Güncel Gastroenteroloji
Hepatosellüler Karsinomda
Yeni Tan› ve Tedavi
Yöntemleri
Ozan YAZICI, Kadir BAHAR
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal›, Ankara
EP‹DEM‹OLOJ‹
H
epatosellüler karsinom (HCC) genelde kronik karaci¤er hastal›¤› zemininde oluflan karaci-¤erin primer bir tümörüdür. S›kl›¤› son y›llar-da kronik hepatitlerde art›fla paralel olarak artan si-roz ile giderek artmaktad›r. HCC tan› ve tedavisinde zorluklar halen tam anlam›yla afl›lamam›flt›r. Bu aç›-dan HCC’nin önemi giderek artmaktad›r.HCC dünyadaki 5. en s›k görülen kanser olup, kan-ser ile iliflkili ölümlerde ise 3. s›rada gelmektedir (1). Türkiye’deki durum ile ilgili tam olarak say›sal bir veri olmamakla beraber artan kronik hepatit hastal›k-lar› s›kl›¤› ile birlikte HCC insidans ve prevalans›n›n h›zla artt›¤› görülmektedir. Yafla göre ayarlanm›fl HCC insidans› 65 yafl ve üstünde 1993 y›l›nda 100.000 kiflide 14 iken, 1999 y›l›nda bu say› 100.000 de 18.1 kifliye yükselmifltir (2).
HCC tan›s› zor bir hastal›k olup, genelde; serum markerlar›, bir ya da daha fazla görüntüleme yönte-mi ve histolojik do¤rulama gerekmektedir. HCC’ye yönelik patogomonik semptomlar›n olmamas› ve ka-raci¤erin büyük fonksiyonel rezervi sebebiyle hasta-lar genelde geç tan› almaktad›r.
HCC’de medyan sa¤kal›m 6-20 ay aras›ndad›r (3). Kompanze sirozu olan bir kiflide asit, ensefalopati,
sar›l›k ya da varis kanamas› gibi dekompanzasyon bulgular› ortaya ç›kt›¤›nda HCC’den flüphelenmek gerekir. Bu komplikasyonlar da s›kl›kla tümörün he-patik ya da portal vene uzan›m›yla ya da tümör tara-f›ndan oluflturulan arteriovenöz flant sonucudur (4). Baz› hastalarda kar›n a¤r›s›, kilo kayb›, palpab›l kit-le, diyare, obstruktif sar›l›k, intraperitoneal kanama, paraneoplastik semptomlar (hipoglisemi, eritrositoz, hiperkalsemi, deri (bulgular› gibi) tespit edilebilir (5).
TANI
HCC tan›s›nda AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) rehberi kabul görmek-tedir (6). Rehbere göre bilinen kronik hepatit B’si ya da baflka etyolojiye ba¤l› sirozu olanlarda insidental ya da taramalar esnas›nda karaci¤erde kitle tesbit edilirse; bu kitlenin muhtemelen HCC oldu¤u vurgu-lanmaktad›r. Böyle bir hastada HCC tan›s›n› koyma-ya yönelik ad›mlar kitlenin boyutuna göre koyma- yap›land›-r›lm›flt›r;
• Taramalar esnas›nda tesbit edilen nodül 1 cm den küçükse 3-6 ayda bir ultrason ile takip edilmeli, 2 y›la kadar nodül boyutunda artma olmazsa, has-ta rutin has-tarama program›na geçebilir.
• 1-2 cm nodül tesbit edilen sirotik karaci¤er en az iki tane dinamik görüntüleme (dinamik tomogra-fi, kontrast ultrason, MRI) yöntemiyle ileri arafl-t›rma yap›lmal›d›r. En az iki teknikte tipik görün-tü (örne¤in: hipervasküler + portal/venöz fazda washout) mevcut ise lezyon HCC olarak tedavi edilebilir. Görüntüleme yöntemlerinde tipik gö-rüntü yoksa lezyona biopsi yap›lmal›d›r.
• Nodül 2 cm’den büyükse ve dinamik görüntüle-me yönteminde tipik görüntü görüntüle-mevcut ise, HCC ta-n›s› için biyopsi gereksizdir. Alternatif olarak AFP > 200 ng/ml üstünde ise de biyopsiye gerek yoktur. E¤er görüntülemede vasküler profil ka-rakteristik de¤ilse ya da nodül non-sirotik karaci-¤erde tesbit edildiyse, biyopsi yap›lmal›d›r. Serum Markerlar›
AFP (Alfa Fetoprotein):AFP gebelikte fetal karaci-¤er ve yolk sac taraf›nca üretilen bir glikoproteindir. HCC’nin büyüklü¤ü, prognoz ve evresi ile ölçülen AFP miktar› korele de¤ildir. Gebelikte, gonodal tü-mörlerde, akut ya da kronik viral hepatitlerde yükse-lebilir (7). Yüksek riskli hastalarda >500 mcg/L ge-nelde HCC için tan›sal kabul edilir (8). Küçük HCC lerin %40 kadar›nda AFP normal s›n›rlarda ölçülür (9). AFP’nin cut of de¤eri >20 mcg/L al›nd›¤›nda sensitivitesi: %41-65, spesifitesi: %80-94 aras›nda de¤iflmektedir (10).
Yeni Serum Markerlar›
AFP’nin HCC tan›s›nda özgül olmamas› çal›flmalar-da yeni tan›sal serum markerlar› aray›fl›na yol açm›fl-t›r. Araflt›r›lan yeni markerlardan biri de AFP’nin Lens culinaris agglutinin-reaktif fraksiyonu (AFP-L3)’tür. AFP-L3’te AFP’ye göre ek alfa 1-6 fukoz zinciri vard›r (11). Malign hücrelerde üretilir. AFP – L3 total AFP miktar›n›n %10’undan fazla ise pozitif kabul edilir.
Son y›llarda çal›flmalarda s›kça araflt›r›lan di¤er bir marker olmaya aday molekül ise DCP (Des gamma karboksi protrombin); anormal protrombin proteini, HCC hücrelerinde kazan›lm›fl posttranslasyonel
de-1999-2001 y›llar› aras›nda 99 unrezektabl HCC va-kas›nda; s›rayla AFP-L3, DCP, AFP sensitiviteleri %61, %72, %67 olarak bulunmufl, üç marker kombi-ne edilince sensitivite %85.9’a yükselmifltir. Portal ven invazyonu olan vakalarda AFP-L3 ve AFP sevi-yelerinde anlaml› farkl›l›k tesbit edilmifltir. (P:0.0059, P:0.0360). DCP anlaml› olarak metastaz ile iliflkili (P:0.0368) bulunmufltur. AFP-L3 ve AFP seviyeleri ile sa¤kal›m aras›nda anlaml› iliflki (P:0.0150 ve P:0.0020) tesbit edilmifltir. Sonuç ola-rak her üçünün kombine edilmesi HCC tesbit etme-de tek ve ikili kombinasyonlara üstün bulunmufltur (11). Baflka bir çal›flmada 685 hastada, HCC ilk tan› an›nda ve tedaviden sonra AFP, AFP-L3 ve DCP se-viyelerine bak›lm›fl, AFP >20 ng/dl, AFP-L3 >%10, DCP >40 mAU/ml ise pozitif kabul edilmifltir. 337 hastada (%55) AFP, 206 hastada (%34) AFP-L3, 371 hastada (%54) DCP yüksek saptanm›flt›r. Tek marker yükselenlerde AFP-L3 oran› di¤erlerine göre daha yüksek bulunmufltur. DCP, büyük tümör ve portal ven invazyonu yüksek prevalansta tesbit edilmifltir (12).
Sa¤l›kl› hücreden kanser hücresine dönüfl, proteom-larda tafl›nan bilgide de¤iflir. Bu noktadan hareketle HCC tan›s›nda yeni serum markerlar›n› tesbit etme-de araflt›rmalar yeni bir alana yönlenmifltir, bu yeni alan kanser proteomics olarak adland›r›l›r. Kanser proteomic protein ekspresyon, yap›s› ve posttrans-lasyonel modifikasyonlar› tan›mlamay› amaçlar; kompleks protein kar›fl›mlar›n› ay›rmak için yüksek rezolüsyonlu ay›rma teknikleri kullan›l›r (örne¤in mass spectrometresi). Protein profili, proteinlerin transkripsiyonel ve posttranskripsiyonel modifikas-yona ba¤l› protein ekspresyonundaki de¤ifliklikleri tesbit etmeye imkan sa¤lar. Yap›lan çal›flmalarda normal kiflilerin ve HCC hastalar›n›n serum protein profili ve normal doku, prekanseröz ve erken evre tü-mör dokusunda protein profili bak›lm›fl. fiekil-1’de kullan›mda olan 4 adet proetomic teknolojisi göste-rilmifltir (13).
Proteomic dergisinde 2003 y›l›nda yay›nlanan bir ça-l›flmada 2-D PAGE/MS analizi C3 komplement
frag-HCC hasta serumunda normal bireylere göre az ol-du¤u tesbit edilmifltir. Ayn› çal›flmada SELDI yönte-miyle 2384 proteomic özelli¤in 250 tanesi HCC ve sirotik hastalarda farkl› oldu¤u bulunmufltur (14). Birçok çal›flmada tan›mlanan 83 farkl› protein bak›l-d›¤›nda %48’nin sitoplazmik, %19 mitokondrial, %10 plazmatik, %8 endoplazmik retikulum kompo-nentleri oldu¤u saptanm›flt›r (15-17).
PATOGENEZ
HCC patogenezi çok basamakl› bir olayd›r, bir çok faktörün patogenezde rol ald›¤› düflnülmektedir. HCC’de önemli olabilecek patofizyolojik yolaklar, APC/beta catenin, c-myc yola¤›, beta catenin mutas-yonu (HCC’lerin %20 sinde), p53 mutasmutas-yonu, kro-mozom 4q,8p,11p,13q,16q,17p’de heterozigotisite kayb›, steroid reseptörlerin (%48 estrogen reseptör: +, %18 progesteron reseptör: +, %82 androjen resep-tör: +). Bilindi¤i gibi HCC hipervasküler tümördür, son çal›flmalarda anjiogenezin HCC patogenezinde önemli mekanizma oldu¤u vurgulanmaktad›r ve bu yola¤› inhibe edecek yeni moleküller araflt›r›lmakta-d›r.
TEDAV‹
Günümüzde HCC tedavisinde karaci¤er rezeksiyo-nu, karaci¤er nakli, radyofrekans ablasyon (RFA), perkutan alkol ya da asetik asit ablasyonu, transarte-riyel kemoembolizasyon (TACE), kryoablasyon, radyasyon terapisi, sistemik kemoterapi kullan›l-maktad›r. fiekil-2’de HCC tedavi algoritmas› özet-lenmektedir (19).
Sistemik Tedavi -Hormonal tedavi -Kemoterapi
-Biyolojik ve biyokimyasal tedavi -Moleküler hedefli tedaviler
Hormonal Tedavi
Birçok çal›flmada HCC’de birden fazla hormon re-septör pozitif oldu¤u bulunmufltur. Östrojen ve HCC aras› iliflkiyle ilgili birçok kan›t mevcuttur. Sürekli estrojen verilmesiyle hepatik adenoma ve az miktarda HCC ile iliflkilidir. 1995-2002 y›llar› aras›nda yap›lan 5 büyük randomize çal›flmada, 1144 hastada, tamok-sifenin HCC tedavsinde etkisiz oldu¤u kan›tlanm›flt›r. Randomize, plasebo-kontrollü çal›flmada, 70 ileri ev-re HCC günde 2 kez 250 mcg k›sa etkili oktev-reotidi 2 hafta, takibinde uzun etkili oktreotidi her 4 haftada bir injeksiyon 6 doz ( n=35); plasebo ( n=38).
Med-fiekil 1. A) ‹ki boyutlu poliakrimid jel elektroforezi (2-D PAGE ), B) Çokboyutlu protein tan›mlama teknolojisi, C) Yüzey-zenginlefltirilmifl lazer desorption ionizasyon (SELDI) ve D) Protein mikro-oklar› (13)
yan sa¤kal›m aç›s›ndan iki grup aras›nda fark bulun-mam›flt›r (1.93 vs 1.97 ay) (18).
Kemoterapi
HCC’de sistemik kemoterapi ile ilgili bir çok çal›fl-ma yap›lm›flt›r fakat kemoterapötik ajanlardan hiç birinin etkili oldu¤u gösterilememifltir. En s›k olarak etkinli¤i araflt›r›lm›fl ajan doksorubisindir. Ayr›ca gemsitabin, cisplatin, paklitaksel, irinotekan, mito-misin, etoposid, interferon gibi birçok ajan denenmifl fakat hiç birinin etkinli¤i gösterilememifltir.
Biyolojik Ajanlar
Thalidomid ilk defa gebelerde anti-emetojenik ola-rak kullan›lm›fl, fakomeliye yol açt›¤› için kullan›m-dan kald›r›lm›flt›r. Son y›llarda kanser tedavisinde kullan›ma girmifltir, birçok çal›flmada bir çok kanser-de thalidomid kanser-denenmektedir. Thalidomid mekaniz-mas› tam olarak anlafl›lamam›flt›r. Anti anjiojenik ak-tivite, sitokinlerin modülasyonu yoluyla etki etti¤i düflünülmektedir. Fakat birçok çal›flmada thalidomi-din HCC tedavsinde etkisiz oldu¤u gösterilmifltir.
Moleküler Hedefli Tedaviler
HCC vasküler tümördür, artm›fl vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), artm›fl mikrodamar dansi-tesi tesbit edilmifltir. Yüksek VEGF ekspresyonu azalm›fl sa¤kal›mla iliflkili saptanm›flt›r. Anjiogenez inhibisyonu önemli, bir çok anti-anjiojenik ilaç kli-nik çal›flmalarda kullan›lmaktad›r.
Sorafenib
Oral kullan›lan multikinaz inhibitördür, Raf kinaz› inhibe eder, VEGF2-3 ve PDGF reseptörlerinin tiro-zin kinaz›n› inhibe eder. Büyümeyi durdurucu etkisi vard›r, apoptozu indükler, ayr›ca anti apoptotik pro-tein Mcl-1’li azalt›r. Faz 3 plasebo kontrollü, Sorafe-nib HCC Assesment Randomized Protocol (SHARP) çal›flmas›nda 602 ileri evre HCC, daha önce sistemik tedavi almam›fl, performans statusu 0-2, child A si-roz olan hastalar çal›flmaya al›nm›fl. Çal›flmada has-talar iki kola ayr›lm›fl, 299 hastaya Sorafenib 400 mg, 2x1 oral yolla (n=299) verilmifl, placebo kolun-da 303 hasta (n=303) varm›fl. Çal›flman›n primer
konder amac› ise progresyona kadar geçen süreyi tesbit etmekmifl. Sonuç olarak sorafenib kolunda toplam sa¤kal›m 46.3 hafta, plasebo kolunda 34.4 haftaym›fl (p:0.00058). Progresyona kadar geçen sü-re sorafenib kolunda 24 hafta, plasebo kolunda 12.3 haftaym›fl (p:0.000007). Sorafenib ileri evre HCC’de toplam sa¤kal›m avantaj› sa¤layan ilk ajand›r (21) (Tablo-1).
Sunitinib
Tirozin kinaz inhibe eder ( VEGF1-2, PDGF, FLK Kinaz, kök hücre faktör reseptör c-K‹T, RET kinaz) ve böylelikle tümör büyümesi, progresyonu, metas-taz ve anjiogenez inhibe eder. Faz 2 çal›flmada, suni-tinib 37.5 mg/gün 4 hafta, 2 hafta boflluk verilerek (6 haftal›k sikluslarla), 26 hastaya verilmifl, 1 hastada parsiyel remisyon (PR), 10 hastada stabil hastal›k (SD) tesbit edilmifl. Medyan hastal›ks›z sa¤kal›m 4.1 ay olarak belirlenmifl. Sunitinibin nötropeni, len-fopeni, trombositopeni, transaminazlarda yükselme gibi yan etkileri saptanm›fl (22). Avrupa/Asya yap›-lan çok merkezli Faz 2 bir çal›flmada, 50 mg/gün su-nitinib 37 hasta verilmifl, 1 hastada PR, hastalar›n %39 SD saptanm›fl. ‹lginç olarak her iki çal›flmada da sunitinib’den sonra tümör nekrozu gözlenmifl (23).
fiekil 3. ‹leri evre HCC’de karsinogenezde anahtar yolak-lar ve gelifltirilmekte olan moleküler hedefli ajanyolak-lar
Bevacizumab
Rekombinan insan monoklonal antikor VEGF hedef al›r, ayr›ca tümöral damarsal yap›y› normallefltirerek ve tümördeki interstisyel bas›nc› azaltarak tümöre kemoterapi ulaflmas›n› art›r›r. Bevacizumab tek bafl›-na ve bevacizumab+ gemsitabin+oxaliplatin, bevaci-zumab + capecitabin ile kombine edildi¤i birçok ça-l›flma etkisiz oldu¤u gösterilmifltir (24-27).
Anti EGFR Ajanlar
Hepatokarsinogenezde EGFR ve ligandlar› ( EGF ve Transforming growth factor-alfa) patogenezde önemlidir. EGFR tirozin kinaz inhibtörü, erlotinib, faz 2 çal›flmada 150 mg günlük oral yolla 38 hastaya verilmifl, 3 hastada PR (%9) elde edilmifl,
hastal›k-s›z sa¤kal›m 6 ay, toplam sa¤kal›m 13 ay olarak be-lirlenmifltir (28).
Cetuximab; EGFR karfl› monoklonal antikor, faz 2 çal›flmada, 30 hastaya, 400 mg/m2 iv ilk doz ard›n-dan haftal›k 250 mg/m2 cetuximab verilmifl, cevap al›namam›flt›r (29). Baflka bir çal›flmada Cetuxi-mab+GEMOX (Gemsitabin+oxaliplatin); 43 hastaya uygulanm›fl %23’ünde cevap al›nm›flt›r (30).
SONUÇ
Sorafenib ileri evre HCC’de umut vericidir; fakat so-rafenib ve di¤er ajanlar›n rolü RFA, TACE, cerrahi rezeksiyondan sonra ve seçilmifl karaci¤er naklinde adjuvan olarak denenmelidir.
Sorafenib Placebo Variable (n=299) n=303) HR P Overall response, no (%) 0 0 PR 7 (2.3) 2 (0.7) SD 211 (71) 204 (67) PD 54 (18) 73 (24)
Progression-free rate at 4 mo, % 62 42
TTP, wk 24 12.3 0.58 .000007
OS, wk 46.3 34.4 0.69 .00058
Time to symptom progression (FSHI8-TSP) .77
Tablo 1. Faz 3 SHARP çal›flmas› (22)
KAYNAKLAR
1. Cole P, Morrison AS. Basic issues in population screening for can-cer. J Natl Cancer Inst 1980; 64: 1263-72.
2. Davila JA, Morgan RO, Shaib Y, et al. Hepatitis C infection and the increasing incidence of hepatocellular carcinoma: a populati-on-based study. Gastroenterology 2004; 127: 1372-80.
3. No authors listed. A new prognostic system for hepatocellular car-cinoma: a retrospective study of 435 patients: the Cancer of the Li-ver Italian Program (CLIP) investigators. Hepatology 1998; 28: 751-5.
4. Sugano S, Miyoshi K, Suzuki T, et al. Intrahepatic arteriovenous shunting due to the hepatocellular carcinoma and cirrhosis, and its change by transcatheter arterial embolization. Am J Gastroenterol 1994; 89: 184-8.
5. Kew MC, Dos Santos HA, Sherlock S. Diagnosis of primary can-cer of the liver. Br Med J 1971; 4: 408-11.
6. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: 1208-36.
7. Collier J , Sherman, M. Screening for hepatocellular carcinoma. Hepatology 1998; 27: 273.
8. Wu JT. Serum alpha-fetoprotein and its lectin reactivity in liver di-sease: A review. Ann Clin Lab Sci 1990; 20: 98.
9. Chen, D, Sung, J, Shen, J et al. Serum alpha-fetoprotein in early stages of human hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 1984; 86: 1404-9.
10. Gupta, S, Bent, S, Kohlwes, J, Test Characteristic of alpha-fetop-rotein for detecting Hepatocellular Carcinoma in patients with He-patitis C. A systematic Review and Critical Analysis. Ann Intern Med 2003; 139: 46-50.
11. Carr BI, Kanke F, Wise M, Satomura S. Clinical Evaluation of Lens Culinaris Agglutinin-Reactive ·-Fetoprotein and Des-Á -Car-boxy Prothrombin in Histologically Proven Hepatocellular Carci-noma in the United States. Dig Dis Sci 2007; 52: 776-82.
12. Toyoda H, Kumada T, Kiriyama S, et al. Prognostic significance of simultaneous measurement of three tumor markers in patients with hepatocellular carcinoma, Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 111-7.
13. Chignarda N, Beretta L. Proteomics for Hepatocellular Carcinoma Marker Discovery, , Gastroenterology 2004; 127: 120-5. 14. Steel LF, Shumpert D, Trotter M, et al. A strategy for the
compa-rative analysis of serum proteomes for the discovery of biomarkers for, Hepatocellular carcinoma. Proteomics 2003; 3: 601-9. 15. Kim J, Kim SH, Lee SU, et al. Proteome analysis of human liver
tumor tissue by two-dimensional gel electrophoresis and matrix assisted laser desorption/ionization-mass spectrometry for identi-fication of disease-related proteins. Electrophoresis 2002; 23: 4142-56.
16. Kim W, Oe Lim S, Kim JS, et al. Comparison of proteome betwe-en hepatitis B virus- and hepatitis C virus-associated hepatocellu-lar carcinoma. Clin Cancer Res 2003; 9: 5493-500.
17. Lim SO, Park SJ, Kim W, et al. Proteome analysis of hepatocellu-lar carcinoma. Biochem Biophys Res Commun 2002; 291: 1031-7.
18. Yuen MF, Poon RTP, Lai CL, et al. A randomized placebo-con-trolled study of long-acting octreotide for the treatment of advan-ced hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002; 36: 687-91. 19. Makuuchi M, Kokudo N, Arii S, et al. Development of
evidence-based clinical guidelines for the diagnosis and treatment of hepa-tocellular carcinoma in Japan, Hepatology Research 2008; 38: 37-51.
20. Zhu AX. Development of Sorafenib and Other Molecularly Targe-ted Agents in Hepatocellular Carcinoma, Cancer 2008; 112: 250–9.
21. Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib improves survi-val in advanced hepatocellular carcinoma (HCC): results of a pha-se III randomized placebo-controlled trial (SHARP trial). J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007.
22. Zhu AX, Sahani DV, di Tomaso E, et al. A phase II studyof suni-tinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: A-4637.
23. Faivre SJ, Raymond E, Douillard JBE, et al. Assessment of safety and drug-induced tumor necrosis with sunitinib in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: A-3546.
24. Schwartz JD, Schwartz M, Lehrer D, et al. Bevacizumab in unre-sectable hepatocellular carcinoma (HCC) for patients without me-tastasis and without invasion of the portal vein. J Clin Oncol (Mee-ting Abstracts). 2006; 24: A-4144.
25. Malka D, Dromain C, Farace F, et al. Bevacizumab in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): preliminary results of a phase II study with circulating endothelial cell (CEC) monitoring. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: A-4570. 26. Zhu AX, Blaszkowsky LS, Ryan DP, et al. Phase II study of gem-citabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in pati-ents with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 1898-903.
27. Sun W, Haller DG, Mykulowycz K, et al. Combination of capeci-tabine, oxaliplatin with bevacizumab in treatment of advanced he-patocellular carcinoma (HCC): a phase II study. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: A-4574.
28. Philip PA, Mahoney MR, Allmer C, et al. Phase II study of erloti-nib (OSI-774) in patients with advanced hepatocellular cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 6657-63
29. Zhu AX, Stuart K, Blaszkowsky LS, et al. Phase 2 study of cetu-ximab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2007; 110: 581-9.
30. Louafi S, Hebbar M, Rosmorduc O, et al. Gemcitabine, oxalipla-tin (GEMOX) and cetuximab for treatment of hepatocellular car-cinoma (HCC): results of the phase II study ERGO. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: A-4594.
ESK‹ Ç‹N
Doktor hastay› nabz›na bakarak muayene ederken gösterilmifl. Bu belki de eski Çinlilerin teflhiste kulland›¤› en önemli unsurdu.
