1) Thomas Jefferson Üniversitesi Al DuPont Hospital for Children, Çocuk Nefroloji Bilim Dal› Baflkan›, Prof. Dr., Wilmington, Delaware, ABD
64
Sürekli T›p E¤itimi
N
ormal idrar yüksek molekül a¤›rl›kl› proteinleriiçermez. Glomerül süzgeci ve bazal membran› büyük moleküllerin kandan filtrata s›zmas›n› engeller. ‹dyopatik nefrotik sendrom, glomerül bazal membran›ndaki bozukluk sonucu oluflan afl›r› protein kayb›, buna ba¤l› olarak kandaki albüminin azalmas›, hi-perkolesterolemi ve ödemle belirlenen klinik tablodur.‹dyopatik nefrotik sendromlu çocuklarda yap›lan Uluslararas› Çocuklarda Böbrek Hastal›klar› (ISKDC) çal›flmas›, vakalar›n %60-85’inde patolojinin minimal lezyon hastal›¤› (MLH) oldu¤unu ortaya koymufltur. Ay-n› çal›flmada, geri kalan vakalarda görülen patolojiler
fo-kal segmental glomerüloskleroz (FSGS), membranopro-liferatif glomerülonefrit ve membranöz nefropatidir.1Bu
hastal›klardan FSGS’in s›kl›¤› 1990’l› y›llara kadar sabit kalm›flt›r.2,3
Son on y›lda bu tablonun de¤iflti¤i görülmek-tedir. Yap›lan de¤iflik çal›flmalarda FSGS’in 1990 sonras› s›kl›¤›n›n 1990 öncesine göre iki kat artt›¤› belirlenmifl-tir. Bonilla-Felix ve arkadaflar›2
da FSGS s›kl›¤›n›n 1990 öncesi %23’ten 1990 sonras›nda %47’ye ç›kt›¤›n› bildir-mifltir. Bu e¤ilimi destekleyen baflka bir çal›flmaya gore, son 20 y›lda, FSGS s›kl›¤› y›lda 100.000’de 0.37’den 100.000’de 0.94’e ç›km›flt›r.4
STE | CME Türk Aile Hek Derg 2009; 13(2): 64-67
doi:10.2399/tahd.09.064
Çocuklukta idyopatik nefrotik sendrom ve
tedavi yöntemleri
Idiopathic nephrotic syndrom of the childhood and its treatment
Abdullah fiakarcan1
Özet
Çocuklukta görülen idyopatik nefrotik sendrom kronik glomerü-ler bir hastal›kt›r. Bu hastal›¤›n tedavisinde öncelik, hastal›¤› re-misyona sokarak proteinüri ve ödemin ortadan kalkmas›n› sa¤la-makt›r. Vakalar›n ço¤unda ana neden minimal lezyon hastal›¤›d›r (MLH). Hastalar›n büyük ço¤unlu¤u kortikosteroide cevap verir. Steroide hassas nefrotik sendrom genellikle prognozu iyi olan bir hastal›kt›r; vakalar›n %80’i ergenlik ça¤›na yaklaflt›kça kendili¤in-den düzelir. Hastal›¤›n s›k tekrarlayan tiplerinde steroidlerin yan etkilerinden korunmak için steroid d›fl› tedaviler de gerekir. Bu amaçla kemoterapötik siklofosfamid, ba¤›fl›kl›k bask›lay›c› siklos-porin ve bir immünomodülatör olan levamizol kullan›l›r. Baflar› oranlar› de¤iflken olan bu ilaçlar›n da kendilerine özgü yan etkile-ri vard›r.
Anahtar sözcükler:Nefrotik sendrom, çocuk, pediyatri.
Summary
Idiopathic nephrotic syndrome is a chronic glomerular disorder seen in childhood. The first objective in the management of this disorder is to induce remission to resolve proteinuria and edema. In these cases the most common cause is minimal change disease (MCD). The majority of patients respond to corticosteroid therapy. Steroid sensitive nephrotic syndrome usually has good prognosis and 80% of cases go into remission by puberty. The frequently relapsing nephrotic syndrome requires other treatment options. The purpose of these treatments is to induce remission and to pro-vide steroid sparing effect. These agents include cancer agents like cyclophosphamide, transplant medication like cyclosporin, and immunomodulators like levamisole. The success with these med-ications is variable and their side effect profiles are unique. Key words:Nephrotic syndrome, children, pediatrics.
Sürekli T›p E¤itimi
Türkiye Aile Hekimli¤i Dergisi | Turkish Journal of Family Practice | Cilt 13 | Say› 2 | 2009 65
Çocuklarda idyopatik nefrotik sendromun nedeni bi-linmemektedir. Çal›flmalar, primer nedenin, T-hücreli ba¤›fl›kl›ktaki bir bozuklu¤un glomerüler podositlerde ha-sara yol açmas› olabilece¤ini düflündürmektedir. Özellikle T hücreli immün sistemin Th2 aya¤›n›n salg›lad›¤› baz› sitokinlerin podositlere etki etti¤i ileri sürülmüfl, fakat bu-nun neden mi yoksa ba¤lant›l› bir sonuç mu oldu¤u anla-fl›lamam›flt›r. Çocuklardaki idyopatik nefrotik sendromun steroid ya da siklosporin gibi ba¤›fl›kl›¤› bask›layan ilaçla-ra cevap vermesi, sendromun, ba¤›fl›kl›k sistemi kaynakl› olabilece¤i sav›n› güçlendirmifltir. Buna karfl›l›k, podosit-lerin ve endotelyal hücrepodosit-lerin glukokortikoid reseptörü oluflturabilmesi de steroidlere cevab› aç›klayabilir.5
Son y›llarda, glomerül bazal membran anatomisinin ana par-çalar›ndan podositi oluflturan proteinleri belirleyen genle-rin mutasyonlar› da idyopatik nefrotik sendromun neden-leri aras›nda say›lmaktad›r. Nefrin, podosin ve CD2AP bu yap›m› bozulmufl proteinlere örnektir. Bu proteinleri be-lirleyen genlerin mutasyonlar› steoride dirençli nefrotik sendrom ve ailevi FSGS ile iliflkilendirilmifltir.6
fiu ana ka-dar yap›lan çal›flmalar bu mutasyonlar›n tedaviye cevap e¤ilimini tam anlam›yla göstermese de, steroide dirençli vakalarda bu mutasyonlar›n taranmas› önerilmektedir.
Türkiye’de yap›lan bir çal›flmada, sporadik steroide di-rençli nefrotik sendromlu çocuklar›n %24’ünde NPHS2 (podosin) gen mutasyonuna rastlanm›flt›r. Mutasyonlu nefrotik sendromlu hastalarda böbrek yetersizli¤i geliflme riskinin iki kat fazla oldu¤u bildirilmektedir.7
Tedavi
MLH’li hastalar›n %80’inde ve FSGS’lilerin %20’sinde 4 haftal›k 60 mg/m2
’ye prednizolon tedavisiy-le proteinüri kaybolur. Hastalar günde bir kez ya da üçe bölünerek verilen prednizolonla düzelir. Uluslararas› Çocuk Böbrek Hastal›klar› Çal›flmas›’nda MLH’li ço-cuklar›n %75’i ilk 2 haftada prednizolona cevap vermifl-tir.1
Arbeitsgemeinschaft für Pediatrische Nephrologie çal›flmas›na göre,8
nefrotik sendromun ilk ata¤›nda 6 haf-ta 60 mg/m2/gün prednizolon ile sonras›nda 4 hafta 40
mg/m2
/gün afl›r› prednizolon uygulamas›yla, hastal›¤›n bir y›l içinde tekrarlama flans› %36 iken, k›sa süreli teda-vide bu oran›n %62’ye ç›kt›¤› bulunmufltur (fiekil 1). Prednizolon, çocu¤un idyopatik nefrotik sendromunun tedavisinde etkili olsa da ciddi yan etkiler tafl›r. Bu yan
fiakarcan A |Çocuklukta idyopatik nefrotik sendrom ve tedavi yöntemleri
66
Sürekli T›p E¤itimi
kilerden obezite, k›llanma, kan bas›nc› art›fl› ve psikolojik bozukluklar genellikle düzelebilir. Strialar ve katarakt ise tedavi kesildikten sonra da düzelmez.8
S›k Tekrarlayan ve Steroide Ba¤›ml›
Nefrotik Sendrom
Steroide cevap veren nefrotik sendrom vakalar›n›n %60’›n›n befl ya da daha fazla kez tekrarlad›¤› gözlenmifl-tir. Bu hastalar günlük ve gün afl›r› düflük doz prednizo-lon (1 ya da 0.5 mg/kg/gün) ile tedavi edilir, alevlenme-lerde kullan›labilecek en düflük doz bulunmaya çal›fl›l›r. Bu hastalarda uzun süreli steroid kullan›m›n›n getirdi¤i obezite, kemik erimesi ve kan bas›nc› art›fl› görülür. Uzun süreli steroid tedavisinde büyüme gerili¤i geliflebi-lir. Gün afl›r› steroid tedavisi yan etkileri azalt›r.8
S›k tek-rarlayan ve steroide ba¤›ml› hastalar için ortak bir tedavi flekli yoktur.
Alkilleyici kemoterapötik ajanlar 1950’den beri kulla-n›lmaktad›r. S›k tekrarlayan nefrotik sendromda; (ilk ata-¤›n baflar›l› tedavisini, 6 ayda 2 ya da daha çok, ya da 1 y›lda 4 ya da daha çok say›da atak izledi¤inde) siklofosfa-mid, steroidden daha uzun remisyon sa¤lar.9
Siklofosfa-mid (2.0-2.5 mg/kg/gün) ya da klorambusil (0.2 mg/kg), 8 ya da 12 hafta süreyle kullan›l›r.10Klorambusil
epilep-siyi tetikleyebildi¤inden genellikle siklofosfamid tercih edilir. Siklofosfamid, ayda bir intravenöz yolla verilebilse de, bu uygulaman›n, oral tedaviye üstünlü¤ü ispatlana-mam›flt›r.11 Siklofosfamid gonadlar üzerinde toksik etki
gösterdi¤inden, eskisi gibi, prednizon dozunu azaltmak için kullan›m› önerilmemektedir.12
Ço¤unlukla organ naklinde kullan›lan siklosporin, steroide hassas nefrotik sendromda da steroid dozunu azaltmak için kullan›lm›flt›r. Siklosporinin nefrotik sen-drom tedavisindeki etkinli¤inin %85 oldu¤u bildirilmifl-tir.13
Literatürde, siklosporinin günlük gozu 5 mg/kg, kullanma süresi ise genellikle 1 ya da 2 y›l olarak bildiril-mifltir. Siklosporin tedavisinde, genellikle, kan düzeyinin 50-120 ng/ml olmas› hedef al›n›r. Siklosporinin uzun ku-lan›m›na en büyük engel nefrotoksik olmas›d›r. Hastala-r›n %40’› düflük doz steroide ihtiyaç duyar.14
Levamizol immünomodülatör etkileri olan bir parazit ilac›d›r. Günde 2.5 mg/kg levamizol, s›k tekrarlayan
nef-rotik sendromlu çocuklarda alevlenmeleri azalt›r. Öteki ilaçlara göre yan etkileri çok daha azd›r; karaci¤er bozuk-luklar›, agranülositoz gibi yanetkiler çok nadir geliflir. Bu ilac›n karfl›laflt›¤› en büyük problem ABD gibi ülkelerde ekonomik olmad›¤› için üretimin durdurulmas› ya da çok s›n›rl› üretilmesidir.15
Steroide Dirençli ‹dyopatik
Nefrotik Sendrom
FSGS hastalar›n›n %20’sini 8 haftal›k yüksek doz ste-roide cevap verenler oluflturur. 8. haftan›n sonunda teda-viye dirençli vakalarda steroid kullan›m› konusunda ortak bir yaklafl›m bulunmamaktad›r. Bu grupta yap›lan bir meta-analize göre steroide dirençli nefrotik sendromlu çocuklar›n %30’u siklofosfamide cevap verir. Bu hasta-larda, ayl›k intravenöz siklofosfamid kullan›m›n›n oral kullan›ma göre daha etkili oldu¤u ve yan etkilerinin daha az oldu¤u gösterilememifltir.16
Birçok merkezde, siklos-porin, siklofosfamidden sonra, ikinci s›rada tercih edi-lir.17,18
Siklosporinin kullan›ld›¤› randomize bir çal›flma-da, steoride dirençli vakalar›n %12’sinde hastal›k tama-men, %70’inde ise k›smen iyileflmifltir.18
Bugüne kadar, FSGS’de kullan›lan en etkili yöntem, yüksek doz intrave-nöz metilprednizolon tedavisidir. Mendoza Protokolu’na göre, ayr›ca siklofosfamid gibi alkilleyici ilaçlar da kulla-n›l›r.19Bu protokol, yüksek yan etki profiline sahip
olma-s›na ra¤men, FSGS, s›kl›kla böbrek yetersizli¤ine yol açt›¤› için, yine de, tercih edilmektedir.
Plazmaferez ya da immünoabsorpsiyon yöntemleri (var oldu¤u tahmin edilen bir toksinin kandan uzaklaflt›-r›lmas› için) ya da mikofenilat ve sirolimus gibi organ na-kil ilaçlar› kullan›lan di¤er yöntemlerdir. Bu tedavilerin prospektif çal›flmalarda test edilmesi gerekmektedir.20,21
Anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri ve anjiyo-tensin II reseptör blokerleri FSGS’de özellikle hipertan-siyon tedavisi için tercih edilir. Bu ilaçlar, idarla at›lan proteini azaltt›klar› gibi fibrozu tetikleyen transforme edici büyüme faktörü betay› inhibe eder (TGF Beta). Bu ilaçlar ayn› zamanda normal kan bas›nc› olan FSGS has-talar›nda da, hayvan çal›flmalar›nda gözlenen böbrek ko-ruyucu etkilerine dayan›larak, kullan›lmaya bafllanm›fl-t›r.22
Sürekli T›p E¤itimi
Türkiye Aile Hekimli¤i Dergisi | Turkish Journal of Family Practice | Cilt 13 | Say› 2 | 2009 67
Kaynaklar
1. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. Nephrotic syndrome in children: prediction of histopathology from clin-ical and laboratory characteristics at time of diagnosis. Kidney Int 1978; 13: 159-65.
2. Bonila-Felix M, Parra C, Dajani F. Changing patterns in the histology of idiopathic nephrotic syndrome in children. Kidney Int 1999; 55: 1885-90. 3. Srivasta T, Simon SD, Alon UA. High incidence of focal segmental glomerulosclerosis in nephrotic syndrome of childhood. Pediatr Nephrol 1999; 13: 13-8.
4. Birk PE. The not-so-minimal lesions of the idiopathic nephrotic syn-drome of childhood. Kidney Int 2007; 71: 284-5.
5. van den Berg JG, Weening JJ. Role of the immune system in the patho-genesis of idiopathic nephrotic syndrome. Clin Sci (Lond) 2004; 107: 125-36.
6. Del Rio M, Frederick K. Evaluation and management of steroid-unre-sponsive nephotic syndrome. Curr Opin Pediatr 2008; 20: 151-6. 7. Berdeli A, Mir S, Yavaflcan Ö ve ark. NPHS2 (podocin) mutations in
Turkish children with idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2007; 22: 2031-40.
8. Ehrich JH, Brodehl J. Long versus standard prednisone therapy for initial treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children. Arbeitsgemeinschaft für Pediatrische Nephrologie. Eur J Pediatr 1993; 152: 357-61.
9. Kemper MJ, Altrogge H, Ludwig K, Timmermann K, Muller-Wiefel DE. Unfavorable response to cyclophosphamide in steroid-dependent nephrotic cyndrome. Pediatr Nephrol 2000; 14: 772-5.
10. Latta K, von Schnakenburg C, Ehrich JH. A meta-analysis of cytotoxic treatment for frequently relapsing nehrotic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2001; 16: 271-82.
11. Gulati S, Pokhariyal S, Sharma RK. Pulse cyclophosphamide therapy in frequently relapsing nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 2013-7
12. Rivkees SA, Crawford JD. The relationship of gonadal activity and chemotherapy-induced gonadal damage. JAMA 1988; 2123-5. 13. Dorresteijn EM, Kist-van Holthe JE, Levtchenkon EN, Nauta J, Hop
WC, van der Heijden AJ. Mycophenolate mofetil versus cyclosporine for remission maintenance in nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2008; 2013-20.
14. Gregory MJ, Smoyer WE, Sedman A. Long-term cyclosporine therapy for pediatric nephrotic syndrome: a clinical and histologic analysis. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 543-9.
15. Boyer O, Moulder JK, Grandin L, Somers MJ. Short- and long-term effi-cacy of levamisole as adjunctive therapy of childhood nephrotic syn-drome. Pediatr Nephrol 2008; 23: 575-80.
16. Bagga A, Gulati A, Gulati S, Nehta KP, Vijayakumar M. Indian Society of Pediatric Nephrology. Management of steroid resistant nephrotic syn-drome. Indian Pedaitr 2009; 46: 35-47.
17. Lieberman KV, Tejani A. A randomized double-blind placebo controlled trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic focal segmental glomerulosclerosis in children. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 56-63. 18. Ponticelli C, Rizzoni G, Edefonti A. A randomized trial of cyclosporine
in steroid-resistant idiopathic nephritic syndrome. Kidney Int 1993; 43: 1377-84.
19. Mendoza SA, Tune BM. Treatment of childhood nephritic syndrome. J Am Soc Nephrol 1992; 3: 889-94.
20. Ghiggeri GM, Musante L, Candiano G ve ark. Protracted remission of proteinuria after combined therapy with plasmapheresis and anti-CD20 antibodies/cyclophosphamide in a child with oligoclonal IgM and glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 2007; 22: 1953-6
21. Lama G, Luongo I, Pisticelli A, Salsano ME. Enalapril: antiproteinuric effect in children with nephrotic syndrome. Clin Nephrol 2000; 53: 432-6. 22. Aros C, Remuzzi G. The renin-angiotensin system in progression, remis-sion and regresremis-sion of chronic nephropathies. J Hypertens 2002; 45-53.
Gelifl tarihi: 31.07.2008 Kabul tarihi: 02.01.2009
Çıkar çakıflması:
Çıkar çakıflması bildirilmemifltir.
‹letiflim adresi:
Prof. Dr. Abdullah fiakarcan
Chief, Division of Pediatric Nephrology Thomas Jefferson University
AI DuPont Hospital for Children Wilmington, Delaware, USA e-posta: abdullahsakarcan@hotmail.com
