OKRONOT‹K ARTROPAT‹L‹ B‹R OLGU ÜZER‹NE ALKAPTONÜR‹ ve OKRONOZ‹S
ALCAPTONURIA AND OCHRONOSIS: IN ORDER TO AN OCHRONOTIC ARTHROPHATIC CASE
Çi¤dem TARHAN MD*, Bar›fl NACIR MD**, Z. Rezan YORGANCIO⁄LU MD*
* S. B. Ankara E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi I. Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Klini¤i * * S. B. Ankara E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi II. Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Klini¤i
ÖZET
Alkaptonüri, konjenital homogentisik asit oksidaz enzim eksikli¤i ile karakterize otozomal resesif olarak geçen ve nadir görülen metabolik bir hastal›kt›r. Ho-mogentisat polimerlerin birikimiyle idrarda koyu renk de¤iflikli¤i (alkaptonüri), konnektif dokularda kahverengi-siyah pigmentasyon (okronosis), eklem k›k›r-da¤› patolojisi, osteoporoz ve iç organlarda patomorfolojik de¤ifliklikler meydana gelir. 66 yafl›nda kad›n hasta deri pigmentasyonlar› ve artralji yak›nmalar› nedeni ile klini¤imize yat›r›ld›. Muayenede limitli spinal hareket ve periferik artropati saptand›. Radyografiler okronozis için tipik olan eklem ve yumuflak do-ku patolojilerini gösterdi. ‹drarda homogentisik asit pozitifti. Olguya okronotik spondiloz ve periferik artropati tan›s› konuldu.
Anahtar sözcükler : Alkaptonüri, okronozis SUMMARY
Alcaptonuria is a rare metabolic condition caused by congenital homogensitic asid oxidase deficiency with recessive autosomal inheritence. Homogentisate polymers are accumulated and cause urine darkening (alcaptonuria), brown black pigmentation of connective tissue (ochronosis), articular cartilage patho-logy, osteoporosis and pathomorfologic changes in internal organs. A 66 years old female patient with complaints of arthralgia and pigmented skin lesions was admitted to the hospital. Physical examination revealed limited spinal motions and peripheric arthropaties. Radiographs revealed typical changes in joints and soft tissues. Homogentisic aside was positive in urine. Ochronotic spondylosis and peripheric arthropathy were diagnosed.
Key words: Alcaptonuria, ochronosis
F‹Z‹KSEL TIP
G‹R‹fi
Alkaptonüri, tirozin ve fenilalanin (FA) aminoasitlerinin meta-bolizmas›nda yer alan homogentisik asit oksidaz enziminin ka-l›tsal eksikli¤i sonucu, homogentisik asitin (HGA) afl›r› biriki-mi ve idrarda afl›r› at›l›m› ile karakterize bir hastal›kt›r (1,2,3,4). HGA, FA ve tirozin katabolizmas›nda rol oynayan bir ara ürün-dür ve alkalilere e¤ilimli olmas›ndan dolay› alkapton olarak isimlendirilir (4). Okronozis ise alkaptonürik hastalar›n özel-likle eklem k›k›rda¤›, deri ve sklera gibi konnektif dokularda pigment birikimi ile karakterize görünümü ifade eder. Genel popülasyonda oldukça nadirdir ancak Slovakya ve Dominik Cumhuriyeti gibi ülkelerde daha s›k görülür. Otozomal resesif geçifllidir (3,4,5).
HGA'in konnektif dokuda birikmesinin nedeni tam olarak bi-linmemekle birlikte, HGA'in in vivo olarak hidroksilizin oluflu-munu inhibe etti¤i söylenmektedir. Klinik belirti ve bulgular s›kl›kla 4. dekatta ortaya ç›kar. D›fl kulak ve timpanik zarda mavi pigmentasyon, serumende koyulaflma, skleralarda
kah-verengi-siyah renk de¤iflikli¤i, burun ve malar alanlarda, aksil-la ve genital bölgelerde mavi-siyah renk de¤ifliklikleri görülür (4). Okronotik spondiloz ve s›kl›kla kalça, diz ve glenohume-ral eklem tutulumunun görüldü¤ü periferik artropati görülebi-lir (2,6). Pigment birikimi ile özellikle aort darl›¤› gibi kardiyo-vasküler tutulumlar ve prostat tafllar› oluflabilir (7,8). Biz bu yaz›m›zda klini¤imizde rastlad›¤›m›z alkaptonürik ve okrotonik artropatili bir olguyu sunmak ve literatür eflli¤inde hastal›¤›n etyolojisi, klini¤i ve tedavisini gözden geçirmek is-tedik.
VAKA: 66 yafl›nda kad›n hasta bel, omuz, diz ve kalça a¤r›s› flikayetleri ile klini¤imize yat›r›ld›. Hastan›n bel a¤r›s› 15 y›l ön-ce, diz ve kalça a¤r›s› ise 10 y›l önce bafllam›flt›. Son 5 ayd›r ise sa¤ omzundaki a¤r›dan flikayetçi idi. A¤r›lar› dejeneratif ni-telikte olup yaklafl›k on dakika süren sabah tutuklu¤u tan›m-l›yordu. Halsizlik, atefl, kilo kayb› öyküsü olmayan hasta; kü-çüklü¤ünden beri idrar›n›n koyu renkli oldu¤unu, aç›k hava-da siyahlaflt›¤›n› ve iç çamafl›r›nhava-da siyah lekeler b›rakt›¤›n›
ifa-de ediyordu. Son 20 y›ld›r da ilk önce el ve el parmaklar›nda bafllayan daha sonra kulaklar›nda ortaya ç›kan mavi-siyah renk de¤iflikli¤i ve gözde sklerada mor renk de¤iflikli¤i olmufl-tu. (Resim 1). Özgeçmiflinde 4.5 y›l önce sa¤ femur boyun k›-r›¤› nedeniyle yap›lm›fl artroplasti operasyonu mevcuttu. Ok-ronozis aç›s›ndan aile hikayesi yoktu.
Fizik muayenede; her iki göz skleras›nda morumsu renk de¤i-flikli¤i, her iki kulakta konka ve antihelikste mavimsi renk de-¤iflikli¤i mevcuttu. Her iki el s›rt›nda 1. ve 2. parmaklar› bir-lefltiren bölgede hiperkeratozik tarzda olmak üzere her iki el s›rt›nda yayg›n koyu mavi-grimsi renk de¤iflikli¤i gözlendi. Dorsal kifoz mevcut idi (Resim 2). Gövde fleksiyonda kalça ve dizler fleksiyonda, genifl tabanl› yürüyordu.
Lokomotor sistem muayenesinde servikal bölgede bilateral pa-ravertebral adale spazm› mevcut idi. Boyun hareketleri tüm yönlere k›s›tl› fakat a¤r›s›zd›. Çene sternum mesafesi 1 cm, ok-siput duvar mesafesi 12 cm olarak ölçüldü. Bilateral omuz ha-reketleri her yöne k›s›tl› ve a¤r›l› idi. Gö¤üs ekspansiyonu 1 cm idi. Lomber lordoz düzleflmiflti ve lomber Schober 2 cm idi. El yer mesafesi ise 17 cm olarak ölçüldü. Femoral sinir ger-me testi ve Laseque testi negatifti. Siyatik valleks noktalar›nda hassasiyet saptanmad›. Kalça muayenesinde her iki kalçan›n hareketleri her yöne k›s›tl›, a¤r›l› olup Thomas testi solda po-zitif olarak de¤erlendirildi. Sa¤ femur lateralinde 10 cm'lik in-sizyon skar› olup sol bacakta 3 cm'lik k›sal›k mevcuttu. Nörolojik muayenesinde patolojik bulgu tespit edilmedi. Kar-diyovasküler sistem muayenesinde S2sesinin sertleflmesi ve
aort oda¤›nda 2º/6º sistolik üfürüm mevcut idi. Gastrointesti-nal, genitoüriner ve solunum sistemi muayenesi do¤al olarak bulundu.
Laboratuar incelemelerinde; eritrosit sedimantasyon h›z› (Wes-tergren yöntemi):48 mm/saat, lökosit:6800/mm3,
eritro-sit:3,98x106/mm3, hematokrit:33,9, trombosit:227.000/mm3
bu-lundu. Romatoid faktör, C-reaktif protein, antistreptolizin an-tikorlar› ve tam idrar incelemesi normal olarak de¤erlendiril-di. ‹drarda homogentisik asit pozitif ide¤erlendiril-di. HLA B27 (-) olarak bulundu. Ekokardiografik incelemede hafif düzeyde kalsifik senil aort darl›¤› ve 1 . derece aort yetersizli¤i saptand›.
Resim 1. Alkaptonürili hastan›n ellerindeki mavi-siyah renk de¤iflikli¤i
Resim 3. Lomber grafilerde intervertebral disk (‹VD) aral›klar›nda daralma, inter vertebral disklerde kalsifikasyonlar vertebra önyüzlerinde osteofitik dejeneratif de¤ifliklikler ve marjinal subkondral skleroz
Resim 2. Hastan›n dorsal kifoz, kalça ve dizler fleksiyondaki postürü görülmektedir
Radyografik olarak anteroposterior ve lateral lomber grafilerde lomber lordozda düzleflme, intervertebral disk (‹VD) aral›kla-r›nda daralma, ‹VD'lerde kalsifikasyonlar, vertebra ön yüzlerin-de osteofitik yüzlerin-dejeneratif yüzlerin-de¤ifliklikler ve marjinal subkondral skleroz tespit edildi. (Resim 3). Omuz grafisinde eklem aral›-¤›nda daralma ve subkondral sklerozda art›fl, diz grafilerinde ise femorotibial alanda diffüz daralma ve osteofitik de¤ifliklik-ler gözlendi (Resim 4,5).
Hastan›n yap›lan KBB konsültasyonu, her iki d›fl kulak yolun-da koyu renkli buflon ve pigmentasyon d›fl›nyolun-da normal olarak de¤erlendirildi. Dermatoloji konsültasyonu sonucunda cilt lezyonlar› okronozis ile uyumlu bulundu.
Olguya okrotonik spondiloz ve artropati tan›s› konularak fi-zik tedavi ve rehabilitasyon program›na al›nd›. Nonsteroid an-tiinflamatuar ilaç tedavisi planland›. On befl günlük tedavi son-ras›nda semptomlarda gerileme gözlendi.
TARTIfiMA
Okronozis, tirozin metabolik yolundaki homogensitik asid ok-sidaz (HAO) enzim eksikli¤i sonucu substratlar›n birikimiyle karakterize, otozomal resesif geçifl gösteren bir hastal›kt›r (2). Okronozis terimi ilk kez 1866'da Wirchow taraf›ndan kullan›l-m›flt›r ve bu terim alkaptonürili hastalar›n özellikle kulak k›k›r-da¤›, deri ve sklera gibi konnektif dokularda pigment birikimi ile karakterize görünümünü ifade eder (1).
Alkaptonüri tek bafl›na semptomsuzdur. Klinik belirti ve bul-gular, pigment birikimi ile ortaya ç›kar ki bu da 4. dekattan ön-ce nadiren gözlenir. Yani pigmentasyon, okronozisin geç bir tan› kriteri olmakla birlikte pigmentasyon gösteren yafll› hasta-lar, genellikle oldukça çarp›c› bir görünüme sahiptir. Bizim ol-gumuzda da hastal›k 5. dekattan sonra fark edilmifltir. ‹ntervertebral diskler, eklem k›k›rda¤›, ba¤ ve tendonlardaki okronotik pigment depolar›, hastal›¤›n kas-iskelet sisteminde-ki klinik belirtilerine neden olur. Bel a¤r›s› ve sabah tutuklu¤u genellikle ilk yak›nmad›r. Yaklafl›k %10 hastada ilk baflvuru fli-kayeti siyataljidir (3,4). Kas-iskelet sistemi tutulumu; okronotik spondiloz ve okronotik periferik artropati olarak iki flekilde karfl›m›za ç›kabilir. Okronotik spondilozda ‹VD kalsifikasyonu ve ossifikasyonu, orant›s›z küçük osteofit oluflumu ile birlikte lomber lordoz kayb› geliflir (fiekil 1,2). Sakroiliak eklemlerin kapanmad›¤›, bambu kam›fl› görünümünün ortaya ç›kmad›¤› ifade edilmekle birlikte, HLA B-27 pozitif okronotik artropatili olgularda ankilozan spondilite benzer lezyonlar›n geliflebildi¤i de belirtilmifltir (9). ‹leri dönemlerde tabloya torakal bölgede hareket k›s›tl›l›¤› eklenir ve gö¤üs ekspansiyonu k›s›tlan›r. Tüm omurga rijit ve dizler fleksiyonda durufl okronozis için ti-piktir (Resim 3). Okronotik periferik artropatide ise en çok diz, omuz ve kalçalar etkilenir. Küçük eklemler ve el genelde etki-lenmez. Osteokondral eklem fareleri s›kt›r. Sinovyal s›v› az miktarda HGA içerir ve kalsiyum pirofosfat kristal inflamasyo-nu d›fl›nda noninflamatuard›r (1,2,10). Bizim hastam›zda hem omurga tutulumu hem de periferik eklem tutulumu mevcuttu. Radyolojik incelemede intervertebral disk (‹VD) kalsifikasyo-nu, okronozisi akla getirir ancak patognomonik de¤ildir. (2,10,11). Çok say›da diffüz kalsifiye disk varl›¤› ile birlikte bir-kaç ‹VD aral›¤›n›n daralmas›, disklerde radyolusensi, vertebral cisimlerin marjinal sklerozu ve osteofitler, okronoziste patog-nomoniktir. (2,12). Bizim olgumuzda da literatürle uyumlu
Resim 5. Diz grafilerinde femorotibial alanda diffüz daralma ve osteofitik de¤ifliklikler
radyolojik de¤ifliklikler gözlenmifltir.
Eklem bulgular› d›fl›nda 3. dekatten itibaren deri ve kulak k›-k›rda¤›nda maviye dönüflen renk, düzensiz kal›nlaflma ve inf-leksibilite görülür (1,11). Daha ileri evrelerde, kulak k›k›r-da¤› saydaml›¤›n› kaybeder, heliks kalsifikasyonu gibi yap›sal de¤ifliklikler ortaya ç›kabilir (8). Siyah buflon ve mavi timpa-nik membran görülebilir. Tinnitus ve sa¤›rl›k da bildirilmifltir (2,13). Bizim olgumuzda da kulakta timpanik zarda pigmen-tasyon ve koyu renkli buflon mevcuttu.
Yine pigment depositlerinin kalp kapaklar›nda birikimine ba¤-l› olarak % 15-20 oran›nda baflta sistolik olmak üzere kardiyak üfürümler kaydedilir (1,7,14). Klinik olarak ciddi aortik darl›k kapak replasman›yla baflar›yla tedavi edilmifltir (7). Hastam›z-da, ekokardiografik incelemede kalsifik senil aort darl›¤› ve 1º aort yetersizli¤i saptand›.
Erkek okronotik olgular›n büyük k›sm›nda prostat tafllar›n›n olufltu¤u bildirilmifltir (1,11,15). Böbrek tafllar› da oluflabilir. Pigment nefrotoksik de¤ildir ancak prostatik tafllar t›kanmaya yol açarak nadiren renal yetmezli¤e neden olabilir(15,16). Göz dokular› içinde; sklera, episklera ve daha seyrek olarak kornea ve konjunktiva tutulur. Skleral pigmentasyon daha çok iki tarafl›d›r ve lateral rektus kaslar›n› yap›flma yerlerinde da-ha yo¤undur. Oval ya da üçgen flekilli, grimsi kahverengi ya da siyah lezyonlard›r (3,17,18). Bizim olgumuzda da skleral pigment birikimi saptanm›flt›r.
Bu hastal›kta kesin bir tedavi yöntemi henüz yoktur. Gen te-davisi veya HAO replasmas›n› henüz kullan›labilir seviyede de¤ildir. Tirozin ve fenilalaninden fakir diyet uygulamas› HGA'in idrarla at›l›m›n› azaltsa da okronotik eklem patolojisi-ni geriletmez. Bu diyetin masif okronozis gelifliminden önce uygulanmas› da henüz denenmemifltir. Proteinden fakir diyet idrar HGA düzeyi düflürse de klinik yarar sa¤lamam›flt›r. Yük-sek düzeyde askorbik asit verilmesi, idrar HGA düzeyini dü-flürmemifl ancak deney hayvanlar›nda HGA'in kondrositlere olan negatif büyüme etkisini düflürdü¤ü gözlenmifltir (6). Semptomatik tedavi en pratik olan›d›r. Analjezikler, breysler, eklemin kötü kullan›m›n› s›n›rlayan program biraz da olsa yar-d›mc›d›r. Adrenal kortikosteroidler, radyoterapi, tirozinaz, in-sülin, çeflitli vitaminler ve fenilbutazon denenen ve yararl› bu-lunmayan yöntemlerdir. Diz ve kalça eklem replasman› bafla-r›l› bulunmufltur (1,2).
KAYNAKLAR
1. Schumacher HR. Ochronosis, hemachromatosis and wil-son's disease. In: Koopman WJ (Ed). Arthritis and Allied Conditions. Philadelphia: Lea&Febiger, 1997: 2189-2202. 2. Kuntz D, Bardin T. Ochronosis, endocrin and
hemoglo-bin related arthropaties and storage diseases. In: Klippel JH, Dieppe PA, Rheumatology. London: Mosby, 1998:8.28.1-4.
3. Karabekir I, Göktepe S, Erflenli D ve ark. Okronotik art-ropatili bir olgu sunumu. Romatizma 1997; 12(1): 71-76. 4. ‹rdesel J , Kahraman Z, Turan B ve ark. Alkaptonürik ve
okronotik artropati. Romatoloji ve T›bbi Rehabilitasyon 1998 ; 9 (4): 261-265.
5. Kusz D. Ochronotic changes in alcaptonuria: a case re-port, Chir Narzadow Ruchu Ortop Pol 1999; 64 (6): 677-682.
6. Woff JA, Barshop B, Nyhan WL et al. Effects of ascorbic acid an alcaptonuria. Alterations in benzoquinone acetic acid an ontogenic effects in infancy. Pediatr Res 1989; 26(2):140-144.
7. Zünd G, Schmid AC, Vogt PR et al. Green aortic valve. Alcaptonuri ( ochronosis ) with severe aortic stenosis. Ann Thorac Surg 1999; 67(6):1805.
8. Ertem O, Öner C. Okronotik artropati ( bir vaka nedeniy-le ). GATA bülteni 1979; 21: 281-286.
9. Uslu T, Ayd›n H, Madenci E ve ark. Bilateral kalça tutu-lumlu bir okrotonik artropati olgusu. Ege Fiziksel T›p Re-habil Der 1998; 4(3):215-218.
10. Boneval F, Cömert S, Sungur G ve ark. Bel ve eklem a¤-r›lar›n›n ay›r›c› tan›s›nda: Okronozis. A¤r› 1989; 1: 30-31. 11. Moskowitz RW. Clinical and laboratoary findings in oste-oarthritis. In: Koopman WJ (Ed). Arthritis and Allied Con-ditions. Philadelphia: Lea&Febiger, 1997: 2005
12. Stiehl P, Kluger KM. Joint effusions findings in alcapto-nuric arthropathy (ochronosis). Z. Rheumatol 1994; 53(3): 150-154.
13. Bodur H, Güner D, Güngör M ve ark. Olgu sunusu: Ok-ronozis. Romatoloji ve T›bbi Rehabilitasyon 1993; 4(3): 197-198.
14. Van Offel JF, DeClerck LS, Franch LM et al. The clinical manifestations of ochronosis: a review. Acta Clin Belg 1995; 50(6):358-362.
15. Sener RN. Prostatic and renal stones and unilateral obst-ruction of the urinary tract caused by ochronosis. Am J Roentgenol 1992,158 (1): 214-215.
16. Kottinen YT, Hoikka V, Lanotman M et al. Ochronosis: a report of case and review of literatüre. Clin Exp Rheuma-tol 1989;7(4): 435-444.
17. Cheskes J, Buettner H. Ocular manifestations of alcapto-nuric ochronosis. Arch Ophtalmology 2000;118(5):724-725.
18. ‹rkeç M, Bilgiç S, Kandemir H. Alkaptonüri ve göz. Türk Oftalmoloji Der 1982;12:239-244.
19. Tafl N, Bölükbafl› N, Server A ve ark. Okronozis ve okro-notik artropati (iki olgu nedeniyle). Artroplasti, Artrosko-pik Cerrahi 1991;3:52-57.
YAZIfiMA ADRES‹ Bar›fl NACIR
Ortatepe Mah. Esenler Sk. No:50/7 06620 Abidinpafla/Ankara E-posta: barisnacir@superonline.com
