T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
RADYASYON ONKOLOJİSİ ANABİLİM DALI
İNOPERE SERVİKS KANSERLİ HASTALARDA KÜRATİF ÜÇ BOYUTLU KONFORMAL RADYOTERAPİ VE KEMORADYOTERAPİ SONUÇLARI
VE AKUT-KRONİK YAN ETKİLERİN RETROSPEKTİF DEĞERLENDİRİLMESİ
Uzmanlık Tezi Dr. Esma Didem İkiz
DANIŞMAN Prof. Dr. Zeynep Özsaran
İZMİR 2019
T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
RADYASYON ONKOLOJİSİ ANABİLİM DALI
İNOPERE SERVİKS KANSERLİ HASTALARDA KÜRATİF ÜÇ BOYUTLU KONFORMAL RADYOTERAPİ VE KEMORADYOTERAPİ SONUÇLARI
VE AKUT-KRONİK YAN ETKİLERİN RETROSPEKTİF DEĞERLENDİRİLMESİ
Uzmanlık Tezi Dr. Esma Didem İkiz
DANIŞMAN Prof. Dr. Zeynep Özsaran
İZMİR 2019
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimim süresince her türlü destek ve bilgisini benimle paylaşan başta tez danışmanım Prof. Dr. Zeynep Özsaran olmak üzere Prof. Dr. Ayfer Haydaroğlu, Prof. Dr. Arif Aras, Prof. Dr. Yavuz Anacak, Prof. Dr. Mustafa Esassolak, Prof. Dr. Serdar Özkök, Prof. Dr. Deniz Yalman, Prof. Dr. Serra Kamer ve Prof. Dr. Senem Alanyalı hocalarıma ,
Birlikte çalıştığım tüm uzmanlarımıza ve tez süresince desteklerinden dolayı Uzm. Dr. Özlem Akagündüz’e,
Uzmanlık eğitimim sırasında yardımlarını ve katkılarını esirgemeyen başta Dr. Fiz. Nezahat Olacak, Fiz. Müh. İbrahim Olacak olmak üzere tüm medikal fizikçilerimize, ayrıca tez çalışması süresince yardımlarını hiçbir zaman eksik etmeyen Dr. Fiz. Hakan Eren’e,
İstatistiki analiz sırasında destek ve katkılarından dolayı Dr. Ömer Faruk Dadaş’a, Kliniğimizde birlikte çalıştığım sevincimi, heyecanlarımı ve bazen de üzüntülerimi paylaştığım tüm asistan arkadaşlarıma, bize yardımcı olarak poliklinikte rahat çalışma ortamı sağlayan tüm hemşirelerimize ve personellerimize,
Uzmanlık eğitimim ve tez hazırlama süresince ne koşulda olursa olsun yardımıma yetişen, bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşan çok değerli arkadaşım Uzm. Fiz. Murat Köylü’ye,
Her zaman desteğini hissettiğim ve tez sürecinde de beni yalnız bırakmayan çok sevgili dostum Elfide’ye ve değerli eşine,
Tanıştığımız günden bu yana tüm önemli süreçlerde benim yanımda olan, uzmanlık eğitimim ve tez çalışması süresince de zorlu dönemlerde desteğini esirgemeyen çok sevdiğim yol arkadaşım Mustafa’ya,
Ve hayatımın her döneminde varlıklarıyla beni güçlü hissettiren, destekleyen ve bugünlere gelmemde çok büyük emekleri olan canım annem, babam ve teyzeme,
Sonsuz teşekkürlerimi sunuyorum.
Esma Didem İkiz İzmir, 2019
I ÖZET
İNOPERE SERVİKS KANSERLİ HASTALARDA KÜRATİF ÜÇ BOYUTLU KONFORMAL RADYOTERAPİ VE KEMORADYOTERAPİ SONUÇLARI VE AKUT-KRONİK YAN ETKİLERİN RETROSPEKTİF DEĞERLENDİRİLMESİ
Amaç: Merkezlerin kliniklerinde uyguladıkları tedavi protokollerinin sonuçlarının değerlendirilmesi tedavi kalitesinin arttırılmasını ve hastalara verilen hizmetin geliştirilmesini sağlayacaktır. Bu amaçla Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi (EÜTF) Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı’nda inoperabl serviks kanseri tanısı ile üç boyutlu konformal eksternal radyoterapi tekniği ile tedavi uygulanan olguların tedavi sonuçları, prognostik faktörler ve yan etki sonuçları ile yan etki gelişimi ile ilişkili olabilecek faktörler incelenmiştir.
Gereç ve Yöntem: EÜTF Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı’nda 2005-2015 yılları arasında küratif tedavi edilen ve üç boyutlu konformal radyoterapi uygulanan 274 hasta retrospektif olarak incelenmiş sağkalım analizleri için Kaplan Meier, sağkalım ile ilişkili prognostik faktörler için ise tek değişkenli analizde log-rank, çok değişkenli analizde cox regresyon testi uygulanmıştır. Yan etki gelişimi ile ilişkili olabilecek faktörler ki-kare testi ile incelenmiştir. Analizde p değeri < 0.05 olanlar anlamlı kabul edilmiştir.
Bulgular: Çalışmamızda median takip süresi 62.3 ay (3-170) olup evre IIB çoğunluğunu (%63.9) oluşturmaktaydı. Olguların %91’i kemoradyoterapi (KRT) ile tedavi edilmiş, %86’sına brakiterapi yapılabilmiş, görüntü rehberliğinde brakiterapi (3B-BRT) 54 (%19.7), konvansiyonel brakiterapi (2B-BRT) 182 (%66.7) olguda uygulanmıştır.
Serimizin 10 yıllık genel sağkalım, hastalıksız sağkalım, lokal-bölgesel kontrol ve uzak metastazsız sağkalım oranları sırasıyla %53, %62, %77 ve %72 olarak saptanmıştır. Hastalık yinelemesi görülen 90 olguda (%32) en sık yineleme paterni uzak metastazdır ve en sık uzak metastaz yeri paraaortik bölgedir. Çok değişkenli analizde tedaviye 3. ay yanıtı (p<0.0001) ve skuamoz hücreli karsinom dışı histopatoloji tüm sağkalımlarla ilişkili önemli prognostik faktörler olarak bulunmuştur. Lenf nodu metastazı sayısının ≥3 olması (p=0.042) ve üst pelvik yerleşimli (ana iliak) lenf nodu metastazının (p=0.025) uzak metastazsız sağkalım ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Radyoterapi öncesinde hemoglobin (Hb) düzeyinin <10 mg/dl olması genel sağkalım ve hastalıksız sağkalımı olumsuz etkilemektedir. Eş zamanlı kemoterapi (p<0.0001) ve ≥4 kür uygulanması genel sağkalımı arttırmaktadır (p<0.0001).
En sık görülen derece ≥3 akut yan etki lökopenidir (%34). Hb düzeyi <10 mg/dl olması, eş zamanlı kemoterapi uygulanması derece ≥3 akut hematolojik yan etki gelişimi ile ilişkili
II bulunmuştur. Kronik genitoüriner (GÜS) ve gastrointestinal sistem (GİS) yan etkiler birlikte değerlendirildiğinde derece ≥3 yan etki %13 olguda izlenmiştir. Vücut kitle indeksinin (VKİ) < 18.5 olması kronik ciddi GÜS (p=0.001), brakiterapi dozunun 4x7 Gy olması kronik ciddi GİS (p=0.023) yan etki gelişimi ile ilişkili bulunmuştur. Brakiterapi tekniğinin (3B-BRT vs 2B-BRT) ciddi kronik yan etki gelişimi ile ilişkisi gösterilememiştir. Sadece 3B-BRT ile tedavi edilen olgular değerlendirildiğinde kronik derece 3-5 GÜS, GİS ve GİS+GÜS yan etkiler sırasıyla %5.7, %13.5 ve %20.8 bulunmuştur.
Sonuç: Sağkalım sonuçlarımız literatür ile uyumlu olup uzak metastaz en sık görülen yineleme şeklidir ve tedavi başarısını etkilemektedir. Özellikle lenf nodu metastazı sayısı ve yerleşiminin paraaortik metastaz ve uzak metastaz gelişimi ile ilişkili olduğu bilinmekte, yüksek riskli olgularda profilaktik paraaortik ışınlamanın uzak metastazları azaltma üzerindeki etkisini araştıran randomize çalışmaların sonuçları beklenmektedir. Kronik yan etkiler açısından serimizin sonuçları diğer çalışmalarda belirtilen oranlarda olmasına karşın, 3B-BRT uygulanan olgular ayrı olarak incelendiğinde artmış derece ≥3 geç yan etki oranları izlenmiştir. Geç yan etki sonuçlarının dozimetrik verilerin de olduğu başka bir çalışma ile araştırılması uygun olacaktır.
III ABSTRACT
CLINICAL OUTCOMES OF 3D CONFORMAL CURATIVE INTENT
RADIOTHERAPY AND CHEMORADIOTHERAPY FOR INOPERABL CERVICAL CANCER AND ACUTE-CHRONIC SIDE EFFECTS EVALUATION:
RETROSPECTIVE STUDY
Purpose: Evaluation of treatment protocol outcomes for individual centres leads to treat patients with better treatment quality and improve the services. For this aim clinical outcomes of three dimentional conformal curative intent radiotherapy for inoperabl cervical cancer, prognostic factors, side effects and also side effects releated risk factors have been evaluated for patients treated in Ege University School of Medicine (EUTF) Department of Radiation Oncology.
Material-methods: Between 2005 and 2015, 274 patients diagnosed as inoperabl cervix cancer and treated in EUTF Department of Radiation Oncology Clinic with curative intent conformal radiotherapy were retrospectively evaluated. Kaplan Meier test was used for survival analysis and prognostic factors releated with survival results was calculated univariate analysis with log-rank test, mutlivariate analysis cox regression test. Ki-square test was used for analyses of side effects related factors. Results were considered istatistically significant when p value was less then 0,05.
Results: The median follow up time was 62.3 months (3-170) and most of the patients were staged as IIB (63.9%). Patients treated with chemoradiotherapy and brachytherapy were respectively 91% and 86%, for those whom brachytherapy applied, brachytherapy technique with image guided was 54 (19.7%) and 182 (66.7%) with convantional.
For our serial, 10 years overall survival, disease free survival, locoregional control and distant metastasis free survival rate were found respectively 53%, 62%, 77% and 72%. Disease recurrence was seen in 90 (32%) patients and distant metastasis was the most frequent recurrence patern and paraaortic region was the most frequent distant metastasis site. Multivariate analyses results showed that treatment response at 3rd month (p<0.0001) and non-squamous carcinoma histology were related with all survival types as prognostic factors. Pelvic metastatic lymph node number ≥3 (p=0.042) and common iliac lymph node metastasis (p=0.025) were associated with distant metastasis. The presence of initial (before radiotherapy) hemoglobin level <10 mg/dl effected overall survival and disease free survival poorly. Overall survival was improved with concurrent chemotherapy (p<0.0001) and ≥4 cycles was associated with better overall survival outcome (p<0.0001).
IV The most frequent acute grade ≥3 side effect was leucopenia (34%). Acute grade ≥3 hematological side effect related factors were found as initial Hb level <10 mg/dl and concurrent chemoradiotherapy. When late genitourinary (GUS) and gastrointestinal (GIS) side effects evaluated together, grade ≥3 side effect rate was 13%. Body mass index <18.5 was associated with late severe genitourinary side effect (p=0.001) and bracyhtherapy dose applied as 4x7 Gy was related with severe gastrointestinal late side effect (p=0.023). Brachytherapy tecnique could not found as severe chronic side effect related factor.
Conclusion: Our serial survival results were similar when compared with literature and most frequent recurrence pattern was distant metastases that effected treatment outcomes. Paraaortic metastasis related factors were known as number of lmyph node metastasis and common iliac location, and ongoing randomised study results are going to lead profilactic paraaortic irradiation for high risk patients to prevent distant metastasis. Severe chronic side effect rates were correlated with other serials, whereas subgroup of patients treated with 3D-BRT were found with increased severe late side effect when compared with other studies. This fact should be evaluated with another study which analyses dosimetric data and severe late side effects correlation.
V İÇİNDEKİLER ÖZET……….…..….I ABSTRACT……….…….…III İÇİNDEKİLER………...……..…..V TABLOLAR LİSTESİ………..………...……..….VII ŞEKİLLER LİSTESİ…………..………...……....VIII KISALTMALAR LİSTESİ………...…….…….…………..…..……IX 1.GİRİŞ VE AMAÇ……….….….………...…..……1 2.GENEL BİLGİLER………..…….………..……….….….….2 2.1.Epidemiyoloji ve Etiyoloji……….…….………..….………...….….….2 2.2.Anatomi ve Histoloji……….……….………..…..…..3 2.3.Patoloji…………...………….….………..……...5 2.4.Prognostik Faktörler……….………..………6
2.5.Klinik Bulgular ve Tanı……….……….7
2.6.Evreleme……….…….………...…....8
2.7.Tedavi………...….………....…… 12
2.7.1.Erken Evre……….……...………..…..12
2.7.2.Lokal İleri Evre………...………...……..13
2.7.3.Rekürren/Metastatik Hastalık……….………...……...14
2.7.4.Radyoterapi Tekniği………...………...…15
2.7.4.1. Eksternal Radyoterapi………..………….…..……...…...15
2.7.4.2. Brakiterapi………...……16
2.8.Radyoterapiye Bağlı Yan Etkiler………..…..…….18
3.GEREÇ VE YÖNTEM………..…………...……….…....……...21
3.1.Olgu Seçim Kriterleri……….……….……….………...…..………...21
3.2.Çalışma Tasarımı…………...21
VI
3.4.İstatistik Analizi……….………..………..…...24
4.BULGULAR……….……….……….………..……….………...25
4.1. Hasta Özellikleri ve Tedavi……….…..….….…………..…..25
4.2. Sağkalım Analizleri………..………...…………..…...28
4.3. Prognostik Faktörler……….……….…………..……31
4.4. Yan Etki Sonuçları……….………..…….….…..………36
4.4.1.Akut Yan Etki Sonuçları……….……….………....…….36
4.4.2.Kronik Yan Etki Sonuçları………..……….…..……..…38
5.TARTIŞMA……….……….……..……....40
6.SONUÇ VE ÖNERİLER………..…………...49
7.KAYNAKLAR………….……….………..……….. 50
8.EKLER……….………..……...……….….58
VII TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 2.1. Serviks kanserinin FIGO 2009 sistemine göre evrelemesi……….…10
Tablo 2.2. Serviks kanserinin FIGO 2018 sistemine göre evrelemesi……….11
Tablo 4.1. Hasta özellikleri……….…………..………...26
Tablo 4.2.Tedavi özellikleri………..………...27
Tablo 4.3. Hastaların son durum bilgileri……….29
Tablo 4.4. Sağkalım analizlerinin 2, 5 ve 10 yıllık sonuçları………...29
Tablo 4.5. Kemoradyoterapi alan evre IIB-IVA olguların sağkalım analizi………....30
Tablo 4.6. Yineleme özellikleri………30
Tablo 4.7. Genel sağkalıma etki eden prognostik faktörlerin tek ve çok değişkenli analizi…32 Tablo 4.8. Hastalıksız sağkalıma etki eden prognostik faktörlerin tek ve çok değişkenli analiz sonuçları………33
Tablo 4.9. Lokal-bölgesel yinelemesiz sağkalıma etki eden prognostik faktörlerin tek ve çok değişkenli analiz sonuçları………34
Tablo 4.10. Uzak metastazsız sağkalıma etki eden prognostik faktörlerin tek ve çok değişkenli analiz sonuçları………35
Tablo 4.11. Akut yan etki değerlendirmesi………..36
Tablo 4.12. Tedaviye ara verme nedenleri………...37
Tablo 4.13. Akut derece 3-4 hematolojik yan etki gelişimini etkileyen faktörler………37
Tablo 4.14. Geç yan etki değerlendirmesi………38
VIII ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 2.1.Uterin serviks anatomisi………..4 Şekil 2.2. Serviksi oluşturan epitel tipleri, skuamokolumnar bileşkeler ve transformasyon zonu şematik gösterimi………..5 Şekil 2.3.ICRU 38 raporuna göre A noktası,B noktası, mesane ve rektum referans noktaları.17 Şekil 2.4. Görüntü rehberliğinde brakiterapi planlaması için hedef hacim tanımları………...18 Şekil 3.1. Üç boyutlu konformal pelvik kutu saha planlama görüntüleri……….23 Şekil 3.2. Parametrial boost alanı……….…23 Şekil 3.3. Görüntü rehberliğinde brakiterapi planlama ve optimizasyon görüntüleri………..24
IX KISALTMALAR LİSTESİ
2B-BRT: Konvansiyonel Brakiterapi
3B-BRT: Görüntü Rehberliğinde Brakiterapi 5FU: 5-flurourasil
ABS: Amerikan Brakiterapi Cemiyeti
AJCC: American Joint Commitee on Cancer BT: Bilgisayarlı Tomografi
CTCAE: Common Terminology Criteria for Advers Events CTV: Klinik Hedef Volüm
EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer EQD2: Biyolojik 2 Gy Eşdeğeri Doz
EÜTF: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
FIGO: Internatioal Federation of Gynecology and Obstetrics Fr: Fraksiyon
GEC-ESTRO: The Groupe Européen de Curiethérapie and the European Society for Radiotherapy & Oncology
GİS: Gastrointestinal
GOG: Gynecologic Oncology Group GTV: Gross Tumor Volum
GTVB: Gross Tumor Volum Brachytherapy GTVD: Gross Tumor Volum Diagnosis GÜS: Genitoüriner
Gy: Gray
Hb: Hemoglobin
HDR: Yüksek Doz Hızlı HPV: Human Papilloma Virus
HR-CTV: High Risk Clinical Target Volume
ICRU: International Commission on radiation units & measurements IMRT: Yoğunluk Ayarlı Radyoterapi
IR-CTV: Intermediate Risk Clinical Target Volume KOK: Kombine Oral Kontraseptif
X LDR: Düşük Doz Hızlı
LENT-SOMA: Late Effects Normal Tissue Task Force-Subjective, Objective, Management and Analytic
LVİ: Lenfovasküler İnvazyon
MR: Manyetik Rezonans Görüntüleme OKS: Oral Kontraseptif
PDR: Puls Doz Hızlı
PET/BT: Pozitron Emülsiyon Tomografi PTV: Planlanan Hedef Volüm
RT: Radyoterapi
RTOG: Radiation Oncology Treatment Group SCC: Skuamoz Hücreli Karsinom
USG: Ultrason görüntüleme VKİ: Vücut kitle indeks
1 1. GİRİŞ VE AMAÇ
Serviks kanseri dünyada kadınlarda görülen en sık kanserler sıralamasında dördüncüdür (1). Ülkemizde 2013 Sağlık Bakanlığı verilerine göre kadınlarda 100.000’ de 4.6 insidansı ile görülmekte olup tüm yaş gruplarındaki kadınlarda görülen en sık 9. kanserdir (2). Ülkemizde yürütülen serviks kanseri tarama programları ile erken tanı ve tedavi mümkün olmaktadır. Yine de olguların %11’i metastatik aşamada tanı alabilmektedir.
Erken evre serviks kanserinin tedavisi cerrahi ve/veya radyoterapi (RT) iken, lokal ileri evre serviks kanserinin standart tedavisi kemoradyoterapiyi takiben brakiterapidir (3). Yapılan çalışmalar ve metaanalizler sonucunda kemoradyoterapinin tek başına radyoterapiye göre üstünlüğü gösterilmiştir (4,5). Tümör çapı, evre, lenf nodu metastazı, hastanın performansı gibi faktörlere bağlı olarak prognoz etkilenmekle birlikte (6), kemoradyoterapi ile küratif tedavi edilen hastalarda 5 yıllık %50-60 sağkalıma ulaşmak mümkündür (7,8). Tedaviye bağlı ciddi geç dönem yan etkiler %1-30 sıklığında görülebilmektedir. Radyoterapiye bağlı geç dönemde gelişen ciddi yan etkilerin başlıcaları rektal kanama, fistül, ileus, hemorajik radyasyon sistiti, stres fraktürü ve vajinal stenozdur (9).
Hastaya bütüncül tıp yaklaşımı gereği, onkolojik tedavi prensiplerinde uygulanan tedavinin sağkalım sonuçları kadar, tedavi sırasında ya da sonrasında karşılaşılabilecek ciddi geç yan etkilerin de iyi bilinmesi ve gerekli önlemlerin alınarak hasta yaşam kalitesinin arttırılması oldukça önemlidir. Günümüzde eksternal radyoterapi tekniklerindeki teknolojik gelişmeler, eş zamanlı kemoradyoterapi ve görüntü rehberliğinde brakiterapi uygulamaları ile uzun sağkalım süreleri elde edilirken, azalmış geç yan etki ile hastaların yaşam kalitesinin arttırılmasını mümkün kılmaktadır.
Merkezlerin uyguladıkları tedavi protokollerinin sonuçlarını değerlendirilmesi tedavi kalitesinin arttırılmasını ve hastalara verilen hizmetin geliştirilmesini sağlayacaktır. Bu amaçla EÜTF Radyasyon Onkolojisi Kliniği’nde inoperabl serviks kanseri tanısı ile 2005-2015 yılları arasında küratif tedavi edilen üç boyutlu konformal radyoterapi uygulanan hastalar retrospektif olarak incelenmiş, sağkalım sonuçları ve sağkalıma etki eden prognostik faktörlerin yanı sıra akut ve kronik yan etkiler ile yan etki gelişimi ile ilişkili olabilecek faktörler araştırılmıştır.
2 2. GENEL BİLGİLER
2.1. Epidemiyoloji ve Etiyoloji
Serviks kanseri epidemiyolojisi kıtalara göre farklılık göstermekle birlikte tüm dünyada kadınlarda en sık görülen kanserler ve kansere bağlı ölüm sebebi sıralamasında dördüncüdür (1). GLOBOCAN 2018 verilerine göre yılda 570.000 yeni olgu tanı almakta, 311.000 olguda serviks kanserine bağlı ölüm gerçekleşmektedir (1).
Dünyada serviks kanseri insidansının ve mortalitesinin en yüksek olduğu bölge Afrika’dır. Düşük gelirli ülkelerde meme kanserinden sonra 2. en sık görülen kanser olup özellikle Sahra-Altı Afrika ve Güneydoğu Asya’da kadınlarda kansere bağlı ölümlerde birinci sıradadır. Serviks kanseri erken teşhisine yönelik tarama programları ve aşılamalar nedeniyle Avrupa, Kuzey Amerika, Avusturalya, Yeni Zelanda’da insidans 7-10 kat daha az sıklıkta görülür (1). Siyah ırkta görülme insidansı ve mortalite artmıştır.
Serviks kanserinin ortalama tanı yaşı 48 olup yaşa göre insidans farklılık göstermektedir. Yirmi yaş altında insidans 1/1.000.000 iken, 20-24 yaş aralığında 1.5/100.000 olup 30-85 yaş aralığında insidans yükselerek 11-15/100.000 olarak bulunmuştur ve serviks kanseri tanısı alan olguların sadece %5.7’si 85 yaş ve üzerindedir (10).
Ülkemizde 2013 Sağlık Bakanlığı verilerine göre kadınlarda 100.000’de 4.6 insidansı ile görülmekte olup tüm yaş gruplarındaki kadınlarda görülen en sık 10 kanser sıralamasında %2.5 ile 9. sırada iken, 25-49 yaş arası kadınlarda %3.4 ile 5.sıraya yükselmekte, 50-69 yaş arasında ise yine 9. sırada yer almaktadır. Ülkemizde hastaların %11’inde tanı anında uzak metastaz saptanmakta olup, ülkemizde yürütülen serviks kanseri tarama programları ile erken tanı ve tedavi mümkün olmaktadır (2).
Serviks kanserinin iki ana alt tipi olan skuamoz hücreli karsinom (SCC) ile adenokarsinom için çoğunlukla benzer risk faktörleri bulunmaktadır. Serviks kanseri oluşumunda en önemli bilinen risk faktörü intraepitelyal prekursör hastalık varlığıdır.
Serviks kanserinde temel etyolojik ajan cinsel yolla bulaşan Human Papilloma Virus (HPV)’dir. HPV’ nin birçok alt tipi bulunmakla birlikte kanser etiyolojisinde en sık HPV 16-18’e rastlanır; ayrıca HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 ve 58 tipleri de kanser ile ilişkilidir (11). HPV enfeksiyonu sıklıkla geçici bir enfeksiyondur ve özellikle erken yaşlarda olmak üzere olguların %50-90’ında kendiliğinden iyileşir (12). HPV ile karşılaşma sonrası olguların %15’i displazi geliştirir; HPV ile kontamine olguların %0.2’sinde 10-20 yıl sonra kanser gelişimi izlenir (13).
İlk cinsel ilişki yaşının 18 yaş altında olmasının serviks kanseri riskini 3 kat arttırdığı gösterilmiştir (14). Erken yaşta doğum yapmak (20 yaş altı), 3 ve üzeri doğum sayısı artmış
3 serviks kanseri riski ile ilişkilidir (14). Multipl partnere sahip olmak ya da multipl partnerli olduğu bilinen eş ile cinsel ilişki, cinsel yolla bulaşan (Herpes Simpleks Virus, Chlamidya Trahomatis vb.) hastalık öyküsü, immunsupresyon (HIV) riski arttıran diğer faktörlerdendir (14). Partnerin sünnetli olması serviks kanseri riskini azaltmaktadır (15).
Sigara kullanımı skuamoz hücreli kanser gelişimi ile ilişkili bulunmasına karşın, adenokarsinom için anlamlı bir ilişki olmadığını gösteren çalışmalar bulunmaktadır (14,15).
Epidemiyolojik 24 çalışmanın değerlendirildiği bir analizde 5 yıl ve üzeri süre ile oral kontraseptif (OKS) kullanımının serviks kanseri riskini arttırdığı, OKS kullanımı bırakıldıktan 10 yıl sonra riskin hiç OKS kullanmayanlarla eşit düzeye gerilediği bildirilmiştir (16).
Servikal HPV DNA’sı pozitif olan ve kombine oral kontraseptif (KOK) kullanan olgularda, daha önce hiç KOK kullanmayanlara göre 4 kat risk artışı olduğu (17), HPV pozitif olgularda KOK kullanım süresi uzadıkça serviks kanseri gelişim riski arttığı gösterilmiştir (18).
2.2. Anatomi ve Histoloji
Uterus, pelvik boşlukta yerleşen ve kas yapısından oluşan, aşağıda vagina, üst-yan kısımda tuba uterina ile bağlantılı kadın iç genital organıdır. Pelvik boşlukta orta hatta yer alır ve önde mesane, arkada rektum ile komşuluk yapar.
Uterusun pelvis içindeki yerinin korunması ligament olarak adlandırılan bağlar ile gerçekleşir. Kardinal ligament en güçlü bağ olup, serviks ve vajen forniksinden pelvik yan duvara uzanır. Broad ligaman, peritondan oluşarak çepeçevre uterusu saran bağdır ve uterusu pelvis yan duvarına bağlayıp parietal periton olarak devam eder. Ligamentum rotundum, broad ligamanın iki yaprağı arasında tuba uterinanın alt-ön tarafında yer alır. Uterosakral ligaman serviks ile sakrum arasında uzanırken, puboservikal ligaman ile uterus alttan desteklenir. Bir çift periton zarından oluşan parametriyum, uterusun yan duvarından pelvik duvara uzanarak altta pelvis tabanında üst vajinal bölgede sonlanır.
Uterus fundus, corpus, isthmus ve serviks uteri olmak üzere 4 bölümden oluşur. Serviks uteri uterusun 1/3 alt kısmına yerleşerek uterus kavitesi ile vajen arasında uzanır. İnternal os ile endometrial kaviteye, eksternal os ile vajinaya açılır (Şekil 2.1) (19).
4 Şekil 2.1.Uterin serviks anatomisi (20)
Serviks uteri endoserviks ve ektoserviks adı verilen 2 bölümde incelenir. Endoserviks, endometriuma internal os ile bağlanan kısımdır ve glanduler yapıya sahip tek katlı silyalı kolumnar hücreler ile döşelidir. Ektoserviks, eksternal os ile vajene açılan, vajen içine protrude olmuş kısımdır ve bu bölgede çok katlı nonkeratinize skuamoz epitel yer alır. Menarş sonrası gelişen vajinal asidite, hormonal değişimler, mekanik irritasyon gibi etkenler sonucu vajen içindeki serviks epitelinde transformasyona neden olur. Transformasyon, glanduler kolumnar epitelin skuamoz epitele dönüşmesidir (skuamoz metaplazi) (21).
Glanduler epitelin skuamoz epitele dönüştüğü bölge histolojik olarak 3 kısımda incelenir (Şekil 2.2):
1. Orijinal skuamokolumnar bileşke: Serviksin embriyonel gelişimi esnasında Müllerian vajinal yapıların oluşturduğu orijinal skuamoz epitel ile Müllerian uterin yapılardan gelişen orijinal glanduler hücrelerin sınırındaki bileşkedir.
2.Transformasyon zonu: Skuamoz hücreli serviks kanseri gelişiminden sorumlu prekursor lezyonların gelişmesi ile ilişkilendirilen skuamoz metaplazinin izlendiği bölgedir. Yüzey epiteli ve/veya kriptleri içerebilir. İmmatur ve/veya matur stratifiye metaplastik skuamoz epitelden oluşmaktadır.
3.Yeni skuamokolumnar bileşke: Metaplastik skuamoz epitel ve müsin üreten glanduler kolumnar epitel arasındaki sınırdır (21).
5 Şekil 2.2. Serviksi oluşturan epitel tipleri, skuamokolumnar bileşkeler ve transformasyon zonu şematik gösterimi (21)
Uterusun beslenmesi hipogastrik arterin dalı olan uterin arter ile gerçekleşir. Parametrium içerisinde seyrettikten sonra üreter ile uterin arter çaprazlaşır. Venleri, uterin venöz pleksustan sonra internal iliak vene açılırlar. Serviks zengin lenfatik ağına sahiptir ve lateral, posterior, anterior trunk ile 3 ana yolla drene olur. Lateral trunk en önemli yayılım yoludur ve interiliak, kommon iliak, obturator, inferior/superior gluteal ve presakral bölgeye açılır. Pelvik lenfatikler kommon iliak ve paraaortik lenfatiklere drene olur (22,23).
2.3. Patoloji
Serviks kanserlerinin %70’ten fazlasını SCC ve histolojik varyantları oluşturur: keratinize, nonkeratinize, bazaloid (agresif yüksek dereceli tümör), verruköz (HPV ile ilişkisiz), ’’warty’’ (yüksek riskli HPV ile ilişkili), papiller, lenfoepitelyoma benzeri, skuamotransisyonel.
Skuamoz hücreli karsinomdan sonra en sık rastlanan adenokarsinom serviks kanserlerinin %25’ini oluşturmaktadır ve SCC prekursörlerinin tarama programları ile erken teşhis edilmesi nedeniyle insidansı son yıllarda artmıştır. Adenokarsinom gelişiminde HPV 18 baskın iken, SCC esas olarak HPV 16 ile ilişkilidir. Adenokarsinomun prekursör lezyonu olan adenokarsinoma insitu endoservikal glanduler yapılardan gelişir. Uzak metastaz ve lenf nodu metastazı insidansı, SCC ile kıyaslandığında adenokarsinomlarda artmıştır.
6 Adenoskuamoz karsinom, glanduler ve skuamoz komponentlerden oluşur. Prekürsör lezyonu olmaksızın genç kadınlarda ani gelişir ve adenokarsinomlar ile kıyaslandığında daha agresif karakterlidir.
Karsinosarkomlar genellikle uterus yerleşimli tümörlerdir, nadiren servikste primer olarak saptanırlar ve yaşlı postmenapozal kadınlarda görülür. Uterin karsinosarkomdan daha iyi prognozludur. Serviks karsinosarkomu tanısı öncesinde mutlaka uterin karsinosarkom dışlanmalıdır.
Seröz karsinom, berrak hücreli karsinom oldukça nadir görülür ve primer intrauterin tümör varlığı dışlanmalıdır. Berrak hücreli karsinom intrauterin dietilbesterol maruziyeti ile ilişkilidir.
Leiomyosarkom, anjiyosarkom, rabdomyosarkom, malign periferik sinir kılıf tümörleri servikste oldukça nadir görülen sarkom alt tipleridir.
Nöroendokrin tümörler genellikle genç kadınlarda paraneoplastik sendromlara eşlik eden klinik tablo ile prezente olurlar ve serviks kanserlerini %5’ini oluştururlar. Malign nöroendokrin tümörler agresif ve kötü prognozludur.
Lösemi, lenfoma, plasmositom gibi hematolojik maligniteler oldukça nadir olmakla birlikte vajen ve uterustan daha sık serviks tutulumu yaparlar (24).
Serviks kanseri lokal invazyon, lenfatik ve hematojen yollarla yayılım yapar. Hemotojen metastaz tanı anında nadirken lenf nodu metastazı daha sık görülür. Lenf nodu metastazının sıralı olarak öncelikle pelvik; sonrasında paraaortik bölgeye olduğu bilinmekle birlikte yapılan sentinel çalışmalarında ilk lenfatik yayılım bölgesinin paraaortik bölge de olabileceği gösterilmiştir (25-27). Lenf nodu metastazı sıklığı evre ile ilişkilidir ve evre IB, IIB, IIIB için sırasıyla %15, %30, %50 oranlarında bildirilmektedir (28-31). En sık uzak organ metastazı akciğer olarak bildirilmişken bunu kemik, periton ve supraklaviküler bölge takip etmektedir (32,33).
2.4. Prognostik Faktörler
Serviks kanseri için majör prognostik faktörler evre, lenf nodu tutulumu, servikal stromal invazyon derinliği ve lenfovasküler invazyondur (LVİ) (24). Histolojik grade ile prognoz ilişkisini değerlendiren çalışmalarda anlamlı ilişki bulunamamıştır. Adenokarsinom ve SCC için prognostik faktörler benzerdir, ancak adenokarsinomun lenf nodu metastazı ve uzak metastaz eğilimi nedeniyle SCC’ den daha kötü prognozlu olduğu bilinmektedir (24,31).
Evre en önemli prognostik faktördür. Servikse sınırlı erken evre hastalıkta 5 yıllık sağkalım %91 iken, lokal ileri evrede % 57’ye gerilemektedir (35).
7 Lenf nodu metastazı varlığı, evreden sonra diğer önemli prognostik faktördür. Nodal evrelemenin cerrahi olarak yapıldığı bir çalışmada bir, iki, üç-dört, beş ve üstü pozitif lenf nodu sayısı ile sağkalım ilişkisi değerlendirilmiş, 5 yıllık sağkalım oranları sırasıyla %62, %36, %20 ve %0 bulunmuştur (36). Radikal histerektomi ve lenfadenektomi yapılan evre IB-IIA olguların değerlendirildiği çalışmalarda lenf nodu negatif olanlarda 5 yıllık sağkalım %88-96 iken, aynı evredeki olgularda lenf nodu metastazı varlığında sağkalımın %50-74’e gerilediği izlenmiştir (37-39). Paraaortik lenf nodu metastazı varlığı uzak metastaz ile ilişkili önemli prognostik faktörlerden biridir.
Tümör çapının 4’ten büyük olması sağkalımı olumsuz etkileyen bir diğer faktördür (radikal histerektomi sonrası 5 yıllık hastalıksız sağkalım %72 vs %90) (40).
Erken evre olgularda LVİ varlığını değerlendiren bir derlemede, 25 çalışmanın yalnızca 3’ünde LVİ’ nin sağkalıma etki eden bağımsız prognostik faktör olduğu, bu nedenle LVİ’nin prognostik öneminin tartışmalı olduğu sonucuna varılmıştır (41). Ancak LVİ saptanan erken evre olgularda lenf nodu metastazında artış olması nedeniyle pelvik lenf nodu diseksiyonu +/- paraaortik lenf nodu örneklemesi önerilmektedir (35).
Küratif radyoterapi ile tedavi edilen olgularda tedavi süresinin prognoz ile ilişkili olduğu, 52 gün üzerinde tedavi başarısının olumsuz etkilendiği, ayrıca pelvik tümör kontrol oranının uzayan gün başına %1.1 azaldığı gösterilmiştir (40).
Hastaya bağlı prognostik faktörler olarak immunsupresyon (örn. HIV enfeksiyonu), performans, morbid obezite, tedavi sırasında anemi ve tedavi sonrası persistan HPV enfeksiyonu gösterilmiştir (42). Tedavi sırasındaki hemoglobin düzeyinin 11 g/dl’nin altında olması kötü prognoz ile ilişkili bulunmuştur (3 yıllık genel sağkalım %27 vs. %62) (43).
2.5. Klinik Bulgular ve Tanı
Serviks kanserinin en sık bulgusu postkoital kanama ve düzensiz/artmış vajinal kanamadır. Erken evrede genellikle asemptomatik iken, bazı olgularda vajinit veya servisitte de görülebilen mukoid/pürülan vajinal akıntı ile klinik bulgu oluşturabilir. İleri evre hastalıkta pelvik ağrı, bacağa yansıyan siyatalji benzeri ağrı ya da hidreonefroza sekonder sırt ağrısı görülebilir. Mesane invazyonu olan olgularda hematüri, vajenden idrar sızıntısı izlenebilirken, rektuma invaze ya da bası yapan tümörler konstipasyon, rektal kanama, rektovajinal fistüle yol açabilir. Lenf nodlarının damar basısına bağlı bacakta lenfödem veya tromboz gelişebilir (44).
Tanı ve evrelemede jinekolojik muayene (mümkünse genel anestezi altında) oldukça önemlidir. Parametrial yayılımın saptanmasının bimanuel muayene, manyetik rezonans görüntüleme (MR), bilgisayarlı tomografi (BT) ile kıyaslandığı bir çalışmada sırasıyla doğruluk oranı sırasıyla %75, %58 ve %59 bulunmuştur (45).
8 Muayene sırasında izlenen şüpheli bölgeden biyopsi ile histolojik tanı doğrulanır. Eğer serviks sitolojisi tanısal değilse, ancak serviks hacim ve şekil olarak geniş görünüyorsa bu durumda punch biyopsi ile endoservikal küretaj birlikte uygulanmalıdır. Adenokarsinomun daha çok endoservikal kanal yerleşimli olması nedeniyle servikal sitolojide saptanması daha zordur. Semptomatik ya da anormal servikal sitoloji varlığında muayenede lezyon görülmüyorsa, bu olgularda kolposkopik biyopsi ile tüm skuamokolumnar bileşke incelenerek biyopsi alınmalıdır. Biyopsi ile tanısı koyulamayan ancak malignite şüphesi olan durumlarda konizasyon gereklidir (3).
Hastaların tedavi öncesi değerlendirmesinde hemogram, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarını içeren biyokimyasal testler yapılmalıdır. Akciğer direkt grafisi, BT veya pozitron emülsiyon tomografi (PET/BT) ve MR ile görüntüleme önerilir. Serviks kanseri tanısı alan kadınlarda HIV gibi cinsel yolla bulaşan hastalıkların da araştırılmalıdır (3).
Serviks kanseri evrelemesinde yaygın olarak kullanılan Internatioal Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) evrelemesi, ileri radyolojik tetkiklerin kullanımını zorunlu tutmamıştır. PET/BT ile lenf nodu metastazı ve uzak metastaz varlığı MR ve BT’den daha iyi değerlendirilmektedir. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) rehberinde PET/BT (öncelikli tercih) veya torakoabdominal BT ile evreleme evre IB1 ve üstü olgulara, pelvik MR ise hastalığın lokal yayılımının değerlendirilmesi için evre IB2 ve üstünde önerilmektedir. Ayrıca histerektomi sonrası insidental olarak tanı alan serviks kanserli olgularda postoperatif rezidü açısından MR ile, olası metastazları saptamak için PET/BT veya BT değerlendirme gereklidir (3).
2.6. Evreleme
Serviks kanserinin evrelemesinde American Joint Commitee on Cancer (AJCC) ve FIGO evreleme sistemleri kullanılmaktadır. AJCC sisteminde pelvik lenf nodu varlığı evrelemeye dahil iken, FIGO 2009’da lenf nodu tutulumuna yer verilmemiştir. FIGO en yaygın kullanılan evreleme sistemidir.
FIGO 2009 evrelemesinde düşük gelirli ülkeler göz önünde bulundurularak, evreleme tamamen klinik olarak yapılmakta genel anestezi altında bimanuel muayene ve kolposkopi önerilmekle birlikte, cerrahi nodal evrelemeye yer verilmemektedir. Sistoskopi, rektoskopi, intravenöz pyelografi, ultrasonografi ve direkt grafi ile evreleme yapılabilirken, BT, MR, PET/BT bulguları evrelemeye dahil edilmemiştir. Lenf nodu tutulumunun bilinen önemli prognostik faktörlerden olması, görüntüleme yöntemlerinin klinikte yaygın kullanımı gibi sebepler nedeniyle FIGO evrelemesi 2018’de güncellenmiştir (46).
9 a. 2009 FIGO evrelemesinde tamamen klinik evreleme önerilirken, teknolojik gelişmelerin klinikte yaygın kullanımı nedeniyle FIGO 2018’de MR, BT, PET/BT ve cerrahi nodal evrelemenin de uygulanabileceği ancak bu yöntemlerin evreleme için zorunlu kılınmadığı, düşük gelirli ülkelerde ulaşılabilen kaynaklarla evrelemeye devam edilebileceği vurgulanmıştır.
b. Pelvik lenf nodu pozitifliği FIGO 2009’da evrelemede kullanılmazken, FIGO 2018’de evre IIIC1 olarak yer almaktadır. Paraaortik lenf nodu metastazı yeni evrelemede uzak metastaz olarak değerlendirilmemekte olup evre IIIC2’ye dahil edilmiştir.
c. Evre IA’dan horizontal tümör çapı çıkarılmıştır.
d. Evre IB önceki sistemde tümör çapının 4 cm’den büyük olmasına göre EIB1 ve EIB2 olarak 2 gruba ayrılırken, 2018 evrelemesinde 2 cm’den küçük tümörlerin daha iyi prognozlu olması nedeniyle tümör çapı sırasıyla <2 cm, 2 ve üstü olup 4 cm’den küçük , >4 cm olarak 3 gruba ayrılmıştır (evre IB1, IB2, IB3).
Serviks kanserinin FIGO 2009 ve 2018 evrelemesi sırasıyla Tablo 2.1 ve Tablo 2.2‘de belirtilmiştir.
10 Tablo 2.1. Serviks kanserinin FIGO 2009 sistemine göre evrelemesi
Evre I IA: IA1: IA2: IB: IB1: IB2: Tümör servikse sınırlıdır.
Tümör sadece mikroskopik olarak görülebilir. En derin stromal yayılım 5 mm den fazla ve en geniş boyutu 7mm den fazla değildir.
Stromal invazyon derinliği <3 mm ve en geniş boyutu < 7mm Stromal invazyon derinliği ≥3 mm ve <5 mm, en geniş boyutu < 7mm
Servikse sınırlı ve klinik olarak görülebilen lezyonlar veya Evre IA'dan büyük preklinik lezyonlar.
≤ 4 cm olan klinik lezyonlar > 4 cm olan klinik lezyonlar. Evre II IIA: IIA1: IIA2: IIB:
Tümör uterusun dışına çıkmış, ancak pelvis yan duvarına ulaşmamıştır. Vajen tutulumu olabilir ancak alt 1/3'e ulaşmamıştır.
Parametriyal tutulum yok. ≤ 4 cm klinik lezyonlar Tümör 4 cm den büyük.
Belirgin parametrial tutulum vardır. Evre III
IIIA: IIIB:
Tümör pelvik yan duvara kadar ulaşmıştır ve/veya tümör vajen alt 1/3' ünü tutmuştur ve/veya hidronefroz ya da böbrek yetmezliği bulguları vardır.
Pelvis duvarına ulaşmamıştır, fakat vajen alt 1/3'ü tutulmuştur. Tümör pelvis duvarına ulaşmış ve/veya hidronefroz ya da nonfonksiyonel böbrek vardır.
Evre IV IVA: IVB:
Tümör gerçek pelvisi aşmış veya biopsi ile kanıtlanmış mesane veya rektum mukozası tutulumu vardır.
Tümörün komşu pelvik organlara yayılımı vardır. Uzak organlara yayılım mevcuttur.
11 Tablo 2.2. Serviks kanserinin FIGO 2018 sistemine göre evrelemesi
Evre I IA: IA1: IA2: IB: IB1: IB2: IB3:
Tümör servikse sınırlıdır (korpusa uzanım gözardı edilebilir). Tümör sadece mikroskopik olarak görülebilir. En derin stromal yayılım 5 mm’den küçüktür.
Stromal invazyon derinliği <3 mm
Stromal invazyon derinliği ≥3 mm ve <5mm
Servikse sınırlı klinik olarak görülebilen lezyonlar veya Evre IA'dan büyük preklinik lezyonlar.
Stromal invazyon derinliği ≥5 mm ve <2 cm boyutlu tümör 2 cm ve üstü ancak <4 cm boyutunda tümör Tümör boyutu ≥4 cm Evre II IIA: IIA1: IIA2: IIB:
Tümör rahmin dışına çıkmış, ama pelvis duvarına ulaşmamıştır. Vajen tutulumu olabilir ancak alt 1/3'e ulaşmamıştır.
Vajen üst 2/3’üne sınırlı ve parametriyal tutulum yok. <4 cm klinik lezyonlar
Tümör boyutu ≥4 cm
Parametrium tutulumu var, ancak pelvik yan duvar uzanımı yok. Evre III IIIA: IIIB: IIIC: IIIC1: IIIC2:
Tümör pelvik duvara kadar ulaşmıştır ve/veya tümör vajen alt 1/3' ünü tutmuştur ve/veya hastalarda hidronefroz ya da böbrek yetmezliği ve/veya pelvik ve/veya paraaortik lenf nodu
tutulumu bulguları vardır.
Pelvis duvarına ulaşmamıştır, fakat vajen alt 1/3'ü tutulmuştur. Tümör pelvis duvarına ulaşmış ve/veya hidronefroz ya da nonfonksiyonel böbrek vardır.
Pelvik ve/veya paraaortik lenf nodu tutulumu (tümor çapı ve yayılımından bağımsız) r (radyolojik) ve p (patolojik) olarak not edilmeli)
Sadece pelvik lenf nodu metastazı Paraaortik lenf nodu metastazı
Evre IV
IVA: IVB:
Tümör gerçek pelvisi aşmış veya biopsi ile kanıtlanmış mesane veya rektum mukozası tutulumu vardır.
Tümörün komşu pelvik organlara yayılımı vardır. Uzak organlara yayılım mevcuttur.
12 2.7. Tedavi
2.7.1. Erken Evre
Serviks kanserlerinin yarısını erken evre hastalık oluşturur ve 5 yıllık sağkalım %91’dir. Erken evre hastalık tanımı, FIGO 2018’e göre Evre IA- IB2 olguları kapsamaktadır. Erken evre serviks kanserinin tedavisinde öncelikli tedavi cerrahidir. Cerrahinin uygulanamadığı olgularda küratif radyokemoterapi bir diğer tedavi seçeneğidir (3). Düşük tümör volümlü seçilmiş EIB3-EIIA1 olgular cerrahi açısından değerlendirilebilir.
Erken evre serviks kanseri cerrahisi E1B1-IIA1 olgular için Weirtheim operayonu ile yapılmaktadır. Wertheim prosedüründe (radikal histerektomi) uterus, serviks, vajen 1/3-1/4 üst kısmı, parametrial doku, üreter, uterosakral ligamentin 2 cm dorsal bölümü diseke edilir.
Evre IA1’de LVİ varlığında, EIA2 için vajenin 1-2 cm marj ile, parametrial doku, uterosakral ligaman ve üreter rezeksiyonunun daha sınırlı uygulandığı modifiye radikal histerektomi önerilir. Lenfovasküler invazyon olmayan EIA1 için ise uterus, serviks ve sınırlı uterosakral rezeksiyonun yapıldığı ekstrafasial histerektomi uygulanır (3).
Erken evre serviks kanserinde fertilite koruyucu cerrahi seçilmiş olgularda mümkündür. EIA1 için basit trakelektomi, EIA2-IB1 (seçilmiş EIB2) için radikal trakelektomi önerilir (3).
Cerrahi sonrasında nüks için olumsuz risk faktörleri varlığında adjuvan radyoterapi +/- eş zamanlı kemoterapi gerekir. Adjuvan radyoterapi endikasyonunu belirlemede Sedlis kriterleri, radyokemoterapi için ise Peters kriterleri kullanılır.
Orta risk grubunda adjuvan RT’nin rolünün belirlendiği Gynecologic Oncology Group (GOG) 92 çalışmasında kullanılan Sedlis kriterleri şöyledir: lenfovasküler invazyon varlığı, tümör çapının > 4 cm olması, derin stromal (>1/3) invazyon varlığı. Bu risk faktörlerinin en az ikisinin olması durumunda, olgular orta risk grubunda değerlendirilir ve adjuvan radyoterapinin progresyonsuz sağkalıma katkısı olmakla birlikte sağkalım katkısı eğilimi (p=0.07) gösterilmiştir (47). Tümör histopatolojisinin adenokarsinom olması ve yakın cerrahi sınır, nüks ile ilişkili olabilecek diğer faktörlerdir (3). Orta risk grubunda eş zamanlı kemoradyoterapinin rolü için şu anda devam eden GOG 263 faz III çalışmasının sonuçları beklenmektedir.
Adjuvan kemoradyoterapi yüksek risk faktörlerinin herhangi birinin olduğu durumlarda uygulanır: parametrial yayılım, pozitif cerrahi sınır, lenf nodu pozitifliği (3). Peters ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada yüksek risk faktörleri varlığında adjuvan kemoradyoterapinin 4 yıllık progresyonsuz sağkalım (%80 vs. % 63) ve genel sağkalım (%81 vs. %71 ) katkısı gösterilmiştir (48).
13 2.7.2. Lokal İleri Evre
Lokal ileri evre serviks kanserinde (FİGO 2009, evre IB2-4A) standart tedavi yaklaşımı eksternal radyoterapi ile eş zamanlı kemoterapiyi takiben brakiterapidir. Kemoradyoterapinin tek başına radyoterapiye olan üstünlüğü birçok randomize çalışma ile kanıtlanmış, 18 çalışmanın değerlendirildiği metaanalizde kemoradyoterapinin 5 yıllık genel sağkalıma %6, hastalıksız sağkalıma %8 katkısı gösterilmiştir (5). Ayrıca radyoterapiye kemoterapi eklenmesinin evre IB2-IIA/B’de evre III-IVA’ya göre daha fazla sağkalım katkısı olduğu saptanmıştır (%10 vs. %3).
Paraaortik lenf nodu metastazı olmayan, evre IIB-IVA veya 4 cm’den büyük tümörlü EIB2-EIIA veya pelvik lenf nodu metastazlı olguların dahil edildiği Radiation Oncology Treatment Group (RTOG) 90-01 çalışmasında pelvik RT+sisplatin/5FU ile tek başına genişletilmiş alan (pelvik+paraaortik) radyoterapi karşılaştırılmış, KRT uygulanan kolda genel sağkalım (%67 vs %41), hastalıksız sağkalım (%61 vs %46) daha iyi bulunurken, lokal-bölgesel yineleme (%18 vs %35) ve uzak metastaz (%20 vs %35) oranlarında azalma saptanmıştır (4).
GOG 120 çalışmasında üç ayrı kolda farklı eş zamanlı kemoterapi şemaları araştırılmıştır: haftalık sisplatin, sisplatin/5-flurourasil(5FU)/hidroksiüre ve tek başına hidroksiüre. Lenf nodu örneklemesiyle paraaortik metastazı olmadığı kanıtlanmış EIIB-IVA olguların dahil edildiği 520 olguluk çalışmada, sisplatin içeren şemaların tek başına hidroksiüreye 10 yıllık genel sağkalım (%53 vs %34), progresyonsuz sağkalım (%43-46 vs %26) ve lokal yinelemede (%21-22 vs %34) üstünlüğü gösterilmiş, yan etki açısından anlamlı fark bulunmamıştır (7).
Eş zamanlı haftalık ve üç haftalık (40 mg/m2 ve 75 mg/m2) sisplatinin kıyaslandığı Ryu
ve arkadaşlarının yaptığı randomize çalışmada haftalık sisplatin kolunda derece 3-4 nötropeni daha sık görülmüş, gastrointestinal, renal ve nörolojik yan etkiler açısından anlamlı fark bulunmamıştır (%39.2 vs. %22.6, p=0.003). Beş yıllık genel sağkalımın 75 mg/m2 kolunda
daha iyi olduğu saptanmasına karşın (%88.7 vs. %66.5, p=0.03) (49), haftalık sisplatin (30-40 mg/m2) ve 3 haftalık sisplatinin eş zamanlı radyoterapi ile kullanımının karşılaştırıldığı metaanalizde haftalık sisplatin rejiminde hematolojik yan etkilerin daha iyi olduğu ve genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım açısından fark olmadığı gösterilmiştir (50). Ancak metaanalize dahil edilen 5 çalışmanın sadece iki taneside üç haftalık sisplatin tek başına kullanılmış, diğer çalışmalarda 3 haftalık sisplatin kolu başka kemoterapi ajanları ile kombine edilmiştir ve metaanaliz sonucu değerlendirilirken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.
Radyoterapi ile eş zamanlı kemoterapi uygulamalarında platin temelli kemoterapi önerilmektedir (3). Sisplatinin kombinasyon şeklinde (5FU/sisplatin vb.) kullanımı randomize
14 çalışmalarda mevcut olmasına karşın (51,52), tek başına sisplatine üstünlüğünün gösterilememesi nedeniyle rehberlerde öncelikle haftalık sisplatin (tolere edemeyelerde karboplatin) tercih edilmektedir (3).
Neoadjuvan kemoterapi sonrası cerrahi tedavinin yeri günümüzde tartışmalıdır. Evre IB1-IIA serviks kanserinin değerlendirildiği metaanalizde neoadjuvan kemoterapinin tümör çapını ve lenf nodu metastazını azaltarak adjuvan radyoterapi gerekliliğini sınırlandırdığı, ancak genel sağkalıma katkısı olamadığı gösterilmiştir (53). NCCN rehberinde neoadjuvan kemoterapi klinik çalışmalar dışında önerilmemektedir.
Serviks kanseri tedavisinde KRT ile olumlu lokal-bölgesel sonuçlar alınmasına karşın uzak metastazların önüne geçilememesi, KRT sonrası adjuvan kemoterapi çalışmalarını gündeme getirmiştir. Duenas-Gonzalez ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada sisplatin ile eş zamanlı kemoradyoterapi kolu ile eş zamanlı sisplatin+gemsitabin sonrasında adjuvan gemsitabin kıyaslanmış ve gemsitabin kolunda artmış yan etki görülmesine karşın progresyonsuz sağkalım oranı daha iyi bulunmuştur (%74 vs. %65) (8). Bu konuyla ilgili OUTBACK çalışmasının sonuçları beklenmektedir.
2.7.3. Rekürren/Metastatik Hastalık
Rekürren serviks kanseri çoğunlukla semptomatik olup vajinal kanama, akıntı, pelvik ağrı, siyatalji gibi yakınmalar gelişebilir. Pelvik yinelemeler genellikle santral (vajinal tutulum) , yan duvar (pelvik yan duvar, bilateral fiksasyon, periferik yerleşim) ve tümör çapına göre sınıflandırılır (54). Yapılan retrospektif çalışmalarda santral yineleme %22-56 oranında görülürken, %15-61 uzak metastaz veya çoklu yineleme şeklindedir (54-57). Retroembrace serisinin rekürrens paternlerinin incelendiği çalışmada radyoterapi ve 3B-BRT ile küratif tedavi edilen serviks kanserli olgular değerlendirilmiş, %30 oranında yineleme görülmüştür. En sık yineleme paterni uzak metastaz olarak bildirilmiştir. Yinelemelerin çoğu ilk 2-3 yıl içinde gerçekleşmektedir (59).
Salvaj tedavinin belirlenmesinde hastanın daha önce aldığı tedavilerin önemi vardır. Cerrahi sonrası lokal nüks gelişen serviks kanserinde pelvik egzentarasyon ya da radyoterapi/KRT tedavi seçenekleridir. Santral pelvik nüksü olan iyi seçilmiş olgularda (tümör çapı <3 cm, 6 aydan fazla yineleme süresi) küratif cerrahi ile iyi sonuçlar elde edilebilir (60). Santral rakürrens olgularında agresif tedavi ile nüks sonrası 5 yıllık sağkalım %44 oranında saptanmıştır (61).
Günümüzde oligometastatik akciğer metastazlı seçilmiş olgularda stereotaktik radyoterapi veye metastazektomi tedavi seçeneklerini oluşturmaktadır. İzole supraklaviküler,
15 paraaortik nüks ve akciğer parankim metastazlarının agresif tedaviye iyi yanıt verdiği, salvaj tedavi sonrası 5 yıllık genel sağkalımın sırasıyla %47, %50 ve %46 olduğu gösterilmiştir (61).
Kemoterapi ekstrapelvik metastazı olan ya da radyoterapi ve cerrahiye uygun olmayan rekürren hastalıkta önerilir. Daha önce radyoterapi ile eş zamanlı sisplatin temelli kemoterapi alan olgularda sisplatinin paklitaksel, bevacizumab, gemsitabin gibi ajanlarla kombine tedavi olarak verilmesi önerilmektedir. Rehberde önerilen ilk seçenek sistemik tedavi rejimleri sisplatin/paklitaksel/bevacizumab veya topotekan/paklitaksel/bevacizumab veya sisplatin paklitaksel, ikinci hatta immunoterapi kullanımı (pembrolizumab) tavsiye edilmektedir (3).
2.7.4. Radyoterapi Tekniği 2.7.4.1. Eksternal Radyoterapi
Teknolojideki gelişmeler sonucunda günümüzde 2 boyutlu konvansiyonel radyoterapinin yerini 3 boyutlu radyoterapi almıştır. Üç boyutlu konformal radyoterapi uygulamasının yanı sıra yoğunluk ayarlı radyoterapi (IMRT) ile de tedavi tercih edilebilir, ancak hedeflenen hacmin mesane rektum gibi hareketli organlar bölgesinde bulunması nedeniyle bu bölgenin güvenilir şekilde tedavi edilebilmesi için IMRT ile tedavi edilen olgulara yumuşak dokuların da görüntülenebildiği cone-beam BT’nin günlük uygulanması önerilmektedir (3). Konformal radyoterapi ile IMRT’nin karşılaştırıldığı Faz III çalışmada IMRT ile yan etkilerin azaldığı gösterilmiş ancak sağkalım farkı bulunmamıştır (62).
Tedavide hedeflenen bölge gross tümör, parametriumlar, uterosakral ligamentler, vajen (tümör bitiminin en az 3 cm aşağısına dek) olmakla birlikte pelvik lenf nodları (presakral, obturator, eksternal iliak, internal iliak, ana iliak) radyoterapi alanına dahil edilmelidir. Vajen alt 1/3 tutulumu durumunda inguinal lenf nodları bilateral dahil edilmelidir. Ana iliak lenf nodu pozitifliği ya da paraaortik lenf nodu metastazı varlığında sahanın en az renal damarlar seviyesine dek genişletilmesi önerilmekle birlikte, metastatik lenf nodlarının seviyesine göre saha üst sınırı T12 bölgesine kadar yükseltilebilir.
Pelvik bölgede mikroskobik hastalık kontrolü için önerilen doz 45 Gy (40-50Gy)’dir. Bulky parametrial tutulum/pelvik yan duvar uzanımı varlığında pelvik radyoterapi bitiminde orta hat koruması ile 5-10 Gy uygulanırken, primer tümör blgesine brakiterapi ile doz yükseltimi yapılır. Pozitif gross lenf noduna brakiterapi ile eklenen doz da göz önüne alınarak toplamda 10-20 Gy boost yapılması önerilir (3).
IMRT tekniği paraaortik bölge tedavisi gereken veya postoperatif adjuvan RT uygulanan olgularda normal dokularda daha fazla koruma sağlayabilmesi nedeniyle öncelikle tercih edilebilir. Simültene entegre boost ile pozitif lenf nodu bölgesinde doz 54-63 Gy’e yükseltilirken günlük doz 2.1-2.2 Gy aralığında tutulmalıdır (3).
16 2.7.4.2. Brakiterapi
Brakiterapi, normal dokular en iyi şekilde korunurken tümörlü bölgeye oldukça yüksek doz verme olanağı sağlanması nedeniyle serviks kanseri tedavisinin esaslarından birini oluşturmaktadır. Gelişen teknoloji ile konvansiyonel brakiterapinin yerini görüntü rehberliğinde brakiterapi almıştır.
Serviks kanseri brakiterapisinde kullanılan üç esas sistem bulunmaktadır: Stockholm sistemi, Paris sistemi, 1938 yılında Paris sisteminden türetilen ve en yaygın kullanılan Manchester sistemi. Geçmişte klasik brakiterapi tekniklerinde kullanılan kaynak Ra-226 iken, günümüzde yerini Ir-192 almıştır. Aplikatör seçimi intersitisyel olabileceği gibi daha az invaziv işlem gerektirmesi nedeniyle sıklıkla intrakaviter yerleştirilen tandem ve ovoid, silindir, ring uygulamaları tercih edilmektedir (63).
Klasik 2B-BRT tekniğinde ön-arka ve ortogonal direkt grafiler üzerinden 1985 yılında yayınlanan International Commission on Radiation Units & Measurements (ICRU) 38 raporuna göre doz tanımlamaları A noktasına göre yapılır. Manchester sisteminde tanımlanan A noktası uterin arter ile üreterin çaprazlaştığı yere denk gelir ve endokaviter yerleşen tandemin eksternal osa karşılık gelen kısmının 2 cm üst ve 2 cm lateralidir (64). B noktası obturator lenf nodu bölgesinde bulunur ve A noktasının 3 cm lateraline karşılık gelir, distal parametrium dozunu sağlayabilmek için kullanılır (Şekil 2.3). Mesane için 7 cc opak madde ile şişirilmiş mesane balonunun lateral filmde arka yüzü, ön filmde ise balonun merkezi; rektum için ise lateral görüntülerde arka vajen duvarından 5 mm’lik uzaklık tanımlanır. Tümör hacminin dozimetrik kapsanması ve riskli organların görülememesi 2B-BRT tekniğinin en önemli kısıtlılıklarındandır.
Üç boyutlu brakiterapi tümör ve normal dokuların görülebilmesine olanak sağlaması nedeniyle günümüzde standart haline gelen brakiterapi tekniğidir. 2005 yılında The Groupe Européen de Curiethérapie and the European Society for Radiotherapy & Oncology (GEC-ESTRO) tarafından yayınlanan rehberde 3B-BRT uygulamaları için öneriler sunulmuştur (65). Rehbere göre aplikatör uygulaması sonrasında MR ile görüntüleme yapılması gerekmektedir, ancak günümüzde çoğu merkezde bu uygulama yapılamamaktadır. Bu durumda brakiterapi öncesi aplikatörsüz çekilen MR ile brakiterapi için çekilen BT’nin füzyonu önerilmiştir.
17 Şekil 2.3. ICRU 38 raporuna göre A noktası, B noktası, mesane ve rektum referans noktaları (63,64)
Görüntü rehberliğinde brakiterapi uygulamaları için 2016’da yayınlanan ICRU 89 raporu (66) ile hedef hacim ve doz tanımlamaları oluşturulmuştur:
Gros Tumor Volum Diagnosis (GTVD): Tanıdaki muayene bulguları ve MR görüntülerinde saptanan tümörlü bölgedir.
Gros Tumor Volum Brachytherapy (GTVB): Brakiterapi öncesi MR’da görülen ve jinekolojik muayene ile saptanan tümörlü bölgedir.
High Risk Clinical Target Volume (HR-CTV): Eksternal radyoterapi sonrası rezidü tümör bölgesidir ve nüks açısından en riskli volümdür. Tüm serviks dahil edilmelidir (Şekil 2.4).
Intermediate Risk Clinical Target Volume (IR-CTV): Eksternal radyoterapi öncesi tümör hacmidir ve brakiterapi için mikroskobik riskli alanı oluşturur. Tedaviye tam yanıt mevcutsa emniyet marjı gerekmezken kısmi yanıtlı olgularda 10 mm (yukarıda korpus, aşağıda vajen üst kısmı dahil olacak şekilde) marj verilerek rektum-mesane invazyonu olmadığı durumda riskli organlar dahil edilmemelidir. IR-CTV dozu mikroskobik hastalığın kontrolü için minimum 60 Gy olmalıdır.
IR-CTV=HR-CTV+GTVD+ Emniyet marjini
HDR brakiterapi için farklı fraksiyon şemaları (4x7 Gy, 5x6 Gy, 6x5 Gy, 5x5.5Gy) uygulanabilir (63). Amerikan Brakiterapi Cemiyeti (ABS) tarafından yüksek doz hızlı (HDR) brakiterapi için yayınlanan rehberde, tam yanıtlı veya rezidü boyutu <4 cm olan olgularda hedef tümör volümünün %90’ı biyolojik 2 Gy eşdeğeri doz (EQD2) ≥80 Gy ile kapsanması
önerilmiştir (67). Yanıt vermeyen tümörler veya > 4 cm rezidü tümörü olanlarda A noktasına ya da D 90 için EQD2 ≥85-90 Gy uygulanmalıdır. Viyana serisinde >87 Gy ile HR-CTV
kapsandığında lokal kontrol oranının >%95 olduğu gösterilmiştir (68).
ABS tarafından normal doku limitleri için D2cc tanımlanmıştır: EQD2 doz sınırı rektum
18 Şekil 2.4.Görüntü rehberliğinde brakiterapi planlaması için hedef hacim tanımları (65)
2.8. Radyoterapiye Bağlı Yan Etkiler
Pelvik radyoterapiye bağlı yan etkiler tedavi süresince ve tedavi bitiminden aylar/yıllar sonra ortaya çıkabilmekte ve hastaların yaşam kalitesine oldukça önemli etkileri olabilmektedir. Tedavi boyunca ve tedavi bitiminden sonraki ilk 2 ay içinde akut yan etkiler görülürken, kronik yan etkiler tedaviden 3 ay-yıllar sonra görülmektedir (69).
Yan etkilerin sınıflandırılması ve derecelendirilmesinde çeşitli sistemler kullanılmaktadır. Jinekolojik malignitelerin tedavisi sonrası yan etki değerlendirmesinde en yaygın kullanılan yan etki sınıflamaları Radiation Oncology Treatment Group / European Organisation for Research and Treatment of Cancer (RTOG / EORTC), Common Terminology Criteria for Advers Events (CTCAE) ve Late Effects Normal Tissue Task Force-Subjective, Objective, Management and Analytic (LENT-SOMA) kriterleridir.
Jinekolojik malignitelerin radyoterapi ile tedavisi sırasında akut komplikasyonlar sıklıkla gastrointestinal, genitoüriner ve hematolojik sistemlerde izlenir ve genellikle ilk 3 hafta içinde 15-20 Gy (1.8-2 Gy fr) sonrasında oluşur. Akut GİS komplikasyonlarından en sık rektal kanama, diyare, tenezm, hemoroid, bulantı, kusma görülür. Akut GÜS yan etki olarak sistit, disüri, urgency en sık görülen yan etkiler iken platin bazlı eş zamanlı kemoterapi alan olgularda böbrek fonksiyonları ve elektrolit bozuklukları (özellikle hipomagnezemi, hipokalsemi) açısından yakın takip gerekir.
19 Çoğunlukla kendiliğinden ya da ciddi tıbbi müdahale gerekmeksizin medikal tedavi ile gerileme gösteren akut yan etkilerin, erken dönemde etkin tedavi edilebilmesi ciddi komplikasyonların önüne geçilebilmesi için oldukça önemlidir. Rektit tedavisinde topikal hidrokortizon, steroid enema ve sukralfat enema uygulanabilir. Antispazmotik ajanlar (Lopermid, Lomotil) radyoterapiye sekonder ishal tedavisinde kullanılmalı, bakteriyel enfeksiyon tablosu düşünülmediği sürece antibiyotik verilmemelidir. Üriner enfeksiyonların jinekolojik maligniteli olgularda sık görülmesi nedeniyle, akut radyasyon sistiti tanısı öncesinde tam idrar tahlili ve idrar kültürü ile patojen odak araştırılmalı, pozitif ise tedaviye antibiyotik eklenmelidir. Sistit tedavisinde disüriye bağlı ağrıyı azaltan fenazopridin hidroklorid içeren ilaçlar tercih edilebilir. Üriner urgency semptomları için antikolinerjik (oksibutinin, tolderodin) ve antispazmotik (trospium) ajanlar uygulanabilir (69).
Geç komplikasyonlar radyoterapi sonrası 3-5 yıl aralığında peak eğilimindedir. Radyoterapi ile indüklenen ciddi GİS komplikasyonları enterit, rektal kanama, fistül, perforasyon, barsak obstrüksiyonu; ciddi GÜS komplikasyonlar hemorajik sistit, mesane kontraktürü, fistül, nekroz, üreter stenozu olarak tanımlanabilir (69). Derece 3 ve üzeri GİS geç yan etki riski küratif modalite ile tedavi edilen olgularda %20-30’a dek yükselebilirken (70), major GÜS komplikasyonu olarak üreteral striktür ve hemorajik sistit %1.3-14.5 sıklığında gelişmektedir (9).
Radyoterapi alanındaki teknolojik gelişmeler hedeflenen bölgeye yüksek doğrulukla etkin doz verilirken, aynı zamanda geç yan etkilerin azalmasına olanak sağlamaktadır. Gandhi ve ark. tarafından yapılan ve üç boyutlu konformal RT ile IMRT kıyaslandığı çalışmada derece ≥ 3 kronik GİS yan etkiler IMRT kolunda daha iyi bulunmuştur (%27.3 vs %4.5) (62). Üç boyutlu brakiterapinin tedavi ve yan etki üzerine olan etkilerini araştıran Brunaud ve ark. üç boyutlu brakiterapi ile derece 3-4 yan etki oranının azaldığını göstermiştir (%22.7 vs. %2.6) (71). Georg ve ark. yaptığı çalışmada MR rehberliğinde brakiterapi ile derece 1-2 geç GUS yan etki %16, derece 3-4 sistektomi gereken komplikasyon oranı %1.4 saptanmıştır (72).
Yetmezlik fraktürü radyoterapi sonrası görülen bir diğer ciddi komplikasyondur. Pelvik radyoterapi dozunun >50 Gy olması ve hastaya bağlı olumsuz faktörler (yaş, menapozal durum, osteopeni/osteoporoz, sigara, düşük vücut kitle indeksi) durumunda artmış sıklıkta görülebilmektedir. Yetmezlik fraktürünün insidansı %10-29 olarak bildirilmiştir ve olguların %60’ından fazlasında multipl lokalizasyonda (sakrum, asetabulum veya pubik kemik) gelişir (9).
Seksüel fonksiyon bozuklukları olarak radyoterapi sonrası en sık vajinal stenoz ve overyan yetmezlik görülmektedir. Premenapozal olgularda ilk 6 ay içinde overyan yetmezlik
20 izlenirken, vajinal stenoz ilk 1 yılda (26 gün-5.5 yıl) gelişerek cinsel yaşamı olumsuz etkiler (9).
Geç yan etki gelişiminde hasta ile ilişkili faktörler bulunmaktadır. Düşük vücut kitle indeksi, sigara kullanımı, geçirilmiş abdominopelvik cerrahi öyküsü, pelvik inflamatuar hastalık öyküsü, eşlik eden inflamatuar barsak hastalığı, bağ doku hastalıkları, diyabet veya ateroskleroz varlığında akut ve geç yan etki görülme riski artabilir. Radyoterapi sonrasında antikoagulan kullananlarda kanama komplikasyonları (hemorajik sistit vb.) daha sık izlenir (9). Hastaların tedavi başlamadan önce iyi bir anamnez alınarak değerlendirilmesi ve gereken önlemlerin alınması gelişebilecek yan etkileri azaltmak açısından önemlidir.
21 3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1. Olgu Seçim Kriterleri
Çalışmamızda EÜTF Radyasyon Onkolojisi kliniğinde 2005-2015 yılları arasında üç boyutlu konformal radyoterapi tekniği ile küratif tedavi alan inoperabl serviks kanserli olgular retrospektif olarak incelenmiştir.
Tedaviyi toksisite dışı (sosyal, ekonomik, psikolojik duydu-durum vb.) sebeplerle tamamlayamayan veya 30 günden fazla ara veren, tanı anında paraaortik metastaz dışı uzak metastazı olan, eksternal radyoterapisi dış merkezde yapılmış olup EÜTF Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı’nda sadece brakiterapi tedavisini alan, tedavi sonrası herhangi bir takip bilgisi bulunmayan ve aynı zamanda son durumu hakkında bilgiye ulaşılamayan olgular çalışmaya dahil edilmemiş, kriterlere uygun olan 274 olgu analiz edilmiştir.
3.2. Çalışma Tasarımı
Çalışmamızda EÜTF Radyasyon Onkolojisi kliniğinde üç boyutlu konformal radyoterapi tekniği ile küratif tedavi alan inoperabl serviks kanserli olguların tedavi sonuçları ve akut-kronik yan etki gelişiminin retrospektif olarak değerlendirilmesi amaçlanmış, hastalara ait bilgiler EÜTF Radyasyon Onkolojisi kliniği arşivindeki dosyalarda kayıtlı muayene bulguları, biyokimyasal inceleme, görüntüleme tetkikleri (MR, BT, PET/BT, USG vb.) incelenerek elde edilmiştir. Tedavi sonrası nüks gelişen olguların yineleme paternlerinin belirlenmesinin yanı sıra genel sağkalım, hastalıksız sağkalım, hastalığa özgül sağkalım, lokal yinelemesiz sağkalım, lokal-bölgesel yinelemesiz sağkalım, uzak metastazsız sağkalım oranları değerlendirilmiş ve ilişkili olabilecek prognostik faktörler incelenmiştir.
Hastaların evrelendirmesi FIGO 2009’a göre yapılmış, genel anestezi altındaki muayene bulguları ve evrelemede kabul edilen görüntüleme tetkikleri (USG, direkt grafi vb.) esas alınmıştır. Pelvik ve paraaortik lenf nodu metastazı evrelemeye dahil olmamakla birlikte, bilinen olumsuz prognostik faktörlerden olması sebebiyle çalışmamızda değerlendirilmiştir. Lenf nodu metastazı durumunu belirlemek için retroperitoneal lenf nodu diseksiyonu yapılan olgu sayısının oldukça az olması (8 olgu) nedeniyle, tedavi öncesinde yapılmış olan MR, BT, PET/BT tetkiklerinden de faydalanılmıştır.
Yan etkilerin derecelendirilmesinde akut-kronik yan etkiler için RTOG/EORTC, seksüel/vajinal geç yan etkiler için LENT-SOMA kriterleri uygulanmıştır. Ayrıca akut- kronik yan etkilerin gelişimine etki edebilecek risk faktörleri değerlendirilmiştir.
22 3.3. Tedavi-İzlem
EÜTF Radyasyon Onkolojisi kliniğinde inoperabl serviks kanserli hastaların tedavisinde haftalık 40 mg/m2 sisplatin ile kemoradyoterapi uygulanmakta olup, hastaya ait
komorbidite olması ve/veya sisplatin toksisitesi gelişmesi durumunda haftalık 2 AUC (Calvert formülü ile hesaplanır) karboplatin tercih edilmektedir. Kemoradyoterapiye performans, komorbidite, yaş gibi sebeplerle uygun olmayan olgularda ise tek başına radyoterapi uygulanır. 2005-2015 yılları arasında eksternal radyoterapi tüm olgularda üç boyutlu konformal pelvik kutu saha tekniğiyle 50.4 Gy (1.8 Gy/fr) uygulanmıştır. Simülasyon BT’leri “Toshiba Asteion” cihazında pron pozisyonda 3-5 mm kesit aralığı ile elde edilmiştir. Görüntüler “Precise Plan Release 2.12” planlama sistemine aktarılmıştır. RTOG konturlama atlasına göre konturlama yapılmış, gros tümor volümü (GTV) tümör/lenf nodu, klinik hedef volüm (CTV) tümör (tüm serviks ve uterus, parametrial bölge, vajen tutulumuna göre proksimal/distal) ve CTV lenfatik (ana iliak, eksternal-internal iliak, presakral, obturator, vajen alt 1/3 tutulumu ve/veya inguinal metastastatik lenf nodu varlığında inguinal lenfatikler) hedefleri oluşturulduktan sonra 1.5 cm marj ile planlanan hedef volüm (PTV) belirlenmiştir. İnguinal lenf nodu metastazı olan ve/veya Evre IIIA olan olgulara inguinal bölgeye 45-50.4 Gy dozunda RT uygulanmıştır.
Brakiterapi uygulaması yapılan olgulara orta hat koruması ile 3.6-9 Gy parametrial boost uygulanmış, pelvik lenf nodu metastazı varlığında parametrial boost sırasında sahaya dahil olacak şekilde ile 59.4 Gy doz alması sağlanmıştır. Brakiterapi uygulanamayan olgulara eksternal teknik ile boost yapılmış, toplamda 63-72 Gy doz uygulanmıştır ve bu olgularda lenf nodu metastazları varlığında 59.4-68.4 lenf nodlarına boost yapılmıştır. Tedavi planlamalarına ait görüntüler Şekil 3.1 ve Şekil 3.2 de gösterilmiştir. Retroperitoneal lenf nodu diseksiyonu ve/veya görüntüleme tetkikleri sonucunda paraaortik metastaz varlığında paraaortik bölgeye 45 Gy (1.8Gy/fr), pozitif paraaortik lenf nodu bölgesine 50.4-63 Gy verilmiştir. Paraaortik saha üst sınırı T12-L1 seviyesinden başlayarak, altta pelvik saha başlangıcına dek oluşturulmuştur.
Brakiterapi uygulamaları Eylül 2014 tarihine kadar iki boyutlu, sonrasında ise üç boyutlu olarak yapılmış ve tüm olgular HDR ile tedavi edilmiştir. Tedavi dozu 2B-BRT için 5x5 Gy, 3B-BRT için 4x7 Gy olarak uygulanmış, özel durumlar dışında (tedavinin tolere edilememesi, antikoagulan kullanımı, ek komorbidite, hastaya ait sosyal nedenler vb.) olgular bu protokol dahilinde tedavi almışlardır (>%90). Brakiterapi için 36-50.4 Gy sonrası jinekolojik muayene ile olgular değerlendirilmiş ve uygun yanıtlı olanlara haftada 1-2 fraksiyon brakiterapi uygulanmıştır. İki boyutlu brakiterapi tekniğinde aplikatör uygulanması sonrası çekilen ortogonal filmler Manchester sistemi esas alınarak A noktasına doz optimize edilmiş, rektum ve mesane dozları ICRU 38’e göre raporlanmıştır.
