CH), 131.61 (CH),123.11(C),133.14(C),140.19(C) 156.40 143.94 149.94 167.32 56 20.86 46.54 127.32 (2CH), 128.80 (2CH), 123.79 (C), 139.50 (C) - 44.64 153.63 165.80 58c 20.88 46.61 114.20 (2CH), 123.84 (C) 126.42 (C), 127.30 (2CH) 128.47 (2CH) ,128.82 (2CH) 139.47 (C), 160.64 (C)b _{ve162.69 (C)}b 143.90b 147.17b 144.51 153.91 167.63 59 20.88 46.64 115.55 (CH), 115.99 (CH) 123.81 (C), 127.29 (2CH) 128.83 (2CH), 129.01 (CH) 129.18 (CH), 130.43 (C) 139.49 (C), 160.48b _ve162.99b_{( C)} 142.87b 146.16b 144.55 153.90 167.92 60 20.87 46.61 119.79 (CH), 123.79 (C) 124.32 (CH), 127.30 (2CH) 128.83 (2CH), 136.76 (CH) 139.51 (C), 152.67 (C) 163.3 (CH) 144.50 b 149.45 b 143.85 153.92 168.16 61 20.88 46.69 23.78 (CH), 127.29 (2CH) 128.82 (2CH), 129.78 (C)133.47 (CH), 139.50 (C),148.76 (CH),150.48 (C) 163.18 (C) 141.25b 144.66b 144.66 153.92 168.13 62 20.86 46.67 120.82 (2CH), 123.76 (C), 127.27 (2CH), 128.81 (2CH), 139.49 (C), 140.93 (C), 150.09 (2CH) 141.59b 144.90b 144.61 153.87 168.34 63 20.87 46.67b 47.11b 109.08 (CH)112.64b_{ve 113.57}b_(CH) 121.90b ve 122.54b (CH), 123.83 (C), 126.84b ve 126.98b (C) 127.28(2C),128.81(2C) 139.47 (C) 136.37b 140.34b 144.51 153.65b 153.96b 167.39

(42)

31 Tablo 4’ün devamı Bil. No. CH3 NCH2 Arom C N=CH Triazol- C-3 Triazol- C-5 C=O 64 20.87 46.64b 47.08b 116.25 (CH), 119.31 (CH), 126.16 (CH),127.32 (2CH),128.81 (2CH) 131.06 (CH), 118.52(C) 119.98 (C), 139.50(2C) 156.22b_ve157.11b_(C) 141.39b 147.44b 139.51 153.83 167.55 65 20.78 46.28b 47.14b 112.00 (CH), 113.54 (CH) 113.85(CH), 127.23 (2CH) 128.73 (2CH), 123.74(C) 139.41 (C), 148.78 (C) 134.12b 137.07b 144.50 153.82 167.59 66d _{20.86 46.59}b 47.21b 111.68 (2CH), 127.29 (2CH) 128..14b ve 128.37b(2CH) 128.80 (2CH), 121.21 (C) 123.90 (C), 139.50 (C),151.36 (C) 148.16b 144.84b 144.47 153.91 167.22 67 20.38 46.67b 47.11b 123.38 (2CH),126.81 (2CH) 127.37 (2CH)128.33 (2CH) 139.02(C) ,139.66 (C) 147.19 (C),162.97 (C) 144.46b 141.22b 144.15 153.41 167.84 68 20.78 46.32b 46.65b 123.74 (C) 126.92 (2CH) 127.00 (CH) 127.21 (2CH) 127.71 (2CH) 128.65 (2CH) 135.61 (C) 139.39 (C) 146.53b 149.15b 144.46 153.7 162.70c 167.45c 69e 20.86 46.49c 47.17c 111.67 (CH), 112.16 (CH) 119.84c ve 120.25c (CH) 123.85 (C), 126.60 (C) 127.31 (2CH), 128.71 (2CH) 139.37 (CH), 146.59 (C) 149.51 (C) 144.21c 147.38c 144.44 153.82 167.51c 162.62c

a: 14.00 (OCH2CH3), 61.27 (OCH2CH3), b: (cis-trans amid konformerleri), c: 55.19 (OCH3)

(43)

4.TARTIŞMA

Bu çalışmada öncelikle sentezleri hedeflenen ürünlerin elde edilebilmesi için gerekli başlangıç bileşiği olan 3-(4-tolil)-4-amino-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on (71) bileşiği, etil 4-metilbenzoat etoksikarbonilhidrazon’un (70) hidrazinhidrat ile etkileştirilmesi yöntemiyle elde edilmiş, ardından benzaldehit ile 1300C de Denklem 23 gereği 53 nolu bileşik olan 3-(4-tolil)-4-[(fenilmetilen)amino]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on’a dönüştürülmüştür (Denk-lem 22). Bunu izleyerek 53 nolu bileşik bazik ortamda etil bromoasetat ile muamele edilerek karşılık gelen 54 nolu ester türevi elde edilmiştir.

C CH3 NNHCO2Et OEt H2NNH2 NH N N NH2 O CH3 71 70 (22) PhCHO NH N N N O CH3 CH 53

53 Nolu bileşik, ilk kez bu çalışmada elde edilen yeni bir bileşiktir. 71 bileşiğinin 54 bileşiğine dönüşümü ile, erime noktasında belirgin bir düşüş meydana gelmiştir. Ayrıca, 71 tipi 1,2,4-triazol-5-on’ların 1_{H NMR spektrumlarında yaklaşık 10-11 ppm civarlarında}

gözlenen ve halka NH’ından ileri geldiği bilinen sinyalin 54 nolu bileşiğin 1H NMR spektrumunda bulunmamasının yanında, 71 nolu bileşikten farklı olarak, 54 nolu bileşiğin

1_{H NMR spektrumu, -CH}

2COEt grubunun varlığından ileri gelen ve 1,21, 4.17 ve 4.74

ppm’de ortaya çıkan ilave pikler içermektedir. Söz konusu grubun, 13C NMR spekrumunda da 14.00, 46.59 ve 61.27 ppm değerlerinde rezonans olduğu görülmüştür.

54 No’lu bileşiğin hidrazin hidrat ile muamelesi ise beklenen 55 bileşiğinin değil, 56 nolu bileşiğin oluşumu ile sonuçlanmıştır. Bu reaksiyonda hidrazin hidratın (ve aynı zamanda ortamda bulunan suyun) sadece ester grubunun açil karbonuna değil, aynı zamanda azometin karbonuna da nükleofilik saldırısı olmakta ve bu saldırı benzilidenamino grubunun serbest amino grubuna hidrolizine yol açmaktadır (Denklem 18). 4,5-Dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on türevlerinde amino grubunun yaklaşık 5.10-5.50 ppm arasında rezonans olduğu bilinmektedir [1, 2, 25-27]. 56 Nolu bileşiğin 1H NMR spektrumunda da 5.49 ppm’de serbest amino

(44)

33

grubundan ileri gelen bir pik görülmektedir. Bu pikin –NH2 piki olduğu, D2O ilavesi ile

kanıtlanmıştır.

56 nolu bileşiğin değişik karbonil bileşikleri ile etanollü ortamda etkileştirilmesi 57 tipi bileşikler olan 2-[4-amino-3-(4-tolil)-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]-N'-arilmetilenasetohidrazid’lerin (58-69) oluşumuna yol açmıştır. Bu reaksiyon, hidrazid yapısında yer alan serbest amino grubunun aldehidin karbonil karbonuna beklenen nükleofilik saldırısı ve katılması ile başlamakta ve reaksiyon bir mol su eliminasyonu ile son bulmaktadır (Denklem 23).

57 Tipi bileşiklerin 1H NMR spektrumunda, hidrazid-NH2’ sinden ileri gelen ve 56

nolu bileşiğin spektrumunda 4.19 ppm’de görülen sinyal bulunmamaktadır. Ayrıca 57 tipi bileşiklerin 1H NMR ve 13C NMR spektrumları, Ar grubundan ileri gelen ilave pikler içermektedir. 57 Tipi bileşikler olan 58-69 nolu bileşiklerin NMR spektrumlarında izlenen diğer bütün kimyasal kayma değerleri, literatür verileri ile uyum içindedir [1, 2, 25-27]. 58-69 Nolu bileşiklerin yapılarında, iki amino grubundan birinin yokluğunun sonucu olarak, bu bileşiklerin IR spektrumlarının görünüşü de 56 bileşiğinin IR spektrumundan belirgin bir şekilde farklılaşmıştır.

(45)

5. SONUÇLAR

Çalışmamız için gerekli başlangıç bileşiği olan 3-(p-tolil)-4-benzilidenamino-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on (53) bileşiği literatürde bildirilen yönteme [30] göre elde edildikten sonra, sırasıyla bazik ortamda etil bromoasetat ile muamele edilerek etil 3-(4-tolil)-4-benzilidenamino-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il)asetat (54) bileşiğine, ardından hidrazin hidrat ile muamele edilerek 2-[ 4-amino-3-(4-tolil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on-1-il]asetohidrazid (56) bileşiğine dönüştürülmüştür. 54 ve 56 nolu bileşikler ilk defa bu çalışmada sentezlenmiştir.

Çalışmanın bundan sonraki bölümünde, 56 bileşiği değişik aromatik aldehitlerle reaksiyona sokulmak suretiyle hidrazid Shiff bazlarına (58-69) dönüştürülmüştür.

Sentezlenen yeni bileşiklerin erime noktaları tayin edilmiş. Yapıları; IR, 1H NMR ve

13_{C NMR spektroskopik yöntemleri kullanılarak aydınlatılmıştır.}

Hidrazid Shiff bazları (58-69) C=N bağı etrafında dönmenin engellenmiş olmasından ve kalabalık guruplardan dolayı E izomerleri şeklinde elde edilmiş. 1H NMR ve 13C NMR spekrumlarından E izomerlerinin cis-trans amid konformerleri ile denge halinde bulunduğu belirlenmiştir.

(46)

35

6.ÖNERİLER

1,2,4-Triazol halkasının biyolojik aktiviteye sahip çok sayıda bileşiğin yapısında yer aldığı bilinmektedir. Bu bileşiklerin bir kısmı, aynı zamanda bir Shiff bazı yapısı da içermektedir.

Daha önce bizim tarafımızdan sentezlenen ve 1,2,4-triazol halkası içeren hidrazid Shiff bazlarının antitümör özellik gösterdiği göz önüne alındığında, bu çalışmada sentezlenen yeni bileşiklerin de bazı biyolojik aktiviteler göstermesi muhtemel olup bu yöndeki çalışmalarımız devam etmektedir.

(47)

7. KAYNAKLAR

1. J. Reiter, L. Pongo ve P. Dvortsak, On Triazoles. XII [1]. The Carbomylation of 5-Amino-1,2,4-Triazoles [2],J. Het. Chem. 24(1987) 1685-1695.

2. İkizler A, Demirbaş N. ve İkizler A. A., A convenient Synthesis of 4-Amino-3,5-dialkyl-4H-1,2,4-triazoles, J. Het. Chem., 33 (1996) 1765-1769.

3. A. İkizler, N. Demirbaş, A. Demirbaş ve A. A. İkizler, The Reactions of Ester ethoxycarbonylhydrazones with Carboxylic Acid Hydrazides, Polish J. Chem., 70 (1996) 1114-1120.

4. A. Varvarasou, T. Siatra-Papastaikoudi, A. Tsotunis, A. Tsatili-Kakoulidou ve A. Vamvakides, Synthesis, lipophilicity and biological evaluation of indole-containing derivatives of 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole, Il Farmaco 1998, 53, 320-326. 5. Demirbas, N., Karaoglu-Alpay S., Demirbas, A. ve Sancak, K., Synthesis and

antimicrobial activities of some new 1-(5-phenylamino-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)methyl-5-oxo-[1,2,4]triazole and 1-(4-phenyl-5-thioxo-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl-5-oxo-[1,2,4]triazole derivatives, Eur. J. Med. Chem., 39, 9 (2004) 793-804.

6. Ashok, M., Holla, B. S. ve Kumari, N. S., Convenient one Pot Synthesis of Some Novel Derivatives of Thiazolo[2,3-b]dihydropyrimidinone Possessing 4-Methylthiophenyl Moiety and Evaluation of Their Antibacterial and Antifungal Activities, Eur. J. Med. Chem., 42 (2007) 380-385.

7. Demirbaş, A., A Convenient Synthesis of 3,6-Disubstituted-1,4-Dihydro

[1,2,4,5]teterazines and Preparation of New Acetic Acid Derivatives Containing 5-oxo-4-phenylamino-4,5-Dihydro-[1,2,4]Triazole, Turk. J. Chem., 28 (2004) 311-323. 8. Demirbas, N., Uğurluoğlu, R. ve Demirbaş, A., Synthesis of

3-Alkyl(Aryl)-4-alkylidenamino-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-ones and 3-Alkyl-4-alkyilamino-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-ones as Antitumor agents, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 10 (2002) 3717-3723.

9. Rando, D. G., Sato, D. N., Siqueira, L., Malvezzi, A., Leite, C. Q. F., Amaral, A. T., Ferreira, F. I. ve Tavares, L. C., Potential tuberculostatic agents. Topliss application on benzoic acid [(5-Nitro-thiophen-2-yl)-methylene]-hydrazide series, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 10 (2002) 557-560.

10. Todeschini, A., Miranda, A. N., Silva, K. C. M., Parrini, S. C. ve Barreiro, E.,

Synthesis and evaluation of analgesic, antiinflammatory and antiplatelet properties of new 2-pyridylarylhydrazone derivatives, Eur. J. Med. Chem., 33 (1998) 189-199. 11. Galic N., Peric, B., Kojik-Prodic, B. ve Cimerman, Z., Structural and spectroscopic

characteristics of aroylhydrazones derived from nicotinic acid hydrazide, J. Mol. Struc. 559 (2001) 187-194.

(48)

37

12. Griere, R., Llopart C. C., Amat, M., Bosch, J., Castillo, J. C. ve Huguet, J., New potential antibacterials: A synthetic route to

N-aryloxazolidinone/3-aryltetrahydroisoquinoline hybrids, Bioorganic and Medicinal Chemistry ,16 (2006) 529-531.

13. Weidinger-Wells, M. A., Boggs C. M., Foleno B. D., Melton J., Bush, K.,

Goldschimidt R. M. ve Hlasta, D. J., Novel piperidinyloxy oxazolidinone antibacterial agents. Diversification of the N-substituet, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 10 (2002) 2345-2351.

14. Guillon, C. D., Koppel, G. A., Brownstein, M. J., Chaney, M. O., Ferris, C. F., Lu, S. F., Fabio, K., N., Miller, M. J., Heindel M. D., Hunden, D. C., Cooper, R., D., G., Kaldor, S., W., Skelton, J. J., Dressman B. A., Clay, M. P., Steinberg, M. I., Bruns, R. F. ve Smon, N. G., Azetidonenes as vasopressin V1a antagonists, Bioorganic and Medicinal Chemistry , 15 (2007) 2054-2080.

15. Verreck, G., Six, K., Mooter, G. V., Baert, L., Peeters, J. ve Brewster, M., E., Characterization of Solid Dispersion of Itraconazole and

Hydroxypropylmethylcellulose Prepared by Melt Extrusion-part 1, International J. Pharm., 251 (2003) 165-174.

16. Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Desing and Drug Action, Second Eddition, 2004, UK.

17. Shafiee, A., Naimi, E., Mansobi, P., Foroumadi, A. ve Shekari, M., Synthesisi of Substituted-oxazolo-11,3,4-thiadiazoles, 1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles, J. Het. Chem., 32 (1995) 1235-1239.

18. Amir M., Shikha, K., Synthesis and anti-inflammatory, analgesic, ulserogenic and lipid peroxidation activities of some new 2-[(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetic acid derivatives, Eur, J. Med. Chem., 39, 6 (2004) 535-545.

19. Bonde, G., C. ve Gaikwad, N., Synthesis and Preliminary Evaluation of Some Pyrazine Containing Thiazolines and Thiazolidinones as Antimicrobial Agents, Bioorganic and Medicinal Chemistry , 12 (2004) 2151-2161.

20. Dolezal, M., Jampilek, J., Asicka, Z., Kunes, J., Buchta, P. ve Vichova, P., Substituted 5-Aroylpyrazine-2-carboxylic Acid Derivatives: Synthesis and Biological Avctivity, II Farmaco, 58 (2003) 1105-1109.

21. P. P. Dixit, V. J. Patil, P. S. Nair, S. Jain, N. Sinha, S. K. Arora, Synthesis of 1-[3-(4- benzotriazol-1/2-yl-3-fluoro-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl]-3-substituted-thiourea derivatives as antituberculosis agents, Eur. J. Med. Chem., 41 (2006) 423-428.

22. R. K. Rawal, Y. S. Phabhakar, S. B. Kati, E. De Clercq, Synthesis and evaluation of 2-(2,6-dihalophenyl)-3-pyrimidinyl-1,3-thiazolidin-4-one analogues as anti-HIV-1 agents, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 13 (2005) 6771-6776.

(49)

23. R. K. Rawal, R. Tripathi, S. B. Kati, C. Pannecouque, E. De Clercq, Design, synthesis, and evaluation of 2-aryl-3-heteroaryl-1,3-thiazolidin-4-ones as anti-HIV agents, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 15 (2007) 1725-1731.

24. Holla, B. S., Poorjary, N. K., Rao, S. B., Shivananda, M. K., New bis aminomerkaptotriazoles and bis triazolothiadiazoles as possible anticancer agents, European Journal of Medicinal Chemistry, 37 (2002) 511-517.

25. Demirbas, N., Demirbas A., Alpay-Karaoglu Ş. Ve Çelik E., Synthesis and antimicrobial activities of some new [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines, ARKIVOC 2005 (i) 75-91.

26. Holla, B. S., Mahalinga, M., Karthikeyan M. S., Poojary, B., Akberali, P. M., Kumari, N. S., Synthesis, Characterization and Antimicrobial Activity of Some Substututed 1,2,3-Triazoles, Eur. J. Med. Chem., 40 (2005) 1173-1178.

27. A. A. İkizler, A. İkizler, H. Yüksek, M. Serdar, Synthesis of Some 4,5-Dihydro-1H-1,2,4-Triazol-5-ones, M. Model. Meas. Cont. C, 25, (1997) 57-61.

28. N. Demirbaş, R. Uğurluoğlu, Synthesis and Antitumoral Activities of Some New 4-(1-Naphtylidenamino)- and 4-(1-Naphtylmethylamino)-1,2,4-triazol-2-one Derivatives, Turk. J. Chem., 28 (2004) 679-90.

29. N. Demirbaş, R. Uğurluoğlu, Synthesis of Novel 4-Alkylidene- and 4-Alkylamino-5-oxo-4,5-Dihydro-[1,2,4]triazole Derivatives and Investigation of Their Antitumor Activities, Turk. J. Chem., 28 (2004) 559-571.

30. H. Yüksek, A. Demirbaş, A. İkizler, C. B. Johansson, C. Çelik, A. A. İkizler, Synthesis and Antibacterial Activities of Some 4,5-Dihydro-1H-1,2,4-Triazol-5-ones, Arzn.-Forsh. Drug Res. 47 (1997) 405-409.

31. Demirbas, N., Demirbas A. ve Karaoğlu, Ş. A.Synthesis and Biological Activities of New 1,2,4-Triazol-3-one Derivatives, Russian J. Bioorg. Chem., 31(2005), 430-440.

(50)

39

(51)

Ek

Ş

ekil 1. 54 Bile

şi

(52)

41 Ek Ş ekil 2. 54 Bile şi ğinin ¹H-NMR Spektrumu

(53)

Ek

Ş

ekil 3. 54 Bile

şi

(54)

43

Ek

Ş

ekil 4. 54 Bile

şi

(55)

Ek

Ş

ekil 5. 56 Bile

şi

(56)

(57)

Ek

Ş

ekil 7. 56 Bile

şi

(58)

47

Ek

Ş

ekil 8. 56 Bile

şi

(59)

Ek

Ş

ekil 9. 58 Bile

şi

(60)

(61)

Ek

Ş

ekil 11. 58 Bile

şi

(62)

51

Ek

Ş

şi

(63)

Ek

Ş

şi

(64)

(65)

Ek

Ş

şi

(66)

55 Ek Ş ekil 16. 59 Bile şi ğinin APT S p ektrumu

(67)

Ek

Ş

şi

(68)

(69)

Ek

Ş

şi

(70)

59

Ek

Ş

şi

(71)

Ek

Ş

şi

(72)

(73)

Ek

Ş

şi

(74)

(75)

Ek

Ş

şi

(76)

65 Ek Ş ekil 26. 62 Bile şi ğinin ¹H-N MR Spektrumu

(77)

Ek

Ş

şi

(78)

67

Ek

Ş

şi

(79)

Ek

Ş

şi

(80)

(81)

Ek

Ş

şi

(82)

71 Ek Ş ekil 32. 63 Bile şi ğinin APT Spektrumu

(83)

Ek

Ş

şi

(84)

(85)

Ek

Ş

şi

(86)

(87)

Ek

Ş

şi

(88)

(89)

Ek

Ş

şi

(90)

(91)

Ek

Ş

şi