‹letiflim / Correspondence:
Dr. Sabin Göktafl. ‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹stanbul. e-posta: drsabingoktas@gmail.com
Ç›kar çak›flmas› / Conflicts of interest:Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir. / No conflicts declared.
www.raeddergisi.org doi:10.2399/raed.18.72792
Karekod / QR code:
Sistemik lupus eritematozus (SLE) genetik e¤ilimi olan bireylerde çevresel ve hormonal faktörlerin etkisiyle ortaya ç›kan multisistemik, heterojen bir hastal›kt›r. Dal-galanan bir seyir gösterir; sessiz ve kontrol alt›nda oldu¤u dönemleri ile aktif oldu¤u dönemleri vard›r.
Kontrol alt›na al›namayan hastal›k aktivitesi hasarla, hasar da mortalite ile iliflkilidir. SLE tedavisinde amaç dü-zeltilebilir olan hastal›k aktivitesini bask›lamak ve hasar›n ortaya ç›k›fl›n› engellemektir. Bu nedenle SLE’li bir
hasta-ya hasta-yaklafl›m stratejisinin belirlenmesinde aktivite tayini bü-yük önem tafl›maktad›r. Hastal›k aktivitesinin hasar, ilaç yan etkisi ve di¤er komorbid durumlardan, özellikle de in-feksiyondan ay›rtedilmesi gereklidir.
SLE’de hastal›k aktivitesinin belirlenmesi ayr›ca prog-noz tayini, yeni ilaçlara ve farkl› tedavilere yan›tlar›n de-¤erlendirilmesi, gözlemsel ve klinik çal›flmalarda hastal›k de¤erlendirilmesinde de merkezi rol oynar. Klinik düzel-meyi, kötüleflmeyi ve alevlenmeyi belirlemeyi sa¤lar.
Dok-Sistemik lupus eritematozus'da hastal›k aktivitesinin
de¤erlendirilmesi ve aktivite indeksleri
Assessment of disease activity in systemic lupus erythematosus and activity indices
Sabin Göktafl Ayd›n1, Bahar Art›m Esen2
1‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹stanbul; 2‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, Romatoloji Bilim Dal›, ‹stanbul
Derleme/ Review
Gelifl tarihi / Received: Kas›m / November 25, 2017 Kabul tarihi / Accepted: Aral›k / December 14, 2017 RAED Dergisi 2018;10(1):6–13. © 2018 RAED
doi:10.2399/raed.18.72792
Özet
Sistemik lupus eritematozus (SLE) aktivite ve remisyon dönemleriyle seyreden otoimmün bir hastal›kt›r. Hastal›k aktivitesinin kontrolü prognozun temel belirleyicilerinden biridir. Aktivite de¤erlendirmesi için birçok indeks gelifltirilmifltir. Ancak ön planda hastal›¤›n hetero-jen yap›s›ndan dolay› hepsinde baz› k›s›tlamalar söz konusudur. ‹de-al olarak aktivite belirlenmesinde kullan›lacak indekslerin farkl› kli-nisyenler taraf›ndan uyguland›klar›nda ayn› sonucu vermeleri; bir or-ganda kötüleflmeyi, ayn› kalmay›, düzelmeyi belirleyebilmeleri; has-tal›k ciddiyeti konusunda bilgi sa¤layabilmeleri ve kolay yap›labiliyor olmalar› gerekir. Bu yaz›da SLE için flimdiye kadar gelifltirilmifl hasta-l›k aktvite indekslerinin gözden geçirilmesi amaçlanm›flt›r.
Anahtar sözcükler: Sistemik lupus eritematozus, SLEDAI, BILAG,
hastal›k aktivitesi
Summary
Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by activity and remission in its course. One of the main determinants of prognosis in lupus is the timely control of disease activity. Despite a number of activity indices that have been developed for lupus, there are considerable limitations of each given the heterogeneity of the disease. Ideally, an activity index should reflect worsening, stability, and improvement in an organ/system; give information on the severity of symptoms and be easily performed with negligible differences among clinicians. This paper aims to revise the activity indices developed for SLE so far.
Keywords: Systemic lupus erythematosus, SLEDAI, BILAG, disease
torun global de¤erlendirmesi (PGA) fleklinde ifade edilen, özellikle tedavi modifikasyonunu hedefleyen doktor dü-flüncesi özneldir; kiflisel tecrübe ve farkl› sistem aktiviteleri konusunda görüfl ayr›l›klar›ndan kaynaklanan yanl›l›k söz
konusudur.[1]
Bu nedenle gözlemsel ve klinik çal›flmalarda deneyime dayal› de¤erlendirme de¤il, validasyonu yap›l-m›fl aktivite indekslerinin kullan›lmas› önemlidir. Rutin klinik pratikte de tedavi kararlar›n›n mümkün oldu¤unca objektif verilebilmesi için aktivite indekslerinin kullan›m› tercih edilmelidir.
SLE’de hastal›k aktivitesinin ölçümü için bir alt›n stan-dart bulunmamaktad›r. Bu amaçlarla 1980’lerden bu yana hastal›k aktivitesinin de¤erlendirilmesinde kullan›lacak, hem klinik verileri hem de laboratuvar verilerini içeren çe-flitli indeksler gelifltirilmifl ve validasyonlar› yap›lm›flt›r.
Aktivite ‹ndeksleri
Genel olarak aktivite indeksleri global aktiviteyi yan-s›tanlar ve organa/sisteme özgü aktiviteyi yanyan-s›tanlar ola-rak s›n›flanabilirler. SLEDAI (Systemic Lupus Erythe-matosus Disease Activity Index), ECLAM (European
Consensus Lupus Activity Measurements), SLAM-R
(Systemic Lupus Activity Measure, Revised) ve BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) global indeksler-dir (Tablo 1). Global indekslerin her organ/sistemdeki düzelme veya kötüleflmeyi yakalayamayabilece¤i düflün-cesiyle her organ/sistemin de¤erlendirilmesi için spesifik indeks kullan›m›n›n daha uygun olabilece¤i düflünülmüfl-tür. Deri lupusu için gelifltirilen CLASI (Cutaneous Lu-pus Erythematosus Disease Area and Severity Index) bir spesifik indeks örne¤idir. Global indeksler aras›nda yer
alan BILAG de ayn› zamanda organa/sisteme özgü akti-vitenin de¤erlendirilebilece¤i bir indekstir.
Global indeksler toplam bir skor ile hastal›k aktivitesi-nin yak›n dönemdeki durumunu yans›t›r. Genel olarak kul-lan›c›lar aras›nda kabul edilebilir de¤iflkenlikleri vard›r; uz-man görüflü, tedavi kararlar› ve birbirleriyle korelasyon gösterirler. Uzun dönem gözlemsel çal›flmalarda da de¤i-flikli¤e duyarl›l›klar› kabul edilebilir seviyededir. Ancak global indekslerle organ/sistem önemine göre a¤›rl›kl› pu-an hesab› yap›lamamas›, bir ay önce aktivite saptpu-anpu-an has-tan›n ayn› kal›p kalmad›¤›n›n, daha kötüye gidip gitmedi-¤inin veya k›smi düzelme gösterip göstermedigitmedi-¤inin de¤er-lendirilememesi önemli k›s›tlamalar olup organ temelli
in-dekslerin gelifltirilmesine yol açm›flt›r.[2]
Optimal bir ölçüt hem hastada düzelmeyi ve kötülefl-meyi yans›tmal› hem de hastalar› birbiriyle karfl›laflt›rma olana¤› tan›mal›d›r. Ayn› zamanda yeni veya devam eden hastal›k aktivitesini hasardan veya lupusa ba¤l› olmayan di¤er durumlardan ay›rabilmelidir. Bunun için global kompozit indekslerinin ve hastal›k aktivitesine iliflkin or-gana özgü ölçütlerin kullan›m› gereklidir. Kompozit in-deksler multipl organ sistemlerindeki düzelme ile kötü-leflmemeyi ölçebilmek için tan›mlanm›fl ve randomize kontrollü çal›flmalarda kullan›lm›fllard›r.
Tüm indeksler ayn› hastal›¤›n de¤erlendirilmesi için gelifltirilmifl olsa da herbirinde organ/sistemleri de¤er-lendirmek için farkl› parametreler, laboratuvar verileri dikkate al›nm›flt›r. ‹ndekslerin karfl›laflt›r›lmas›ndaki en temel problem alt›n standart eksikli¤idir.
fiimdi SLE için gelifltirilmifl hastal›k indekslerini göz-den geçirip farklar›n› tart›flal›m.
Aktivite indeksi Kapsad›¤› zaman Toplam skor Parametre say›s›
Global SLEDAI 10 gün 0–105 24 SLEDAI-2K SELENA-SLEDAI ECLAM 30 gün 0–17.5 15 SLAM 30 gün 0–86 32 LAI 10 gün 0–3 7 Organ/sistem
BILAG 30 gün A= Çok aktif 86
BILAG-2004 B= Orta aktif 97
C= Hafif, stabil hastal›k
D= Daha önce tutulmufl, de¤erlendirme s›ras›nda inaktif E= Daha önce aktivitesi yok
Sistemik Lupus Eritematozus Hastal›k Aktivite ‹ndeksi (SLEDAI) ve SLEDAI-2000 (SLEDAI-2K) Orjinal SLEDAI 1992 y›l›nda tan›mlanm›fl, son 10 gündeki hastal›k aktivitesini yans›tan belli a¤›rl›klari olan 24 klinik ve laboratuvar de¤iflkeni içeren global bir indeks-tir.[3]
Nörolojik, lokomotor, renal, mukokutanöz, genel, kardiyak, solunum, vasküler ve hematolojik olmak üzere dokuz sistemdeki aktivite de¤erlendirilir. Maksimum skor 105’dir. ‹münolojik parametreler anti-dsDNA pozitifli¤i ve hipokomplemantemi varl›¤›d›r (C3 veya C4). Her para-metrenin a¤›rl›¤› romatoloji uzmanlar›n›n uzlaflmas›n› ta-kiben uygulanan regresyon modelleriyle belirlenmifltir3. Birçok gözlemsel çal›flmada geçerlili¤i, güvenilirli¤i ve
de-¤iflime duyarl›l›¤› gösterilmifltir.[4]
Safety of Estrogens in Lu-pus National Assessment (SELENA) çal›flmas›nda kullan›lan
SELENA-SLEDAI, SLEDAI’nin modifiye edilmifl bir
versiyonudur.[5]2002 y›l›nda SELENA-SLEDAI’deki
mo-difikasyonlar›n bir k›sm› orijinal SLEDAI’ye eklenmifl, proteinüri tan›m›ndaki sadelefltirmeyle beraber
SLEDAI-2000 (SLEDAI-2K) gelifltirilmifltir.[6]Maliyetin azalt›lmas›
amac›yla immünolojik testlerin dahil edilmedi¤i basit bir versiyon da (Mex-SLEDAI) ‹ngilizce ve ‹spanyolca olarak
gelifltirilmifltir.[7]Sonuç olarak SLEDAI’nin SLEDAI
ori-ginal, SLEDAI-2K, SELENA-SLEDAI ve Mex-SLEDAI olmak üzere dört formu vard›r.
SLEDAI-2K’n›n özelli¤i SLEDAI’de ve SELENA-SLEDAI’de yeni veya tekrarlayan olarak yer alan paramet-relerin persistans›n› da yans›tmas›d›r. SELENA-SLE-DAI’de sadece yeni veya tekrarlayan alopesi, mukozal membran lezyonlar› ve rafl puanlan›rken SLEDAI-2K’da yeni ve tekrarlayan olmas› aranmaks›z›n herhangi bir rafl, alopesi veya mukozal ülserler de¤erlendirmeye al›n›r. SLEDAI ve SELENA-SLEDAI’de yeni beliren ya da ya-k›n dönemde 0.5 g/24 saat’ten fazla artan proteinüri kay-dedilirken SLEDAI-2K’da 0.5 g/24 saat üzeri yeni beliren, artm›fl ya da persistan proteinüri skorlan›r.
SLEDAI skoru temel al›narak aktivite s›n›flamas› yap›l-m›flt›r: aktivite yok (SLEDAI=0), hafif aktivite (SLEDAI 1–5), orta aktivite (SLEDAI 6–10), yüksek aktivite
(SLE-DAI 11–19), çok yüksek aktivite (SLE(SLE-DAI ≥20).[8]
Olgula-r›n %50’sinden ço¤unda 5 puan›n üzerindeki SLEDAI
skoru varl›¤›nda tedavi bafllama olas›l›¤› vard›r.[9]
SLEDAI skorunda 3 puan yükselme alevlenme, 3 puan düflme dü-zelme, 1–3 puan de¤ifliklik persistan aktif hastal›k, 0 puan
ise remisyon olarak tan›mlanm›flt›r.[10]
Orijinal SLE-DAI’nin validasyonu ve güvenilirli¤i gösterilmifl ancak SLEDAI-2K versiyonunun validasyonu yap›lmam›flt›r. Yi-ne de bu versiyonun orijinal SLEDAI ile ve bu versiyon-daki skor de¤iflikliklerinin de tedavi modifikasyonlar› ile
korele oldu¤u gösterilmifltir.[6,11]
SLEDAI’nin önemli avantajlar› yorgunluk ve artralji gibi öznel flikayetlerin indekste dikkate al›nmamas› ve SLE aktivite de¤erlendirmesi konusunda az tecrübeli olan
dok-torlar taraf›ndan uyguland›¤›nda da güvenilir olmas›d›r.[7]
Ancak herhangi bir semptomda kötüleflme ya da düzel-meyi de¤erlendirmedi¤i için de¤iflime duyarl›l›¤› di¤er in-dekslerden düflüktür.
Gebelikte kullan›lmak üzere SLEDAI’nin modifiye edilmifl bir versiyonu gelifltirilmifltir (SLE-P-DAI). Bu ver-siyonda bulgular›n gebelik ve hastal›k aktivitesine göre
s›-n›fland›r›labilece¤i bir k›lavuz bulunmaktad›r.[12]
British Isles Lupus Assessment Group ‹ndeksi (BILAG) BILAG, 1988’de gelifltirilmifl, doktorun tedavi etme ni-yetine dayanan ve son 1 ay içindeki hastal›k aktivitesini
yans›tan bir indekstir.[13]
BILAG indeksi tek tek organ/sis-tem aktivitesini de¤erlendirir. ‹ndekste genel, mukokuta-nöz, nörolojik, iskelet-kas, kardiyovasküler, solunum, re-nal ve hematolojik olmak üzere 8 organ/sistem yer al›r. ‹münolojik test içermez. Aktiviteden ziyade hasarla iliflkili birkaç parametrenin varl›¤› ve gastrointestinal ve oftalmik sistemlerdeki aktiviteyi yakalamadaki yetersizli¤i nedeniy-le gözden geçirinedeniy-lerek BILAG 2004 versiyonu gelifltirilmifl-tir.[14]
Bu versiyonda gastrointestinal ve oftalmik paramet-reler eklenmifl, vaskülit bölümü tek bafl›na parametre ol-mak yerine organ spesifik bölümlerde yer alm›flt›r. Kalça-n›n avasküler nekrozu ve tendon kontraktürü aktiviteden çok hasarla iliflkili oldu¤u için skorlamadan ç›kar›lm›flt›r.
BILAG ilgili parametreyi var/yok fleklinde de¤il yeni (4 puan), daha kötü (3 puan), ayn› (2 puan), düzeliyor (1 pu-an), son 1 ayda yok (0 puan) fleklinde de¤erlendirir. Elde edilen bilgi manuel ya da bir bilgisayar program› arac›l›-¤›yla (BLIPS) ifllenerek skorlan›r. Skorlama tedavi ihtiyac› temel al›narak yap›l›r:
Kategori A: 20 mg/gün’den fazla prednizolon veya
efl-de¤eri ile tedavi gerektiren ciddi aktivite
Kategori B: Düflük doz steroid, non-steroid
anti-infla-matuvar ilaç ve/veya antimalaryal eklenmesini gerektiren orta fliddette aktivite
Kategori C: Basit analjezikler gibi semptomatik
teda-vi gerektiren stabil ya da hafif fliddette aktiteda-vite
Kategori D: Daha önceden organ tutulumu olan
an-cak aktivite saptanmayan hastal›k
Kategori E: Daha önceden ilgili sistem tutulumu hiç
olmam›fl ve aktivite saptanmayan hastal›k
Skor global say›sal bir de¤ere dönüfltürülebilir: Her A’ya 12, B’ye 5, C’ye 1, D’ye veya E’ye 0 puan verilerek 0–72 aras›nda global bir skor oluflturulur.
BILAG verilen bir tedavinin etkisinin görülmesinde kullan›labilecek iyi bir indekstir. Bu nedenle klinik çal›fl-malarda en tercih edilen indekslerden biridir.
BILAG’de yer alan en önemli laboratuvar parametrele-ri hemoglobin, lökosit say›s›, trombosit say›s› ve idrar tet-kikidir. Yani indeks çok fazla laboratuvar verisi gereksini-mi olmadan tamamlanabilir. Pediatri ve gebelikte kullan›-m› için validasyonu yap›lkullan›-m›flt›r.
BILAG bileflenlerinin her biri organa özgü hastal›k ak-tivitesinin de¤erlendirilmesi için kullan›labilir. Organ/sis-temlerin tek tek incelenmesi toplam BILAG skoruna yan-s›yandan daha fazla bilgi verebilir. Bu özellikle efl zamanl› aktivite gösteren birçok bilefleni olan mukokütanöz tutu-lum için önemlidir.
SLEDAI ve BILAG’in karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmada in-dekslerin birbiriyle ve PGA ile kuvvetli bir korelasyon
ser-giledi¤i gösterilmifltir.[15]
2008 y›l›nda Yee ve ark.’n›n yap-t›klar› çal›flmada SLEDAI-2K ve BILAG-2004’ün rutin klinik pratikte güvenilirlikleri ve hastal›k aktivitesindeki te-davi modifikasyonu gerektiren de¤ifliklikleri saptamadaki performanslar› de¤erlendirilmifl, BILAG-2004 indeksinin yüksek aktivitesi olan hastalar› yakalamada SLEDAI-2K’ya göre daha baflar›l› oldu¤u saptanm›flt›r. SLEDAI-2K’da ak-tiivite s›n›r de¤erinin 6’dan 4’e indirilmesinin SLEDAI-2K’n›n aktif hastalar› yakalama konusundaki duyarl›l›¤›n›
artt›rd›¤› gösterilmifltir.[16]
European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM)
Bu indeks 704 gerçek hastan›n klinik ve laboratuvar parametreleri ile PGA’n›n korele edildi¤i bir konsensus
çal›flmas› sonucunda 1992 y›l›nda oluflturulmufltur.[17]
Ön-ce tek de¤iflkenli analizle hastal›k aktivitesini en iyi pre-dikte eden semptom ve laboratuvar parametreleri seçil-mifl, sonras›nda serolojik ve klinik de¤iflkenlere a¤›rl›kl› puanlar verilebilmesi için çok de¤iflkenli regresyon mo-delleri kullan›lm›flt›r. ECLAM son bir ay içindeki aktivi-teyi yans›tan global bir skordur (0–17.5 skor aral›¤›). Kli-nik ve serolojik 15 parametreden oluflur. Laboratuvar pa-rametreleri günlük pratikte kullan›lan hemoglobin, löko-sit-lenfosit-trombosit say›s›, proteinüri, idrar sedimenti ve kompleman düzeyinden oluflur. De¤iflime duyarl›l›¤› yüksektir. SLEDAI ve BILAG ile karfl›laflt›r›ld›¤› çal›fl-malarda üç indeksin de zaman içindeki hastal›k aktivite de¤iflimini belirlemede benzer güçte oldu¤u sonucuna
var›lm›flt›r.[18]Hasta verileri kullan›larak retrospektif
ola-rak kullan›labilecek bir indekstir.[17]
Tutulumun ciddiyeti-ni iyi yans›tmamas› bir önemli bir dezavantaj›d›r. Pediat-rik SLE’de kullan›m için validasyon yap›lm›fl, gebelikte kullan›m› için modifiye edilmifltir. Gebelik için modifiye edilmifl formunda hemolitik anemi d›fl›ndaki anemi ve se-dimentasyon yer almaz; 500 mg/gün proteinüri pre-ek-lampsi d›flland›ktan sonra kaydedilebilir.
Systemic Lupus Activity Measure (SLAM)
‹lk defa 1988 y›l›nda oluflturulmufl, 1991 y›l›nda
göz-den geçirilmifltir (SLAM-R).[15]
2001 y›l›nda yap›lan bir de-¤erlendirmede PGA ile kuvvetli korelasyon sergiledi¤i
gösterilmifltir.[1]
SLAM-R’de 9 organ sistemi ve 7 laboratuvar paramet-resi de¤erlendirilir. Ciddiyete göre 0–3 aras›nda (baz› pa-rametreler için 0–1) puanlama yap›l›r. Laboratuvar para-metreleri hemoglobin, lökosit-lenfosit-trombosit say›s›, sedimentasyon, serum kreatinini ve idrar sedimentini içe-rir. ‹mmünolojik de¤erlendirme yoktur. Maksimum
top-lam skor 84’dür. ≥7 puan alan hastalar›n %50’sinden
faz-las›nda tedavi bafllama olas›l›¤› bulundu¤undan bu skor bir efliktir ve klinik olarak önemlidir.
BILAG, SLEDAI ve SLAM ile yap›lan, 8 hastan›n 3’er vizitle de¤erlendirildi¤i karfl›laflt›rma çal›flmas›nda SLAM’in de¤iflime olan duyarl›l›¤›n›n çok iyi oldu¤u gös-terilmifltir.[19]
Ancak tutulan organ önemini gözetmeksizin hafif ve ciddi organ tutulumlar›na eflit a¤›rl›k verdi¤i dikka-te al›nmal›d›r. Ayr›ca artralji, miyalji, kar›n a¤r›s› ve yor-gunluk gibi öznel parametreleri de içermesi, serebrovaskü-ler olay gibi baz› ciddi prezentasyonlar› hasar olarak de¤er-lendirmesi indeksin önemli dezavantajlar›d›r.
SLAM-R’nin gebelikte kullan›lmak üzere modifiye
edilmifl bir versiyonu mevcuttur.[12]
Systemic Lupus Activity Questionnaire for Population Studies (SLAQ)
Hastalar›n hastane ortam› d›fl›nda bildirimde bulunma-lar› için SLAM temel al›narak gelifltirilmifl bir skorlama sistemidir.
Dokuz organ/sistemdeki 24 parametreyi içerir; 0–3 aras›nda puan verilir. Doktor hasta görüflmesinin çeflitli nedenlerle mümkün olamad›¤› büyük epidemiyolojik ça-l›flmalarda kullan›fll›d›r. Hastan›n e¤itim seviyesi, hastal›k alg›s› gibi faktörlerden etkilenebilece¤i ve dikkatli bir dok-tor de¤erlendirmesinin yerini tutamayaca¤› aç›kt›r. Ancak yeni ya da kötüleflen hastal›k aktivitesini taramak için iyi
bir bafllangݍ olabilir.[20]
Lupus Aktivite ‹ndeksi (LAI)
Klinik pratikte kullan›m› son derece kolay, son iki haf-ta içindeki hashaf-tal›k aktivitesini belirleyen global bir
skor-dur.[21] Yorgunluk, döküntü, eklem tutulumu, serozit için
gelifltirilen 4 vizüel analog skala ile nörolojik, renal, pul-moner, hematolojik tutulumu kapsayan 4 sistem-temelli de¤erlendirmeden ve anti-dsDNA antikorlar›, proteinüri, kompleman seviyelerini içeren 3 laboratuvar parametre-sinden oluflmaktad›r. PGA, kortikosteroid ve immünosup-resif ilaç kullan›m› da indekste yer almaktad›r.
Semptom-lar›n ciddiyet derecelemesi doktor görüflüne dayan›larak yap›l›r. 0–3 aras›nda puan verilir. Toplam skor PGA, dok-tor taraf›ndan belirlenen klinik bulgular›n ciddiyeti, labo-ratuvar anormallikleri ve kullan›lan tedavi puanlar›n›n or-talamas›d›r.
Bu indeks genellikle tek bafl›na kullan›lmay›p daha ge-nifl kapsaml› di¤er indekslerle kullan›lmaktad›r.
SLE’de s›k kullan›lan aktivite indekslerinin özellikleri
Tablo 2’de özetlenmifltir.
Global skorlar›n yukar›da belirtilen k›s›tl›l›klar› nede-niyle her organ/sistemi ayr› ayr› de¤erlendiren spesifik in-dekslerin gelifltirilmesi gündeme gelmifltir.
The Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index (CLASI)
Kutanöz lupusta aktivite ve hasar›n de¤erlendirilmesi için gelifltirilmifl, güvenilirli¤i ve de¤iflime duyarl›l›¤›
gös-terilmifl bir indekstir.[22]
Tutulan bölgedeki alan›n büyüklü-¤ünden ziyade tutulan bölge say›s›n›n etkili oldu¤u bir in-dekstir; gözle görünür bölgelerin a¤›rl›kl› puan› daha faz-lad›r.
Renal-SLEDAI
SLE renal aktivitenin de¤erlendirilmesi için SLEDAI’de yer alan renal parametrelerin (silendirüri, hematuria, prote-inüri, piyüri) kullan›m› önerilmifltir (renal SLEDAI).
Renal aktivite tüm renal parameter puanlar›n›n
topla-m› olarak ifade edilmifltir.[23]
Avrupa’da uzmanlar aras›nda sa¤lanan uzlafl›ya göre glomerülonefriti olan SLE hastala-r›nda aktif olmayan idrar sedimenti, <0.2 g/gün proteinüri ve normal veya stabil renal fonksiyonlar tam yan›t; aktif
ol-mayan idrar sedimenti, ≤0.5 g/gün proteinüri ve normal
veya stabil böbrek fonksiyonu k›smi yan›t olarak tan›mlan-m›flt›r. En az 3–6 ay devam eden tam yan›t remisyon
ola-rak tan›mlanm›flt›r.[24]Tam remisyon için böbrek
biyopsi-sinin gereklili¤i vurgulanm›flt›r.
Kompozit ‹ndeksler
Kompozit indeksler tedaviye yan›t›n de¤erlendirilmesin-de duyarl›l›¤›n artt›r›lmas› için gelifltirilmifllerdir. En s›k kul-lan›lanlar› SRI (SLE Responder In¬dex) ve BICLA (BILAG Based Com¬bined Lupus Assessment) var olan indekslerde
yer alan skorlar› içerirler.[25,26]
SLE Yan›t ‹ndeksi (SRI) ve SLEDAI-2K Yan›t ‹ndeksi 50 (SRI-50)
SLEDAI parametrelerdeki k›smi düzelmeyi mez, ancak parametrelerin varl›¤›n›/yoklu¤unu belirleye-bilir; yani de¤iflime duyarl›l›¤› di¤er indekslere göre dü-flüktür. Bu nedenle SRI gelifltirilmifltir.
SLE yan›t indeksi (SRI) SLE tedavisinde belimumab›n onay›n› sa¤layan BLISS-52 ve BLISS-76 çal›flmalar›ndan
elde edilmifl kompozit bir indekstir.[27,28]
Bu indeks belirti-len çal›flmalarda belimumab ile ve plasebo ile tedavi edibelirti-len hastalar aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir fark
saptan-mas›n› sa¤layabilmifltir.[29]SRI, SELENA-SLEDAI ve
BI-LAG’in kullan›ld›¤›, PGA’n›n dikkate al›nd›¤› bir
indeks-tir.[30]SRI yan›t› flöyle tan›mlamlanm›flt›r:
• Global düzelmeyi yans›tan SELENA-SLEDAI sko-runda 4 puan düflme;
• Herhangi bir organ/sistemde kötüleflme olmad›¤›n›n iflareti olarak yeni BILAG A skoru veya 1’den fazla ye-ni BILAG B skoru olmamas› ve
• PGA’da bafllang›çtan son duruma kadar ≥0.3 puan
kö-tüleflme olmamas›.
Di¤er bir yan›t indeksi de SLEDAI-2K yan›t indeksi 50 (SRI-50)’dir. Bu indekste her parametre için en az %50 düzelme tan›mlanm›flt›r. Düzelme olan parametrelerin
‹ndeks SLAM-R ECLAM BILAG-2004 SLEDAI-2K
Amaç Son ay içindeki Son ay içindeki Son ay içinde tedavi gerektiren Son 10 gün içindeki
hastal›k aktivitesi hastal›k aktivitesi hastal›k aktivitesi hastal›k aktivitesi Güç Hastal›k aktivitesi ve Büyük hasta kohortlar›ndan ve Zamanla hastal›k aktivite Kullan›m› kolayd›r
ciddiyetini belirler büyük bir çok merkezli de¤iflimini yans›t›r. De¤iflime çal›flman›n data analizi duyarl›d›r. Hastal›k aktivitesi ve sonucu oluflturulmufltur ciddiyetini ay›rteder. Bir bak›flta
her sistemdeki aktiviteyi belirlemeyi hedefler
Eksiklik/çözüm Parametrelerin ço¤u özneldir. Zamanla ciddiyetteki de¤iflimi Kullan›m› için e¤itim gerekir; Düzelme veya önerisi Hastal›k ciddiyetini belirlemek gözden kaç›rabilir çok zaman alabilir kötüleflmeyi belirlemez.
güçtür. Sadece aktivite Organ tutulumunun
de¤il hasar› da puanlar ciddiyetini saptamaz
skorunda %50 azalmayla beraber tüm skorda düflme ola-cakt›r. Bu indeksin vizitler aras›nda en az›ndan k›smi önemli düzelmeyi (en az %50) iyi yans›tt›¤›, tedaviye yan›t de¤erlendirmesinde SLEDAI-2K’dan daha baflar›l› oldu¤u
gösterilmifltir.[31,32]Ancak bafllang›ç skorlamas› ciddiyet
de-¤il, etkilenip-etkilenmeme esas›na göre yap›ld›¤› için skor de¤iflikliklerinin yans›tt›klar› konusunda da k›s›tlamalar bulunmaktad›r.
BILAG Based Combined Lupus Assessment (BICLA) SLE hastalar›n›n tedavisinde epratuzumab›n etkinli¤i ve güvenilirli¤inin de¤erlendirildi¤i EMBLEM çal›flma-s›nda BILAG’a dayanan, SLEDAI ve BILAG indekslerin-den 5 parametreyi içeren kompozit bir indeks (BICLA)
oluflturulmufltur.[26]
BICLA yan›t› flöyle tan›mlanm›flt›r: (1) Orta veya ciddi hastal›k aktivitesinin oldu¤u sistemlerdeki bazal BILAG skorlar›nda düzelme olmas› (tüm A skorlar›-n›n B, C veya D’ye, tüm B skorlar›skorlar›-n›n da C veya D’ye ge-rilemesi), (2) yeni BILAG A veya 1’den fazla BILAG B skoru olmamas›, (3) bazaldeki SLEDAI-2K skorunun kö-tüleflmemesi, (4) PGA’da %10 ve üzeri kötüleflme olma-mas› ve (5) protokol d›fl› tedavi bafllanmaolma-mas›
SRI ve BICLA kompozit indekslerini direkt karfl›laflt›-ran bir çal›flma bulunmamakt›r ancak iki indeksin de kulla-n›ld›¤› çal›flmalar›n post-hoc ya da interim analizi BIC-LA’n›n düzelmeyi göstermede SRI’a göre daha duyarl› ve
spesifik oldu¤unu göstermifltir.[33]
Hastal›k Aktivite Paternleri
fiimdiye kadar tan›mlanan hastal›k indeksleri belli bir zamandaki hastal›k aktivitesini yans›t›r. Longitudinal ola-rak de¤erlendirilen büyük SLE kohortlar› farkl› hastal›k aktivite paternleri oldu¤unu göstermektedir. Remisyon ve alevlenmelerle seyreden hastal›k, kronik aktif hastal›k ve
kontrol alt›ndaki hastal›k en s›k görülen paternlerdir.[34]
Farkl› çal›flmalar›n sonuçlar› genellenirse hastalar›n yakla-fl›k %30–40’›nda sessiz hastal›k, kalan %60–70’inde remis-yon ve alevlenmelerle seyreden veya kronik aktif hastal›k
gözlemlenmifltir.[35,36]Bu paternlerin klinik de¤erlendirme,
laboratuvar testleri ve hastal›k aktivite indeksleri kullan›la-rak ayr›m›n›n yap›lmas› mümkündür.
Nüksün De¤erlendirilmesi
SLE hastalar›nda nüksün de¤erlendirilmesi, hastal›k prognozuna olan önemli etkisinden ötürü önemli ancak tart›flmal› bir konudur. Randomize kontrollü çal›flmalarda ve gözlemsel analizlerde nüks için farkl› tan›mlar yap›l-m›flt›r.
SELENA-SLEDAI’de ciddi, orta ve hafif fliddetteki nüksün ayr›m› hastal›¤› kontrol etmek için gereken tedavi
temel al›narak yap›lm›flt›r. Ancak bu tan›mdaki önemli k›-s›tlama bir organda daha önce saptanan tutulumun kötü-leflmesinin yeni bir organdaki nüksten ay›rtedilmesindeki ve hafif-orta-fliddetli nüksün birbirinden ay›rtedilmesinde-ki güçlüklerdir. 2011 y›l›nda uluslararas› fiay›rtedilmesinde-kirbirli¤i ile Amerika Lupus Organizasyonu nüksü bir veya daha fazla organ/sistemde klinik olarak anlaml› kabul edilip tedavi bafllanmas›na veya artt›r›lmas›na sebep olan yeni veya kö-tüleflen belirti ve/veya laboratuvar ölçümlerini kapsayan
hastal›k aktivitesindeki ölçülür art›fl olarak tan›mlam›flt›r.[37]
Hastalar›n %65’inde nüks gerçekleflir.[38,39]
Faz III belimu-mab çal›flmas›nda renal, nörolojik veya vaskülitik tutulu-mun, yüksek anti-dsDNA veya B-lenfosit uyaran› (BLyS) seviyelerinin ve düflük C3’ün 1 y›l içinde geliflecek nüks
için prediktif olduklar› gösterilmifltir.[40]
Çal›flmalarda nüks oran›n›n azalmas› önemli bir sonlan›m noktas›d›r. Birçok nüks ölçümü kullan›lmaktad›r.
SELENA Nüks ‹ndeksi (SFI)
SELENA çal›flma grubu taraf›ndan hafif, orta ve ciddi nüksleri ay›rabilmek amac›yla organ temelli bir nüks indek-si gelifltirilmifltir. SELENA-SLEDAI nüks indekindek-si (SFI) 3 ö¤e içerir: SELENA-SLEDAI puan› (0–105); SLEDAI ile tespit edilemeyen yeni veya kötüleflen hastal›k aktivitesi, ilaç de¤ifliklikleri ve hastane yat›fllar›; PGA vizuel analog skala (0–3). Ciddi nüksler afla¤›da tan›mlananlardan en az 1’ini içermelidir:
• SELENA-SLEDAI skoru >12;
• Akut hospitalizasyon veya final doz 0.5 mg/kg/gün ola-cak flekilde steroid dozunun iki kat›na artt›r›lmas› gere-ken yeni veya kötüleflen santral sinir sistem tutulumu, vaskülit, glomerülonefrit, miyozit, trombositopeni (<60×109
/mm3
) veya hemolitik anemi (hemoglobin <7 g/dl veya hemoglobinde 2 haftal›k süre içinde 3 g/dl dü-flüfl);
• Prednizon veya eflde¤erinin 0.5 mg/kg/gün’den fazla art›fl›n› veya siklofosfamid, azathiyoprin, mikofenolat mofetil veya metotreksat bafllanmas›n› gerektiren hasta-l›k bulgusu;
• Lupus aktivitesi nedeniyle hospitalizasyon ve • PGA’da bazale göre 2.5 puan art›fl.
Yak›n dönemde SFI revise edilmifl ve nüksün ciddiyeti
uygulanan tedavi yo¤unlu¤una göre tan›mlanm›flt›r.[5,38]
Bu versiyonda tedavi gereksinimi ve klinik parametreler ayr› veya birlikte de¤erlendirilir. Beraber de¤erlendirildiklerin-de her organ sisteminde¤erlendirildiklerin-deki nüks en flidde¤erlendirildiklerin-detli klinik bulgu ve-ya doktor taraf›ndan önerilen en fliddetli tedavi üzerinden de¤erlendirilir. Tedavinin klinik kategoriyi geçmesi potan-siyel bir problemdir. Çünkü nüksten ziyade persistan akti-vite gösteren hastal›k ve multipl organ/sistemdeki orta
flid-detteki aktivite için verilen agresif tedavi nüksün SELENA s›n›flamas›n› yanl›fl yönlendirebilir.
BILAG 2004 Nüks ‹ndeksi
BILAG 2004 nüksleri tan›mlamak için iyi bir indekstir. Ciddi nüks A kategorisinde yeni bir parametre, orta flid-detteki nüks B kategorisinde yeni en az 2 parametre, hafif nüks ise bir B veya farkl› sistemlerdeki en az üç C skoru
ol-mas› ile tan›mlan›r.[38]
Ancak yeni veya kötüleflen sistem sa-y›s›, mukokutanöz sistemdeki gibi çok alt grubu bulunan bir sistem içindeki yeni ve kötüleflen aktivite gösteren bi-rim say›s›n› geçince o sistemdeki nüksün gere¤inden az vurgulanmas› ihtimali do¤ar.
SFI ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda BILAG’de tedavi seçimi kli-nik tan›mlay›c›lara göre a¤›rl›kl› puan› oluflturmaz. SFI ve PGA’ya göre kullananlar aras›nda uzlaflman›n en fazla
ol-du¤u indekstir.[38]
Hangi ‹ndeks Kullan›lmal›d›r?
SLE için gelifltirilmifl hastal›k aktivite indekslerinin hiçbiri ideal de¤ildir. Örne¤in BILAG zaman alan, kullan-madan önce e¤itim gerektiren ve hastal›k aktivitesi ile ilifl-kili puan› hesaplamak için software gerektiren bir indeks-tir. SLEDAI kullan›m› kolay bir indeksindeks-tir. Hastal›k aktivi-te puan› hastada var olan parametrelerin puanlar›n›n top-lam›d›r. Ancak önemli bir dezavantaj› ayn› aktivite puan› olmas› durumunda farkl› aktiviteler aras›nda ayr›m›n yap›-lamamas›d›r. Ayr›ca indeksteki parametreler hastal›¤›n tüm olas› tutulumlar›n› yans›tmad›¤› gibi tutulan organ/ sistemdeki düzelme ya da kötüleflmeyi yans›tmamaktad›r. Toplam skorun persiste etmesi daha önce etkilenen bir or-ganda remisyon olsa bile farkl› bir organ/sistem tutulumu-nun bir sonucu olabilir. Bu nedenle farkl› global skorlar›n yan› s›ra her organ/sistemi ayr› ayr› de¤erlendiren spesifik indekslerin kullan›m› önerilmektedir.
Sonuç
SLE’de hasar ve mortalite ile yak›n iliflkisi nedeniyle hastal›k aktivitesinin belirlenmesi ve uygun tedavinin dü-zenlenmesi büyük önem tafl›maktad›r. Ancak SLE farkl› hastalarda farkl› biyolojik yolaklar›n söz konusu oldu¤u heterojen bir hastal›k oldu¤u için mevcut hastal›k aktivite indekslerinin tekrarlanabilirlikleri, gerçe¤i yans›tma güç-leri ve de¤iflime olan duyarl›l›klar› s›n›rl›d›r. Yine de has-tal›k aktivitesini yans›tacak alt›n bir standart gelifltirilene kadar birden farkl› indeksin (özellikle SLEDAI ve BI-LAG’in) ve kompozit indekslerin kullan›m› global ve or-gana özgü aktivitenin yakalanmas› için flu andaki en ideal yaklafl›md›r.
Kaynaklar
1. Bae SC, Koh HK, Chang DK, Kim MH, Park JK, Kim SY. Reliability and validity of systemic lupus activity measure-revised (SLAM-R) for measuring clinical disease activity in systemic lupus erythematosus. Lupus 2001;10:405–9.
2. Isenberg DA. Rhubarb and reliability – a Jane Austen view of sys-temic lupus erythematosus. J Rheumatol 2013;40:7–8.
3. Bombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, Caron D, Chang CH. Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients. The Committee on Prognosis Studies in SLE. Arthritis Rheum 1992;35:630–40.
4. Griffiths B, Mosca M, Gordon C. Assessment of patients with sys-temic lupus erythematosus and the use of lupus disease activity indices. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005;19:685–708. 5. Buyon JP, Petri MA, Kim MY, et al. The effect of combined
estro-gen and progesterone hormone replacement therapy on disease activity in systemic lupus erythematosus: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;142:953–62.
6. Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythe-matosus disease activity index 2000. J Rheumatol 2002;29:288–91. 7. Feld J, Isenberg D. Why and how should we measure disease
activ-ity and damage in lupus? Presse Med 2014;43:e151–6.
8. Cook RJ, Gladman DD, Pericak D, Urowitz MB. Prediction of short term mortality in systemic lupus erythematosus with time dependent measures of disease activity. J Rheumatol 2000;27: 1892–5.
9. Abrahamowicz M, Fortin PR, du Berger R, Nayak V, Neville C, Liang MH. The relationship between disease activity and expert physician’s decision to start major treatment in active systemic lupus erythematosus: a decision aid for development of entry crite-ria for clinical tcrite-rials. J Rheumatol 1998;25:277–84.
10. Gladman DD, Urowitz MB, Kagal A, Hallett D. Accurately describing changes in disease activity in systemic lupus erythe-matosus. J Rheumatol 2000;27:377–9.
11. Yee CS, Farewell VT, Isenberg DA, et al. The use of Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000 to define active disease and minimal clinically meaningful change based on data from a large cohort of systemic lupus erythematosus patients. Rheumatology (Oxford) 2011;50:982–8.
12. Buyon JP, Kalunian KC, Ramsey-Goldman R, et al. Assessing dis-ease activity in SLE patients during pregnancy. Lupus 1999;8: 677–84.
13. Hay EM, Bacon PA, Gordon C, et al. The BILAG index: a reli-able and valid instrument for measuring clinical disease activity in systemic lupus erythematosus. Q J Med 1993;86:447–58. 14. Isenberg DA, Rahman A, Allen E, et al. BILAG 2004.
Development and initial validation of an updated version of the British Isles Lupus Assessment Group’s disease activity index for patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2005;44:902–6.
15. Liang MH, Socher SA, Larson MG, Schur PH. Reliability and validity of six systems for the clinical assessment of disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1989;32: 1107–18. PMID: 2775320 DOI: 10.1002/anr.1780320909 16. Yee CS, Isenberg DA, Prabu A, et al. BILAG-2004 index captures
systemic lupus erythematosus disease activity better than SLEDAI-2000. Ann Rheum Dis 2008;67:873–6.
17. Bencivelli W, Vitali C, Isenberg DA, et al. Disease activity in sys-temic lupus erythematosus: report of the Consensus Study Group
of the European Workshop for Rheumatology Research. III. Development of a computerised clinical chart and its application to the comparison of different indices of disease activity. The European Consensus Study Group for Disease Activity in SLE. Clin Exp Rheumatol 1992;10:549–54.
18. Ward MM, Marx AS, Barry NN. Comparison of the validity and sensitivity to change of 5 activity indices in systemic lupus erythe-matosus. J Rheumatol 2000;27:664–70.
19. Gladman DD, Goldsmith CH, Urowitz MB, et al. Sensitivity to change of 3 Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Indices: international validation. J Rheumatol 1994;21:1468–71. 20. Yazdany J, Yelin EH, Panopalis P, Trupin L, Julian L, Katz PP.
Validation of the systemic lupus erythematosus activity question-naire in a large observational cohort. Arthritis Rheum 2008;59: 136–43.
21. Petri M, Hellmann D, Hochberg M. Validity and reliability of lupus activity measures in the routine clinic setting. J Rheumatol 1992;19:53–9.
22. Bonilla-Martinez ZL, Albrecht J, Troxel AB, et al. The cutaneous lupus erythematosus disease area and severity index: a responsive instrument to measure activity and damage in patients with cuta-neous lupus erythematosus. Arch Dermatol 2008;144:173–80. 23. Pitashny M, Schwartz N, Qing X, et al. Urinary lipocalin-2 is
asso-ciated with renal disease activity in human lupus nephritis. Arthritis Rheum 2007;56:1894–903.
24. Gordon C, Jayne D, Pusey C, et al. European consensus statement on the terminology used in the management of lupus glomeru-lonephritis. Lupus 2009;18:257–63.
25. Furie RA, Petri MA, Wallace DJ, et al. Novel evidence-based sys-temic lupus erythematosus responder index. Arthritis Rheum 2009;61:1143–51.
26. Wallace DJ, Kalunian K, Petri MA, et al. Efficacy and safety of epratuzumab in patients with moderate/severe active systemic lupus erythematosus: results from EMBLEM, a phase IIb, ran-domised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study. Ann Rheum Dis 2014;73:183–90.
27. Navarra SV, Guzman RM, Gallacher AE, et al.; BLISS-52 Study Group. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;377(9767):721–31.
28. Furie R, Petri M, Zamani O, et al.; BLISS-76 Study Group. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a
monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2011; 63:3918–30.
29. Luijten KM, Tekstra J, Bijlsma JW, Bijl M. The Systemic Lupus Erythematosus Responder Index (SRI); a new SLE disease activity assessment. Autoimmun Rev 2012;11:326–9.
30. Ceccarelli F, Perricone C, Massaro L, et al. Assessment of disease activity in Systemic Lupus Erythematosus: lights and shadows. Autoimmun Rev 2015;14:601–8.
31. Touma Z, Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. Development and initial validation of the systemic lupus erythematosus disease activity index 2000 responder index 50. The Journal of Rheumatology 2011;38:275–84.
32. Touma Z, Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. SLEDAI-2K Responder Index 50 captures 50% improvement in disease activi-ty over 10 years. Lupus 2012;21:1305–11.
33. Thanou A, Merrill JT. Top 10 things to know about lupus activi-ty measures. Curr Rheumatol Rep 2013;15:334.
34. Doria A, Gatto M, Zen M, Iaccarino L, Punzi L. Optimizing out-come in SLE: treating-to-target and definition of treatment goals. Autoimmun Rev 2014;13:770–7.
35. Zen M, Bassi N, Nalotto L, Canova M, Bettio S, Gatto M, et al. Disease activity patterns in a monocentric cohort of SLE patients: a seven-year follow-up study. Clin Exp Rheumatol 2012;30:856– 63.
36. Laustrup H, Voss A, Green A, Junker P. SLE disease patterns in a Danish population-based lupus cohort: an 8-year prospective study. Lupus 2010;19:239–46.
37. Isenberg DA, Allen E, Farewell V, et al. An assessment of disease flare in patients with systemic lupus erythematosus: a comparison of BILAG 2004 and the flare version of SELENA. Ann Rheum Dis 2011;70:54–9.
38. Gordon C, Sutcliffe N, Skan J, Stoll T, Isenberg DA. Definition and treatment of lupus flares measured by the BILAG index. Rheumatology (Oxford) 2003;42:1372–9.
39. Ho A, Magder LS, Barr SG, Petri M. Decreases in anti-double-stranded DNA levels are associated with concurrent flares in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2001;44:2342–9.
40. Petri MA, van Vollenhoven RF, Buyon J, et al.; BLISS-52 and BLISS-76 Study Groups. Baseline predictors of systemic lupus erythematosus flares: data from the combined placebo groups in the phase III belimumab trials. Arthritis Rheum 2013;65:2143–53.
