2010-2015 yılları arasında kliniğimizde takip edilen akut lenfoblastik lösemi hastalarının demografik, klinik ve laboratuar bulgularının değerlendirilmesi

T.C.

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

2010 – 2015 YILLARI ARASINDA KLİNİĞİMİZDE TAKİP

EDİLEN AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ HASTALARININ

DEMOGRAFİK, KLİNİK VE LABORATUAR BULGULARININ

DEĞERLENDİRİLMESİ

Dr. Murat SOLMAZ UZMANLIK TEZİ

T.C.

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

2010 – 2015 YILLARI ARASINDA KLİNİĞİMİZDE TAKİP

EDİLEN AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ HASTALARININ

DEMOGRAFİK, KLİNİK VE LABORATUAR BULGULARININ

DEĞERLENDİRİLMESİ

Dr. Murat SOLMAZ UZMANLIK TEZİ

Tez Danışmanı Prof. Dr. Murat SÖKER

TEŞEKKÜR

Tez çalışmam sırasında bilgi, birikim ve tecrübeleri ile bana yol gösteren ve destek olan değerli tez danışman hocam Prof. Dr. Murat SÖKER’e;

Tez çalışmam sırasında yardımlarını esirgemeyen Uzm. Dr. Hülya Veysiye ÜZEL’e

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım Anabilim dalımızın değerli öğretim üyelerine teşekkürlerimi sunarım.

Asistanlık süresi boyunca iyi ve kötü günleri paylaştığım tüm doktor arkadaşlarıma, ayrıca bölümümüzün hemşire ve personellerine teşekkür ederim.

Bu zamana kadar bana desteğini esirgemeyen aileme ve bu süreçte bana destek olan sevgili eşime teşekkürlerimi sunuyorum.

Dr. Murat SOLMAZ Diyarbakır-2017

ÖZET

2010 – 2015 Yılları Arasında Kliniğimizde Takip Edilen Akut Lenfoblastik Lösemi Hastalarının Demografik, Klinik ve Laboratuar Bulgularının

Değerlendirilmesi

Giriş ve Amaç: ALL çocukluk çağı kanserlerinin en sık görüleni olup sağkalım oranları çoklu kemoterapilerle %80’lere çıkmıştır. Bu çalışmadaki amacımız Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji- Onkoloji Bölümünde 2010-2015 yılları arasında ALL tanısı almış hastaları geriye dönük tarayarak; klinik ve laboratuar bulgularını, kemik iliğinin morfolojik özelliklerini, immünofenotipik ve sitogenetik özelliklerini, kemoterapiye yanıtlarının değerlendirilmesi ve mortalite oranını belirlemektir.

Gereç ve Yöntem: 2010- 2015 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Hastanesi Hematoloji ve Onkoloji polikliniğine başvuran hastalardan Akut Lenfoblastik Lösemi(ALL) tanısı almış, TR-ALL BFM 2000 ve ALL-IC-BFM 2009 protokolü ile tedavi edilen 121 hastanın dosyaları geriye dönük taranmış ve çalışmaya dâhil edilmiştir.

Bulgular: Çalışmaya katılan çocukların %70,2’si 1-6 yaş arasında, %47,9’u kırsal

alanda yaşamaktadır. En sık rastlanan başvuru şikâyetlerin; ateş, halsizlik, solukluk ve iştahsızlık olduğu görüldü. Başvuruda en sık rastlanan fizik muayene bulgusu ise lenfadenopatiydi. Hastaların %41,3’ü A Rh+, %34,7’si 0 Rh + ve %13,2’si B Rh +

kan grubuna sahipti. Hastaların %65,3’nün beyaz küre(WBC) değeri 0-20.000/mm3

arası, %71,1’nin hemoglobin(HGB) değeri 7 g/dl üzeri ve %67,8’nin platelet(PLT)

değeri 100.000/mm3 _{ve altı olduğu saptanmıştır. Hastaların %3,3’ünde t(9,22),}

%0,8’inde t(4,11) pozitif saptanmıştır. Hastaların %78,5’i B-ALL ve %21,5’i T-ALL olduğu saptanmıştır. Hastaların %57’sinde TR-ALL BFM 2000 protokolü uygulanırken, %43’ünde ALL IC-BFM 2009 protokolü uygulanmıştır. Hastalarda relaps oranı %5,8 ve genel mortalite oranı %11,6 olarak bulundu. Cinsiyet, beyaz küre sayısı, hemoglobin düzeyi, trombosit sayısı, immunofenotipi ile mortalite arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Hastaların risk grubu ve uygulanan protokol ile mortalite arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,05). Hayatını kaybedenlerin %57,1’i yüksek risk grubu (HRG) hastalarıydı.

Yaşamını yitiren hastaların %71,4’üne TR-ALL BFM 2000 protokolü ile tedavi edilmişlerdi. Relaps olan hastaların %71,4’ü T-ALL idi.%85,7’ine TR-ALL BFM 2000 protokolü uygulanmıştı. İmmunofenotip ve uygulanan protokol ile relaps arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (p<0,05).

Sonuç: Yaş, cinsiyet, klinik bulgular ve laboratuar sonuçları incelendiğinde literatür

çalışmalarıyla benzer sonuçlar elde edildi. Hastalarda genel sağkalım üzerine ve relaps üzerine etkili faktörler belirledik. Bulduğumuz faktörler istatiksel olarak da anlamlı bulunmuştur. Yüksek risk grubu hastalarda mortalite oranının daha yüksek olduğunu saptadık. Yüksek risk grubunda relaps oranının yüksek olduğu bulundu ALL immünfenotipinin mortalite üzerinde ve relaps üzerinde etkili olduğunu saptadık. T-ALL hastalarının relaps olma oranı, B-ALL hastalarına göre daha yüksek bulundu. Ayrıca mortalite ve relaps ile uygulanan tedavi prokolünün ilişkisi araştırıldı. TR-ALL BFM 2000 tedavi protokolü uygulanan hastalarda mortalite ve relaps oranının ALL-IC BFM 2009 protokolüne göre daha yüksek olduğunu saptadık. Bulduğumuz sonuçlar istatiksel olarak da anlamlı bulundu.

ABSTRACT

Evaluation of Demographic, Clinical and Laboratory Findings of Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia followed up in our Clinic between

2010 and 2015

Introduction and Objective: Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) is the most common type of childhood cancers with a survival rate up to 80% thanks to multiple chemotherapies. This retrospective study aims to screen patients who had been diagnosed with ALL in the Pediatric Hematology-Oncology Department of the Dicle University Faculty of Medicine between 2010 and 2015; and to reveal the mortality rate by evaluating clinical and laboratory findings, immunophenotypic and cytogenetic characteristics, morphologic features of bone marrow, and evaluating chemotherapeutic response.

Material and Method: The files of 121 patients who had been diagnosed with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) and who had been treated with TR-ALL BFM 2000 and ALL-IC-BFM 2009 protocol in the Hematology and Oncology Polyclinic of Dicle University Faculty of Medicine Pediatric Hospital between 2010 and 2015 were screened retrospectively and included in the study.

Results: Of the children included in the study, 70.2% was in the 1-6 age group and 47.9% was living in the rural area. The most common symptoms during admission were fever, fatigue, pallor and loss of appetite. The most common physical examination symptom was lymphadenopathy during admission. Of the patients, 41.3% was A Rh +, 34.7% was 0 Rh + and 13.2% was B Rh +. Of the patients, 65.3% had a white blood cell (WBC) count of 0-20,000/mm3_{, 71.1% had a}

hemoglobin (HGB) value of 7 g/dl and above and 67.8% had a platelet (PLT) count of 100,000/mm3 _{and below. t(9,22) and t (4,11) were positive in 3.3% and 0.8% of}

the patients, respectively. Of the patients, 78.5% was found to be B-ALL and 21.5% was found to be T-ALL. TR-ALL BFM 2000 protocol had been applied in 57% of patients, whereas ALL IC-BFM 2009 protocol had been applied in 43% of patients. The relapse rate of patients was 5.8% and the overall mortality rate was 11.6%. There was no statistically significant difference in terms of gender, white blood cell

count, hemoglobin level, platelet count, immunophenotype and mortality. There was a statistically significant difference between the risk group of the patients and the protocol applied and mortality (p<0.05). Of those who lost their lives, 57.1% was high risk group (HRG) patients. And, 71.4% of the patients who lost their lives had been treated with the TR-ALL BFM 2000 protocol. Of the relapses, 71.4% was T-ALL. And, TR-ALL BFM 2000 protocol had been applied in 85.7% of them. There was a statistically significant difference between the immunophenotype and the protocol applied and relapse (p<0.05).

Conclusion: Considering the age, gender, clinical findings and laboratory results, results obtained were similar to the studies in the literature. We identified the factors affecting overall survival and relapse in patients. The factors we found were statistically significant. The mortality rate was higher in the patients in the high-risk group. The relapse rate was higher in high-risk group. We found that ALL immunophenotype was effective on mortality and relapse rate. The relapse rate of T-ALL patients was higher than that of B-T-ALL patients. In addition, the relationship between mortality and relapse and treatment protocol was investigated. We found that mortality and relapse rates were higher in the patients receiving the TR-ALL BFM 2000 treatment protocol compared to the ALL-IC BFM 2009 protocol. The results we found were statistically significant.

İÇİNDEKİLER

2.1Akut Lenfoblastik Lösemi Tanımı...3

2.2Akut Lenfoblastik Lösemi Tarihi...3

2.3Epidemiyoloji...4 2.4Etiyoloji……….4 2.5Patogenez ……….5 2.5.1Çevresel Faktörler5 2.5.2Viral Enfeksiyonlar6 2.5.3Genetik Faktörler 6 2.6Sınıflandırma...7 2.6.1Morfolojik sınıflandırma...7 2.6.2İmmunolojik sınıflandırma...9

2.6.3Sitogenetik ve moleküler özellikler...11

2.7Klinik ve Laboratuvar Bulguları...13

2.7.1Kas İskelet Sistemi Bulguları...14

2.7.2Santral Sinir Sistemi Bulguları...14

2.7.3Genitoüriner Sistem Bulguları...15

2.7.4Gastrointestinal Sistem Bulguları...15

2.7.5Mediastinal ve Kardiyopulmoner Bulgular...15

2.8Prognostik Faktörler...19 2.9Tedavi………...20 3GEREÇ VE YÖNTEM... 25 3.1Veri Analizi……….25 4BULGULAR….26 5TARTIŞMA…..... …..39 6SONUÇLAR….... 47

TABLOLAR DİZİNİ

Tablo 1: Akut Lenfoblastik Lösemilerde İmmünfenotipik Alt Gruplar...11

Tablo 2: Akut Lenfoblastik Lösemide Sitogenetik Anomalilerin Sıklığı ve Prognostik Önemi...12

Tablo 3: Akut Lenfoblastik Lösemi Olgularının Tanıdaki Klinik ve Laboratuvar Bulguları...16

Tablo 4: ALL’de Prognostik Faktörler...20

Tablo 5: TR ALL-2000 protokolü risk sınıflaması...24

Tablo 6: Hastaların Demografik Özelliklerine Göre Dağılımları...26

Tablo 7: Hastaların Başvuru Şikâyetlerine Göre Dağılımları...29

Tablo 8: Hastaların Fizik Muayenelerine Göre Dağılımı...30

Tablo 9: Hastaların Hemogram Sonuçlarına Göre Dağılımı...30

Tablo 10: Hastaların Biyokimya Sonuçlarına Göre Dağılımları...31

Tablo 11: Hastaların Translokasyon Durumlarına Göre Dağılımı...31

Tablo 12: Hastaların Risk Sınıflaması ve Akut Lenfoblastik Lösemi Şekline Göre Dağılımı...32

Tablo 13: Hastaların HKHT, Relaps ve Tedavi Protokolüne Göre Dağılımı...32

Tablo 14: Hastaların Yaşam Durumlarına Göre Dağılımıı...33

Tablo 15: Yaşama Durum ile Tanı yaşı arasındaki ilişki...33

Tablo 16: Yaşama Durumu ile Cinsiyet arasındaki ilişki...34

Tablo 17: Hastaların Yaşama Durumu ile WBC arasındaki ilişki...34

Tablo 18: Hastaların Yaşama Durumu ile HGB arasındaki ilişki...35

Tablo 19: Hastaların Yaşama Durumu ile PLT arasındaki ilişki...35

Tablo 20: Hastaların Yaşama Durumu ile Risk Sınıflaması Arasındaki İlişki...36

Tablo 21: Hastaların Yaşama Durumu ile Immunofenotip Arasındaki İlişki...36

Tablo 22: Hastaların Yaşama Durumu ile BFM Protokolü Arasındaki İlişki...37

Tablo 23: Hastaların Relaps Durumu ile Risk Sınıfı Arasındaki İlişki...37

Tablo 24: Relaps Durumu ile Immunofenotip Arasındaki İlişki...38

ŞEKİLLER DİZİNİ

Şekil 1: Periferal Yaymada ALL-L1...8

Şekil 2: Kemik İliğinde ALL- L1...8

Şekil 3: Periferal Yaymada ALL- L2...8

Şekil 4: Kemik İliğinde ALL- L2...8

Şekil 5: Periferal Yaymada ALL-L3...8

Şekil 6: Kemik İliğinde ALL-L3...8

Şekil 7: Hastaların Doğum Yıllarına Göre Dağılımları...27

Şekil 8: Hastaların Tanı Yıllarına Göre Dağılımları...28

KISALTMALAR

Akut Lenfoblastik Lösemi Akut Miyeloblastik Lösemi Berlin Frankfurt Munchester Beyin Omurilik Sıvısı

Common Akut Lenfoblastik Lösemi Antijen Cluster of Differentiation

Disseminated Intravascular Coagulation Deoksiribo Nükleik Asit

Dünya Sağlık Örgütü Epstein-Barr Virusu Event Free Survival French American British Fluoresan in Situ Hibridizasyon Hemoglobin

Human Leucocyte Antigen Hepatomegali

Yüksek Risk Grubu

Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu Lenfadenopati Laktik Dehidrogenaz MSS MRG PAS PCR PLT SMG SRG

Merkezi Sinir Sistemi Orta Risk Grubu Periodic Acid-Schiff

Polimeraz Zincir Reaksiyonu Platelet

Splenomegali

Standart Risk Grubu

SSS Santral Sinir Sistemi

1

GİRİŞ ve AMAÇ

Çocukluk çağı kanserleri içinde lösemi en sık görülen kanser tipidir [ CITATION Mar \l 1055 ]. Ülkemizde Akut Lenfoblastik Lösemi sıklığı % 34,9 olarak bildirilmiş olup, bunu lenfomalar ve merkezi sinir sistemi (MSS) tümörleri izlemektedir [ CITATION Kut \l 1055 ]. Ülkemizde her yıl çocukluk döneminde yaklaşık 2500-3000 kanser vakasının tanı alması beklenmektedir [ CITATION Kut \l 1055 ].

Akut lenfoblastik lösemi, lenfohematopoetik hücrelerin olgunlaşmaları aşamasında ortaya çıkan duraklama sonucu malign özellikte olan hücrelerin çoğalması ile karakterize bir hastalıktır. Farklılaşmadaki duraklama sonucu sıklıkla anormal fonksiyonun gösteren immatür görünümlü lösemik hücreler başta kemik iliği ve periferik dolaşım olmak üzere retiküloendotelyal sistem, merkezi sinir sistemi ve diğer vücut bölgelerinde birikirler. Kemik iliğinin kontrolsüz olarak çoğalan lösemik hücrelerle infiltre olması sonucu anemi, trombositopeni ve nötropeni ortaya çıkar. Bunun neticesinde iştahsızlık, solukluk, halsizlik, kanamalar, kemik ağrıları ve hayatı tehdit eden enfeksiyonlar meydana gelir, tedavi uygulanmazsa birkaç ay içinde ölüme yol açar. Hastalığın gidişatı 50’li, 60’lı yıllarda neredeyse hiç değiştirilemezken (o dönemlerde ALL hastalığına yakalanan bir çocuğun ortalama yaşam süresi yaklaşık dört aydı) şimdi modern tanı yöntemleri ve standardize edilmiş tedavi yöntemleri sayesinde (kombine kemoterapiler) çocukların neredeyse %80’i bu hastalıktan kalıcı olarak iyileştirilebilmektedir [3-5]

Akut lösemilerin etiyolojisi bilinmemektedir. Nedeni belirlenen vakalar hastaların %1’den daha az kısmını oluşturur. Genetik faktörlerin rolü, ailevi olguların varlığı, ikizlerde sıklığın yüksek olması, ALL’nin bazı yapısal karyotipik değişiklikler göstermesi, genetik instabilite veya genetik hastalıklar ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Özellikle ikizlerde aynı immünolojik antijenleri veya aynı füzyon genini gösteren blastların bulunması lösemilerin intrauterin başlangıcına işaret etmiştir. Lösemi gelişimine etki eden çevresel faktörler arasında radyasyon, kimyasal maddeler ve ilaçlar önemli bir yer tutar (4,5).

Bu çalışmadaki amacımız; Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bölümünde 2000-2015 yılları arasında ALL tanısı almış hastaları geriye dönük tarayarak; klinik ve laboratuar bulgularını, kemik iliğinin morfolojik özelliklerini,

immünfenotipik ve sitogenetik özelliklerini, kemoterapiye yanıtlarını ve mortalite oranını belirlemektir.

2

GENEL BİLGİLER

2.1 Akut Lenfoblastik Lösemi Tanımı

Çocukluk çağının en sık görülen kanser türü olan ALL, onbeş yaş altı tüm çocukluk çağı kanserlerinin %25-30’unu meydana getirmektedir. Akut lösemi, normal lenfoid ve miyeloid ana hücrelerin hematopoezin spesifik bir evresinde duraklaması ve klonal ekspansiyonu sonucu meydana gelen malign bir hastalıktır[ CITATION Lan \l 1055 ]. Meydana gelen bu lösemik klon hücreleri hem kemik iliğini normal ilik hücre popülasyonunu baskılayarak ve yerini alarak hem de ekstramedüller bölgelerde hematojen yayılarak akut lösemilere spesifik tabloyu ortaya çıkarır.

Kemik iliğinin anormal olarak çoğalan lösemik hücrelerle infiltre olması sonucunda trombositopeni, anemi ve nötropeni ortaya çıkar ve bunun sonucunda halsizlik, iştahsızlık, solukluk, kanamalar, kemik ağrıları gibi semptomlar ve hayatı tehdit eden enfeksiyonlara sebep olur[ CITATION Sil \l 1055 \m How]. Çocukluk döneminin en sık görülen malign hastalığı olan ALL, uygulanan tedavide elde edilen başarılar açısından da en önemli malign hastalıktır. Amerika ve Avrupa’daki ALL hastalarında 5 yıllık olaysız sağ kalım oranı %40’ın altındayken günümüzde geliştirilen tedavi protokolleriyle uzun süreli sağkalım %75-80’lere ulaşmıştır[ CITATION Lan \l 1055 \m Pui].

2.2 Akut Lenfoblastik Lösemi Tarihi

Hipokrat’ın lösemi belirti ve bulgularından bahsettiği bildirilmekle birlikte, löseminin klinik bulgularının yeterince tanımı ilk kez 1827 yılında Velpau tarafından yapılmıştır. Hayatta olan hastada löseminin farkedilmesi ilk olarak 1845’de Carigie ve Bennett, sonrasında 1846’da Virchow tarafından olmuştur. 1847’de Virchow“leukemia” kelimesi ile hastalığı tanımlamıştır[ CITATION Bek \l 1055 ]. Tarifi iyi yapılmış ilk akut lösemi olgusu Friedreich’e (1857) atfedilmesine rağmen, 1889’da “acute leukaemie” tanımını ilk kullanan Ebstein olmuştur [ CITATION Lic \l 1055 ].

Fransız, Amerikan ve İngilizlerden oluşan bir grup hematolog tarafından 1976 yılında orijinal akut lösemi FAB sınıflaması meydana getirilmiştir. FAB sınıflamasında akut lösemilerin morfolojik ve sitokimyasal boyanma özelliklerine göre gruplanmıştır. Ancak immünfenotipleme, elektron mikroskobu, sitogenetik, moleküler biyolojik tetkik yöntemlerini ve nadir lösemi tiplerini içermeyen bir sınıflamadır [12-14].

2.3 Epidemiyoloji

Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL), çocukluk çağının en sık görülen malign hastalığıdır. Tüm lösemilerin %75’ini oluştururken, çocukluk çağı kanserlerinin %25’ini oluşturur[ CITATION Cam \l 1055 ].

ABD’de ALL insidansı 15 yaşından küçük çocuklar arasında 3.4/100 000’dür. Bu ülkede heryıl yaklaşık 3000 çocuğa ALL tanısı konmaktadır. ALL’nin en sık görüldüğü yaş aralığı 2 ile 5 yaşları arasıdır[ CITATION Gur \l 1055 \m Swe].

Dünyada, çocuklarda lösemi görülme sıklığı 1960’lı yıllarda artış göstermiştir. Bu yıllar ülkelerin endüstrileşme periyotlarının ana yıllarını oluşturduğu için çocukların yeni çevresel lökomojenlere maruz kaldığı yıllardır [ CITATION Kai \l 1055 ]. Türkiye’de her yıl 16 yaşın altında yaklaşık olarak 1500 yeni lösemili çocuk tanı almaktadır. Çocukluk çağı ALL insidansı, erkeklerde kızlara göre daha yüksektir[ CITATION Mar1 \l 1055 ].

Dünyada çocukluk çağı ALL insidansı coğrafi bölgelere ve etnik kökene göre farklılıklar oluşturmaktadır. Ortadoğu ülkeleri ve Kuzey Afrika’da ALL’ye daha az rastlanırken, Hindistan ve Çin gibi ülkelerde de daha sık rastlanmaktadır[ CITATION Pen \l 1055 ].

2.4 Etiyoloji

Lösemilerin nedeni tam olarak bilinmemektedir, Ancak multifaktöriyel olarak ortaya çıktığı tahmin edilmektedir. Etiyolojiden sorumlu tutulan çevresel faktörler arasında infeksiyöz ajanlar, kimyasal karsinojenler ve iyonize edici ışınlar yer almaktadır[21-23].

Radyasyonun etiyolojideki rolünü tespit etmek amacıyla, tanı ve tedavi amacıyla ışın tedavisi verilen veya atom bombasının etkisi altında kalan bireylerin incelenmesiyle tespit edilmiştir[ CITATION Ged \l 1055 \m Pav \m Gra].

Günümüzde ALL etiyolojisi için üzerinde en çok durulan ajan virüslardır. Kanser etiyolojisinde etken olduğu düşünülen virüsler arasında:Retrovirüsler, EBV (endemik Burkitt,(nasofarengeal Ca), HTLV-I (Adult T hücreli lösemi), HTLV-II (Hairy cell lösemi) yer alır [ CITATION Kir \l 1055 ]. Lösemili hastaların kardeşlerinde ve tek

sendromu gibi bazı genetik bozukluklarda lösemi görülme sıklığı arttığı bilinmektedir [ CITATION Ged \l 1055 \m Pav \m Rin].

2.5 Patogenez

Sonsuz çoğalma yeteneğine sahip olan hematopoetik kök hücrelerinin olgunlaşma göstermeden meydana gelen mutasyon sonucu sürekli, kesintisiz çoğalmaları ile gelişir. Ortaya konulan çalışmalarda blastların tek bir hücreden yani klonal olduğu tespit edilmiştir. Yapılan araştırmalarda T lenfosit reseptörleri ya da B hücre yüzeysel Ig lerinin yapılan moleküler incelenmesi sonucunda saptanan özelliklerin lösemik tüm blastlarda benzer olduğu gösterilerek kanıtlanmıştır[ CITATION Arc \l 1055 ].

Patogenezde ardışık birkaç mutasyon sonrası oluşan mutant hücrenin çoğalması sorumlu tutulmaktadır. Knudson’un “Two hit teorisi” bu durumla ilgili en fazla destek gören teoridir. Bu teoriler arasında en fazla destek gören Knudson’un “Two hit teorisi”dir. Knudson un ortaya attığı bu teoriye göre çocuk daha doğmadan yani henüz anne karnındayken ilk mutasyon meydana gelir. Doğumdan sonra çevresel faktörler sonucunda (Enfeksiyon, radyasyon, toksin, diyet, immünsupresyon, vb) ikinci mutasyon ortaya çıkar. Oluşan tüm bu mutasyonlar sonucunda 2 olay ortaya çıkmaktadır. Bunlardan biri tümör baskılayıcı genlerde oluşan fonksiyon kaybı (delesyon, hipometilasyon veya mutasyon), diğeri ise protoonkogenlerde oluşan fonksiyon kazanımıdır (mutasyon, translokasyon, amplifikasyon). Apopitoza karşı direnç kazanan tek bir hücrenin çoğalma yeteneğini kaybetmeden farklılaşma özelliğini kaybetmesi sonucu ölümsüz lösemik klon ortaya çıkar. Bu kesintisiz çoğalan hücreler kemik iliği ve organları işgal ederek lösemi klinik olarak saptanacak vaziyete gelmiş olur. Genellikle lösemi ilk olarak kemik iliğinden köken alarak diğer organlara yayılır, ancak çok nadir de olsa önce organ tutulumu olup sonradan kemik iliği tutulabilir(ektramedüler başlangıç)[ CITATION Gol \l 1055 ].

2.5.1 Çevresel Faktörler

İyonize radyasyon lösemilerin patogenezinde rol aldığı daha önceden bilinen çevresel faktörlerden biri olarak bilinir. Radyasyonun çift sarmallı yapıya sahip DNA’da kırılmalar yaparak veya protoonkogenleri uyararak lösemiye sebep olduğu sanılmaktadır. Radyasyona maruz kalan çocuklarda ALL daha sıklıkla görülmektedir[ CITATION Cha \l 1055 ]. Yüksek gerilim hattının geçtiği yerlerde yaşayan çocuklarda lösemiye yakalanma

karsenojenik etkisi olduğu ortaya çıkarılmıştır. Özellikle alkilleyici ajanlardan siklofosfamid, melfalan, busulfan ve klorambusil gibi ilaçların kullanımı lösemi riskini artırdığı bilinmektedir[ CITATION Tuc \l 1055 ].

Çocukluk çağında ALL’ye doğrudan sebep olabilecek herhangi bir madde tespit edilememiştir[ CITATION Rin1 \l 1055 ].

2.5.2 Viral Enfeksiyonlar

Lösemi patogenezinde, viral infeksiyonların rol aldığını ortaya koyan birçok çalışma bulunmaktadır. Özellikle bağışık sistemin gelişim gösterdiği infantil dönemde geçirilen viral infeksiyonların, ALL gelişme riskini artırdığı tespit edilmiştir[ CITATION Smi1 \l 1055 ].

Epstein Barr Virüs(EBV) infeksiyonunun, endemik Burkit Lenfoma ve ALL-L3 ile yakın bir ilişki içinde olduğu bulunmuştur[ CITATION Lan \l 1055 \m McC \m Chi].

2.5.3 Genetik Faktörler

İleri yaşlarda hamile kalanların çocuklarında, lösemi riskinin arttığı gösterilmiştir. Buna neden olan durum olarak, ileri yaşa bağlı olarak ortaya çıkan hafif karyotipik anormalliklerle ilgili olduğu düşünülmektedir[ CITATION Sta \l 1055 ].

Yapılan çalışmalarda ALL tanılı bir çocuğun kardeşlerinde veya çift yumurta ikizlerinde, ALL ortaya çıkma riski normal popülasyondan 2-4 kat daha fazla olduğu bulunmuştur. Tek yumurta ikizlerinden birinde ALL ortaya çıkması halinde, diğer ikiz kardeşinde 5 yıl içinde ALL ortaya çıkma riski % 20 olduğu gösterilmiştir. Yıllar geçtikçe bu risk giderek azalır ve 7 yıl sonra bu risk normal popülasyondaki seviyeye iner[ CITATION Dra \l 1055 ].

Lösemi gelişme riski Down sendromlu olan çocuklarda, normal sağlıklı çocuklara göre 15 kat daha fazladır[ CITATION Dor \l 1055 ].

Kromozomlardaki kırılganlığın artması sebebiyle Bloom sendromu ve Fanconi anemisinde, lösemi gelişme riski normal populasyona göre daha fazladır[ CITATION Hec \l 1055 ]. Ataxia- telenjiektazili olan hastalarda, T-ALL daha sıklıkla ortaya

Nörofibromatozis ve Schwachman sendromu gibi altta yatan genetik bozukluğu olan çocuklarda, lösemi gelişme riski normal sağlıklı çocuklara oranla artmıştır[ CITATION She \l 1055 ].

2.6 Sınıflandırma

2.6.1 Morfolojik sınıflandırma

Fransız, Amerikan ve İngiliz hematologlarından meydana gelen bir grup tarafından 1976 yılında yaklaşık 200 ALL hastasının periferik yayma ve kemik iliği aspirasyon preparatlarının morfolojik olarak incelenmesiyle, hücrelerin büyüklüğü, çekirdeğin şekli, çekirdekçik sayısı, sitoplazmanın bazofili derecesi dikkate alınarak lenfoblastlar üç sınıfa ayrılmıştır [42-44]. Ancak hem FAB sınıflaması, hem de Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’ nün oluşturduğu[ CITATION Mat \l 1055 ] sınıflama, gözlemciler arasında yeterli uyum sağlamadığı için yetersiz kalmıştır. Bundan dolayı 1981’ de FAB grubu sınıflandırmaları tekrar gözden geçirerek yeniden düzenlenmeye gidilmiştir. Getirilen kalitatif ve kantitatif ayırıcı tanı kriterleri neticesinde gözlemciler arasındaki uyum %84’e kadar yükseltilmiştir[ CITATION Ben1 \l 1055 ].

FAB sınıflamasına göre ALL’ler üç gruba ayrılmıştır.

FAB L1:Hücrenin büyüklüğü homojen ve küçük, çekirdekçik küçük veya belirgin

değil sitoplazmaları hafif bazofilik ve dardır. Çekirdeğin şekli düzgün kenarlı, nadiren çentiklenme gösterir (Şekil 1-2).

FAB L2:Hücre heterojen ve daha büyük, stoplazmaları daha geniştir. Değişken

derecelerde bazofilik boyanmaktadır. Çekirdek sınırları düzensiz olup ve sıklıkla çentiklidir. Çekirdekçik sıklıkla belirgin olup, bir veya daha fazla sayıdadır (Şekil 3-4).

FAB L3: Hücreler homojen ve büyük, sitoplazmaları koyu bazofilik ve geniştir.

Sitoplazma belirgin ve çok sayıda vakuolü vardır. Çekirdek yuvarlak olup,sınırları düzenlidir. Çekirdekçik büyük ve belirgin olup veziküller içerir. Bu hücrelerde mitoz sıktır. L3, Burkitt lenfomasının lösemik şekli olarak kabul edilmektedir (Şekil 5-6).

Şekil 1: Periferal Yaymada ALL-L1

Şekil 2: Kemik İliğinde ALL- L1

Şekil 3:Periferal Yaymada ALL- L2 Şekil 4: Kemik İliğinde ALL- L2

Şekil 5: Periferal Yaymada ALL-L3 Şekil 6: Kemik İliğinde

Çocukluk çağı ALL hastalarının yaklaşık %85-86’sı L1, %13-14’ü L2 ve %1’i L3 tipi lenfoblastlardan meydana gelmektedir[ CITATION Lil \l 1055 ]. FAB sınıflamasının prognostik değeri yapılan birçok çalışma ile ortaya konmuştur. Yapılan çalışmalara göre L1’in prognozu L2’ye göre daha iyidir ve daha yüksek remisyon oranına sahiptir. Prognozu en kötü tip olan L3 diğerlerine göre daha az rastlanmaktadır. Bu yüzden ALL tanısı konan bir hasta için morfolojik tanının doğru konulması oldukça önemlidir.

ALL’de var olan blastların çoğunda PAS boyası ile etkileşime giren glikojen inklüzyonları içermektedir. Buna karşın lenfoid blastlarda monositik ve granülositik enzimler olmadığından sudan black, peroksidaz, nonspesifik esteraz ve klorasetat esteraz gibi sitokimyasal boyalar ile reaksiyon oluşturmazlar[ CITATION Foo \l 1055 ].

2.6.2 İmmunolojik sınıflandırma

1980’li yılların başlarında İmmünolojide yapılan çalışmalar sonucu, B ve T hücreleri ile ilgili varılan yeni bilgiler sayesinde, akım sitometri ile hücrelerin immunfenotipik olarak tanımlanması ve sınıflandırılması yapmak olanak haline getirilmiştir[50-53].

Lenfositlerin gelişim evrelerinde yüzeylerinde ortaya çıkan ve kaybolan farklı antijenik yüzey belirleyicilerine farklılaşma kümeleri “Cluster of differentiation” (CD) denir. Bunlar hücrenin hangi gelişim aşamasında olduğunu adeta bir etiket gibi bizlere yol gösterir.

Akım sitometrinin süregelen gelişimi sayesinde akut lösemilerin biyolojisinin anlaşılması konusunda hızlı ilerlemeler sağlanmıştır. Akım sitometri, var olan en kısa sürede ve çok fazla sayıda hücrede çalışma yapmaya olanak sağlayarak objektif sayısal veri elde edilmesini temin eder. Ayrıca, birçok farklı hücresel parametreleri aynı anda saptayabilir ve kaydedebilir (multiparametrikanaliz) ve farklı hücre topluluklarını birbirinden ayırabilir. Çok az sayıdaki lösemik hücrenin, klasik morfolojik yöntemlerden çok daha duyarlı bir şekilde tespit edilmesine de zemin oluşturur.

Yapılan az sayıdaki hücrenin analizi, sadece löseminin tanı aldığı ilk evre değil, aynı zamanda tanı almış ve tedavi edilen hastalarda, klinik belirtiler daha ortaya çıkmadan önce relaps ya da rezidüel löseminin saptanabilmesinde de önemlidir. Ayrıca akım sitometri rezidüel lösemik hücrelerin toplanıp ileri çalışmalar yapılmasına da yardımcı olur. İmmunofenotip çalışmaları ile ALL’nin hangi seriye ait hücreden kaynaklandığını gösterir.

ALL hastalığı, klinik ve biyolojik özellikleri farklı iki ana kısma ayrılmaktadır. Öncül B ALL (B-ALL)ve öncül T ALL (T-ALL) diye ayrılır. B-ALL, CD19, CD20, CD22, CD24 ve CD79a (sitoplazmik)gibi birçok farklı özgül antijenlerin ifade edilmesi ile karakterizedir. B-ALL’nin büyük bir kısmı “common” akut lenfoblastik lösemi antijen (CALLA) ifade eder ve CD10 monoklonal antikorları ile işaretlenir. Lösemik blastlar tarafından sıklıkla eksprese edilen diğer antijenler, CD34, HLA DR ve terminal deoksinukleotidil transferaz (TDT) gibi erken evre B hücre öncülerinde sıklıkla görülen belirteçlerdir. B-ALL, hücrede immunoglobulin(Ig) ifade şekline bağlı olarak, (a) erken pre-B, (b) pre-B, (c) geçiş “transizyonel” pre-B,(d) olgun B hücreli olarak sınıflandırılabilir. Erken pre-B (veya pro-B) ALL’ de Ig ifadesi yoktur, pre-B ALL de ise Ig hafif zinciri ifadesi olmaksızın sitoplazmik ì zinciri ifade edilmektedir. Geçiş “tranzisyonel” pre-ALL’de ise Ig hafif zinciri ifadesi veya kısıtlaması olmaksızın, ì zincirlerinde sitoplazmik ve hücre yüzeyinde ifade edilmektedir. CD34 ve Tdt ekpresyonu yokluğu gibi olgun B hücrelerinin diğer özellikleri ile birlikte hafif zincir kısıtlamalı tam IgM yüzey ifadesi gösterebilir [ CITATION Ben2 \l 1055 ]. B-ALL’li çoğu vakada, bir veya birkaç miyeloid antijen ekspresyonu (sıklıkla CD13 ve CD33, daha az CD11b, CD15,vb) görülebilir.

T-ALL’de ise, CD1a, CD10, CD34, CD99, HLA-DR ve TdT yanı sıra, T hücre serisine özgü antijenlerin (CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8) ifadesi görülür. Antijen ifade yapısı, normal timosit gelişim evresindeki benzerliğe göre T-ALL’nin alt sınıfını belirlemede kullanılabilir [ CITATION Ben2 \l 1055 ].

Tablo 1: Akut Lenfoblastik Lösemilerde İmmünfenotipik Alt Gruplar [ CITATION

Mar2 \l 1055 \m Lan1 \m Smi]

Alt Grup Tanım

Öncül B hücreli ALL CD19 (+) CD22 (+) CD79a (+) cIg (±) sIgM

Pre-Pre B CD10 (-)

Erken Pre-B CD10 (+)

Pre B CD10 (±) cIg (+)

B hücreli CD19 (+) CD22 (+) CD79a (+) cIg (+) sIgμ/к/ (+)

T serisi CD7 (+) cCD3(+)

T-hücreli CD2 (+) CD1(±) CD4 (±) CD8 (±) HLA DR (-) TdT (±)

Erken T-hücreli CD2 (-) CD1(-) CD4(-) CD8(-) HLA DR(±) TdT (+)

cCD3:Sitoplazmik CD3, sIg: Yüzey Ig,cIg: Sitoplazmik Ig, TdT: Terminal deoksinukleotidil transferaz.

Akut lenfoblastik lösemi alt grupları arasında B hücre serisine ait prekürsörler, birbirinden farklı prognostik özellikleri vardır. Matür B hücreli ALL, daha erken B hücre alt gruplarına göre daha kötü prognoza sahiptir.

B prekürsörlü ALL’lerde CALLA antijeninin pozitif olduğu durumda daha iyi prognoza sahiptir. T hücreli ALL klinik özelliklerinin yanı sıra immünobiyolojik olarak da birbirinden farklı özellik göstermektedir[ CITATION Mar2 \l 1055 \m Lan1 \m Smi].

2.6.3 Sitogenetik ve moleküler özellikler

Kromozomal translokasyonlar çocukluk çağı lösemilerinin yaklaşık %75’inde gözlenmektedir.

Tablo 2: Akut Lenfoblastik Lösemide Sitogenetik Anomalilerin Sıklığı ve

Prognostik Önemi[ CITATION Mar \l 1055 \m Shi].

Kromozomal anomaliler 5 yıllık olaysız sağkalım

Normal karyotip, (=46) %80

Hipodiploidi, (<46) %71

Psödodiploidi %73

Near triploidi (66-73) Bilinmiyor, muhtemelen iyi

Hiperdiploidi >50 kromozom %80 t(1;19) %53 t(4;11) t(9;22) %45 %14

Günümüzde genetik alanındaki gelişmeler sayesinde ALL’de %90’ın üzerindeki hastada kromozomal bozukluklar tespit edildiği bilinmektedir. Klasik sitogenetik inceleme (karyotipik analiz) ile elde edilen bilgiler sayesinde lösemi tetikleyen genlerin tanımlanmasını ve bu genlerin lokalizasyonu hakkında bilgi sağlar. Kemik iliği ya da periferik kandan elde edilen hücrelerin düşük mitotik aktivitede olmaları veya kültürde kolaylıkla çoğalamamasından kaynaklanan önemli ölçüde zorluklar yaşanmaktadır. Bu yüzden tüm bunların yapılması son derece yoğun emek gerektirmektedir. Klasik karyotipik inceleme, tüm sitogenetik bozuklukları ve gen değişikliklerini ortaya çıkaramamaktadır. Bundan dolayı moleküler sitogenetik çalışmalarla genetik bozuklukların fluoresan in situ hibridizasyon (FISH) ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) gibi daha duyarlı yöntemlerin kullanımı yaygınlaşmıştır [ CITATION Pai \l 1055 ].

Özellikle akım sitometresi kullanımı ile hücrelerin DNA miktarı tespit edilebilmekte ve hücrenin hangi evrede olduğu tespit edilebilmektedir. Bu yöntemle saptanan ve kromozon sayısı 50 den fazla olan hücrelerin bulunduğu hiperdiploidik ALL hastalarında prognozun daha iyi olduğu ifade edilmiştir. Kromozon sayısı 46 dan az olan Hipodiploidi ALL hastalarında ise prognozun daha kötü olduğu tespit edilmiştir[ CITATION Ish \l 1055 \m Sup]. ALL de yapısal kromozom anomalileri sık olarak bulunur ve bunların yaklaşık %40’ında translokasyon saptanmıştır. ALL’de %3–5 oranında saptanan ve Philadelphia kromozomu olarak bilinen t(9;22) ile t(4;11) iki önemli prognostik faktör olarak kabul edilmektedir. Bu iki

translokasyon kötü prognostik kriterlerden sayılmaktadır[ CITATION Soy \l 1055 \m Pui3].

Sayısal değişiklikler göz önüne alındığında, hiperdiploidi ALL’de en sık görülen kromozomal bozukluktur ve prekürsör B hücreli ALL vakalarının % 40’ından daha çoğunda saptanır. Yüksek hiperdiploidi (51-56 kromozom), ALL vakalarının yaklaşık %27’sinde saptanır ve özellikle antimetabolite dayalı tedaviye iyi cevap ile ilişkili olup bu vakaların %85’inden fazlasında olaysız sağ kalım elde edildiği görülmüştür [ CITATION Mar \l 1055 \m Ish]. Bu karyotip genellikle diğer iyi risk özellikleri ile ilişkilidir. Prognoz açısından, yüksek hiperdiploidili grup içerisinde kromozom sayısı 56 ve 67 arasında olanlar, 51–55 arasında olan alt gruptan daha iyidir. Trizomi 4, 6, 10 ve 17. kromozomlarının prognozu iyidir. Trizomi-5 ise, diğerlerinin aksine çocukluk çağı ALL’sinde nadir bir bozukluk olup kötü prognoza sahiptir[ CITATION Pui4 \l 1055 \m Hee].

2.7 Klinik ve Laboratuar Bulguları

Akut lenfoblastik löseminin ortaya çıkış şekilleri oldukça farklılık gösterebilmektedir. ALL hastalarının yaklaşık 2/3’ünde hastalığın ortaya çıkması hızlı seyreder. Hastalığın tüm belirtileri 4 haftadan daha kısa bir sürede meydana gelir. Buna karşın bazı hastalarda ise şikâyet ve bulgular oldukça sessiz ilerler. Tanıdan önce aylarca sürebilmektedir.

Genellikle şikâyetler en sık kemik iliği yetmezliği ya da ekstramedüller yayılıma bağlı olarak oluşmaktadır. Ortaya çıkan ilk şikâyetler genellikle özgül olmayan semptomlar olup bunlar; halsizlik, yorgunluk, kemik ağrısı ve iştahsızlıktır. En sık bulgu ateş olup, hastaların yaklaşık %55-60’ında bulunmaktadır. Hastaların en az 2/3’ünde lösemi ateş kaynağı olarak gözlenmektedir ve indüksiyon tedavisi başlanıldıktan sonra ilk 72 saatte ateş normale döner[CITATION Cel \m Pui5 \l 1055 ]. Hastalar genelde ilk tanı anıda nötropenik olduğundan ve mevcut var olan nötrofiller de anormal olarak fonksiyonel gösterebileceğinden tüm ateşli hastalar, enfeksiyon ekarte edilinceye kadar geniş spektrumlu antibiyotikler ile tedaviye başlanılmalıdır[ CITATION Smi \l 1055 ].

2.7.1 Kas İskelet Sistemi Bulguları

Tanı sırasında yaklaşık %25 olguda, en sık sternum ve uzun kemiklerde saptanır. Lösemik hücrelerin periostu tutmasından, kemik enfarktından veya kemik iliği mesafesinin artan blast yükü ile genişlemesinden dolayı meydana gelir ve daha çok common-ALL’ye ve çevresel kanda düşük blast sayısına eşlik eder [ CITATION Soy \l 1055 \m Kat]. Belirgin kemik ağrıları olan çocukların çoğunda bakılan hematolojik değerlerin normal değerler içerisinde olması ve bazılarında bakılan periferik kanda lösemik hücre saptanmayışı nedeniyle tanı koymak gecikebilmektedir[ CITATION Lan1 \l 1055 ]. Bu hastalar septik artrit, akut romatizmal ateş ya da romatoid artrit tanısı alarak izlenebilmektedir. Kemik ağrıları şikâyetiyle başvuran hastaların ancak küçük bir bölümünde ateş ve çok yüksek değerlere sahip laktat dehidrogenaz(LDH) düzeyleri bulunur. Kemik iliğinde oluşan nekrozdan kaynaklanmaktadır [CITATION Cel \m Bos \l 1055 ]. İskelet sisteminde oluşan radyolojik bulgular; metafizde radyolusen bantlar, primer kemik tümörlerindeki gibi medüller ya da korteksi kapsayan osteolitik lezyonlar oluşumu veya subperiostal yeni kemik oluşumu, osteoskleroz veya yaygın mineral kaybıdır. Patolojik kırıklar ve vertebrada çökme kırıkları ağır mineral kaybına sekonder gelişebilir[ CITATION Bos \l 1055 ].

2.7.2 Santral Sinir Sistemi Bulguları

Beyin omurilik sıvısında lenfoblastların saptanması ile tanımlanan SSS tutulumu immunfenotipe göre değişmekle birlikte ALL’de yaklaşık %1-10 arasında görülür. T-ALL, matür B-ALL ve yüksek lökosit sayılarında SSS tutulumu daha sık görülür. Tanı koyabilmek için beyin omurilik sıvısı sitosantrifüj sonrası May– Grünwald ve Giemsa ile boyanarak dikkatli bir şekilde değerlendirilmeye alınmalıdır. Klasik olarak SSS tutulumu diyebilmek için beyin omurilik sıvısında μL’de ≥5 lenfoblast gösterilmesi gerekmektedir. SSS tutulumu olan çocuklarda yaygın ya da fokal nörolojik bulgular ile başvurabilir. Artmış intrakraniayal basınç bulguları olan vakalarda; halsizlik, baş ağrısı, kusma, papil ödem, iki taraflı 6.sinir felci görülebilir, ense sertliği bu bulgulara genellikle eşlik etmez. Hipotalamus tutulumu varsa polifaji, hirsutizm, davranış değişiklikleri hastada ortaya çıkabilir. Parankimal tutuluma bağlı fokal nörolojik bulgular; hemiparezi, kafa çifti tutulumu,

ataksi, dismetri, hipotoni, hiperrefleksi arka hipofiz tutulumuna bağlı diabetes insipitus şeklinde görülebilir [CITATION Lan1 \m Soy \m Cel \l 1055 ].

2.7.3 Genitoüriner Sistem Bulguları

Tanı anında genellikle testiste ağrısız şişlik şeklinde olur. Fizik muayene veya ultrasonografi ile tespit edilmese bile testis biyopsisi yapılan ALL’i olguların yaklaşık %25’inde testis tutulumu olduğu ortaya çıkarılmıştır; ancak bu tutulumun klinik yanıt ile ilişkisi olmadığı gösterilmiştir. Tanıda belirgin testis tutulumu %2 oranındadır. T hücreli lösemi olması, tanı anında lökositlerin >20.000/mm³, mediasten kitlesi, trombositopeni, hepatosplenomegali olması testis tutulumu için risk oluşturmaktadır. Tanıda mikroskopik testis tutulumu oldukça yüksek oranda olduğu gösterilmiştir. Ancak modern yoğun kemoterapi ile klinik önemini yitirdiğinden, ancak kalıntı ya da nüks durumunda tavsiye edilmektedir. T hücre veya olgun B hücreli lösemide ise böbrek tutulumu olabilir. Buna bağlı olarak hematüri, hipertansiyon veya böbrek yetersizliği klinik olarak ortaya çıkabilir[CITATION Lan1 \m Soy \m Cel \m Smi \m Bos \l 1055 ].

2.7.4 Gastrointestinal Sistem Bulguları

Akut lenfoblastik lösemi’de sıklıkla tutulur. En sık bulgusu kanamadır. Trombositopeni, yaygın damar içi pıhtılaşması ve lösemik hücre infiltrasyonu sonucu kanamaya ortaya çıkabilir. Tifilit, çekumda nekrotizan enterokolit ortaya çıkmasıdır. Ağır nötropeni ve sepsis durumunda sağ alt kadran ağrısı, hassasiyet, abdominal distansiyon olarak bulgu verir. Yapılan ultrasonografi ile barsak duvar kalınlığının arttığı gözlenir[CITATION Cel \m Kat \l 1055 ]. Tedavi esnasında verilen steroide bağlı peptik ülser oluşabilir. L-Asparaginaz tedavisi alan hastalarda akut pankreatit meydana gelebilir ve tanı koymak güçtür. Amilaz her zaman yüksek olmayabilir,ancak yüksek lipaz değerleri tanı koymada yardım edebilir[ CITATION Wee \l 1055 ].

2.7.5 Mediastinal ve Kardiyopulmoner Bulgular

Olguların <%5 inde kalp tutulumu klinik olarak bulgu verir. Lösemilerin %5-10’unda tanı sırasında mediasten kitlesi saptanır, bu lösemilerin çoğu T-hücreli lösemidir. T immünolojisi yoksa mediastinal kitle risk grubunu

Tablo 3: Akut Lenfoblastik Lösemi Olgularının Tanıdaki Klinik ve Laboratuar

Bulguları [CITATION Lan1 \m Cel \l 1055 ]

Klinik bulgular Hasta yüzdesi %

Ateş Halsizlik Solukluk Kanama Kemik ağrısı Lenfadenomegali Dalak Büyüklüğü 1-4 cm >5 cm Karaciğer Büyüklüğü 1-4 cm >5 cm Mediastinal Kitle SSS tutulumu Testis tutulumu 61 50 19 48 23 50 29 32 39 32 5-10 5 2 Lökosit sayısı (mm³)  <10,000  10,000–50,000  >50,000 Hemoglobin (g/dl)  <7.0  7.0–11.0  >11.0 Trombosit sayısı (mm³)  <20,000  20,000–100,000  >100,000 53 30 17 43 45 12 28 47 25

Akut lösemilerde alınan tam kanda derin anemi, trombositopeni ve bakılan periferik yaymada blast saptanabilir [ CITATION Cha \l 1055 \m Pop \m Nie \m Tun]. Fakat tanı anında %10 hastada kan değerleri normal bulunabilir. Akut lösemilerin ana laboratuar bulgusu periferik kanda blastik hücrelerin var olmasıdır. Çok genç hücrelerle tamamen olgun hücreler bir arada bulunur, dizinin diğer ara hücreleri yoktur. Bu duruma “lösemik hiatus” denilmektedir. Akut lösemilere üç farklı şekilde karşılaşabiliriz; Lösemik olanlarda periferik kanda lökosit sayısı yüksek olup, yoğun blast içerir. Sublösemik şekilde olanlarda periferik kanda lökosit sayısı normal ya da düşük olmasına rağmen, blastik hücreler içermektedir. Alösemik lösemide ise periferik kanda blasta rastlanmaz iken kemik iliği blastlarla kaplıdır [ CITATION Cha \l 1055 \m Pop \m Nie \m Lan2 \m Hen].

Periferik kanda ve kemik iliğinde görülen lösemik hücrelerin morfolojik özellikleri ve histokimyasal boyamaları sayesinde lösemi tipi ve alt tipi tespit edilebilir. Histokimyasal boyama akım sitometrinin tanıda kullanılmaya başlanması ile önemini kısmen kaybetmiştir. En sık kullanılan histokimyasal boyalar PAS, peroksidaz, esteraz ve sudan blacktır. Sudan black boyası, granüllerin çevresindeki fosfolipidleri boyayan nonenzimatik bir boya olup Miyeloperoksidaz (MPO) ile paralellik gösterir. Ancak granüler ALL tanısını destekleyebilir. PAS boyası matür olmayan hücrelerdeki glikojeni boyar [73-75]. Bundan sonraki aşama akım sitometri ile immünfenotiplendirme yapma aşamasıdır. Kullanılan kökene özgü antikorlarla önce T veya B lenfoid kökenli olarak ikiye ayrılır. B hücre kökenli ALL’lerde CD19, CD22, CD79a ve HLA-DR’den en az ikisi bulunur. CD 10 (CALLA) antijeni ise %80-85 ALL’de görülüp iyi prognoz göstergesidir. Sitoplazmik ve yüzeyel immünglobulin ağır ve hafif zincirlerinin varlığı matür B hücreli ALL tanısını koydurur [ CITATION Pop \l 1055 \m Elm \m Lan3 \m Ork \m Owe]. T hücre kökeniyle ilişkili antijenler CD 3 ve CD7’dir. Bu antijenlere ilaveten CD2, CD5 ve CD1a ekspresyonu da T hücreli ALL ile ilişkilidir. CD2 ekspresyonu iyi prognoz özelliğine işaret ederken CD7 pozitifliği daha çok kötü prognostik özelliğe işaret etmektedir [ CITATION Elm \l 1055 \m Rai]. ALL’li çocukların üçte birinde, bir ya da daha fazla immünglobulin tipinde düşüklük olduğu bulunmuştur. Lösemik hücreler invitro immünglobulin sentezini baskılama yeteneğine sahiptirler

metabolizmasında artışına sebep olur. Bunun neticesinde tanı anında hiperürisemi bazı hastalarda görülebilir. Yeterli alkalizasyon ve allopürinol tedaviye ilave edilmezse tümör lizis sendromu ve ürikasit nefropatisi ortaya çıkabilir. Akut lösemilerde elektrolit bozukluklarından hiperkalsemi, hiperpotasemi, hiponatremi tanı esnasında nadir olarak gözlemlenebilir[ CITATION Elm \l 1055 \m Lan3 \m Owe \m Kan]. Lösemik hücre yıkımı serum LDH düzeylerini yükselmesine sebep olabilir. Tanı sırasında lösemik hücrelerin karaciğeri infiltre etmesi sebebiyle karaciğer enzimlerinde de yükseklik görülebilir [ CITATION Pui6 \l 1055 ]. Yaygın osteoporoz, periost reaksiyonu ve osteolitik lezyonlara ALL hastalarında sıklıkla rastlanır. Ağrı şikayeti olmadan da radyolojik olarak kemik lezyonları tespit edilebilir. ALL hastalarında kemik tutulumu nadiren osteomiyeliti taklit eder ve bu durum tanıda karışıklığa neden olabilir [ CITATION Pop \l 1055 \m Elm \m Ork]. Tanı esnasında çekilen göğüs grafisi özellikle mediasten genişliği ile giden T hücreli ALL açısından yol gösterici olabilir. Hastaların kardiyak tutulum açısından araştırılması ve kemoterapiye bağlı kardiyak toksisitenin monitörizasyonu açısından ekokardiyografik inceleme yapılmalıdır. Ek tutulumlar açısından testis ve batın ultrasonu tanı esnasında çekilmelidir. Santral sinir sisteminin tutulumunun varlığını tespit etmek için tanı anında BOS incelemesi yapılmalıdır [73-75, 80].

Kan sayımı: Hafiften ağıra kadar giden bir spektrumda anemi gözlenebilir.

Anemi ne kadar derinse löseminin süresi de o kadar uzun demektir, yüksek hemoglobin seviyeleri daha hızlı çoğalan lösemiyi düşündürür. Beyaz küre sayısı normal, artmış veya azalmış olabilir. Periferik yaymada blastlar lökopenili hastalarda

az veya hiç görülmeyebilir. Beyaz küre sayısı 10000/mm3_{’den yüksek olduğunda}

periferde blastlar genellikle çok görülür. Eozinofili ALL’li çocuklarda sıklıkla görülürken, ALL’li hastaların yaklaşık %92’sinde trombosit sayıları normalin altında bulunmuştur[ CITATION Leu \l 1055 ].

Kemik iliği: Sıklıkla % 80-100 oranında blastlar kemik iliğini kaplamaktadır.

Kemik iliğinde blast oranı %5’ten fazla ise lösemiden şüphelenmek gerekmektedir. Fakat, kesin tanı için blast oranının kemik iliğinde %25’den fazla olması gerekir. Blastların ayırıcı özelliği diffüz dağılmış nükleer kromatine, bir veya birden çok

nukleolusa ve bazofilik bir sitoplâzmaya sahip olmalarıdır[ CITATION Leu \l 1055 ].

Göğüs röntgeni: ALL’de mediastinel kitle tespiti için grafi çekimi

gerekebilmektedir.

Biyokimya: Elektrolitler, üre, ürik asit, karaciğer fonksiyon testleri

değerlendirmeye alınmalıdır. Hücre yükü yüksek olan lösemi hastalarında sık görülen yüksek ürik asit seviyeleri artmış pürin anabolizma ve katabolizmasını göstermektedir. Hiperüriseminin nedeniyle oluşabilecek en önemli komplikasyon ürik asit nefropatisidir ve sonrasında oluşabilecek böbrek yetmezliğidir. Hiperkalsemi kemik iliğinin infiltrasyonun nedeniyle oluşabilmektedir. Hücre yıkımı nedeniyle oluşan artmış fosfor, hipokalsemiyi tetikleyebilir [ CITATION Mar3 \l 1055 ].

BOS:Alınan sıvı da hücre yapısı ve biyokimyasına bakılarak SSS tutulumu

olup olmadığı tespit edilmelidir.

2.8 Prognostik Faktörler

Yeterli düzeyde hasta takip eden merkezlerin, geriye yönelik yapılan randomize klinik çalışmalar sonucunda, farklı tedavi gruplarındaki hastaların tanımlanmasını sağlayan önemli birçok prognostik faktör açığa çıkarılmıştır. Hastada saptanan risk göz önüne alınarak yapılan tedavi sayesinde nüks riski daha fazla olan çocuklara, daha yoğun tedavi verilirken, nüks riski daha az olan çocuklara, kranial radyasyon, antrasiklinler gibi daha toksik olan kemoterapilerin dozlarının azaltıldığı ya da tamamen ortadan kaldırıldığı protokollerle tedavi verilmiştir [ CITATION Riv \l 1055 \m Gay]. ALL heterojen bir hastalık olduğu için, aynı tedavi ile tedavi almasına rağmen hastalar, birbirinden farklı prognoza sahip olabilmektedirler. Tanı anında var olan klinik ve laboratuar bulguları prognozla ilişkili oluşturabilmektedir. Bir prognostik faktörün göreceli önemi, farklı tedavi protokolleri arasında değişmektedir. Verilen tedavi yoğunluğunun, çocukluk çağı ALL’lerinde prognoza etki eden en önemli faktör olduğunun gösterilmesinden dolayı tedavinin yoğunluğunun artırılması kötü risk faktörlerinden bazılarının prognostik önemini

Olumsuz risk faktörleri arasında, erkek cinsiyet, siyah ırk, organomegali, mediastinal kitle varlığı, kemik iliği dışı tutulumlar, lenfadenopatinin derecesi, tanı anındaki normale yakın hemoglobin düzeyi, tanı anındaki düşük trombosit sayısı, L3 tipi FAB morfolojisi, olumsuz sitogenetik ve immünofenotipik alt grup, miyeloid seri antijen pozitifliği bulunmaktadır. Ayrıca MSS tutulumunun varlığı, beslenme durumu, HLA tipleri, lenfoblastların taşıdığı glukokortikoid reseptör düzeyi ve remisyona girme süresi de diğer prognostik faktörler arasında yer almaktadır. Genel olarak kızlar, erkeklere göre daha iyi prognoza sahiptir. Prognozun erkeklerde daha kötü olmasının nedeni olarak testis nüksleri, ileri yaş, T-immünolojisi ve lökosit sayısı gibi yüksek risk faktörlerinin daha sık rastlanması olarak gösterilmiştir. Bu olumsuz risklere rağmen güncel tedavi protokolleri ile erkeklerde olumsuz prognoz ortadan kaldırılmıştır[ CITATION Pui2 \l 1055 ].

İlk tanı yaşı önemli bir prognostik faktör olarak görülmektedir. En kötü prognoza sahip yaş grubu diğer yaş gruplarına göre bir yaş altı süt çocuklarıdır. En iyi prognoza sahip yaş aralığı 2-6 yaş grubudur. Bir yaş altındaki ALL grubunda yüksek blast yükü, t(4;11) pozitifliği ve CD10 negatifliği gibi belli biyolojik özellikler taşıdığından dolayı klinik gidişat olumsuzdur. Adölesanlar, çocuklar ile kıyaslandığında daha kötü prognoza sahiptir [ CITATION Rei \l 1055 \m Akc].

Tablo 4: ALL’de Prognostik Faktörler[ CITATION Pui2 \l 1055 ]

Faktör İyi prognoz Kötü prognoz

Yaş

Lökosit sayısı (/mm3) Steroid tedavisine yanıt Kromozom sayısı DNA indeksi Kromozomal translokasyon 5 yıllık EFS 1-6 yaş <20.000 İyi yanıt >50 ≥1.16 t(12;21) >%80 < 1 yaş >100.000 Yavaş yanıt <45 ≤1.16 t(9;22), t(4;11) %10-60 2.9 Tedavi

Hastaların taşıdıkları risklere göre modern tedavi protokolleri standart riskli, orta riskli ve yüksek riskli olarak ayrılmaktadır. Bu ayrımın yapılmasının asıl maksadı relaps beklenilen hastalara daha yoğun tedavi vermek, düşük risk grubundaki hastalar için ise tedavinin geç oluşabilecek yan etkilerinden muhafaza

etmektir. B hücreli ALL tedavisinde, standart ALL tedavilerinde B hücreli ALL tedavisinden farklı protokoller uygulanmaktadır[ CITATION Cel1 \l 1055 ].

A. Destek tedavisi: Lösemilerde verilen destek tedavisi genel olarak santral

venöz kateterinin takılması, gerekli durumlarda trombosit süspansiyonu ve eritrosit süspansiyonu verilmesi, DIC profilaksisi ve tedavisi, tümör lizis’e yönelik uygun yaklaşım sergilenmesi, beyaz kürenin çok yüksek olması durumunda lökoferez ve/veya uygun tıbbi müdahale, enfeksiyon durumlarına karşı profilaksi ve tedavi, hastaya ve ailesine psikososyal destek sağlamaya çalışmak, erken ve geç yan etkilerin azaltılması ya da engellenmesine yönelik yaklaşımlar şeklinde özetlenebilir[6, 89, 90,97,98].

B. Kemoterapi:

İndüksiyon: Bu tedavi sırasında asıl amaç blast oranının kemik iliğinde %5’in altına

düşürülmesidir. ALL’de, 1950-1960 yıllarında; önce tek ajanla (prednizolon) verilen kemoterapi yaklaşık %60 remisyon sağlanmış [ CITATION Gay1 \l 1055 ], daha sonradan vinkristin prednizolon içeren indüksiyon protokolleri remisyon oranı %85’lere kadar çıkarılmıştır. Günümüzde ise sık olarak uygulanan dört ilaçlı indüksiyon (prednizolon, vinkristin, daunorubicin, L-asparaginaz) protokolları ile %95’lere varan remisyon oranları sağlanabilmektedir. İndüksiyon ile beraber MSS tutulumuna yönelik profilaktik ya da terapötik intratekal (İT) tedavi uygulanmaktadır.

Konsolidasyon: Tam remisyonun ardından konsolidasyon tedavisi uygulanmaya

başlanmaktadır. Bu tedavide hedeflenen var olan rezidü blastların ortadan kaldırılmasıdır[ CITATION Nei \l 1055 ]. Bu dönemde MSS tutulumuna yönelik profilaktik veya terapötik radyoterapi uygulaması da genellikle yapılmaktadır.

Reindüksiyon: Bazı protokollerde kısa bir ara idame periyodu sonrasında

indüksiyon ve konsolidasyon karışımından meydana gelen reindüksiyon fazı uygulanmaktadır.

Merkezi Sinir Sistemi Lösemisi Profilaksi veya Tedavisi: Lösemiye neden olan

vakalarda profilaktik, tutulum olan vakalarda ise terapötik amaçla tedavi uygulanmaktadır. Yeni tanı alan ALL’li hastaların yaklaşık %3’ünde MSS tutulumu saptanabilir. MSS profilaksisi için verilecek tedavi yüksek doz metotreksat ve/veya Ara-C veya İT metotreksat ve 1800 cGykranial radyoterapi olmalıdır. MSS tutulumun olan vakalarda tedavi yaklaşımı ise üçlü İT tedaviye (metotreksat, Ara-C, hidrokortizon) ilaveten 2400 cGykranial ve 1200-1500 cGy spinal radyoterapi verilmektedir[ CITATION Pop1 \l 1055 ]. Yapılan yeni bu tedavi seçenekleriyle MSS relaps oranı %50 iken, MSS relaps oranı %5’lere düşürülmüştür. Bu uygulamalar ile genel sürvey oranını da artırmıştır.

Testiküler Lösemi Tedavisi: Lösemide testis tutulumunu saptayabilmek için

testiküler büyüme ile birlikte, testisten biyopsi yapılarak lösemik hücre infiltrasyonun gösterilmesi gerekmektedir. Yaklaşık %33 oranında semptom olmadan tutulum saptanmış olsa da rutin olarak yapılması tavsiye edilmemektedir. Semptom göstermeyen hastalarda sistemik kemoterapi haricinde başka bir tedavi gerekmemektedir. Semptomu olan ve yapılan biyopsi ile tutulum kanıtlanmış ise kemoterapiye ek olarak 1200 cGytestiküler radyoterapi önerilmektedir. İyi tedavi edilmemiş erkek çocuklarda testiküler lösemi %10 oranında geç relapslara neden olmaktadır.

İdame: Konsolidasyonu takiben rezidü blastların öldürülmesi, normal kemik iliği

hematopoetik progenitörlerin korunması amacı ile uygulanır. Tedavi genellikle günlük 6-merkaptopürin ve haftalık metotreksat dozlarından oluşur. Bunlara son yıllarda aylık vinkristin ve kısa süreli metilprednizolon uygulanması eklenmektedir. İdame süresi 2-3 yıl olarak uygulanmaktadır. Bazı protokollarda idame tedavisi erkeklerde daha uzun tutulmaktadır [ CITATION Ble \l 1055 ].

Relaps Tedavisi: Lösemilerde tedavideki yetersizliğin en önemli kanıtı

relaps(hastalığın tekrarlaması)’tır. ALL’li hastaların %25-30’unda relaps gelişmektedir [ CITATION Mar4 \l 1055 \m Ble1]. Relapsların %80 kadarı kemik iliği %12-16’sı MSS, %8’i testis relapsı şeklindedir. İkinci remisyon sağlanmasını ise relaps süresi, daha önceki kemoterapinin yoğunluğu, sekonder tedavinin tipi gibi bazı faktörler belirler. Tedavi kesildikten (≥6 ay) sonra oluşan geç relapslar tedavi sırasında oluşan (≤18 ay) relapslardan daha iyi gidişlidir [ CITATION Mar4 \l 1055 ]. Relapsların 1/3’ü kemoterapi kesildikten 6 ay veya daha sonra oluşur ve yeni

KT’ye cevap verir. İlk remisyon süresi de relapsta önemlidir. İlk remisyonun kısa sürdüğü hastalarda uzun süreli EFS %10’un altındadır[ CITATION Sil1 \l 1055 ]. Relapslarda (özellikle tekrarlayan relapslarda) ilaçlara karşı direnç gelişimi tedaviye cevapta önemli rol oynar [ CITATION Mar4 \l 1055 ]. Yeni tanı almış vakalarda sürvey oranları yüksek iken relaps yapmış hastalarda bu oran oldukça düşüktür. Relaps vakaları için üzerinde fikir birliği yapılan protokol ya da protokoller mevcut değildir. Genellikle hastanın önceden almış olduğu kemoterapi protokolünden daha yoğun bir protokol seçilmektedir. Günümüzde ikinci remisyonun indüksiyonu amacıyla yüksek doz ifosfamid-etoposid[ CITATION Pop1 \l 1055 ], Modifiye

ALL-REZ BFM 85 (PRD, VCR,1 g/m2 _{MTX, 3 g/m}2 _{Ara-C, L-Asp.), MSKCC (3 g/m}2

Ara-C, MTX, L-Asp.,VCR, PRD) gibi protokollar kullanılmaktadır [ CITATION Pop1 \l 1055 ].

C. Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu(HKHT): ALL hastalarında

daha önceden nüks etmiş ya da verilen tedaviye dirençli hastalara HKHT kapsamına alınmış ve bunlardan bazılarına nüks yapmış olduğu halde HKHT yapılmıştır. Fakat bu hastaların sadece %10’unda sürvi sağlanmıştır. Daha sonraları remisyon sağlanmışken nakil tercih edilmiş, genellikle ikinci remisyonda HKHT yapılmış ve sürvi oranı %27-40 olarak rapor edilmiştir. ALL’de HKHT ile ikinci remisyonda sağlanan kür oranı genel olarak %30-50 oranındadır. Son yıllarda Ph+ ve t(4;11) tespit edilen hastalarda ilk remisyonda HKHT yapılması tartışılmaktadır.

Tablo 5: TR ALL-2000 protokolü risk sınıflaması [ CITATION Pui2 \l 1055 \m

Soy]

I-Standart Risk Grubu ((Standart Risk (SRG))

(6 kriterin tümüne birden uymalıdır.)

1. Yedi günlük prednizon tedavisinden sonra alınan 8.gün periferik kanda

lösemik hücre sayısı <1000/mm³

2. Lökosit sayısı <20.000/mm³ ve 1< yaş<6

3. Otuz üçüncü günde tam remisyon.

4. t (9;22) negatif

5. t (4;11) negatif

6. T- immunolojisi göstermeyecek.

II-Orta Risk Grubu (Medium Risk Grup (MRG))

1. Yedi günlük prednizon tedavisinden sonra 8.gün periferik kanda lösemik

hücre sayısı <1000/mm³

2. Otuz üçüncü günde tam remisyon.

3. t (9;22) negatif

4. t (4;11) negatif

4 kriterin tümüne birden uymalı, ancak aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmalıdır;

 Lökosit sayısı >20.000/mm³

 Yaş< 1

 Yaş> 6

II-Yüksek Risk Grubu (High Risk Grup (HRG))*

1. Tedavinin 8. gününde periferik kanda lösemik hücre sayısı > 1000 / mm³

2. Otuz üçüncü günde tam remisyon elde edilememesi

3. t (9;22) pozitif

4. t (4;11) pozitif

*Yaş ve lökosit sayısından bağımsız olarak her bir kriterin tek başına varlığı risk grubunun HRG olması için yeterlidir

3

GEREÇ ve YÖNTEM

Araştırmamızda; Ocak 2010-Aralık 2015 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hastanesi Hematoloji ve Onkoloji polikliniğine başvuran hastalardan Akut Lenfoblastik Lösemi(ALL) tanısı almış, TR-ALL 2000 ve ALL İC-BFM 2009 protokolü ile tedavi edilmiş 121 hastanın dosyaları geriye dönük taranmış ve çalışmaya dâhil edilmiştir.

Tanı anında yaş, cinsiyet, hemoglobin değeri, trombosit sayısı, beyaz küre sayısı, immünfenotipik değerlendirme, laboratuar değerlendirmeleri (karaciğer fonksiyon testleri, böbrek fonksiyon testleri, ürik asit, LDH) ve sonuçları kaydedildi. Fizik muayenede lenfadenopati, hepatomegali, splenomegali ve cilt bulguları kaydedildi.

3.1 Veri Analizi

Araştırmada kullanılan veriler bilgisayar ortamına aktarılarak SPSS 21.0 yardımıyla çözümlenmiştir. Araştırmada öncelikle ALL hastalarına ilişkin demografik özelliklerin dağılımını gösteren frekans tablolarına yer verilmiştir. Ayrıca araştırmaya katılan hastalara ilişkin başvuru şikâyetleri, fizik muayene bulguları, hemogram ve risk grubu sonuçlarına ait frekans dağılımını gösteren tablolar verilmiştir. Biyokimya sonuçlarından elde edilen puanlara ilişkin aritmetik ortalama, standart sapma ve alt-üst değerleri gibi tanımlayıcı istatistikler saptanmıştır. Çözümlemelerde iki kategorik değişken karşılaştırmasında ki kare testi kullanılmıştır. Anlamlılık düzeyi p=0.05 olarak seçilmiştir.

4

BULGULAR

Araştırma çocuk hematolojisi ve onkolojisi polikliniğine başvuran ve tedavi gören ALL tanılı çocuk hastaların demografik özelliklerinin frekans dağılımını göstermektedir. Buna göre araştırmaya katılan hastaların %53,7’si erkek (65), %46,3’ü kız (56)’dı. Araştırmaya katılan hastaların yaşları 1- 18 arasında olup %70,2’si 1-6 yaş arasında,%29,8’i 6 yaşın üzerindeydi, yaş ortalaması 7.55±3.894 olarak saptandı. Hastaların %47,9’u kırsal alanda,%52,1’i şehir merkezinde yaşamaktaydı. En sık geldiği şehir merkezini %46,2 ile Diyarbakır oluşturmaktadır. Hastaların %41,3’ü A Rh+, %34,7’si 0 Rh + ve %13,2’si B Rh + kan grubuna sahipti (Tablo 6).

Tablo 6: Hastaların Demografik Özelliklerine Göre Dağılımları

N %

Cinsiyet Kız 56 46,3

Erkek 65 53,7

Tanı Yaşı 1-6 85 70,2

> 6 36 29,8

Geldiği Şehir Merkezi Merkez 63 52,1

İlçe (Kırsal) 58 47,9 Geldikleri İller Diyarbakır 56 46,2 Batman 21 17,7 Mardin 20 16,5 Şanlıurfa 8 6,6 Şırnak 6 4,95 Batman 5 4,1 Diğer 5 4,1 Kan Grubu A Rh + 50 41,3 0 Rh + 42 34,7 B Rh + 16 13,2 AB Rh + 6 5,0 0 Rh - 4 3,3 B Rh - 3 2,5

Araştırmaya katılan ALL hastaların doğum yılına ilişkin değerler verilmiştir. Buna göre araştırmaya katılan hastaların 18 tanesi 2009 doğumluydu. 2006-2012 arasında doğan ALL hastaları diğer yıllarda doğanlara göre daha fazlaydı (Şekil 7).

yükselmiştir. Araştırma periyodu boyunca en fazla hasta sayısı 2013 yılında görülmüştür (Şekil 8). Hastalar tanı aldıklara aylara göre değerlendirildiğinde Eylül ayında 16 hasta ALL tanısı almıştı. 5 hasta ile Ocak ayı en az hastanın tanı aldığı ay olarak saptandı (Şekil 9).

Şekil 8: Hastaların Tanı Yıllarına Göre Dağılımları

Hastaların, hastaneye hangi başvuru şikayetiyle geldikleri değerlendirildi. Hastaların %82,6’sı halsizlik, %77,7’si iştahsızlık, %75,2’si solukluk ve %67,8’i ateş şikayeti ile başvurmuştu. Görüldüğü üzere en sık görülen şikâyetler ateş, halsizlik, solukluk ve iştahsızlıktı. Ayrıca hastaların %27,3’ünde döküntü, %19,0’da baş ağrısı, %10,7’sinde kilo kaybı, %7,4’ünde boyunda şişlik ve %6,6’sında burun kanaması mevcuttu(Tablo 7).

Tablo 7: Hastaların Başvuru Şikâyetlerine Göre Dağılımları

N % Halsizlik Yok 21 17,4 Var 100 82,6 İştahsızlık Yok 27 22,3 Var 94 77,7 Solukluk Yok 30 24,8 Var 91 75,2 Ateş Yok 39 32,2 Var 82 67,8 Döküntü Yok 88 72,7 Var 33 27,3

Baş Ağrısı Yok 98 81,0

Var 23 19,0

Kilo Kaybı Yok 108 89,3

Var 13 10,7

Boyunda Şişlik Yok 112 92,6

Var 9 7,4

Burun Kanaması Yok 113 93,4

Var 8 6,6

Diğer Yok 115 95,0

Var 6 5,0

Hastalar başvuru anında fizik muayene bulgularına göre değerlendirildiğinde; %66,1’inde LAP, %52,9’unda SMG, %50,4’ünde HMG, %27,3’ünde cilt bulgusu ve %5’inda mediastinal kitle saptanmıştı.(Tablo 8).

Tablo 8: Hastaların Fizik Muayenelerine Göre Dağılımı N % LAP Yok 41 33,9 Var 80 66,1 SMG Yok 57 47,1 Var 64 52,9 HMG Yok 60 49,6 Var 61 50,4

Cilt Bulgusu Yok 88 72,7

Var 33 27,3

Mediastinal Kitle Yok 114 95,0

Var 6 5,0

Diğer Yok 113 93,4

Var 8 6,6

HMG: HepatomegaliLAP: Lenfadenopati SMG: Splenomegali

Hastalar başvuru anında tam kan sayımı sonuçlarına göre

değerlendirildiğinde; hastaların %65,3’nün WBC değeri 0-20.000/ mm3_arası,

%71,1’nin HGB değeri 7g/dl’nin üzerinde ve %67,8’nin PLT değeri 100.000/ mm3

ve altında olduğu saptanmıştır(Tablo 9).

Tablo 9: Hastaların Hemogram Sonuçlarına Göre Dağılımı

N % WBC 0-20.000/ mm3 79 65,3 >20.000/ mm3 _{42 34,7} HGB 7 g/dl ve Altı 35 28,9 7 g/dl> 86 71,1 PLT 100.000/ mm3_ve altı 82 67,8 >100.000/ mm3 _{39 32,2}

HGB: Hemoglobin PLT: Platelet WBC: White Blood Cells-Leukocytes

Hastalar başvuru anında biyokimya sonuçlarına göre değerlendirildiğinde; hastaların üre ortalaması 24,77±11,00(mg/dl) olarak saptandı. Maksimum üre değeri 102(mg/dl) iken minimum 6(mg/dl) olarak saptanmıştır. Hastaların kreatinin ortalaması 0,50±0,23(mg/dl), ürik asit ortalaması 4,97±2,12(mg/dl)’dir. Hastaların LDH ortalaması 638,72(U/L) ve en yüksek görülen LDH düzeyi 1995,00(U/L)olarak

saptandı. Total bilirubin ortalaması 0,47(mg/dl), AST ortalaması 36,20(U/L)ve ALT ortalaması 25,34(U/L) olarak saptandı. (Tablo-10).

Tablo 10: Hastaların Biyokimya Sonuçlarına Göre Dağılımları

Ort±SS Medyan Minimum Maksimum

Üre 24,77±11,00(mg/dl) 24,00 6,00 102,00 Kreatinin 0,50±0,23(mg/dl) 0,46 0,24 2,60 Ürik Asit 4,97±2,12(mg/dl) 4,50 1,20 14,80 LDH 638,72±499,08(U/L) 476,00 117,00 1995,00 TotalBilirubin 0,47±0,27(mg/dl) 0,40 0,10 1,40 AST 36,20±21,82(U/L) 29,00 13,00 139,00 ALT 25,34±37,40(U/L) 14,00 6,00 260,00

ALT: Alanin Aminotransferaz AST: Aspartat aminotransferaz LDH:Laktat dehidrojenaz

Tablo 11, hastaların translokasyon sitogenetik incelemesine ilişkin dağılımını göstermektedir. Hastaların %3,3’ünde t(9,22), %0,8’inde t(4,11) pozitif saptandı.

Tablo 11: Hastaların Translokasyon Durumlarına Göre Dağılımı

N %

t(4,11) Negatif 120 99,2

Pozitif 1 0,8

t(9,22) Negatif 117 96,7

Pozitif 4 3,3

Hastaların risk grupları ve immünfenotiplemeye göre değerlendirmesi yapıldığında ; %28,1’i yüksek risk grubu (HRG), %33,9’u orta risk grubu (MRG) ve %38 ‘i standart risk grubunda (SRG) saptandı. Hastaların %78,5’i B-ALL ve %21,5’i T-ALL immünfenotipik özellik gösteriyordu (Tablo-12).