T.C.
DĠCLE ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ
ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI
ERKEN EVRE MEME KANSERĠNDE LOKAL NÜKSÜ VE SĠSTEMĠK METASTAZI ETKĠLEYEN PROGNOSTĠK FAKTÖRLER
ĠÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZĠ Dr.Zafer PEKKOLAY
Tez DanıĢmanı
Prof.Dr.Abdurrahman IġIKDOĞAN
DĠYARBAKIR 2010
ĠÇĠNDEKĠLER TEġEKKÜR……….………… 3 KISALTMALAR DĠZĠNĠ ……….. 4 TABLOLAR DĠZĠNĠ……….. 5 ġEKĠLLER DĠZĠNĠ……….... 5 GĠRĠġ VE AMAÇ……… 6 ÖZET………. 7 ABSTRACT……….. 9 GENEL BĠLGĠLER………. 11 MATERYAL VE METOD………... 44 BULGULAR………. 45 TARTIġMA……….. 60 SONUÇLAR………. 65 KAYNAKLAR………. 67
TEŞEKKÜR
Ġç Hastalıkları Ġhtisas Eğitimim süresince üzerimde büyük emekleri olan, engin bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, kendileriyle çalıĢmaktan kıvanç duyduğum ve her zaman örnek aldığım saygıdeğer hocalarım, baĢta değerli hocamız Prof.Dr.Ekrem MÜFTÜOĞLU olmak üzere, Ġç Hastalıkları A.B.D. BaĢkanımız Prof.Dr.M.Emin YILMAZ’a, Prof.Dr.Vedat GÖRAL’a, Prof.Dr.Orhan AYYILDIZ’a, Prof.Dr.Kendal YALÇIN’a, Doç.Dr.Alpaslan TUZCU’ya, Doç.Dr.Muhsin KAYA’ya, Doç.Dr.Ali Kemal Kadiroğlu’na, Yrd. Doç.Dr.Deniz GÖKALP’e, Yrd.Doç.Dr.Hasan KAYABAġI’na, Yrd.Doç.Dr.Ali ĠNAL’a teĢekkür eder,saygılarımı sunarım. Tezimin her aĢamasında büyük emeği olan ve ihtisasım süresince desteklerini esirgemeyen değerli hocam Prof.Dr.Abdurrahman IġIKDOĞAN’a teĢekkür eder, saygılarımı sunarım.
Tezimin her aĢamasında büyük katkıları olan değerli hocam Yrd.Doç.Dr. M.Ali KAPLAN’a teĢekkür eder, saygılarımı sunarım.
Rotasyon eğitimim sırasında bilgilerini benden esirgemeyen Kardiyoloji A.B.D. ,Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyoloji A.B.D.,Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz A.B.D. ve Biyokimya A.B.D. BaĢkanlarına ve değerli öğretim üyelerine teĢekkürlerimi sunarım.
Birlikte çalıĢmaktan büyük onur ve zevk duyduğum tüm asistan arkadaĢlarıma ve Ġç Hastalıkları A.B.D. çalıĢanlarına teĢekkür ederim.
Hayatımın her döneminde destekçilerim olan, kendi sağlıkları pahasına beni yetiĢtirip maddi ve manevi her sıkıntımda yardımıma yetiĢen hayatımın bugününü onlara borçlu olduğum sevgili aileme;
Tezimin düzenlenmesinde yardımcı olan değerli dostum Grafiker Rıdvan KARAHAN’a desteklerinden dolayı;
Hayatımın anlamı ve neĢe kaynağı, sıkıntılarıma katlanarak daima yanımda olduğunu hissettiren değerli eĢim Sibel PEKKOLAY’a teĢekkür ederim.
Son olarak varlığını hissettiğim günden beri yaĢama sevincimi ve heyecanımı artıran daha intrauterin dönemini yaĢayan oğlum Alim Muhammed’e sevgilerimi sunuyorum.
KISALTMALAR DĠZĠNĠ
AJCC : Amerikan birleĢik kanser komitesi DCIS : Duktal karsinoma insitu
E : Evre
EGF : Epidermal büyüme faktörü ER : Östrojen reseptörü
FISH : Fluresence in situ hybridization IDK : Ġnvaziv duktal karsinom
IHK : Ġmmunhistokimyasal ILK: Ġnvaziv lobuler karsinom LKIS : Lobuler karsinoma insitu LN : Lenf Nodu
PR : Progesteron Reseptörü TNM : Tümör, Nod, Metastaz WHO: Dünya Sağlık Örgütü
BMI: Body Mass Index (Vücut kitle indeksi) RM: Radikal Mastektomi
MRM: Modifiye Radikal Mastektomi ALND: Aksiler Lenf Nodu Diseksiyonu
Her2-neu: Ġntrinsik Tirozin Kinaz Aktivitesine Sahip Protoonkogen HSK: Hastalıksız sağkalım
GSK: Genel sağkalım AI: Aromataz inhibitörü
TABLOLAR DĠZĠNĠ
TABLO 1.1.MEME KANSERĠ GELĠġĠMĠNĠN RĠSK FAKTÖRLERĠ …....……… 17
TABLO 1.2.DÜNYA SAĞLIK ÖRGÜTÜ(WHO)2003 SINIFLAMASI ……..…… 18
TABLO 1.3.MEME KANSERĠNĠN HĠSTOLOJĠK SINIFLAMASI (WHO) ….… 19 TABLO 1.4.TNM(AJCC-2009) ………... 23
TABLO 1.5.KLĠNĠK EVRELEME(AJCC-2009)………….……… 27
TABLO 1.6.St.GALLEN KONSENSUNA GÖRE RĠSK……….. KATEGORĠLERĠ………...… 31
TABLO 2.1. HASTALARIN ÖZELLĠKLERĠ……….…… 47
TABLO 2.2.PATOLOJĠK ÖZELLĠKLER………...……….……… 49
TABLO 2.3.CERRAHĠ ÖZELLĠKLER……..……….…….. 50
TABLO 2.4.KEMOTERAPĠ ÖZELLĠKLERĠ…..……….……… 50
TABLO 2.5.DĠĞER ÖZELLĠKLER………..………. 51
TABLO 3.1.NÜKS SÜRESĠ-DEMOGRAFĠK ÖZELLĠKLER……….…… 52
TABLO 3.2.NÜKS SÜRESĠ-PATOLOJĠK ÖZELLĠKLER………..………. 53
TABLO 3.3.NÜKS SÜRESĠ-CERRAHĠ ÖZELLĠKLER……….……. 54
TABLO 3.4.NÜKS SÜRESĠ-KEMOTERAPĠ ÖZELLĠKLERĠ……….…… 54
TABLO 3.5.NÜKS SÜRESĠ-DĠĞER ÖZELLĠKLER……….…… 55
TABLO 4.1. NÜKS YERLERĠ VE YÜZDELERĠ ………...… 55
TABLO 5.1.METASTAZ YERĠ-DEMOGRAFĠK ÖZELLĠKLER …..……….… 56
TABLO 5.2.METASTAZ YERĠ-PATOLOJĠK ÖZELLĠKLER ……..……… 57
TABLO 5.3.METASTAZ YERĠ-CERRAHĠ ÖZELLĠKLER ………..… 58
TABLO 5.4.METASTAZ YERĠ-KEMOTERAPĠ ÖZELLĠKLERĠ ……… 58
TABLO 5.5.METASTAZ YERĠ-DĠĞER ÖZELLĠKLER ……….……….… 59
ġEKĠLLER DĠZĠNĠ ġEKĠL 1 MEME ANATOMĠSĠ ……… 14
GĠRĠġ VE AMAÇ:
Meme kanseri dünya çapında kadınlar için ana sağlık problemidir. Tüm kadınların sekizde biri hayatlarının bir döneminde meme kanserine yakalanmaktadır. Birleşik devletlerde kadınlarda en sık görülen kanser olup; kansere bağlı ölüm nedenleri arasında ikinci sırada yer almaktadır. Yıllık kanser istatistiklerine göre yeni kanser vakalarının %26’ sı meme kanseri;
kansere bağlı ölümlerin %15 ’inin meme kanserinden olacağı tahmin edilmektedir(1). Tarama mamografisi, adjuvan kemoterapi ve hormonal tedavi meme kanserinde mortaliteyi
azaltmıştır(2).
Ülkemizde de kadınlarda en sık görülen kanser türü meme kanseridir(3). Opere meme kanserli hastalarda ölüm nedeni nüksler ve metastazlardır. Opere meme kanseri olan hastalarda nüksü ve metastazı etkileyen bilinen prognostik faktörler hastanın yaşı, tümörün boyutu, aksiller lenf nodu tutulum sayısı, hastalık grade’i, tümörün östrojen ve progesteron ekspresyonu, Her-2 neu ekspresyonu, peritümöral lenfatik invazyon varlığı olarak sıralanabilir.
Çalışmamızda opere meme kanseri tanısıyla adjuvan tedavi alan hastalar içinde nüks değerlendirmesi, erken ve geç nüks değerlendirmesi, lokal ve uzak metastazı etkileyen prognostik faktörleri bulmayı amaçladık.
ÖZET
Amaç: Meme kanseri dünyada ve ülkemizde kadınlarda en sık görülen kanser türüdür. Opere edilen hastalarda ölüm nedenleri nüks ve metastazlardır. Bu hastalarda nüksü etkilediği bilinen prognostik faktörler yaş, tümör boyutu, tutulan aksiler lenf nodu sayısı, hastalık grade’i, ER, PR, HER-2 ekspresyonu, lenfatik invazyon varlığı olarak sıralanabilir. Biz de bu çalışmamızda opere meme kanserli hastalarımızda nüksü, erken-geç nüksü ve lokal ve uzak metastaz riskini belirleyen prognostik faktörleri bulmayı amaçladık.
Materyal-metod: 2001-2010 yılları arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı’na başvuran opere meme kanseri tanılı hastaların dosyaları retrospektif olarak incelendi. Takipleri sırasında nüks olan hastaların oluşturduğu grup nüks-metastaz grubu diğer hastalar remisyon grubu olarak adlandırıldı. Bu iki grup arasında yaş, cinsiyet, ikamet yeri, menapozal durum, aile öyküsü, erken menapoz, geç menapoz, gebelik sayısı, abortus sayısı, canlı doğum sayısı, BMI, oral kontraseptif kullanımı, sigara kullanma öyküsü, ilk semptom, meme lokalizasyonu, tümörün histolojisi, boyutu, lenf nodu sayısı, lenfovasküler invazyon varlığı, tümör grade’i, ER, PR, HER gibi moleküler özellikler, evreleme çalışmaları; cerrahi özellikler, cerrahi-kemoterapi ve cerrahi-radyoterapi arasındaki süre gibi zaman özellikleri; kemoterapi ve hormonal tedavi özellikleri açısından nüks-metastaz grubu ile remisyon grubu karşılaştırıldı. Daha sonra nüks eden hastalar içerisinde erken(≤24 ay) ve geç(>24 ay) nüksü, lokal(lokal,aynı aksilla,kemik) ve uzak(lokal dışındaki yerler)nüksü belirleyen faktörler araştırıldı. İstatistiksel
analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) 11.5 programı kullanıldı. P < 0,05 değeri anlamlı olarak kabul edildi.
Bulgular: Toplam 802 hastadan 479 adet opere meme kanseri hastası çalışmaya dahil edildi. Median yaş 47 (18-79) idi. Hastalardan 136’sı nüks-metastaz grubuna dahil olurken 343 hasta remisyon grubunda yer aldı. Nüksü belirleyen faktörler tümör boyutu(tümör boyutu arttıkça nüks artıyordu p<0,05), tutulan lenf nodu sayısı(lenf nodu tutulumu arttıkça nüks oranı artıyordu p<0,05), lenfovasküler invazyon( lenfovasküler invazyon sıklığı nüks grubunda daha fazlaydı.p<0,05), greyd(orta ve yüksek greydli hasta yüzdesi nüks grubunda daha yüksekti.p<0,05), yetersiz evreleme(evrelemesi eksik olanlarda nüks daha sıktı. p<0,05) ve cerrahi ile kemoterapi arasında geçen süre(cerrahi ile kemoterapi arasındaki süre >1 ay olanlarda nüks daha sıktı. p<0,05) olarak saptandı. Erken(≤24 ay) ve geç(>24 ay) nüksü belirleyen faktörler açısından ER pozitifliği(p<0,05) ,adjuvan hormonal tedavi kullanımı(p<0,05) ile geç nüks arasında anlamlı ilişki saptandı. Lokal ve uzak metastazı belirleyen faktörler içerisinde lenf
nodu tutulum sayısı(≥10 lenf nodu tutulumu ile uzak metastaz arasında anlamlı ilişki saptandı. P<0,05) ve yetersiz evreleme(evrelemesi eksik olanlarla lokal nüks arasında anlamlı ilişki saptandı. P<0,05)olarak belirlendi.
Sonuç: Opere meme kanserli hastalarda nüksü belirleyen faktörler tümör boyutu, tutulan lenf nodu sayısı, lenfovasküler invazyon, grade, eksik evreleme ve cerrahi ile kemoterapi arasında geçen süre >1 ay olarak saptandı. Geç nüksü belirleyen faktörler ER pozitifliği ve adjuvan hormonal tedavi kullanımı olarak tespit edildi. Lokal nüks ile yetersiz evreleme ve uzak metastaz ile ≥10 lenf nodu tutulumu arasında anlamlı ilişki saptandı
Anahtar kelimeler: Erken evre meme kanseri, Lokal nüks, Sistemik metastaz, Prognostik faktörler
ABSTRACT
Aim : Breast cancer is the most frequent kind of cancer at women in all over the world and our country. In patients that are operated the reasons of death are relapse and metastases. The prognostic factors that are known to affect relapse can be enumerated as age, tumor size, the number of axillary lymph node, degree of the illness as ER, PR, HER-2 expression, the existence of lymphatic invasion. In this study we have aimed to find out prognostic factors which determine relapse, early-late relapse and local and distant metastases risc in our patients suffering from operated breast cancer.
Material-method: The files of the patients diagnosed with operated breast cancer who have consulted to Medical Oncology Field of Dicle University Medical Faculty between the years 2001-2010 were examined as retrospective. During their surveillance the group formed with the patients who have relapsed were called as relapse-metastases and the other patients were called as remission group. The molecular aspects between these two groups such as age, sex, place of residence, menopausal condition, family story, early menopause, late menopause, the number of pregnancy, the number of abortus, the number of live birth, BMI, using of oral contraceptive, the story of using cigarette, the first symptom of breast localization, the histology of tumor, its size, the number of lymph node, the existence of lymphovascular invasion, the degree of tumor, molecular aspects as ER, PR, HER, staging studies; surgical features, the time characteristics as between surgical –chemotherapy and surgical radiotherapy; relapse-metastases group and remission group were compared in terms of chemotherapy and hormonal therapy. Then among the patients who have relapsed the factors determining early and late relapse, local and distant relapse were examined. For the statistical analysis SPSS (Statistical Package for Social Sciences) Windows 11.5 program was used. The value of P ≤0,05 was accepted as meaningful. Findings: From 802 patients 479 patients suffering from operated breast cancer were included in this study. Median age was 47 (18-79). While 136 of the patients were included in relapse-metastases group 343 of them took place in remission group. The factors determining the relapse were determined as tumor size, the number of lymph node, lymphovascular invasion, grade, insufficient staging and the time passing between surgical and chemotherapy. The factors which determine early and late relapse were determined as ER pozitivity and using adjuvant hormonal therapy. Among the factors determining local and distant metastases the keeping of lymph node number and insufficient staging were found.
Result: In patients suffering from operated breast cancer the factors determining the relapse were determined as tumor size, the number of lymph node that was involve, lymphovascular invasion, grade, insufficient staging and the time passing between surgical and chemotherapy. The factors
defining early and late relapse were assessed as ER pozitivity and using of adjuvant hormonal therapy. Among factors defining local and distant metastases the number of lymph node involving and insufficient staging were determined.
GENEL BĠLGĠLER
Meme kanserinin tanı ve tedavisinin tarihsel geliĢimi:
Meme hastalıkları ile ilgili ilk yazılı kayıtlara eski Mısır’da rastlanmıştır. Teb şehrinde 1862 yılında Edwin Smith tarafından bulunup okunan bu papiruslar, M.Ö. 3000 yıllarına aittir. 48 vaka içeren bu papiruslarda abse, travma, infekte yaralar ve tümör hakkında bilgiler verilmiştir. Vakalardan 8’i tümörü düşündürmektedir. Bu vakalar sert, dokunulduğunda soğuk, sıvı içermeyen bu nedenle abse ve inflamasyonlardan ayrılanlar olarak tarif edilmiş, tedavi olanağının da bulunmadığı belirtilmiştir. Yalnız bir hastada yanan bir odunla koterizasyon denenmiştir. Hamurabinin; hastasının ölümüne sebep olan doktorun da öldürülmesini öngören kanunu; hekimleri meme kanseri ile uğraşmaktan bir süre alıkoymuştur. Milattan önce 4.yüzyılda Hipokrat ilk olarak kanlı meme başı akıntısı ile gelen meme kanserli bir hastayı tanımlamış ve menapoz ile meme kanseri arasındaki ilişkiden bahsetmiştir(4).
Milattan sonra 1.yüzyılda Romalı Cornelius Celsus meme kanserinin dört evresini; erken kanser, ülsersiz kanser, ülserli kanser, son evre diye tanımlamıştır. Celsus erken kanser dışındaki meme kanserlerine cerrahi uygulanmamasını önermiştir.
İlk kez İskenderiyeli Leonides M.S.100.yıllarda birbirini izleyen kesi ve koterizasyonla sağlam meme dokusu ile birlikte tümörü çıkarmıştır. Ebu Kasım (10.yy), Mondeville(13.yy) ve Lanfranc, Leonides’in tekniğini geliştirmişlerdir(5).
Ortaçağ döneminde Hipokrat’ın takipçileri olan Galen ve İbn-i Sina meme kanserinin kara safradan meydana geldiğini; tedavide cerrahi müdahaleden sonra kara safranın uzaklaşması
için bir süre yaranın drene olması için açık bırakılması tezini savunmuşlardır(4). 18.yüzyılda Henri LeDran meme kanserinin lokal bir hastalık olduğu ve cerrahi yöntemlerle
tedavi edilmesi gerektiğini açıklayan tezi yayınlanmıştır ve bu tez ile meme kanserinin kana ait bir hastalık olması tezi terkedilmiştir.
Halsted’in 19.yy.’ın sonlarında; meme kanserinin lokal bir hastalık olduğunu ve o bölgenin ve bölgesel lenf ganglionlarının alınmasının tedavi için yeterli olduğunu söylemesi ile başlayan meme cerrahisi ameliyatları tüm dünyada uzun yıllar kullanılmış, ancak meme kanserinin sistemik bir hastalık olduğunun ispatlanması ile değişiklik göstermiştir.
19.yüzyılda cerrahideki büyük ilerlemeler sayesinde meme kanserinin cerrahi tedavisinin temelleri atılmış ve radikal mastektomi uygulanmaya başlanmıştır. Yirminci yüzyılda X ışınlarının dokuya penetre olduğu ve kanser hücrelerini öldürdüğü saptanmıştır. Bu keşiften 30 yıl sonra Londra’da meme kanserli hastalara preop ve postop dönemlerde ışın tedavisi
uygulanmıştır. Yine bu yüzyılda meme kanseri ile over hormonları arasında ilişki saptanmış ve ooferektominin genç hastalarda tümörü gerilettiği saptanmıştır. Bu dönemden sonra meme ameliyatlarına ooferektomi de eklenerek standart hale getirilmiştir.
Daha sonraları bu hormon ablatif operasyonların yerini östrojen yapımını ve etkilerini önleyen ilaçlar almıştır.
1954 yılında TNM sınıflaması tanımlanmıştır. Tedavi algoritması belirmeye başlamıştır.
1967’de E.Jensen tarafından östrojen ve progesteron resptörlerinin keşfiyle hormonal tedaviden yararlanabilecek hastaların saptanması sağlanmıştır.
Cerrahideki gelişmelerle radikal mastektomi modifiye hale getirilmiştir.
Radikal mastektominin kadınlar üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle meme koruyucu cerrahi tartışılır hale gelmiş; yapılan çalışmalarla meme koruyucu cerrahi ile radikal mastektomi sonuçlarının benzer olmasıyla uygun endikasyonlarda meme koruyucu cerrahi tercih edilir hale gelmiştir.
Axiller disseksiyonun mevcut komplikasyonları nedeniyle sınırlı disseksiyon fikri benimsenmiştir.
1994 yılında Guilliano sentinel lenf nodu tekniğini yayınlamış ve kabul görülen bir yöntem olmuştur.
21.yüzyılda östrogen, progesteron reseptörlerinin ve Cerb B2’ nin durumu tedavi şekli ve prognoz açısından yol gösterici olmuştur(6).
Anatomi
Erişkin bir bayanın memesi göğüs ön duvarında transvers planda 2. ve 6. kostalar
arasında; lateralde orta axiller çizgi ve medialde sternum kenarı arasında bulunur. Modifiye aksesuar bir ter bezidir. Ağırlığı 30gr ile 500 gr arasındadır.
Esas fonksiyonu yenidoğana süt temini sağlamaktır. Deri, subkutan doku ve meme dokusundan oluşur. Meme dokusu epitelyal ve stromal elemanlardan oluşur. Epitel elemanları meme kitlesinin %10-15 ini oluşturur. Santralinde 6. interkostal aralık hizasında meme başı ve bunun çevresinde pigmente bir alan olan areola bulunur . Meme dokusunun yaklaşık 3/4 kadarı pektoralis major, kalan 1/4' lük kısmı ise lateralde serratus anterior kası üzerinde bulunur.
Meme dokusu üzerini örten deriye "Cooper' in asıcı bağları" ile tutunur (7).
Meme arteria mammaria interna, arteria mammaria eksterna ve arteria interkostalisler ile beslenir.
Venöz drenajı vena mammaria interna ve vena interkostalisler ile aksillaya doğru olur. Memenin lenfatiklerinin kutanöz, aksiller, internal torasik ve posterior interkostal lenfatikler olmak üzere dört ana drenaj yolu vardır. Kutanöz lenfatikler; memenin superior, medial ve inferior kutanöz lenfatiklerinin çoğu, subareolar pleksus da dahil, aksillanın lateraline drene olur. Memenin alt sınırından rektus abdominalis kılıfındaki epigastrik pleksusa buradan subdiafragmatik ve subperitoneal lenfatik pleksusa boşalır. Akım daha sonra karaciğere ve karın içindeki lenfatiklerle devam edebilir ve bu yolla meme kanseri metastazı karaciğere ulaşabilir.
Aksiller lenfatikler, memenin lenfatik akımının %75-97 kadarını alır. Aksilladaki lenf nodülleri 6 gruptur ve hepsi kostokorokoid fasianın altında yer alır.
İnternal torasik lenfatikler, meme lenf akımının %3-25 'ini taşır. Bu bölgeye ait lenfatik damarlar içe dönerek pektoralis major kasını ve interkostal kasları delip internal meme nodüllerine ulaşırlar(7).
Posterior interkostal lenfatikler, toraks içinde, kosta ve vertebraların birleşim yerlerinin önündeki posterior interkostal lenf nodüllerine açılır.
Şekil1.Memenin anatomisi(8)
Histoloji
Meme dokusu tipik olarak 15-25 adet düzensiz lob, lobları birleştiren fibröz doku ve lobları saran yağ dokusundan oluşur. Her lob bağ dokusu ile sarılıdır ve pekçok lobüle ayrılır. Lobüller de bazal lamina ile çevrili 10-100 adet kadar alveole dallanır. Alveollere duktül ya da asinüs de denir. Lobların herbiri meme başındaki laktiferöz sinüse açılır. Laktiferöz sinus, laktiferöz duktusların meme başına açılmadan önce oluşturduğu genişlemedir ve memenin segmental duktal sistemi bu sinüsle başlar. Laktiferöz duktuslar major ( segmental ) duktuslara, major duktuslar ise terminal ( subsegmental )duktuslara dallanır. Terminal duktuslar lobüllerde sonlanır. Her bir lobül ve bu lobun terminal duktusu memenin temel yapısal birimi olan terminal duktal lobül ünitesini (TDLU) oluşturur. Bu tubüler yapıları, içte tek sıra epitelyal hücreler, dışta myoepitelyal hücreler döşer. En dışta ise bazal lamina bulunur. Lobülleri saran stroma yoğun, kollajenize fibroz stroma özelliği gösterirken lobul içi stroma daha gevşek ve miksömatöz görünümdedir. Asinüslerin bulunduğu intralobüler alanda stroma hormona duyarlıdır(9).
Meme başı ektodermden gelişir ve çok sayıda sebase ve apokrin gland içerir. 15-25 adet laktiferöz duktus, meme başı tabanına ulaştıktan sonra laktiferöz sinüsü oluşturmak üzere genişlerler. Bu sinüsler, meme başı yüzeyinin hemen altındaki koni şeklindeki ampullada sonlanır. Laktasyonda olmayan memede ampulla tipik olarak lümende epitelyal döküntüler içerirken, laktasyon sırasında sütle dolar. Meme başının gövdesi sirküler ve longitudinal düz kaslar, kollajenöz ve elastik liflerden oluşur. Bu kas liflerinin kontraksiyonu, lokal venöz staz ile meme başı ereksiyonunu ve süt sinüslerinin boşalmasını sağlar. Areolar bölgede, minyatür duktuslar içeren Montgomery glandları bulunur. Bunlar gerçekte modifiye ekrin glandlardır ve
yüzeydeki Morgagni tüberküllerine açılırlar, gebelikte genişleyerek sekresyon yaparken, sebase glandların tersine menapoz sonrası involüsyona uğrarlar(9).
Meme dokusunu örten deri; kıl folliküleri, sebase glandlar ve ekrin ter bezleri içerir. Buradan süperfisiyel fasianın yüzeysel ve derin tabakalarına doğru fibröz bantlar uzanır. Fibrozis veya kitle etkisi ile bu fibröz bantların traksiyonu, meme başı ve meme derisinde çekintilere neden olur(10).
Memenin yapı ve fonksiyonunu etkileyen hormonlar:
Östrojenler duktal sistemin gelişmesini ve dallanmasını sağlarken progesteron lobuler gelişmeyi uyarır. Ayrıca duktal sistemin gelişmesinde büyüme hormonu, prolaktin, adrenal glukokortikoidler ve insülinin rolü de bulunmaktadır. Ayrıca gebe hipofizinden 5. haftadan itibaren giderek artan oranlarda salgılanan doğum sırasında kanda normalin 10 katına yükselen prolaktin hormonu doğumda östrojen ve progesteronun baskılayıcı etkilerinden kurtularak süt sekresyonunu sağlar. Sütün ejeksiyonu birtakım nörojenik ve hormonal refleksler ile arka hipofizden salgılanan oksitosin hormonunun etkileri ile gerçekleşir(9,11).
Meme Kanseri
Meme kanseri memedeki duktus ya da lobüllerde sıralanan epitelyal hücrelerden köken alan malign bir neoplazidir.
Epidemiyoloji
Meme kanseri dünyada kadınlarda en sık görülen kanser türüdür. Kansere bağlı ölümlerde ise ikinci sırada yer almaktadır. Amerika Birleşik Devletlerinde her yıl 200000 yeni meme kanseri tanısı konmakta ve yılda 40000 kişi meme kanserine bağlı sebeplerden hayatını kaybetmektedir. Tüm kadınların %12,5 ‘inde meme kanseri gelişmektedir. Başka bir deyişle her sekiz kadından birisi meme kanseri tanısı almaktadır. Tahminlere göre dünyada yılda 1 milyon yeni meme kanseri tanısı konmaktadır. Batı ülkelerinde insidans daha fazla iken gelişmekte olan ülkelerde daha azdır(12). Bu durum sosyodemografik ve beslenme farklılıklarıyla açıklanmaya çalışılmaktadır(13).Tarama yöntemlerinin gelişmesi, kullanımının artmasıyla ve tedavi yöntemlerinin gelişmesiyle meme kanseri mortalitesinde son yıllarda azalma gözlenmektedir. Patogenez ve Risk Faktörleri
Meme kanserinin patogenezinde birçok risk faktörü tanımlanmıştır.Cinsiyet öncelikli risk faktörüdür. Kadın/Erkek oranı:135/1’dir. Meme kanseri insidansı yaşla birlikte dramatik olarak artmaktadır. A.B.D. de hastaların %50 ’sinden fazlası 60 yaşın üzerindedir (14). Erken menarş
ve geç menapoz kadınların menstrual siklus sayılarının fazlalığını gösterir. Menstrual siklus sayılarında artış olması meme dokusundaki prolifere olan duktal hücrelerde DNA hasarını tetikleyebilir ve artmış mutasyonlar meme kanserine yol açabilir. Menarş’ta her bir yıl gecikme meme kanseri riskini %20 azaltmaktadır(15). Eldeki veriler ışığında alınan diyetin içeriği meme kanseri patogenezinde önemli olabilir. Soya proteinleri bitkisel östrojen benzeri moleküller içerirler. Soya proteinleri tüketimi fazla olan popülasyonlarda hormona bağımlı kanserlerde (meme kanseri, prostat kanseri, endometrium kanseri) daha düşük bir oran gözlenmiştir(16). Alkol alımı ile de risk tanımlanmıştır. Belli bir miktar alkol tüketimi olan kadınlarda hiç tüketmeyenlere göre daha fazla risk saptanmıştır(17).Oral kontraseptif kullanımı da meme kanseri gelişme riskini artırmaktadır. Bu ilişki özellikle 8 yıldan uzun düzenli olarak oral kontraseptif kullananlarda tanımlanmıştır. Postmenopozal kadınlarda 5 yıl veya daha uzun hormon replasman tedavisi alanlarda 1,5 kat daha fazla meme kanseri gözlenmiştir(18). Toraks duvarına ve mediasten bölgesine radyoterapi alanlarda da meme kanseri riski artmaktadır(19). Meme kanseri tanısı alan kadınların %20’sinde aile öyküsü mevcuttur. Özellikle ortak çevresel maruziyet nedeniyle birinci dereceden meme kanseri akrabası olanlarda meme kanseri gelişme riski normal populasyona göre 1,5-3 mislidir. Bu olgularda meme kanseri daha ileri yaşlarda ortaya çıkar. Ancak genetik olarak gerçek anlamda herediter meme kanseri vakaları tüm olguların %5-10’ unu oluşturur. Ailede en az 3 kişide meme kanseri vakası olması ya da 2 meme kanseri ve 1 over kanseri vakası olması herediter meme kanserinin araştırılmasını gerektirir. Bunların çoğunda BRCA-1 ya da BRCA-2 genlerinde mutasyon mevcuttur. Li-Fraumeni, Cowden ve Ataksia Telenjiektazi tanısı olan hastalarda da artmış meme kanseri riski mevcuttur (20). Bu olgularda meme kanseri 35 - 40 yaşlarında ortaya çıkar. Belirti ve Bulgular
Meme kanseri ilk başta memede ele gelen kitle ya da mamografi ile saptanır. Ayrıca meme başında akıntı, deride çekilme ve memede ağrı şeklinde de kendini gösterebilir. Meme başından spontan gelen kanlı ya da seröz akıntı genelde meme kanseriyle ilişkilidir. Süt rengi akıntı ise genelde benign sebeplere bağlıdır. Memede ağrı meme kanseriolan hastaların %10’unda görülmektedir. Premenopozal kadınlarda memede ağrı sık görülen premenstrual bir bulgudur. Eğer ağrı bir yere lokalize olup adet dönemi boyunca devam ediyorsa altta yatan hastalıktan şüphelenilmelidir. Hastaların çok az bir kısmı görüntüleme yöntemleriyle memede kitle olmadan aksillada kitle ile başvurmaktadır(21).
TABLO 1.1.MEME KANSERĠ GELĠġĠMĠNĠN RĠSK FAKTÖRLERĠ 4 KAT RELATĠF RĠSK
İleri Yaş
Kuzey Avrupa ya da Kuzey Amerika’da doğmuş olmak Yüksek Premenopozal kan IGF-1 düzeyi
Yüksek Postmenopozal kan Östrojen düzeyi Anne veya Kızkardeşte meme kanseri öyküsü
2-4 KAT RELATĠF RĠSK
Yüksek sosyoekonomik durum İlk doğumun 30 yaşın üstünde olması
Bir memede kanser öyküsü olması
Herhangi birinci derece akrabada meme kanseri öyküsü olması
Memede benign proliferatif hastalık olması, mamografide displastik değişiklikler görülmesi, Ya da toraks ve mediasten bölgesine yüksek doz iyonize radyasyon öyküsü
1,1-1,9 KAT RELATĠF RĠSK
Nulliparite Erken Menarş (<11 yaş) Geç Menapoz (>55 yaş) Postmenopozal Obezite Yüksek doymuş yağ diyeti
Şehirde ve kuzey Amerika’da ikamet etme 45 yaş üstü beyaz ırk
45 yaş altı siyah ırk
Meme Tümörlerinin Sınıflaması:
Çok çeşitli olan meme tümörlerinin sınıflamalarından Dünya Sağlık Örgütü (WHO)' nün önerdiği sınıflama aşağıda verilmiştir(Tablo 1.2).
TABLO 1.2. DÜNYA SAĞLIK ÖRGÜTÜ(WHO)2003 SINIFLAMASI
EPĠTELYAL TÜMÖRLER o İnvaziv Duktal Karsinom o İnvaziv Lobuler Karsinom o Tubuler Karsinom
o İnvaziv Kribriform Karsinom o Medüller Karsinom
o Müsinöz Karsinom o Nöroendokrin Tümörler o İnvaziv Papiller Karsinom o İnvaziv Mikropapiller Karsinom o Apokrin Karsinom
o Metaplastik Karsinom o Lipid-rich Karsinom o Sekretuar Karsinom o Onkositik Karsinom o Adenoid Kistik Karsinom o Asinik Hücreli Karsinom
o Glikojenden zengin berrak hücreli karsinom o Sebase Karsinom
o İnflamatuar Karsinom o Lobüler Neoplazi
o İntraduktal Proliferatif Lezyonlar o Mikroinvaziv Karsinoma
o İntraduktal Papiller Neoplaziler o Benign Epitelyal Proliferasyonlar Myoepitelyal Lezyonlar
Mezenşimal Tümörler Fibroepitelyal Tümörler Meme başı Tümörleri Lenfomalar
Meme kanserinin histolojik sınıflaması (WHO sınıflaması)
TABLO 1.3. MEME KANSERĠNĠN HĠSTOLOJĠK SINIFLAMASI (WHO
SINIFLAMASI) İn situ karsinom
- İn situ duktal karsinom - İn situ lobuler karsinom İnvaziv karsinom
- İnvaziv duktal karsinom - İnvaziv lobuler karsinom - Tubuler karsinom
- İnvaziv kribriform karsinom - Medülller karsinom
- Müsinöz karsinom
- İnvaziv papiller karsinom - İnvaziv mikropapiller karsinom - Apokrin karsinom
- Sekretuar (juvenil) karsinom - Adenoid kistik karsinom - Metaplastik karsinom - Nöroendokrin karsinom - İnflamatuar karsinom
Ġnfiltratif Duktal Karsinom:
İnfiltratif duktal karsinom (IDK) meme kanserlerinin en büyük sınıfını oluşturur. Bu tümör aynı zamanda başka türlü spesifiye edilmeyen (Not otherwise specified = NOS) veya spesifik tipi olmayan IDK ( Infiltrating Ductal Carcinoma of No Special Type = NST ) olarak da adlandırılır. IDK bütün infiltratif meme kanserlerinin % 47-75' ini oluşturur(22). IDK genellikle 50 yaş üzeri kadınlarda palpasyon ve mamografi ile tesbit edilen bir kitle şeklinde kendini gösterir. Palpe edilen kitle genellikle 2-3 cm çapındadır. Deri fiksasyonu, ödem, "portakal kabuğu görüntüsü", meme başı çekilmesi ve akıntısı Paget hastalığı ve üzeri ülsere büyük tümörler gibi ağır tablolar 1980'li yıllardan önce sık görülüyordu. Günümüzde nadiren görülmektedir. IDK diğer infiltratif karsinomlara göre daha kötü bir prognoza sahiptir. Makroskobik olarak IDK, iyi sınırlı veya yıldız şeklinde infiltratif ve dışarıya doğru itilmiş kitle şekillerinin kombinasyonu şeklinde görülebilir. Yaygın fibrozis olursa "skiröz karsinom"
(Yıldız karsinom – stellate carcinoma) olarak adlandırılır. Skiröz karsinom merkezde bir kitle ve bu kitleden meme dokusuna doğru uzanan uzantılar gösterir. Rengi genellikle sarımsı olup tebeşirimsi beyaz çizgilere sahiptir. İyi sınırlı veya nodüler tümörler, yuvarlakça veya lobüle görünümdedirler. Nekroz yaygın değildir. Kistik değişiklikler diğer tiplere nazaran daha nadirdir. Tümörün büyüklüğü birkaç milimetreden 14 cm' yi aşan boyutlara ulaşabilir. Bilindiği üzere tümör boyutu önemli bir prognostik parametredir. Mikroskobik olarak tümör, duktusları döşeyen ve içini dolduran solit hücre yuvaları, tubuluslar, bez yapıları, birbirleri ile birleşen kitleler ve tüm bunların karışımları şeklinde yapılar oluşturan malign hücrelerden meydana gelir. Tümör hücreleri; küçük, kromatinden orta derecede zengin ve nukleusları düzenli hücrelerden; iri, düzensiz ve hiperkromatik nükleuslu hücrelere kadar değişen diferansiasyon dereceleri gösterebilir. Sıklıkla perivasküler ve perinöral invazyonlar görülür ve % 20 olguda yoğun bir lenfoplazmositer iltihabi hücre infiltrasyonu mevcuttur. Tubuller ve hücre yuvaları myoepitelyal hücrelerle çevrelenmez ve bazal membran içermezler(9). Tipik olarak kemik, akciğer ve karaciğere metastaz yaparlar.
Ġnfiltratif Lobüler Karsinom :
Tüm invaziv meme karsinomlarının % 5-10' unu oluştururlar. Görülme yaşı ortalama olarak 45-57 yaşlar arasıdır. Diğer kanserlerde olduğu gibi palpe edilebilen bir kitle olarak kendini gösterir. Büyük tümörler üstteki deriye fikse hale gelebilir ya da meme başı akıntısı oluşturabilir. Paget hastalığı infiltratif lobüler karsinom (ILK) ile birlikte görülmez. ILK’ lerin vakaların % 14-31'inde multisentrik, % 4-28' inde ise bilateral olduğu bildirilmiştir. Makroskobik olarak ya düzensiz, infiltratif ya da iyi sınırlı, sertleşmiş kitleler olarak karşımıza çıkabileceği gibi bazen lezyon gözle görülemeyebilir. ILK’ ler birkaç milimetre boyutlardan sınırları belli olmayan yoğun geniş alanlar oluşturabilir ya da tüm memeyi tutacak şekilde masif bir tümör haline gelebilir. Mikroskobik olarak ise klasik ILK kısa, tek sıra, düz ("indian file") ya da damarlar, duktuslar ve lobüller etrafını çevreler şekilde dizilimler yapan yer yer de lobüler bir yapılanma oluşturan uniform, küçük, yuvarlak, düşük grade nükleer özelliklere sahip hücreler tarafından karakterize edilir. Ayrıca ILK solit, alveoler, miks ve pleomorfik varyantları da ulunmaktadır(9).
Tubuler Karsinom :
Tüm meme kanserlerinin % 0,4-8 'ini oluşturur. İnfiltran duktal karsinomun bir varyantıdır. Sıklıkla 23-87 yaşlar arasında görülür. Ortalama yaş 50'dir. Bu tümörler % 28 multisentrik, % 12-38 oranında da bilateral olarak karşımıza çıkmaktadır. Makroskobik olarak tubuler karsinomlar 0,2 cm’ den 12 cm' ye varan değişik boyutlarda olabilir. Tipik olarak sert, beyaz,
yıldızvari bir görünüme sahiptir. Mikroskobik olarak yuvarlak, oval ya da angule şekilli küçük gland ya da tubullerden meydana gelir. Glandlar belirgin elastozis gösteren, merkezde daha yoğun olan fibröz bir stroma içerisinde uniform olarak dağılmıştır. Tümörün periferine gidildikçe stromanın yoğunluğu azalır. Malign gland ya da tubulleri, tek sıra, düşük grade ’li sitolojik ve nükleer özelliklere sahip, küboidal ya da silindirik hücreler döşer. Vakaların % 65 kadarında kribriform ya da mikropapiller duktal karsinoma in situ mevcut olabilir. Tubuler karsinomların diğer invaziv meme karsinomlarından daha iyi bir prognoza sahip oldukları bilinmektedir. Tipik olarak ER ve PR pozitiftir. Tubuler karsinomlar fokal sklerozan adenozis ve radial skarla karıştırılabilir bu yönden dikkat edilmelidir(9).
Müsinöz Karsinom :
Kolloid karsinom olarak da bilinen bu tümörler, tüm meme karsinomlarının %2-3' ünü oluştururlar. Neoplastik hücreler, ya tamamen boş ya da çok az miktarda intraselüler müsin içerirler. Birkaç taşlı yüzük hücresinin oluşturduğu yuvalar görülebilir. Daha çok 60 yaş üzeri kadınlarda görülür. Makroskopik olarak tümör, parlak jelatinöz görünümlü ve yumuşak kıvamlıdır. Tümörün boyutları 0,5 cm ile 20 cm arasında değişir. Mikroskopik olarak ise tipik kolloid karsinom geniş müsin gölcükleri içerisinde yüzen, dar, eozinofilik sitoplazmalı, uniform, yuvarlak hücrelerin küçük gruplarından meydana gelir. Geleneksel olarak müsinöz karsinomun saf ve miks varyantları tanımlanmıştır. İnfiltratif duktal karsinom miks tümörlerde kolloid paternle birlikte bulunan en yaygın tümördür(9) .
Medüller Karsinom :
Tüm meme karsinomlarının % 5-7’ sini oluşturur. Sıklıkla 50 yaş civarı kadınlarda görülür. Genellikle 2-3 cm büyüklüğünde, mobil, yuvarlak, palpe edilebilen bir kitle olarak tesbit edilir. Makroskobik olarak lezyonlar, fibroadenomlara benzeyen iyi sınırlı, lobüle, grimsi-beyaz renkte, yumuşak ve homojen kıvamda kitlelerdir. Mikroskopik olarak ise tümör hücreleri önemsenmeyecek miktarlardaki gevşek fibroblastik konnektif doku ile ayrılan, anastomozlaşan kordonlar ve tabakalar oluşturan bir sinsityum olarak büyür. Tümörü oluşturan hücreler bir veya daha fazla nükleol içeren, yuvarlak veziküle nükleuslu ve geniş sitoplazmalıdır. Skuamöz metaplazi vakaların %10-16' sında mevcut olabilir. Bundan başka % 10 oranında da atipik tümör dev hücreleri gözlemlenebilen diğer bir mikroskobik özelliktir(9) .
Paget Hastalığı
Sir. James Paget tarafından 1874' te tanımlanmış olan bu lezyon bütün meme karsinomlarının % 1-5' ini oluşturur ve meme başının yüzey epitelyumu içinde belirgin nükleoluslu, büyük nükleuslu, geniş ve soluk sitoplazmalı, büyük hücrelerin mevcudiyeti ile karakterizedir. Başlangıçta meme başında kızarıklık ve areolayı da içine alan kaşıntı vardır. Daha sonra pullanma, ülserasyon ve erozyonla karakterize sulantılı egzamatoid değişiklikler göze çarpar. Vakaların % 50' sinde altta ağrılı bir kitle mevcuttur. Genellikle tek taraflıdır fakat bilateral vakalar da bildirilmiştir(9).
MEME KANSERĠNĠN EVRELEMESĠ
Meme kanserinde evreleme yalnızca hastaya hangi tedavinin seçileceği ve prognozun nasıl olacağı konusunda bilgi vermekle kalmaz, aynı zamanda farklı tedavi tiplerinin kıyaslanmasına da imkan sağlar. Hastalığın anatomik yayılımını esas alarak fizik muayene, çeşitli laboratuar parametreleri ve görüntüleme yöntemlerine göre belirlenen klinik evreleme hastalarda prognoz hakkında her zaman en doğru bilgiyi vermemektedir. Klinik evreleme tümörün hormon reseptör durumu, grade’i ve büyüme hızı göstergeleri gibi önemli prognoz ölçütlerini içermemektedir. Oysa cerrahi olarak çıkartılan materyalin incelenmesi ile yapılan patolojik evreleme gerçekte prognoz tayininde değerlidir. Bugünkü kriterlerimize uygun ilk klinik evrelemeyi Steinthal 1905’te tanımlamış ve meme kanserini bölgesel anatomik yayılımına göre üç gruba ayırmıştır. Fakat tamamen klinik değerlendirmeye dayalı bu sınıflama invaziv ve non invaziv tümörleri ayıramaması ve erken evre kanserlerde tümör büyüklüğünün prognostik değerini gözardı ettiği için eleştirilmiştir. Bu nedenle 1960’lardan itibaren hem çeşitli merkezlerin farklı tedavi yöntemlerinin kıyaslanması hem de standart bir yaklaşımın belirlenebilmesi için TNM sistemi kullanıma girmiştir. 1977 ve 1992’de bazı değişiklikler yapılarak bugün dünyada oldukça yaygın kullanılan TNM sisteminde T primer tümör boyutunu, N bölgesel lenf düğümlerini, M ise uzak metastazı temsil etmektedir(23).
TABLO 1.4.TNM(AJCC-2009)
PRİMER TÜMÖR BOYUTU (T) (en büyük çap)
Tx: Primer tümör değerlendirilemiyor T0: Primer tümör bulgusu yok Tis: İnsitu karsinom
Tıs (DKIS) Duktal Tıs (LKIS) Lobuler
Tıs (Paget) Beraberinde kitle olmaksızın meme başının Paget hastalığı T1: Tümör 0 ila 2 cm arasında
T1mic: Mikroinvazyon tümör 0,1 cm’den küçük T1a : Tümör 0,1-0,5 cm arasında
T1b : Tümör 0,5-1 cm arasında T1c : Tümör 1-2 cm arasında T2: Tümör 2-5 cm arasında T3: Tümör 5 cm’den fazla
T4: Herhangi bir boyuttaki tümörde T4a : Göğüs duvarına yayılım
T4b : Ödem (peau d’ orange dahil), cilt ülserasyonu, ya da ipsilateral memede sınırlı satellit cilt nodülleri
T4c : 4a + 4b
T4d : İnflamatuar meme kanseri
BÖLGESEL LENF DÜĞÜMLERİ (N)
Nx : Bölgesel nodlar değerlendirilemiyor (Daha önce çıkartılmış olanlar da dahil) N0 : Bölgesel nod metastazı yok
N1 : Aynı tarafta aksillada fikse olmayan lenf nodu metastazı
N2 : Aynı tarafta birbirine veya çevreye fikse aksiller lenf nodu metastazı ya da klinik olarak aksiller lenf nodu metastazı yokluğunda aynı tarafta internal mammarian lenf nodlarında klinik olarak belirgin metastaz
N2a Aynı tarafta birbirine ya da çevreye fikse aksiller lenf nodu metastazı
N2b Klinik olarak belirgin aksiller lenf nodu metastazı yokluğunda sadece aynı tarafta internal mammarian lenf nodlarında klinik olarak belirgin metastaz
N3 : Aksiller lenf nodu varlığı veya yokluğunda aynı taraf infraklaviküler lenf nodu(ları)nda metastaz ya da aynı tarafta klinik olarak belirgin internal mammarian ve aksiller lenf nodu metastazı ya da aksiller ve internal mammarian lenf nodu varlığı veya yokluğunda supraklaviküler lenf nodu metastazı
N3a: Aynı tarafta infraklaviküler lenf nodu metastazı
N3b:Klinik olarak belirgin aksiller lenf nodu metastazı yokluğunda sadece aynı tarafta internal mammarian lenf nodlarında klinik olarak belirgin metastaz
LENF NODLARININ PATOLOJİK SINIFLAMASI (pN)
pNx : Bölgesel nodlar değerlendirilemiyor
pN0 : Histolojik olarak lenf nodu metastazı yok,izole tümör hücreleri için ek inceleme yapılmamış pN0(-) Lenf nodu metastazı histoloji ve İHK ile negatif
pN0(+) Lenf nodu metastazı histoloji ile negatif,İHK ile pozitif,İHK ile saptanan metastaz >0,2 mm pN0(mol-) Lenf nodu metastazı histoloji ve RT-PCR ile negatif
pN0(mol+) Lenf nodu metastazı histoloji ile negatif ve RT-PCR ile pozitif
pN1 :Klinik olarak belirgin olmayan,sentinel lenf nodu disseksiyonunun mikroskobik incelemesinde tespit edilen 1-3 aksiller ve/veya internal mammarian lenf nodu metastazı
pN1mi:Mikrometastaz (0,2-2mm arasında) pN1a 1-3 aksiller lenf nodu metastazı
pN1b Klinik olarak belirgin olmayan ancak sentinel lenf nodu diseksiyonunun mikroskobik incelemesinde tespit edilen internal mammarian lenf nodu metastazı
pN1c:Klinik olarak belirgin olmayan ancak sentinel lenf nodu diseksiyonunun mikroskobik incelemesinde Tespit edilen 1-3 aksiller ve internal mammarian lenf nodu metastazı
pN2 : 4-9 aksiller lenf nodunda metastaz ya da aksiler lenf nodu metastazı yokluğunda klinik olarak belirgin internal mammarian lenf nodu metastazı
pN2a:4-9 aksiller lenf nodunda metastaz (tümör boyutu en az >2 mm)
pN2b:Aksiller lenf nodu metastazı yokluğunda klinik olarak belirgin internal mamarian lenf nodu metastazı pN3 : 10 veya daha fazla aksiller lenf nodunda metastaz ya da infraklaviküler lenf nodu metastazı ya da bir veya daha fazla aksiller lenf nodu pozitifliği varlığında aynı tarafta klinik olarak belirgin internal
mammarian lenf nodu metastazı ya da klinik olarak internal mamarian lenf nodlarında metastaz yokluğunda üçten fazla aksiller lenf nodunda metastaz ya da aynı tarafta supraklaviküler lenf nodu metastazı
pN3a:0 veya daha fazla aksiller lenf nodunda metastaz(tümör boyutu en az >2 mm) ya da infraklaviküler lenf noduna metastaz
pN3b:Bir veya daha fazla aksiller lenf nodu pozitifliği varlığında aynı tarafta klinik olarak belirgin internal mamarian lenf nodu metastazı ya da klinik olarak belirgin olmayan ancak sentinel
lenf nodu diseksiyonu ile tespit edilen mikroskobik düzeyde 3'ten fazla aksiller lenf nodu metastazı pN3c:Aynı tarafta supraklaviküler lenf nodu metastazı
UZAK METASTAZ
Mx:Uzak metastaz değerlendirilemiyor M0 : Uzak metastaz yok
M1 : Uzak metastaz var
TNM SĠSTEMĠ Tümör Boyutu (T)
Primer tümör değerlendirilmesi fizik muayene, mamografi ve ultrasonografi ile yapılabilir. Fizik muayenede aşikar tümör saptansa da, mamografi yapılmalı ve hem aynı hem de karşı memede gizli başka kanser varlığı araştırılmalıdır. Fizik muayenede saptanan tümör çapı ile patolojik incelemede belirlenen gerçek tümör çapının aynı olma oranı %54 iken görüntüleme yöntemleri kıyaslandığında bu oran %59 dur(24). Bölgesel lenf düğümü metastazı olasılığı, nüks ve ölüm oranlarının tümör çapı ile doğrudan bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Özellikle lenf düğümü tutulumu negatif olan olgularda hayatta kalımda primer tümörün çapı çok önemli bir prognostik belirleyici haline gelmektedir. T1a tümörlerde aksiller lenf düğümü metastazı riski % 8 iken T1b tümörlerde bu risk %12’ye çıkmaktadır(24). Tümör boyutunun lenf düğümü tutulumundan bağımsız olarak prognoz üzerinde etkili olduğu gözlenmektedir. Tümör çapı 1 cm’
nin altında olan lenf düğümü tutulumu negatif hastalarda 10 yıllık sağkalım oranları %90 veya daha iyidir. Oysa çapı 2-4 cm arasındaki tümörlerde bu oran yaklaşık %55 tir(24).
Bölgesel Lenf Nodülleri ( N )
Evrelendirme için bölgesel lenf düğümlerinin değerlendirilmesi yalnızca fizik muayene ile yapılır. İnvaziv kanserli hastalarda tutulan aksiller lenf düğümü sayısı hayatta kalımdaki en önemli prognostik belirleyicidir. 10 yıllık sağ kalım oranı aksiller lenf düğümü tutulumu negatif olgularda %65 iken 4 ya da daha fazla lenf düğümü tutulumu olan olgularda bu oran %15 tir. Ayrıca level 3 te çapı 2 cm’den daha büyük metastatik lenf düğümünün olması prognozu daha kötü hale getirmektedir. Eskiden komplet aksiller disseksiyon amacıyla level 1, 2 ve 3 lenf düğümlerinin tamamı çıkarılmaya çalışılırken günümüzde artık bunun gereksiz olduğu ve toplam on adet lenf düğümünün çıkarılmasının yeterli olduğu düşünülmektedir. Günümüzde aksiller mikrometastazların belirlenmesinde geleneksel hemotoksilen eozin boyama tekniklerinin yanısıra sitokeratin gibi immünhistokimyasal teknikler ve polimeraz zincir reaksiyonuna bakılması gibi yöntemlere de başvurulmaktadır(25).
Son yıllarda baştan komplet aksiller disseksiyon yapmak yerine vital mavi boya ya da gama kamera kullanılarak yapılan sentinel lenf düğümü haritalaması ve buna göre komplet aksiler disseksiyon yapıp yapmama kararının alınması bu girişimin yaratabileceği morbiditeden hastayı sakınmak açısından da giderek klinik kullanıma girmektedir. Meme kanseri saptanan her olguda aksiller lenf düğümlerinin ve memenin iç kadranlarında yerleşen tümörlerde mamaria interna grubunun ultrasonografi ile değerlendirilme önerisi kabul görmemiştir(25).
METASTAZ ( M )
Meme kanseri saptanan hastalarda klinik evrelemenin bir parçası olarak uzak metastaz aranmasının nasıl yapılacağına dair sorulara klinik pratikte farklı yanıtlar verilmektedir. Görüş birliği olan bir nokta invaziv olmayan tümörlerde uzak metastaz aranmasına gerek olmadığıdır. Meme kanserleri en sık kemik metastazı yapar. Ancak erken evre meme kanserlerinde kemik metastazı oranı son derece düşüktür. Ayrıca sintigrafi kemik metastazlarının en erken saptanabileceği oldukça duyarlı ama özgün olmayan bir yöntemdir. Şayet sintigrafide aktivite farklılığı yaratan kemik lezyonları varsa o zaman direkt radyografi, tomografi ya da MR ‘a başvurulabilir. Meme kanserinin akciğer ve plevra metastazları sıklıkla asemptomatik iken akciğer radyografisinde parankimal dansite artışı veya plevral effüzyon biçiminde saptanırlar. Meme kanserinde karaciğer metastazı klinikte az görülen ama otopside sık rastlanılan bir bulgudur.
Rutin klinik uygulamada invaziv meme kanserlerinde metastaz olasılığı çok yüksek olmasa da akciğer radyografisi, üst abdomen ultrasonografisi ve kemik sintigrafisi yapılmaktadır. Bunun amacı yalnızca klinik evrelemeyi mutlak bir doğrulukla yapmak değil, aynı zamanda tedavi sonrası ortaya çıkabilecek patolojilerin karşılaştırılabilmesidir. Daha seyrek görülen olası metastaz alanları ise ancak klinik varsa taranmaktadır.
MEME KANSERĠ TEDAVĠSĠNDE EVRELEME BĠLGĠLERĠ
Evrelendirme sistemi, prognoz açısından hastaları gruplandırmak ve tedavi seçeneklerini belirlemek için gerekli bilgiyi sağlar. Tedavi seçenekleri primer olarak koltuk altı lenf bezi durumu, östrojen-progesteron reseptörleri, menopoz durumu ve hastanın genel sağlık koşulları ile evresine göre tercih edilir.
Tedavi öncesi evreleme prosedürleri:
Tam kan sayımı, karaciğer fonksiyon testleri, ALP, kalsiyum ve fosfor seviyesi
P-A Akciğer grafisi Mammografi Karaciğer USG
Kemik Sintigrafisi
TABLO 1.5. KLĠNĠK EVRELEME(AJCC-2009)
Evre 0 Tis N0 M0 İntraduktal kanser(in situ duktal karsinom) Evre 1 T1 N0 M0 -Küçük tümör, lenf nodu tutulumu yok - < 2 cm (-) LN
-Sadece T1 N0 MO' ı kapsar Evre 2a T0N1M0 - 2-5 cm
T1N1M0 - Aksillada (+) LN, birbirine fikse LN yok T2N0M0 -T0-2N1M0 ya da T2-3N0M0' ı kapsar Evre2b T2N1M0
T3N0M0
Evre3 - Lokal ileri evre hastalık
-Fikse tüm tümörler ya da deri değişiklikleri -5 cm, (+) internal meme LN, deri metastazı Evre 3a T0N2M0 -Teknik olarak opere edilebilen lokal ileri evre metastazsız(M0) meme kanseri T1N2M0 - T>5 cm ve palpabl aksiller LN ya da
T2N2M0 -Herhangi bir boyutta tümör ve fikse aksiller LN T3N1M0 - T3N1-2M0 ya da T1-2N2M0'ı kapsar
T3N2M0
Evre 3b T4N0M0 - Negatif cerrahi sınır elde etme olasılığı düşük olduğundan opere edilmeyen grup
T4N1M0 - Göğüs duvarı ya da deriye (T4) uzanım gösteren herhangi bir boyutta tümör ya da aynı taraf internal mammarian LN(+)(N3) T4N2M0 -Herhangi bir T4 ya da herhangi bir N3M0
Evre3c -Herhangi bir TN3M0'ı kapsar Evre4 Herhangi bir T - Uzak metastaz
Herhangi bir M1 - Göğüs duvarına primer tümörün invazyonu ve eğer göğüs duvarına invazyon gösteren nodül bulunuyorsa - Göğüs duvarında nüks
MEME KANSERĠNDE TEDAVĠ
Meme kanserinde cerrahi
Meme kanseri halen dünyadaki en yaygın kanserlerden biridir ve cerrahi tedavi tedavinin temel taşını oluşturmaktadır. Son 20 yılda erken evre meme kanserinin tedavisinde oldukça büyük değişiklikler olmuştur(26). Modifiye radikal mastektominin yerini meme koruyucu cerrahi almıştır. Yirmi yıldan fazla takip süresi olan çalışmalar sonucunda meme koruyucu cerrahinin mastektomiye eşdeğer sağkalım sağladığı gösterilmiştir(27). Ayrıca sentinel lenf düğümü biyopsisinin kullanımı ile birlikte aksiller küretaj sayısındaki azalma cerrahinin morbiditesinde azalmayla sonuçlanmıştır. Meme koruyucu cerrahinin uygulanma oranları merkezlere göre değişiklik göstermektedir. Çünkü meme koruyucu cerrahi tekniği mastektomiden daha komplikedir. Uygun hasta seçimi, cerrahi sınır sorunu, optimal kozmetik sonucun elde edilmesi ve adjuvan tedavilerin zamanlaması ve seçimi gibi konular hala tartışmalıdır. Meme koruyucu cerrahide amaç 10 yıllık nüks oranını %5-10 arasında ve yıllık nüksü de %1 civarında tutmaktır(28). Büyük serilerde aynı memedeki tümör nüksü 5 yıl sonunda %4 ile %9 arasında ve 10 yıl sonra da %6 ile %20 arasında bildirilmiştir(29). McClosky ve ark. tarafından bildirilen bir seride 8 yıl sonra lokal nüks % 7 bulunmuştur. Aynı seride genç yaş, yüksek grade, düşük ışın dozu ve sistemik tedavi verilmemesi lokal nüks artışı ile ilişkili bulunmuştur(29).
Meme koruyucu cerrahi(30)
-Lumpektomi(tümörektomi): Tümörün temiz kenar elde edilecek şekilde çıkarılması; gerekli olan temiz kenarların tam genişliği tartışmalıdır. En iyi kozmetik sonuçlar üst dış kadrandaki lezyonlarda sağlanır. Kanser ne kadar periferde ve meme ne kadar büyükse memenin korunması daha kolay ve şekil kusuru daha az olur. -Kadranektomi(segmentektomi): Meme kanserinin segmental gelişme biçimine göre şekillendirilmiştir. Kenarda yaklaşık 3 cm’lik normal doku ve üzerindeki bir miktar cilt alttaki kas fasyası ile birlikte tümör blok olarak çıkarılır. Kaslar çıkarılmaz.
Mastektomi
- Radikal mastektomi(RM): ALND, meme, pektoralis majör ve minör kasların çıkarılması
-Modifiye radikal mastektomi(MRM): ALND, Pektoralis majör kası ve lateral pektoral sinirin korunarak memenin çıkarılması buna minör pektoral kas da eklenebilir.
Radyoterapi
Meme kanserinde radyoterapi lokal kontrolü artırmaktadır. Lokal ileri hastalıkta ve Meme koruyucu cerrahide oldukça önemlidir(31).Mastektomili hastalarda kemoterapiyi takiben önerilmektedir. Bu yaklaşım lokal nüks oranlarını azaltmaktadır(32).
Meme Kanserinde Adjuvan Sistemik Tedavi(60)
Meme kanserinde adjuvan sistemik tedavi primer cerrahi sonrası kemoterapi, endokrin tedavi veya biyolojik tedavilerle mikrometastatik hastalığın daha sonraki yıllarda nüks etmesini önlemek veya geciktirmek amaçlı uygulanan tedavileri kapsamaktadır. Yaygın bir şekilde kullanılan adjuvan tedaviler son yıllarda meme kanserine bağlı ölümlerin azalmasına yol açmıştır. Hangi hastaya hangi tür sistemik tedavinin uygulanacağı randomize klinik çalışmaların sonunda ortaya çıkmış bir takım prognostik ve prediktif faktörlere bağlıdır. Meme kanseri dünyada kadınlarda görülen en sık kanser olması nedeniyle en fazla randomize çalışma yapılmış kanser türüdür. Bu durum yapılmış olan çok sayıda çalışmanın düzgün bir biçimde eksiklikleri ile birlikte yorumlanmasını sağlayan ve bu konu ile uğraşan hekimlere yol gösteren tedavi klavuzlarının, konsensus toplantılarının yapılmasını gerekli kılmıştır. Tedavi kararını vermede bize yardımcı olan pek çok rehber bulunmaktadır. Bunlar St Galen Konsensusu ve EBCTCG(Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) metaanalizlerinin sonuçlarıdır(33,34). Bunun dışında Amerika Birleşik Devletleri’nde Ulusal Kanser Enstitüsü’nün (NCI) konsensus toplantıları ve ulusal kanser ağının (NCCN) da sürekli güncellediği bir tanı, tedavi ve meme kanserini önleme ile ilgili bilgilerin olduğu bir veri tabanı da bulunmaktadır. National Institute of Health ( NHI)’in 200’den fazla kontrollü çalışmaya dayanarak yayınladığı konsensus raporları ve EBCTCG’in yürüttüğü prospektif randomize çalışmaların metaanalizleri sonucu erken evre meme kanserinde sistemik tedavilerin rolü konusunda birçok sonuca ulaşılmış ve bu konudaki çalışmalar sürmektedir.
EBTCG nin meta-analiz sonuçları(34)
• Adjuvan kemoterapi meme kanseri nüksünü ve meme kanserinden ölüm riskini etkin bir biçimde azaltmaktadır.
• Kombine kemoterapi rejimleri tek bir ilaca göre daha üstündür.
• Adjuvan kemoterapi 50 yaşın altındaki kadınlarda daha etkin olmakla birlikte çalışılan tüm yaş gruplarında anlamlı bir yarar gösterilmiştir.
• Antrasiklin içeren kombinasyonlar diğer kombinasyonlardan daha etkindir. • Adjuvan kemoterapinin 6 aydan uzun sürmesinin ek bir yararı gösterilememiştir.
• Adjuvan kemoterapiye taksanların eklenmesi hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım oranlarını arttırmıştır.
• Antrasiklin ve taksan içeren rejimleri 3 haftada bir yerine büyüme faktörü desteği ile 2 haftada bir uygulamanın hastalıksız ve genel sağkalım oranlarını arttırdığı görülmüştür.
• Hormon reseptörü pozitif olan hastalarda adjuvan tamoksifen uygulaması nüks ve ölüm riskini yaş, tümör çapı ve lenfnodu pozitifliği gibi prognostik faktörlerden bağımsız olarak azaltmaktadır.
• Adjuvan tamoksifen uygulamasının optimal süresi 5 yıl olup karşı memede ikinci meme kanseri gelişme riskini de anlamlı olarak azaltmaktadır.
• Premenapozal hastalarda adjuvan over ablasyonu da meme kanseri nüksünü ve meme kanserinden ölümleri anlamlı olarak azaltmaktadır.
• Postmenapozal hastalarda aromataz inhibitörleri (anastrazol ve letrozol) tamoksifenden daha etkin bulunmuştur ve daha iyi tolere edilebilir.
• Postmenapozal hastalarda adjuvan olarak tamoksifeni 5 yıl kullandıktan sonra 5 yıl letrozol kullanımı hastalıksız sağkalımı arttırmış ve ikinci primer meme kanseri gelişimini azaltmıştır. • Postmenapozal hastalarda adjuvan olarak tamoksifeni 2-3 yıl kullandıktan sonra 2-3 yıl anastrazole veya letrozole geçilmesi tamoksifeni 5 yıl kullanmaya göre hastalıksız sağkalımı uzatmış ve ikinci primer meme kanseri gelişimini azaltmıştır. Lenf nodu pozitif hastalarda eksemestana geçilmesi sağkalımı da anlamlı ölçüde iyileştirmiştir.
• Hormon reseptörü pozitif olan hastalarda tamoksifen ve adjuvan kemoterapinin birlikte kullanılması tek başına kemoterapi veya tek başına hormonal tedaviye göre daha etkindir.
• Kemoterapi ve hormonal tedavinin eş zamanlı değil önce kemoterapi sonra hormonal tedavi şeklinde ardışık kullanılması daha uygundur.
• Hormon reseptörü negatif olan hastaların adjuvan kemoterapiden gördükleri yarar reseptörü pozitif hastalardan daha fazladır.
St.Gallen konsensus toplantısında hastalar tümöre ve hastaya bağlı özelliklere göre risk gruplarına ayrılmıştır(Tablo 1.6).
TABLO 1.6. St.Gallen Konsensuna göre risk kategorileri
DüĢük Risk Nod negatif ve aĢağıdakilerin hepsi T(pT) ≤2 cm
Grade 1
Peritümoral vasküler invazyon yok Yaş>35
Her-2/neu negatif
Orta Risk A.Nod negatif ve aĢağıdakilerin bir tanesi T>2 cm veya
grade 2-3 veya
Peritümoral vasküler invazyon var veya Her-2/neu pozitif veya Yaş ≤35
B.Nod pozitif(1-3 LN) ve Her-2/neu negatif
Yüksek risk
Nod pozitif (1-3 LN) ve Her-2/neu pozitif
Nod pozitif ( ≥4LN tutulmuş)
Aksiller Lenf Nodu Tutulumu Olmayan Olgular
Nod negatif hastalıkta hangi grup hastalara adjuvan kemoterapi verileceği bugün için bile bir araştırma konusudur. Nod negatif hastalar günümüzde tümör boyutu, grade’i, hormon reseptör durumu ve hastanın yaşına bakılarak tedavi düzenlenmektedir. Başka faktörlerin bu grupta hangi hastaya kemoterapi verilip verilmeyeceği konusundaki etkileri ile ilgili araştırmalar devam etmektedir. Erken tanının artmasıyla nod negatif hastalar artmaktadır. Gelişmiş ülkelerde yeni tanı alan hastaların 2/3’ü nod negatif hastalardır. Bugünün şartlarına göre yetersiz kabul edilecek kemoterapileri içeren çalışmalar bir kenara bırakıldığında nod negatif hastaları içeren, adjuvan kemoterapiyi tedavisiz kontrol grubuyla kıyaslayan çalışmalar hem hastalıksız sağkalım hem de genel sağkalımda kemoterapinin faydasını göstermiştir.
Bu çalışmaların çoğunda adjuvan kemoterapi olarak CMF kullanılmıştır. Nod negatif meme kanserli hastalarda antrasiklinli tedaviyi CMF ile kıyaslayan iki büyük çalışma NSABP B-23(n=2008) ve INT 0102(n=2690) çalışmalarıdır(35,36). NSABP B-23 çalışmasında nod negatif östrojen reseptörü negatif grupta 4 kür AC tedavisi ile 6 kür CMF tedavilerinin etkinliği arasında bir fark saptanmamıştır. İntergrup çalışmasında 6 kür CEF ve CMF arasında yüksek riskli nod negatif hastalar arasında HSK ve GSK farkı saptanmamıştır. Daha az hasta sayısı içeren(n=328) bir İspanyol çalışmasında ise 6 FAC nod negatif hasta grubunda 6 CMF’ye göre HSK ve GSK açısından daha etkili bulunmuştur(37). Daha çok Avrupa’da kullanılan CMF ve antrasiklinli tedaviyi ardışık olarak kullanan rejimlerde ardışık kullanımın sadece CMF’ye karşı HSK ve GSK da daha üstün olduğu bir İngiliz çalışmasında gösterilmiştir(38). Günümüzde St.Gallen risk kategorisinde orta risk grubunda yer alan nod negatif hastalara(yüksek risk nod negatif hastalar) hormon reseptörleri pozitif ise endokrin tedaviye ek olarak kemoterapi önerilmektedir. Metaanaliz sonuçları da göz önüne alındığında az da olsa CMF’ye göre anlamlı bir sağkalım faydası olacağı düşünülerek antrasiklinli kemoterapi kombinasyonları tercih edilmektedir. Bu şemalar içinde 4 kürlük mü yoksa 6 kürlük mü antrasiklinli tedavinin daha etkili olduğu henüz bilinmemektedir. 4 kürlük antrasiklinli tedavi CMF’ye denk diye düşünüldüğünde 6 kürlük antrasiklinli tedavilerin 6 CMF ‘ye göre az da olsa üstün olduğunu gösteren çalışmalar olduğundan indirekt olarak 6 kürlük antrasiklinli tedavilerin CMF’den daha üstün olduğu kanısına varılabilir. Bu konuyu araştıran NSABP B-36 çalışması halen devam etmekte olup ve nod negatif hastalıkta 6 FEC ile 4 AC’yi kıyaslamaktadır. Erken evre hastalıkta taksanlarla yapılan klinik çalışmalardan çok azında nod negatif hastalar yeralmaktadır. Nod negatif grubunda yer aldığı 2 adjuvan taksan çalışmasından birinde antrasiklinli tedavi kolu ile paklitaksel içeren tedavi kolu arasında sağkalım farkı saptanmamış(39), diğer çalışmada ise 4 kürlük AC tedavisi antrasiklin içermeyen 4 kür dosetaksel ve siklofosfamid kombinasyonu ile karşılaştırılmış iki kol arasında 7 yıllık medyan takipte GSK farkı ortaya çıkmıştır(40). Henüz nod negatif hastalıkta taksanlı tedavilerin yeri kesinlik kazanmamıştır ancak reseptör negatif yüksek riskli nod negatif hastalarda pek çok merkezde ardışık antrasiklin ve taksan içeren kemoterapi şemaları kullanılmaktadır.
Aksliler Lenf Nodu Tutulumu Olan Olgular:
Nod pozitif hastalıkta kemoterapinin yeri nod negatif hastalığa göre daha belirgindir. Nod pozitif hastalıkta hem EBCTG metaanalizi hem de pek çok klinik çalışma antrasiklin bazlı tedavileri CMF ile kıyaslamıştır. Antrasiklinli tedavilerden kazanılan mutlak fayda(CMF’ye kıyasla) 10 yılda nüksler için %3, mortalite için %4’tür. İntravenöz CMF rejimine göre daha üstün olduğu düşünülen Bonnadonna CMF’i ile antrasiklinleri karşılaştıran çalışmalar arasında nod pozitif hastalıkta NSABP B-15 çalışması 4kür AC’nin 6 kür CMF’ye eş etkinlikte olduğunu ve 4 kür AC’ye bağlı toksisitenin daha az olduğunu göstermiştir(41). Diğer yandan Kanada çalışmasında nod pozitif hastalarda daha doz yoğun bir CEF şeması CMF’e göre hem HSK hem de GSK açısından daha etkili olduğu bulunmuştur(42).
Halen en iyi antrasiklinli rejimin hangisi olduğu konusunda bir karara varılmamış olsa da elimizdeki verilere dayanarak nod pozitif hastalıkta 6 kürlük ve daha doz yoğun antrasiklinli rejimler tercih edilmektedir. Antrasiklinlerin doz yoğunluğu ile ilgili yapılan çalışmalarda belli bir dozun altında antrasiklin içeren rejimlerin daha az etkili olduğunu göstermiştir. Örneğin FEC rejimi için 6 FE(50)C 6 FE(100)C ‘e göre daha az etkili bulunmuştur(43). CALGB 8541 çalışmasında ise 60mg/m2 altındaki adriamisin dozlarının daha az etkili olduğu gösterilmiştir(44). Diğer yandan 75 ve 90 mg/m2 adriamisin dozlarının da (AC kombinasyonunda) 60mg/m2 dozdan daha üstün olmadığı bir başka CALGB çalışmasında gösterilmiştir(45). Siklofosfamidin ise 600mg/m2 üç haftada bir dozun üstündeki dozlarda daha etkili olduğu gösterilmemiştir.(NSABP B-22 ve NSABP B-25 çalışmaları)(46) Fransız FE(100)C’i ve Kanada FE(120)C’i gibi 6 kürlük daha doz yoğun antrasiklinli şemaların toksisiteyi artırtığı da unutulmamalıdır. Bu rejimlerle febril nötropeni riski CMF’ye göre daha fazla olduğu, akut lösemi gelişme riski de %1,8 civarındadır(47).
Lösemi riski standart AC ile %1,3 ve CMF ile %0,4’tür(47).
Adjuvan kemoterapide taksanlar
2000’li yıllardan sonra meme kanserinde tedaviye giren ilaç grubu taksanların adjuvan tedavideki rolü nod pozitif hastalıkta 50 binden fazla hastanın katıldığı adjuvan taksan çalışmalarında gösterilmiştir. Taksanlarla yapılan ilk grup çalışmalarda antrasiklinlerle taksanların ardışık veya birlikte kullanılımları antrasiklinli rejimlerle kıyaslanmıştır. İkinci grup çalışmalarda taksan-antrasiklin içeren ardışık ve konkomitant rejimler birbiriyle kıyaslanmış, en iyi taksanın hangisi olduğu araştırılmış ve taksan dozlarına yönelik sorular araştırılmıştır. Bu çalışmaların bir kısmında kontrol kolları(NASBP B-25 ve CALGB 9344) yetersiz (suboptimal) tedavi olarak kabul edilirken, bir kısmında ise yararın taksanın antrasiklinle beraber
kullanılımdan mı yoksa taksanların ardışık kullanımında antrasiklinlerden önce uygulanmasından mı kaynaklandığı (BCIRG 01) aydınlatılmamıştır(48). Hepsinden önemlisi bu çalışmalarda kemoterapinin etkinliği önceden hormon reseptör statüsüne ve yaşa göre değerlendirilmek üzere planlanmamıştır. Tüm bu eksik yönlerine rağmen adjuvan taksanların etkinliğini araştıran klinik çalışmaları 4,5 yıldan fazla medyan takibi olanları incelediğimizde 5 yıllık GSK %3-7 kadar bir mutlak fayda sağladıkları görülmüştür(49). Henüz taksan içeren adjuvan kemoterapi rejimlerin antrasiklinli tedavilere göre daha fazla lösemi, mds veya konjestif kalp yetmezliği yaptığına dair veri bulunmamakla beraber bu rejimler daha kompleks pahalı ve daha fazla febril nötropeni yapan rejimler olarak karşımıza çıkmaktadır. En iyi taksanlı adjuvan kemoterapi kombinasyonunun hangisi olduğu halen bilinmemekle beraber taksanlar adjuvan tedavide antrasiklinli tedavi sonrası ardışık olarak verilebilirler. Antrasiklinli rejimlerdeki 5FU yerine(TAC) verilebilir veya antrasiklin yerine (DC)(Docetaxel+Cyclophosphamide) verilebilir. Hangi grup hastanın taksanlı tedavilerden daha fazla yarar göreceği sorusunu aydınlatmaya yönelik bilgilerimiz çelişkili retrospektif verilere dayanmaktadır. Ancak son zamanlarda biriken veriler retrospektif olsa da adjuvan kemoterapinin ER negatif tümörlü hasta grubunda ise kemoterapiye bağlı amenorenin kemoterapinin etkinliğini etkilediğini(PACS01 çalışmasında reseptör pozitif 50 yaş altı grupta kemoterapi daha etkili) görüyoruz(50). Taksanlı adjuvan tedavilerin Her-2 pozitif hastalarda veya triple negatif tümörlü hastalarda daha etkili olduğuna ait veriler de olmakla birlikte henüz retrospektif nitelikteki bu bilgilerin klinikte kullanımı uygun görünmemektedir.
Son St Galen toplantısında antrasiklinli adjuvan kemoterapi endokrin yanıtlı olmayan orta risk grubu için, taksanlı tedaviler ise yüksek risk grubu için önerilmiştir. Nod pozitif hastalığın adjuvan sistemik tedavisinde bugün için daha etkili olduğunu düşündüğümüz antrasiklinli rejimler (FE(100)C) ve CE(120)F) ve uzun takip sonuçları ile 4 kür AC sonrası 4 kür paklitaksel ,6 kür TAC ve 3 kür FEC takiben 3 kür dosetaksel rejimleri tercih edilmektedir. St Galen konsensusunda taksanlı tedavilerin nod pozitif hastalarda kullanımı konusunda çalışma kurgularının iyi olmayışı, hormona duyarlı ve duyarsız grupları bir arada değerlendirmeye almaları, farklı süre devam eden tedavileri karşılaştırmaları gibi zayıf yönleri nedeniyle panelin görüşleri ikiye ayrılmıştır. Bu rejimlerin seçiminde hastanın yaşı, menopozal durumu ve beraberinde alabilecekleri transtuzumaba bağlı gelişebilecek kardiyotoksisite de (Her-2 pozitif hastalar için) göz önüne alınmalıdır.
Daha etkili bir şekilde heterojen kanser hücrelerini öldürmeyi amaçlayan doz yoğun adjuvan kemoterapi uygulamanın meme kanseri tedavisinde faydalı olduğunu gösteren çalışmalar da bulunmaktadır. Tedavi aralarındaki süre kısaltılarak tedaviye dirençli yeni tümör
