1)
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› Hepatoloji Bilim Dal›, Doç. Dr. Girifl
S
ar›l›¤›n karaci¤er infeksiyonu sonucu olabilece¤iilk kez 19. yüzy›l›n sonunda düflünülmüfl, bu yüz-y›l›n bafllar›nda ise infeksiyon etkeninin bir virüs olabilece¤i savlanm›flt›r.1 Özellikle savafl dönemlerinde-ki salg›nlar iyi bir gözlem kayna¤› olmufl; epidemiyolo-jik araflt›rmalar hepatit etkeni olarak biri oral yolla, di¤e-ri ise parenteral yolla bulaflan en az iki etkenin bulundu-¤unu düflündürmüfl ve 1940’l› y›llarda hepatit A ve hepa-tit B isimleri önerilmifltir.1 1965 y›l›nda Blumberg’in2 bir tesadüf sonucu Avusturalya antijenini tan›mlamas›yla serum hepatitinin; yani hepatit B’nin keflfinden bu yana otuz y›l› aflan sürede viral hepatit hakk›ndaki bilgileri-miz, araflt›rma yöntemlerindeki geliflmelere paralel ola-rak h›zla artm›fl ve günümüzde hepatit virüslerinin isimlendirilmesinde A harfinden G’ye kadar gelinmifltir. Hepatit B virüsünün bulunmas›n› takiben 1973 y›l›nda Feinstone ve arkadafllar›3 taraf›ndan hepatit A virüsünün keflfiyle birlikte bulafl›c› hepatit ve serum hepatiti
etken-leri izole edilmifl oldu. Fakat epidemiyolojik araflt›rmalar bu virüslerin d›fl›nda hepatit etkeni olan ve biri parente-ral di¤eri de oparente-ral yolla bulaflan en az iki virüsün daha ol-mas› gerekti¤ini göstermifl ve bunlara non-A non-B vi-rüsleri ad› verilmifltir.
1977 y›l›nda Rizzetto ve arkadafllar›n›n4 hepatit B vi-rüsü üzerine yapt›klar› araflt›rmalar esnas›nda öncelikle bu virüsün yeni bir antijeninin keflfedildi¤i düflünülmüfl, fakat daha sonra bunun hepatit B’den farkl›, ancak hepa-tit B virüsünün varl›¤›nda infeksiyon oluflturabilen bir virüs oldu¤u anlafl›lm›fl ve buna hepatit D veya delta vi-rüsü ad› verilmifltir.
Non-A non-B hepatitinin parenteral yolla buluflan et-keni hepatit C virüsünün ortaya ç›kar›lmas› ise 1980’li y›llar›n sonunda Choo ve arkadafllar›5 taraf›ndan gerçek-lefltirilmifl ve bunu 1990 y›l›nda Reyes ve arkadafllar›nca6 di¤er non-A non-B hepatitinin enterik yolla bulaflan et-keni, hepatit E virüsünün keflfi izlemifltir.
Aile Hek Derg 1997; 1(3): 133-138 S ü r e k l i T › p E € i t i m i
A
A’’D
DA
AN
N G
G’’Y
YE
E H
HE
EP
PA
AT
T‹‹T
T V
V‹‹R
RÜ
ÜS
SL
LE
ER
R‹‹N
NE
E
B
B‹‹R
R B
BA
AK
KIIfi
fi
A REVIEW OF HEPATITIS VIRUSES FROM A TO G
Sebati Özdemir1, Abdullah Sonsuz1
Ö Özzeett
1965 y›l›nda Avusturalya antijeninin bulunmas›ndan bu yana geçen otuz y›l› aflan sürede viral hepatit konusunda bilgilerimiz, araflt›rma yöntemlerindeki geliflmelere paralel olarak h›zla artm›fl ve hepatit virüslerinin isimlendirilmesinde A harfinden G’ye kadar gelinmifltir. Enteral yolla bulaflan hepatit A ve E virüsü infeksiyonlar› kro-nikleflmemektedir. Hepatit B, D ve C virüsleri kronik hastal›¤a yol açabilmeleri nedeniyle gerek dünyada gerekse ülkemizde önemli bir sa¤l›k sorunu olmaya devam etmektedir. Hepatit G virüsünün akut ya da kronik karaci¤er hastal›¤›na yol aç›p açmad›¤› henüz tart›flmal›d›r. Bu yaz›da hepatit virüslerinin biyolojik ve epidemiyo-lojik özelliklerine k›saca de¤inilmifltir.
A
Annaahhttaarr ssöözzccüükklleerr:: Hepatit virüsleri, infeksiyon, bulaflma
S
Suummmmaarryy
Since the description of the Australia antigen in 1965; during the period exceeding thirty years, our knowledge concerning viral hepatitis, in parallel to the progress in investigational methods, has increased rapidly and the nomenclature of hepatitis viruses has reached from A to G.
The infections of hepatitis A and E viruses which are contagious enterically, do not become chronic. Hepatitis B, D and C viruses, because of their ability to cause chronic disease, remain to be a problem of health both in our country and the world. It is yet unre-solved whether hepatitis G virus causes acute or chronic liver dis-ease. This manuscript briefly concerns the biologic and epidemio-logic properties of hepatitis viruses.
K
1994 y›l›nda çift zincirli DNA’ya sahip bir virüs he-patit F virüsü7 olarak adland›r›lm›fl ise de günümüzde böyle bir virüsün varl›¤› kabul edilmemektedir.
Hepatit C ve E virüslerini araflt›rmaya yönelik güve-nilir laboratuvar yöntemlerinin varl›¤›na karfl›n hepatit olgular›n›n %10-20’sinde etiyolojik olarak ne hepatit C ne de hepatit E virüsü saptanabilmektedir (non-A non-E hepatiti).8 1967 y›l›nda akut hepatit geçiren bir cerrahtan elde edilen serumun tamarin türü maymunlarda hepatit oluflturdu¤u gösterilmifl ve bir GB (cerrah›n bafl harfleri) etkeninin varl›¤›ndan bahsedilmifl,9 1995 y›l›nda Simons ve arkadafllar›10 taraf›ndan bu serumun tamarinlere ino-külasyonu ile yap›lan çal›flmalar sonucu flavivirüslere benzeyen iki farkl› RNA genomunun varl›¤›n› saptanm›fl ve bunlara hepatit GB-A ve B virüsü (HGBV-A ve HGBV-B) adlar› verilmifltir. Bu virüslerin insanda hasta-l›k yapt›¤› gösterilemezken yine Simons ve arkadafllar›11 Afrika ve Kuzey Amerikal› non-A non-E hepatitli hasta-lar›n serumhasta-lar›ndan bu virüslere yak›n benzerlik gösteren üçüncü bir virüs saptam›fllard›r (HGBV-C). 1996 y›l›nda Linnen ve arkadafllar›12 ise kronik hepatitli bir hastan›n plazmas›ndan hepatit G virüsü olarak adland›r›lan yeni bir virüsü tan›mlam›fllar, araflt›rmalar hepatit GB-C virü-sü ile hepatit G virüvirü-sünün flaviviridea ailesinden ayn› vi-rüsün izolatlar› oldu¤unu göstermifltir.
Enteral yolla bulaflan hepatit A ve E virüsü infeksi-yonlar› kronikleflmemektedir. Hepatit B, D ve C virüsleri kronik hastal›¤a yol açabilmeleri nedeniyle gerek dünya-da gerekse ülkemizde önemli bir sa¤l›k sorunu olmaya devam etmekte ve daha baflar›l› tedavi sonuçlar› elde etmeye yönelik çal›flmalar sürdürülmektedir. Hepatit G virüsünün akut ya da kronik karaci¤er hastal›¤›na yol aç›p açmad›¤› konusunda tart›flmalar sürmekte olup araflt›rmalar devam etmektedir.
Hepatit A Virüsü
Hepatit A virüsü (HAV) picornaviridae ailesinden
heparnavirus grubundand›r. Zarfs›z, küresel ve 27nm büyüklü¤ünde olup lineer, tek zincirli, 7478 bazl›k bir RNA genomuna sahiptir.13 Virüsün farkl› serotipleri, di¤er hepatit etkenleri ile antijenik benzerlik ya da çapraz reaksiyonu yoktur.
Dünyan›n her taraf›nda görülebilen HAV infeksiyo-nu kural olarak feko-oral yolla bulafl›r, fakat viremi döneminde parenteral yolla da bulaflabilece¤i kabul edilmektedir. HAV, kontamine sularla ya da kötü hijyenik koflullarda kifliden kifliye temas ile epidemilere yol açabilmektedir. Kanalizasyonlar›n boflald›¤› bölge-lerdeki deniz kabuklular› da infeksiyon için önemli bir kaynakt›r.14 ‹nfeksiyonun kuluçka süresi 15-50 gün (orta-lama 28 gün) aras›nda de¤iflmekte olup olgular›n %90’›nda hastal›k subklinik seyretmekte, ileri yafllarda hastal›¤›n ikterli formu artmaktad›r. Hastal›¤›n klinik
seyriyle iliflkili olmaks›z›n gerileyerek 1-3 ay içinde iyileflen HAV infeksiyonu, az say›da olguda
uzaya-bilmekte ya da alevlenmelerle seyredeuzaya-bilmektedir.15
Kronikleflti¤i ve hatta siroz geliflti¤i bildirilmesine
karfl›n,16 bugünkü görüfl HAV infeksiyonunun
kro-nikleflmedi¤i yolundad›r.17
Akut HAV infeksiyonunun tan›s› için serumda Anti-HAV IgM araflt›r›l›r.18 Serumda ilk haftadan itibaren görülmeye bafllar ve 2-4 haftada maksimal düzeye ulafl›r. Giderek azalarak 6 ay›n sonunda tayin edilemez düzeye iner. Anti-HAV total ise geçirilmifl A hepatitinin göster-gesidir ve genellikle ömür boyu serumda saptan›r.
HAV infeksiyonunun kayna¤› d›flk› oldu¤undan korunmada en önemli nokta hijyen kurallar›na dikkat etmek olup, ikterli dönemden önce HAV’nün d›flk›da en yüksek düzeylerde bulundu¤u göz önüne al›nmal›d›r. HAV infeksiyonu özellikle alt yap› sorunlar›n›n bulun-du¤u geliflmemifl ve geliflmekte olan ülkelerde s›k görülmektedir. Görülme s›kl›¤› geliflmifl Bat› ülkelerinde %10-40 aras›nda de¤iflmekte iken bu oran geri kalm›fl ülkelerde %90’›n üzerindedir. Ülkemizde 15 yafl›na kadar nüfusun %50’si, eriflkinlerin ise %90’› bu hastal›¤› geçirmektedir.19
HAV infeksiyonuna karfl› korunma pasif ya da aktif flekilde yap›labilmektedir. Pasif ba¤›fl›klama nonspesifik immunglobulin uygulamas› fleklinde, genellikle Bat›l› ülkelerden az geliflmifl ülkelere seyahat eden kiflilere uy-gulanmaktad›r. 0.02-0.04 ml/kg (yetiflkin için 2 ml), 3 aydan uzun süreli korunma için ise 0.06 ml/kg (yetiflkin için 5 ml) dozunda immnunglobulin intramusküler olarak uygulanmaktad›r.20 Aktif ba¤›fl›klama için uygu-lanan afl›yla %95, alt› ay sonra uyguuygu-lanan ikinci afl›yla ise %100 oran›nda korunma sa¤lanabilmektedir. Afl› uygulamas›yla 3-4 hafta içinde Anti-HAV pozitiflefl-mektedir.
Hepatit E Virüsü
Hepatit E virüsünün (HEV) varl›¤›na iliflkin ilk gözlem 1983’de Balayan ve arkadafllar›nca21 bildirilmifl
olup 1990 y›l›nda virüsün Reyes ve arkadafllar›6
taraf›ndan izole edilmesiyle non-A non-B hepatitlerinin enteral etkeni de tan›nm›flt›r. Caliciviridae ailesinden oldu¤u san›lan HEV zarfs›z, küresel, 27-32 nm büyük-lü¤ünde olup tek zincirli bir RNA genomuna sahiptir. Virüsün 7500 bazl›k RNA’s› üzerinde 3 adet open read-ing frame (ORF) mevcuttur.
Feko-oral yolla bulaflan HEV için esas kaynak d›flk›yla kirlenmifl sulard›r.21 Hastal›¤›n kuluçka süresi
ortalama 40 gündür.22 HAV infeksiyonunun aksine
kiflisel temasla bulaflma s›k de¤ildir. Genellikle eriflkin-lerde görülen hastal›k hepatit A’ya k›yasla daha a¤›r seyretmekte ve gebelerde %20 oran›nda ölümle sonuç-land›¤› bildirilmektedir.23 HEV infeksiyonu fulminant
seyreden olgular d›fl›nda kendili¤inden iyileflen akut bir hastal›kt›r ve kronikleflme söz konusu de¤ildir.
‹nfeksiyon hem epidemik hem de sporadik olarak ortaya ç›kabilmektedir. HEV infeksiyonu HAV’ne ben-zer flekilde daha çok alt yap› sorunlar› olan bölgelerde ortaya ç›kmaktad›r. Özellikle geliflmemifl ülkelerde d›flk› ile kirlenmifl içme suyu arac›l›¤› ile salg›nlara yol açt›¤›
bildirilmifltir.24 Yurdumuzda HEV seroprevalans›na
iliflkin çal›flmalarda birbirine benzer sonuçlar (ortalama %6.2) elde edilmifl olup,19 Güneydo¤u Anadolu Bölge-sinde akut viral hepatitlerin etiyolojiBölge-sinde önemli rolü oldu¤u bildirilmifltir.25
Tan› için serumda anti-HEV IgM araflt›r›lmakta, hastal›¤›n bafllang›c›nda yüksek titrede bulunmaktad›r.26 ‹yileflme esnas›nda anti-HAV IgG üstün duruma geçmekte ve iyileflmeyi takiben 4 y›ldan fazla süreyle saptand›¤› bildirilmektedir.27
‹nfeksiyondan korunmada yine HAV infeksiyonunda oldu¤u gibi hijyen kurallar›na dikkat etmek önemlidir. Aktif ba¤›fl›klama için henüz afl› gelifltirilememifltir.
Hepatit B Virüsü
Hepatit B virüsü (HBV), hepadnaviridae ailesinden yaklafl›k 42 nm çap›nda, insanlarda infeksiyon olufltura-bilen en küçük DNA virüsüdür. K›smen çift zincirli,
sirküler yap›da 3200 bazl›k bir genoma sahiptir.28
HBV’nin genetik bilgisi DNA’n›n d›fltaki uzun (negatif) zinciri üzerindedir ve bu, viral proteinleri kodlayan pre-S/S, pre-C/C, P ve X geni olmak üzere dört adet ORF’ye sahiptir.29 Pre-S/S geni yüzey antijeninin (HSsAg) sen-tezinden sorumludur ve pre-S1, pre-S2 ve S bölgeleri olmak üzere üç farkl› bafllang›ç kodonuna sahiptir. Böylelikle küçük (S), orta (M) ve büyük (L) olmak üzere 3 farkl› büyüklükte s antijeni kodlan›r. Pre C/C geni iki farkl› start kodonuna sahiptir. Okuma ifllemi pre-C böl-gesinden bafllad›¤›nda HBeAg’nin ön ürünü olan polipeptid, ikinci bafllang›ç bölgesinden bafllad›¤›nda ise HBcAg sentezlenir. P geni en uzun ORF olup DNA polimeraz› sentezler. X geni ise en küçük gen olup transaktivasyon ifllevli oldu¤u san›lan HbxAg’i kodlar.27 Replikasyon sürecinde viral genomda ortaya ç›kan nükleotid de¤iflimleri, virüsün biyolojik özelliklerini de¤ifltirebilmekte ve oluflturdu¤u hastal›¤›n seyrini etki-leyebilmektedir.30,31 Pre-C/C geninde oluflan mutasyon sonucu birinci start kodonu bir stop kodonuna dönüflerek HBeAG sentezini engellemekte, ikinci start kodonu fonksiyonel kald›¤›ndan HBcAg sentezi etkilenmemek-tedir. Afl›lama sonucu pre-S/S geninde ortaya ç›kan mutasyon (vaccine escape mutant) sonucu ise HBsAg’nin antijenik yap›s› de¤iflmekte ve afl› ile oluflturulan anti-HBs, infeksiyonu engelleyememektedir. HBV infeksiyonu akut hepatitin yan›s›ra kronik hepatit, karaci¤er sirozu ve hepatoselüler kansere yol
açmas› nedeniyle yaln›z dünyada de¤il ülkemizde de önemli bir sa¤l›k sorunudur. Dünyada 400-500 milyon civar›nda kiflinin HBsAg tafl›y›c›s› oldu¤u tahmin edilmektedir.32 Tafl›y›c›l›k oran› Birleflik Amerika ve Kuzey Avrupa ülkelerinde %0.1-0.2 civar›nda iken bu oran Afrika ve Uzak Do¤u’da %10-15’dir.17 Ülkemizde ise HBsAg tafl›y›c›l›¤›na iliflkin çeflitli çal›flmalarda elde edilen oranlar %6-10 aras›nda de¤iflmektedir.19
HBV infeksiyonu parenteral yolla bulafl›r. Cinsel iliflki, vertikal yol ve infekte kiflilerle temas yoluyla da bulaflma mümkündür. Özellikle HBeAg pozitif kifliler yüksek bulaflt›r›c›l›k potansiyeline sahiptirler.33 Sa¤l›k personeli, kan ya da kan ürünleriyle temas durumunda kalan hastalar, damar içi uyuflturucu ba¤›ml›lar› ve çok eflli cinsel yaflama sahip olanlar risk gruplar›n› olufltur-maktad›r.17 ‹nfeksiyonun kuluçka süresi ortalama 120 gün (45-160) olup,34 hastal›k genellikle subklinik seyret-mektedir. Akut B hepatitinin tan›s› serumda anti-HBc IgM’in gösterilmesiyle konulmaktad›r.35 Total anti-HBc ile birlikte anti-HBs’nin bulunmas› kiflinin virüse karfl› immünite kazand›¤›n›, en az 6 ay süreyle HBsAg’nin varl›¤› ise kronik HBV infeksiyonunu gösterir. Perinatal dönemde al›nan HBV infeksiyonu %90 oran›nda kro-nikleflirken, bu oran eriflkin yafllarda %5-10 civar›nda-d›r.34 ‹nfeksiyonun al›nd›¤› yafl›n yan› s›ra lösemi, böbrek yetersizli¤i, organ transplantasyonu ya da immünosüpre-sif tedavi gibi immun sistemin etkilendi¤i durumlarda da kronikleflme riski artmaktad›r.17
Hepatit B virüsü direkt sitopatik bir virüs de¤ildir.36 HBV infeksiyonunun seyrini, kiflinin virüse karfl› immün yan›t› belirlemektedir.36,37 E¤er kona¤›n immün yan›t› çok zay›fsa, HBV normal karaci¤er fonksiyonlar›n›n varl›¤›nda replikasyonunu sürdürür. Normal serum ALT düzeyine sahip bu olgular “sa¤l›kl› veya asemptomatik tafl›y›c›” olarak tan›mlanmaktad›r.38 Asemptomatik tafl›-y›c›lar›n karaci¤er biyopsilerinde normal ya da normale yak›n bulgular elde edilmekte,39 10 y›l› aflan takiplerinde iyi bir prognoza sahip olduklar› bildirilmektedir.40 Biraz daha iyi immun yan›ta sahip olan olgularda ise hepatoselüler nekroz devam eder, fakat bu yan›t virüsü elimine etmeye yetmez ve kronik hepatit geliflir.36
Pasif korunma için HBsAg’ye karfl› oluflmufl hiper-immün globulin uygulan›r. Aktif korunma için rekombi-nant teknolojiyle üretilen afl› kullan›lmakta (eriflkin için 20 mikrogram, 10 yafl›n alt›ndakiler için 10 mikrogram dozunda), immün yetersizlik durumlar›nda daha yüksek doz afl› gerekebilmektedir. Aral›kl› üç doz uygulanan afl›dan bir y›l sonra dördüncü doz önerilmektedir. Etkili bir korunma için afl›dan sonra oluflan anti-HBs titresinin en az 10 Ü/L olmas› gerekmektedir.17
Hepatit Delta Virüsü
Hepatit Delta virüsü (HDV), infeksiyon olufltura-bilmesi için HBV’nün yard›m›na gereksinim gösteren defektif bir RNA virüsdür. HbsAg ile kapl› virüs 35-37 mm büyüklü¤ünde ve küresel yap›da olup yaklafl›k 1700 bazl›k tek zincirli bir RNA genomuna sahiptir.41
HDV infeksiyonu, HBV ile birlikte koinfeksiyon fleklinde ya da kronik HBV infeksiyonu olgular›nda süperinfeksiyon fleklinde ortaya ç›kabilmektedir.42 HBV-HDV koinfeksiyonu genellikle iyileflmeyle sonuçlan-makta, kronik seyir olgular›n %4’inden daha az›nda gözlenmektedir.43 Fakat koinfeksiyon daha a¤›r seyirli hastal›k tablosuna ve daha s›k fulminant hepatite yol açmakta44 süperinfeksiyon halinde ise genellikle kronik HDV infeksiyonunun geliflti¤i ve bu olgularda karaci¤er hastal›¤›n›n daha çabuk progresyon gösterdi¤i bildiril-mektedir.45,46
HDV, HBV’ne benzer fleklinde kan ve kan ürünleri ile parenteral yoldan bulaflmaktad›r. HDV infeksiyonu Kuzey Avrupa ve Birleflik Devletler’de intravenöz madde ba¤›ml›lar› ile hemofili ve hemodiyaliz hastalar› gibi multipl transfüzyon yap›lan olgularla s›n›rl› iken, Akdeniz ve Ortado¤u ülkelerinde yüksek bir prevalansa
sahiptir.47 Ülkemiz ise HDV infeksiyonu yönünden
dünyada orta s›kl›k grubunda yer almaktad›r. ‹nfeksiyo-na özellikle Güneydo¤u A‹nfeksiyo-nadolu Bölgesinde daha s›k rastlan›lmaktad›r.19
Serumda sadece anti-HD total pozitifli¤i, geçirilmifl ya da geçirilmekte olan infeksiyonun göstergesidir. Akut HDV infeksiyonunun tan›s› için serumda Anti-HD IgM araflt›r›l›r. Bu markerin serumda kaybolmas› hastal›¤›n rezolüsyonuna, persiste etmesi ise kronikleflmeye iflaret eder.48,49
HDV, ancak HBV varl›¤›nda infeksiyon oluflturabil-di¤i için HBV infeksiyonundan korunma yollar› HDV için de geçerli olup HBV ile yap›lacak mücadele ayn› zamanda HDV’ne karfl› da yap›lm›fl olacakt›r.36
Hepatit C Virüsü
Hepatit C virüsü (HCV) post transfüzyon hepatit-lerinin ve sporadik olgular›n önde gelen nedenidir. HCV, HBV virüsü gibi kronik hepatit, karaci¤er sirozu ve hepatoselüler kansere yol açan önemli etkenlerden biri olmas› dolay›s›yla yaln›z dünyada de¤il ülkemizde de önemli bir sa¤l›k sorunudur. Flaviviridae ailesinden 50-60 nm büyüklü¤ündeki virüsün 9400 civar›nda nükleotid içeren ve bir ORF’ye sahip tek zincirli bir RNA genomu mevcuttur.50 Flaviviridae ailesinin di¤er üyeleri gibi HCV genomu 5’ terminal ucunda yap›sal proteinleri, 3’ terminal ucunda ise fonksiyonel proteinleri kodlayan bölgelere sahiptir. Genomun 5’ ucundaki küçük bir böl-ge (untranslated region=UTR) farkl› virüs izolatlar›nda da oldukça korunmufl olup, 3’UTR bölgesi ise bir hayli de¤ifliklikler göstermektedir.
Dünyan›n çeflitli bölgelerinde hastalardan elde edilen HCV’lerinin sekans analizlerinde farkl›l›klar saptanm›fl-t›r. Bu farkl›l›klara dayanarak en az alt› genotip olmak üzere birçok subtipler s›n›fland›r›lm›flt›r.51 Farkl› geno-tipler hastal›¤›n seyrinde ve tedaviye yan›tta farkl›l›klar gösterirler.52,53 Ülkemizde yap›lan araflt›rmalarda Ib sub-tipinin s›k bulundu¤u saptanm›flt›r.54
Esas olarak kan ve kan ürünleriyle parenteral yoldan bulaflan HCV, cinsel iliflki ve vertikal yolla da bulaflabil-mektedir. Sa¤l›k personeli, infekte anneden do¤an be-bekler, s›k kan transfüzyonu yap›lan kifliler, intravenöz madde ba¤›ml›lar› ve hemodiyaliz hastalar› infeksiyon için risk gruplar›n› oluflturmaktad›r.55 Kan donörlerinde HCV prevalans› Kuzey Amerika ve Kuzey Avrupa’da %1’den az olmas›na karfl›n Afrika ve Arabistan’da %5’in üstünde bulunmufltur.55
Post transfüzyon hepatiti olgular›n›n %70-95’inden HCV’nün sorumlu oldu¤u gösterilmifltir. Ancak spora-dik HCV infeksiyonlu olgular›n ço¤unda transfüzyonun yan›s›ra parenteral bulaflmay› düflündürecek bir öykü bu-lunmamaktad›r.56 ‹nfeksiyonunun kuluçka süresi ortala-ma 6-7 haftad›r.34 Genellikle asemptomatik seyreden HCV infeksiyonu olgular›n %60-80’inde kronikleflmek-te ve hastal›k %20-30’unda siroza ilerlemekkronikleflmek-tedir.57 Bu-nun yan›s›ra kronik HCV infeksiyonu dünyada hepatose-lüler karsinomun önde gelen nedenlerinden biridir. Ülke-mizde sa¤l›kl› kiflilerde yap›lan araflt›rmalarda anti-HCV s›kl›¤› ortalama %1.2 bulunmufl, kronik karaci¤er hasta-lar›nda ise %6 ile %72 aras›nda de¤iflen oranlar bildiril-mifltir.19
HCV infeksiyonunun seyrini hem virüsle hem de ko-nakla ilgili faktörler belirlemektedir. Yüksek düzeyde vi-remi,58 genotipin 1b olmas›,59 viral genetik farkl›l›klar›n (quasispecies) fazla olmas›,60 hastal›¤›n daha ilerleyici olmas›na yol açan faktörlerdir. Benzer flekilde kiflinin baflka bir immün yetersizli¤inin bulunmas›, 61 alkolizm62 ya da HBV koinfeksiyonu,63 hastal›¤› olumsuz yönde et-kilemektedir. Bulaflma flekli önemli olup kan transfüzyo-nu yoluyla infekte olan hastalarda daha a¤›r bir karaci¤er hastal›¤› geliflmektedir.64
Anti-HCV, HCV infeksiyonunun varl›¤›n›n gösterge-si olup, akut ile kronik infekgösterge-siyonu ay›rmakta yararlan›-lanacak bir marker henüz mevcut de¤ildir. Akut infeksi-yonun erken döneminde gerek anti-HCV gerekse HCV-RNA negatiftir. Semptomlar›n bafllang›c› ile serokonver-siyon aras›nda ortalama 12-16 haftal›k bir dönem var-d›r.65 Bu nedenle akut C hepatiti düflünülen olgularda 3-6 ay içinde Anti-HCV tekrarlanmal›d›r. HCV-RNA ise da-ha erken tan› için faydal› olabilir. Anti-HCV kontrolü, yüksek kronikleflme olas›l›¤› nedeniyle de yap›lmal›d›r.
Henüz HCV’ne karfl› etkili bir afl› gelifltirilmemifltir. Bu nedenle infeksiyondan korunma, virüsün bulaflmas›n› engellemeye yönelik önlemleri almaya dayanmaktad›r.36
Hepatit G Virüsü
Hepatit GB-C virüsü ile ayn› oldu¤u anlafl›lan hepatit G virüsü (HGV), flaviviridae ailesinden tek zincirli, bir virüs olup yaklafl›k 9400 bazl›k bir RNA genomuna sahiptir. HGV, GBV-C ile nükleotid diziliflinde %85.5, amino asit diziliflinde ise %100 oran›nda benzerlik göstermektedir.12
Parenteral yolla bulaflt›¤› bildirilen virüsün seksüel ya da perinatal bulafl›m›na iliflkin veriler henüz yetersizdir. Henüz HGV’nü saptamaya yönelik serolojik bir yöntem gelifltirilemedi¤i için bugün için sadece HGV-RNA araflt›-r›labilmektedir. Parenteral bulaflma için risk gruplar›n› oluflturan intravenöz madde ba¤›ml›lar›, hemofili ve he-modiyaliz hastalar›nda HGV-RNA prevalans› yüksek bu-lunmufltur.66 Etiyolojisi belirlenemeyen akut ve kronik he-patit olgular›nda kontrol grubuna göre önemli bir oranda
saptand›¤› bildirilmesine karfl›n,67 son gözlemler
HGV’nün non A-E hepatitlerinin etiyolojisinde yer alma-d›¤›, kronik hastal›¤a yol açmad›¤› ve birlikte bulunan A, B ya da C hepatitinin seyrini etkilemedi¤i fleklindedir.68 Benzer flekilde HGV infeksiyonu ile hepatit aras›nda ne-densel bir iliflki saptanmam›fl, var olan HCV infeksiyonu-nu kötülefltirdi¤ine dair bir bulgu elde edilmemifltir.69 Mu-suko ve arkadafllar› ise virüsle infekte hemodiyaliz hasta-lar›n›n hiçbirinde serum transaminaz düzeylerinde art›fl saptamam›fllard›r.70 Keza etiyolojisi belirlenemeyen fülmi-nan hepatit olgular›ndaki rolü de tart›flmal›d›r.71,72 Bu veri-lerin ›fl›¤›nda bak›ld›¤›nda bugün için HGV’nün karaci¤er hastal›klar›ndaki rolü yeterli netli¤e sahip olmay›p bu ko-nuda daha araflt›rmalara gereksinim vard›r.36
Kaynaklar
1
1.. SSeeeeff LLBB.. Diagnosis, therapy and prognosis of viral hepatitis. Hepatology; A Textbook of Liver Disease’de. Ed. Zakim D, Boyer TD. 3. bask›. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1996; 1067-1145.
2
2.. BBlluummbbeerrgg BBSS,, AAlltteerr HHJJ,, VViissnniicchh SS.. A “New” antigen in leukemia sera.
JAMA1965; 191: 541-6. 3
3.. FFeeiinnssttoonnee SSMM,, KKaappiikkiiaann AAZZ,, PPuurrcceellll RRHH.. Hepatitis A: detection by immune electron microscopy of a virus like antigen associated with acute illness. Science1973; 182: 1026-8.
4
4.. RRiizzzzeettttoo MM,, CCaanneessee MMGG,, AArriiccoo SS vvee aarrkk..‹mmunofluorescence detection of a new antigen/antibody system (delta/anti-delta) associated with hepati-tis B virus in the liver and in the serum of HbsAg carriers. Gut1977; 18: 997-1003.
5
5.. CChhoooo QQLL,, KKuuoo GG,, WWeeiinneerr AAJJ,, OOvveerrbbyy LLRR,, BBrraaddlleeyy DDWW,, HHoouugghhttoonn MM.. Isolation of cDNA clone derived from a blood-borne non-A non-B viral hepatitis genome. Science1989; 244: 359-62.
6
6.. RReeyyeess GGrr,, PPuurrddyy MMAA,, KKiimm JJPP vvee aarrkk..Isolation of cDNA from the virus responsible for enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. Science
1990; 247: 1335-9. 7
7.. DDeekkaa NN,, SShhaarrmmaa MMDD,, MMuukkeerrjjeeee RR.. Isolation of the novel agent from human stool samples that is associated with sporadic non-A non-B hepati-tis. J Viorl1994; 68: 7810-5.
8
8.. MMaallnniicckk SSDDHH,, LLuurriiee YY,, BBaassss DD.. A new hepatitis virus. J Clin Gastroenterol1997; 24: 62-4.
9
9.. DDeeiinnhhaarrddtt FF,, HHoollmmeess AAWW,, CCaappppss RRBB vvee aarrkk..Studies on the transmis-sion of human viral hepatitis to marmoset monkeys. I. transmistransmis-sion of dis-ease, serial passages and description of liver lesions. J Exp Med1967; 135: 673-88.
1
100.. SSiimmoonnss JJNN,, PPiilloott--MMaattiiaass TTJJ,, LLeeaarryy TTPP vvee aarrkk..Identification of two fla-vivirus-like genomes in the GB hepatitis agent.Proc Natl Acad Sci USA
1995; 92: 3401-5. 1
111.. SSiimmoonnss JJNN,, LLeeaarryy TTPP,, DDaawwssoonn GGJJ vvee aarrkk..Isolation of novel virus-like sequences associated with human hepatitis. Nature Med1995; 1: 564-9. 1
122.. LLiinnnneenn JJ,, WWaaggeess JJJJrr,, ZZhhaanngg--KKeecckk ZZYY vvee aarrkk..Molecular doning and disease association of hepatitis G virus: A transfusion transmissible agent.
Science1996; 271: 505-8. 1
133.. CCoolleenn JJII,, TTiicceehhuurrsstt JJRR,, PPuurrcceellll RRHH vvee aarrkk.. Complete nucleotide sequence of wild-type hepatitis A virus. Comparison with defferent strains of hepatitis A virus and other picornaviruses.J Virol1987; 61: 50-9. 1
144.. YYaaoo GG.. Clinical spectrum and natural history of viral hepatitis A in a 1988 Shanghai epidemic. Viral Hepatitis and Liver Disease’de. Ed Hollinger FB, Lemon SM, Margolis HS. Baltimore, Williams&Wilkins, 1991; 76-8. 1
155.. FFaaggaann EE,, YYoouusseeff GG,, BBrraahhmm JJ vvee aarrkk..Persistence of hepatitis A virus in fulminant hepatitis and after liver transplantation. J Med Virol1990; 30: 131-6.
1
166.. IInnoouuee KK,, YYoosshhiibbaa MM,, YYoottssuuyyaannaaggii HH,, OOttssuuddaa TT,, SSeekkiiyyaammaa KK,, FFuujjiittaa R
R.. Chronic hepatitis A with persistent viral replication. J Med Virol1996; 50: 322-4.
1
177.. SShheerrlloocckk SS,, DDoooolleeyy JJ.. Diseases of the Liver and Biliary System. 10. bask› Oxford, Blackwell Scientific Publications, 1997; 265-302.
1
188.. HHooooffnnaaggllee JJHH,, DDii BBiisscceegglliiee AAMM.. Serologic diagnosis of acute and chron-ic viral hepatitis. Semin Liver Dis1991; 11: 73-83.
1
199.. DDee¤¤eerrtteekkiinn HH.. Viral hepatitlerin dünyada ve ülkemizdeki epidemiyolo-jisi. Aktüel T›p Derg1997; 2: 119-22.
2
200.. CCeenntteerrss ffoorr DDiisseeaassee CCoonnttrrooll,, DDeeppaarrttmmeenntt ooff HHeeaalltthh aanndd HHuummaann S
Seerrvviicceess.. Recommendations for protection against viral hepatitis: recom-mendations of the immunization practices advisory committee. Ann Intern Med 1985; 103: 391-402.
2
211.. BBaallaayyaann MMSS,, AAnnddjjaappaarriiddzzee AAGG,, SSaavviinnsskkaayyaa SSSS vvee aarrkk..Evidence for a virus in non-A/non-B hepatitis transmitted via the fecal-oral route.
Intervirology1983; 20: 23-31. 2
222.. CChhaauuhhaann AA,, JJaammeeaall SS,, DDllaawwaarrii JJBB vvee aarrkk..Hepatitis E virus transmis-sion to a volunteer. Lancet1993; 341: 149-50.
2
233.. KKhhuurroooo MMSS,, RRuussttggii VVKK,, DDaawwssoonn GGJJ vvee aarrkk..Spectrum of hepatitis E virus infection in India. J Med Virol1994; 43: 281-6.
2
244.. FFiieellddss HHAA,, FFaavvoorroovv MMOO,, MMaarrggoolliiss HHSS.. The hepatitis E virus: A review.
J Clin Immunoassay1993; 16: 215-23. 2
255.. DDee¤¤eerrtteekkiinn HH,, DDaallgg››çç GG,, YYüükksseelleenn VV,, BBaadduurr SS.. Güneydo¤u Anadolu Bölgesinde akut viral hepatitlerde hepatitis E’nin yeri. Gastroenteroloji
1995; 6: 411-3. 2
266.. CCllaayyssoonn EETT,, MMyyiinntt KKSSAA,, SSnniittbbhhaann RR vvee aarrkk..Viremia, Fecal shedding, and IgM and IgG responses in patients with hepatitis E. J Infect Dis1995; 172: 927-33.
2
277.. DDaawwssoonn GGJJ,, MMuusshhaahhwwaarr IIKK,, CChhaauu KKHH vvee aarrkk..Detection of longlast-ing antibody to hepatitis E virus in a U.S. traveller to Pakistan. Lancet
1992; 340: 426-7. 2
288.. LLaannddeerrss TTAA,, GGrreeeennbbeerrgg HHBB,, RRoobbiinnssoonn WWSS.. Structure of hepatitis B Dane particle DNA and nature of the endogenous DNA polymerase reac-tion. J Virol1977; 23: 368-76.
2
299.. TTiioollllaaiiss PP,, PPoouurrcceell CC,, DDeejjeeaann AA.. The hepatitis B virus. Nature1985; 317: 489-95.
3
300.. BBlluumm HHEE.. Hepatitis B virus: Significance of naturally occuring mutants.
Intervirology1993; 35: 40-50. 3
311.. CCaarrmmaann WW,, TThhoommaass HH,, DDoommiinnggoo EE.. Viral genetic variation: hepatitis B virus as a clinical example. Lancet1993; 341: 349-53.
3
322.. MMoorraaddppoouurr RR,, WWaannddss JJRR.. Understanding hepatitis B virus infection.
New Engl J Med1995; 332: 1092-3. 3
333.. HHiinnddmmaann SSHH,, GGrraavveellllee CCRR,, MMuurrpphhyy BBLL,, BBrraaddlleeyy DDWW,, BBuuddggee WWRR,, M
Maayynnaarrdd JJEE.. “e” antigen, dane particles and serum DNA polymerase activity in HBsAg carriers. Ann Intern Med1976; 85: 458-60. 3
344.. AAlltteerr MMJJ,, MMaasstt EEEE.. The epidemiology of viral hepatitis in the United States. Gastroenterol Clin North Am1994; 23: 437-55.
3
355.. CChhaauu KKKK,, HHaarrggiiee MMPP,, DDeecckkeerr RRHH vvee aarrkk..Serodiagnosis of recent hepatitis B infection by IgM class anti-HBc. Hepatology1983; 3: 142-9. 3
366.. DDuuddlleeyy FFJJ,, FFooxx RRAA,, SShheerrlloocckk SS.. Cellular immunity and hepatitis associ-ated (Australia) antigen liver disease. Lancet1972; i: 723-6.
3
377.. LLaauu JJYYNN,, WWrriigghhtt TTLL.. Molecular virology and pathogenesis of hepatitis B. Lancet 1993; 342: 1335-40.
3
388.. HHooooffnnaaggllee JJHH,, SShhaaffrriittzz DDAA,, PPooppppeerr HH.. Chronic type B hepatitis and the “healthy” HBsAg carrier state. Hepatology1987; 7: 758-63.
3
399.. DDrraaggoossiiccss BB,, FFeerreennccii PP,, HHiittcchhmmaann EE,, DDeennkk HH.. Long-term follow-up study of asymptomatic HBsAg-positive voluntary blood donors in Austria: A clinical and histologic evaluation of 242 cases. Hepatology
1987; 7: 302-6. 4
400.. DDee FFrraanncchhiiss RR,, MMeeuuccccii GG,, VVeecccchhii MM vvee aarrkk..The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann Intern Med 1993; 118: 191-4.
4
411.. RRiizzzzeettttoo MM.. The delta agent. Hepatology1983; 3: 729-37. 4
422.. CCaarreeddddaa FF,, AAnnttiinnoorrii SS,, RRee TT vvee aarrkk..Course and prognosis of acute HDV infection. Hepatitis Delta Virus and Its Infection’da. Ed. Rizzetto M, Gerin JL, Purcell RH. New York, Alan R. Liss, 1987; 267-76. 4
433.. CCaarreeddddaa FF,, DD’’AArrmmiinniioo MMAA,, RRoossssii EE vvee aarrkk.. Prospective study a epi-demic delta infection in drug addicts. Prog Clin Biol Res1983; 143: 245-50.
4
444.. HHaaddlleerr SSCC,, DDee MMoonnzzoonn MM,, PPoonnzzeettttoo AA vvee aarrkk.. Delta virus infection and severe hepatitis: An epidemic in Yupca Indians of Venezuela. Ann Intern Med 1984; 100: 339-44.
4
455.. RRiizzzzeettttoo MM,, VVeerrmmee GG,, RReecccchhiiaa SS vvee aarrkk.. Chronic hepatitis in carriers of hepatitis B surface antigen, with intrahepatic expression of the delta anti-gen: An active and progressive disease unresponsive to immunosuppres-sive treatment. Ann Intern Med1983; 98: 437-41.
4
466.. BBoonniinnoo FF,, NNeeggrroo FF,, BBaallddii MM vvee aarrkk..The natural history of chronic delta hepatitis. Hepatitis Delta Virus and Its Infection’da. Ed. Rizzetto M, Gerin JL, Purcell RH. New York, Alan R.Liss, 1987; 145-52.
4
477.. HHooooffnnaaggllee JJHH.. Type D (delta) hepatitis. JAMA1989; 261: 1321-5. 4
488.. FFaarrccii PP,, GGeerriinn JJLL,, AArraaggoonnaa MM vvee aarrkk..Diagnostic and prognostic sig-nificance of the IgM antibody to the hepatitis delta virus. JAMA1986; 255: 1443-6.
4
499.. AArraaggoonnaa MM,, MMaaccaaggnnoo SS,, CCaarreeddddaa FF.. Serological response to the hepati-tis delta virus in hepatihepati-tis D. Lancet1987; i: 478-80.
5
500.. BBrreecchhoott CC.. Hepatitis C virus: Molecular biology and genetic variability.
Dig Dis Sci 1996; 41 (suppl): 6s-21s. 5
511.. SSiimmmmoonnddss PP,, AAllbbeerrttii AA,, BBoonniinnoo FF vvee aarrkk..A proposed system for nomen-clature of genotypes for hepatitis C virus. Hepatology1994; 19: 1321-4. 5
522.. BBooootthh JJ,, FFoosstteerr GG,, KKuummaarr UU vvee aarrkk..Chronic hepatitis C virus infections: predictive value of genotype and level of viraemia on disease progression and response to interferon alfa. Gut 1995; 36: 427-32.
5
533.. TTssuubboottaa AA,, CChhaayyaammaa KK,, IIkkeeddaa KK vvee aarrkk..Factors predictive of response to interferon-alfa therapy in hepatitis C virus infection. Hepatology1994; 19: 1088-94.
5
544.. YYeenneenn fifi.. Viral hepatitler. ‹nfeksiyon Hastal›klar›’nda. Ed. Topçu AW, Söyletir G, Do¤anay M. ‹stanbul, Nobel T›p Kitabevi, 1996; 641-700.
5
555.. TTiillllmmaannnn HHLL,, MMaannnnss MMPP.. Mode of hepatitis C virus infection, epidemi-ology, and chronicity rate in the general population and risk groups. Dig Dis Sci 1996; 41 (suppl): 27s-40s.
5
566.. HHssuu HHHH,, FFeeiinnssttoonnee SSMM,, HHooooffnnaaggllee JJHH.. Acute viral hepatitis. Principles and Practice of Infectious Diseases’da. Ed. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. 4. bask›. New York, Churchill Livingstone, 1995; 1136-53. 5
577.. TTaassssooppoouullooss NNCC.. Patterns of progression: unpredictability and risk of decompensated cirrhosis. Dig Dis Sci1996; 41 (suppl): 41s-8s. 5
588.. YYuukkii NN,, HHaayyaasshhii NN,, KKaammaaddaa TT.. HCV viraemia and liver injury in symp-tomfree blood donors. Lancet1993; 342: 444.
5
599.. PPoozzzzaattoo GG,, MMoorreettttii MM,, FFrraannzziinn FF vvee aarrkk..Severity of liver disease with different HCV clones. Lancet 1991; 338: 509.
6
600.. HHoonnddaa MM,, KKaanneekkoo SS,, SSaakkaaii AA vvee aarrkk..Degree of diversity of hepatitis C virus quasispecies and progression of liver disease. Hepatology1994; 20: 1144-51.
6
611.. BBjjoorroo KK,, FFrroollaanndd SSSS,, YYuunn ZZ,, SSaammddaall HHHH,, HHaaaallaanndd TT.. Hepatitis C infection in patients with primary hypogammaglobulinemia after treat-ment with contaminated immune globulin. New Engl J Med1994; 331; 1607-11.
6
622.. TTaakkaassee SS,, TTssuuttssuummii MM,, KKaawwaahhaarraa HH,, TTaakkaaddaa NN,, TTaakkaaddaa AA.. The alco-hol-altered liver membrane antibody and hepatitis C virus infection in the progression of alcoholic liver disease. Hepatology1993; 17: 9-13. 6
633.. WWeellttmmaann MM,, BBrroottooddiihhaarrddiijjoo AA,, CCrreewwee EE vvee aarrkk.. Coinfection with hepatitis B and C, C and D viruses results in severe chronic liver disease and responds poorly to interferon-alfa treatment. J Viral Hepatitis.1995; 2: 39-45.
6
644.. GGoorrddoonn SS,, EElllloowwaayy RR,, LLoonngg JJ,, DDmmuucchhoowwsskkii CC.. The pathology of hepatitis C as a function of mode of transmission: blood transfusion vs intravenous drug use. Hepatology1993; 18: 1338-43.
6
655.. SSjjooggrreenn MMHH.. Serologic diagnosis of viral hepatitis. Med Clin North Am
1996; 80: 929-56. 6
666.. AAlltteerr HHJJ.. The cloning and clinical implications of HGV and HGBV-C.
New Engl J Med1996; 334: 1536-7. 6
677.. FFiioorrddaalliissii GG,, ZZaanneellllaa II,, MMaanntteerroo GG vvee aarrkk.. High prevalence of GB virus C infection in a group of Italian patients with hepatitis of unknown etiol-ogy. J Infect Dis1996; 174: 181-3.
6
688.. AAlltteerr MMJJ,, GGaallllaagghheerr MM,, MMoorrrriiss TTTT vvee aarrkk.. Acute non A-E hepatitis in the United States and the role of hepatitis G virus infection. New Engl J Med1997; 336: 741-6.
6
699.. AAlltteerr HHJJ,, NNaakkaattssuujjii YY,, MMeellppoollddeerr JJ vvee aarrkk.. The incidence of transfu-sion-associated hepatitis G virus infection and its relation to liver disease.
New Engl J Med1997; 336: 747-54. 7
700.. MMuussuukkoo KK,, MMiittssuuii TT,, IIwwaannoo KK vvee aarrkk..Infection with hepatitis GB virus C in patients on maintenance hemodialysis. New Engl J Med 1996; 334: 1485-8.
7
711.. YYoosshhiibbaa MM,, OOkkaammoottoo HH,, MMiisshhiirroo SS.. Detection of the GBV-C hepatitis virus genome in serum form patients with fulminant hepatitis of unknown aetiology. Lancet 1995; 346: 1131-2.
7
722.. SSaalllliiee RR.. SShhaaww JJ,, MMuuttiimmeerr DD.. GBV-C virus and fulminant hepatic fail-ure. Lancet 1996; 347: 1552.
Gelifl tarihi: 13.05.1997 Kabul tarihi: 13.08.1997 ‹‹lleettiiflfliimm aaddrreessii:: Doç. Dr. Sebati Özdemir ‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› Hepatoloji Bilim Dal› K.M.Pafla 34303 ‹STANBUL Tel: (0212) 588 48 00
