Yağ Asidi Bağlayıcı Proteinler

Ya¤ Asidi Ba¤lay›c› Proteinler

Fatty Acid Binding Proteins

Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi, T›bbi Biyokimya Anabilim Dal›, ‹zmir ÖZET

Ya¤ asidi ba¤lay›c› protein (FABP)’ler hemen hemen bütün memeli hücrelerinde çok miktarda eksprese edilen 14-15 kilodaltonluk sitoplazmik proteinlerdir. FABP’ler hücrelerde lipid cevab›n› düzenler, metabolik ve enflamatuar yolaklarla iliflkilidir. Eikazonoidler, doymufl ve doymam›fl uzun zincirli ya¤ asitleri gibi hidrofobik ligandlara yüksek afinite ile ba¤lan›rlar. Hücrede spesifik kompartmanlara lipid transportunda rol oynarlar. ‹lk olarak 1972 de keflfedilmifl ve o zamandan beri dokuz tipi tan›m-lanm›flt›r. Adiposit FABP (FABP), makrofajlarda ve ya¤ dokusunda yüksek oranda eksprese olur. A-FABP eksik olan farelerde, genetik veya diyete ba¤l› obezite durumunda, insulin direnci ve hiper-insülinemide azalma görülür. Son zamanlarda yap›lan çal›flmalarda, A-FABP inhibisyonunun insülin direnci, diyabet, ya¤l› karaci¤er ve ateroskleroza karfl› potansiyel terapötik etkileri gösterilmifltir. Bu derlemede FABP’lerin yap› ve fonksiyonlar›na ve A-FABP’in metabolik süreçler ve olas› tedavi yaklafl›mlar›ndaki yerine odaklan›lm›flt›r.

Anahtar Sözcükler: Ya¤ asidi ba¤lay›c› proteinler, FABP, A-FABP ABSTRACT

Fatty acid–binding proteins (FABPs) are abundant 14-15-kDa cytoplasmic proteins expressed in almost all mammalian tissues. They coordinate lipid responses in cells and related with metabolic and inflammatory pathways. FABPs bind to hydrophobic ligands, such as saturated and unsaturated long-chain fatty acids and eicosanoids with high affinity. They play a role in lipid transport to the specific compartments in the cell. Since the initial discovery of FABPs in 1972, at least nine members have been identified. Adipocyte FABP (A-FABP) is highly expressed in the adipose tissue and macrophages. A-FABP deficient mice exhibited reduced hyperinsulinaemia and insulin resistance in the context of both dietary and genetic obesity. Recent studies have shown that, inhibition of A-FABP has potential therapeutic effects against insulin resistance, diabetes, fatty liver and atherosclerosis. In this review, we focused on the structure and functions of FABPs, and the role of A-FABP on the metabolic processes and possible therapeutic approaches.

Key Words: Fatty acid–binding proteins, FABP, A-FABP

inflamatuar yolaklarla güçlü bir flekilde ilifl-kilidir (1). FABP’ler hemen hemen bütün memeli hücrelerinde çok miktarda eksprese edilen 14-15 kilodaltonluk sitoplazmik pro-teinlerdir (2). FABP’ler yüksek afinite ile doy-mufl ve doymam›fl uzun zincirli ya¤ asidleri (≥14 karbon), eikozonoidler ve di¤er lipidler G‹R‹fi

Ya¤ asidi trafi¤i hücresel fonksiyonu çeflitli aç›lardan etkileyen kompleks ve dinamik bir süreçtir. Ya¤ asidi ba¤lay›c› proteinler (FABP) olarak bilinen intrasellüler lipid flaperonlar›, hücrelerde lipid cevab›n› düzenleyen bir grup moleküldür ve ayn› zamanda metabolik ve

edilmifltir (1). Hormon duy arl› lipaz ile A-FABP kompleks oluflturur (4). FABP’lerle protein partnerlerinin iliflkisi tam olarak anlafl›lama-m›flt›r. FABP’ler çekirde¤e hareket ederek nükleer hormon reseptörleriyle etkilefliyor olabilir. Ayr›ca lipidlerin FABP’lerin subsel-lüler lokalizasyonunu nas›l düzenledi¤i ile ilgili çok az bilgi vard›r. FABP’den yoksun fare modelleri yarat›lmadan önce FABP’lerin hücre biyolojisi ve kompleks sistemlerdeki lipid metabolizmas› üzerine olan spesifik etkileri aç›k de¤ildi. Bu çal›flmalarla, FABP’ler, özellik-le de A-FABP metabolik hastal›klarda tedavi hedefi olarak yeni olanaklar açm›flt›r (1). Ligand afinitesi, FABP yap›s› ve

fonksiyonlar›

Sitoplazmik ya¤ asidi ba¤lay›c› proteinler, eikozanoidler, doymufl ve doymam›fl uzun zincirli ya¤ asidleri gibi hidrofobik ligandlara yüksek afinite ile ba¤lanan multigenik bir protein ailesinin üyeleridir (1,5). FABP’ler, hücrede spesifik kompartmanlara lipid trans-portunda rol oynarlar (fiekil 1) (1,2). FABP ailesinin üyeleri %20’den %70’e kadar de¤i-flen aminoasit sekans homolojisiyle orta dü-zeyde bir primer yap› benzerli¤i gösterirler. ‹zoformlar aras›ndaki ufak yap›sal de¤iflik-likler ligand selektivitelerinde ve ba¤lanma aktivitelerinde farkl›l›klara neden olur. Genel olarak FABP’lerin spesifik bir liganda selek-tiviteleri yoktur, afiniteleri ligand hidro-fobisitesi ile koreledir (2). Nükleer manyetik rezonans ve X-ray kristallografi ile yap›lan incelemelerde aminoasit dizilimlerinde fark-l›l›k olmas›na ra¤men hemen hemen hep-sinde üç boyutlu yap›n›n çarp›c› benzerlik-ler gösterdi¤i saptanm›flt›r (1). Ya¤ asidinin geçebilmesi için ligand girifl ve ç›k›fl› s›ra-s›nda konformasyonel de¤iflikliklere u¤rayan ve portal bölge olarak adland›r›lan iki tane bölge vard›r. Hafif eliptik bir beta f›ç›s› flek-linde katlan›rlar (2). Tüm FABP’lerde ortak olan 10 tane antiparalel β tabakadan oluflan

β-f›ç› yap›s› ve iki k›sa α heliksten oluflan yap› vard›r. β-f›ç› yap›sal stabiliteyi sa¤lar (1-3). Ligand ba¤lay›c› boflluk f›ç›n›n bitiflinde, gibi hidrofobik ligandlara geri dönüflümlü

olarak ba¤lan›rlar. Drosophila melanogaster ve caenorhabditis elegans’tan fare ve insana kadar türler aras›nda evrimsel olarak güçlü bir flekilde korunmufllard›r. Ancak FABP’le-rin kesin biyolojik fonksiyonlar› ve etki mekanizmalar› tam olarak bilinmemektedir. Hücre kültürü çal›flmalar›, kolesterol ve fosfolipid metabolizmalar›n›n yan›s›ra ya¤ asitlerinin hücre içine al›m›, depolanmas› ve hücre d›fl›na verilmesinde FABP’in potansiyel etkisini ortaya koymaktad›r (1). Yüksek h›zda ya¤ metabolizmas›na sahip olan ba¤›rsak, karaci¤er, ya¤ ve kas dokusu gibi dokular ya¤ asidi al›n›m›na ve kullan›m›na paralel olarak yüksek FABP düzeylerine sahiptirler (2). Son zamanlarda, hücre kültürlerinde çeflitli genetik ve kimyasal modellerin kulla-n›m› sayesinde, FABP’in metabolik ve immun cevap yolaklar› ile iliflkisi ve lipid arac›l› süreçlerdeki önemi gösterilmifltir (1,3). Örne-¤in, prostaglandinler enflamatuar kinaz yolak-lar›n›n inhibisyonu ile antienflamatuar etki-lerini göstermek için FABP’lerin eskortlu¤una ihtiyaç duyarlar. Hücrelerin ço¤unda FABP içeri¤i genellikle ya¤ asidi metabolizmas›n›n h›z› ile iliflkilidir (1,3). Membranlar ve FABP’ler aras›ndaki ya¤ asidi hareketinin kineti¤ini do¤rudan monitorize edebilen Floresan Rezonans Enerji Transfer (FRET) tekni¤inin kullan›ld›¤› çal›flmalarda, farkl› FABP’lerin, de¤iflik ligand-transfer mekaniz-malar› kullanarak ya¤ asitlerini farkl› h›zlar-da transfer ettikleri gösterilmifltir. Karaci¤er izoformu hariç FABP’lerin ço¤u ligandlar›n› membrandan direkt kontakt ile al›rlar (2). Ya¤ asidlerinin proteinlerden transferi için bir ara basamak olarak FABP’in membran ile fiziksel temas kurmas› gerekir.

FABP’ler ayn› zamanda ya¤ asitlerinin eiko-zanoid ara bilefliklere dönüfltürülmesinde ve lökotrienlerin stabilizasyonunda görev al›rlar. Ayr›ca adipositlerdeki hormon duyarl› lipaz aktivitesi ile A-FABP veya epidermal ya¤ asidi ba¤lay›c› protein (E-FABP) aras›nda direkt protein-prote in etkileflimi de rapor

fiekil 1. Hücrelerdeki ya¤ asidi trafi¤i (1,2).

ligand girifl ve ç›k›fl› için kap› oldu¤u düflü-nülen "helix-turn-helix" motifinin yak›n›nda bir yerde merkezlenmifltir (2). Ya¤ asitleri interior kavitede tafl›n›r (1). F›ç› kavitesi ya¤ asidinin hacminden 2 veya 3 kat daha bü-yüktür. Kavite içerisinde hidrojen ba¤lar› ile iç polar kal›nt›lara ba¤l› olan su molekülleri vard›r. FABP’lerin birço¤u karboksilat grubu içe do¤ru yönelmifl olan tek bir ya¤ asidi tafl›r (2,3). Kavitedeki bir veya iki bazik amino asidin yan zincirleri ya¤ asidinin karboksilat grubunun ba¤lanmas› için gereklidir. Beyin izoformu çok uzun zincirli ya¤ asidlerini selektif olarak ba¤larken, karaci¤er izofor-munun ise lizofosfolipidlerden hem’e kadar çok genifl bir ligand kapasitesi vard›r (1). Karaci¤er izoformu iki ya¤ asidi ve di¤er büyük hidrofobik molekülleri ba¤lama özel-li¤ine sahip olan tek FABP’dir (2). Apo- ve halo- FABP’ler aras›nda çok az yap›sal

fark-l›l›k saptanm›flt›r. Ligand ba¤lanmam›fl pro-teinlerin portal bölgelerinde daha fazla dü-zensizlik gözlenmifltir, bu da ligand girifl-ç›k›fl› s›ras›nda konformasyonel de¤ifliklikler oldu¤unu düflündürür (3).

Yap›s› en iyi tan›mlanm›fl izoform olan adipo-sit FABP’lerinde potansiyel fonksiyonel domain bir nükleer lokalizasyon sinyali (NLS) ve onun düzenleme bölgesini, nükleer eksport sinya-lini (NES) ve hormon duyarl› lipaz ba¤lanma bölgesini içerir (6-8). NLS ve NES, proteinin primer yap›s›nda ay›rt edilemez, üç boyutlu yap›da gözlenen sinyaller ancak ligand›n ba¤-lanmas› ile oluflan konformasyonel de¤iflik-liklerle fonksiyonel hale gelir.

FABP’ler eflli¤inde hücrelerde gerçekleflen ya¤ asidi trafi¤i fiekil 1’de gösterilmifltir. FABP’ler, hücrede spesifik kompartmanlara lipid trans-portunda rol oynarlar. Lipidler depolanmak

Kalp FABP: H-FABP v eya FABP3 kalp, iskelet kas›, beyin, böbrek, akci¤er, mide, testis, aorta, adrenal bez, meme, plasenta, over ve kah-verengi ya¤ dokusundan izole edilmifltir. H-FABP düzeyi egzersiz, PPAR-α agonistleri, testosteron ve sirkadiyan ritm de¤ifliklikle-rinden etkilenir. H-FABP myositlerde bol miktarda bulunur ve hücre hasar›nda kardi-yomyositlerden h›zl›ca dolafl›ma sal›n›r. Kalp yetmezli¤i olan hastalarda myokardial hasa-r›n de¤erlendirilmesinde sensitiftir. Akut myo-kardiyal hasar›n erken biyokimyasal belir-teci olarak önerilmektedir. Ancak H-FABP konsantrasyonu renal klirensten önemli öl-çüde etkilenir, bu yüzden böbrek yetmez-likli hastalarda kullan›m k›s›tl›l›¤› vard›r (1, 2,11).

Epidermal FABP: E-FABP, keratinosit tip FABP (K-FABP) veya FABP5, deri epidermal hücrelerinden en çok miktarda eksprese olan FABP’dir. Ayr›ca dil, adiposit, makrofaj, dentritik hücreler, meme, beyin, barsak, böbrek, karaci¤er, akci¤er, kalp, iskelet kas›, testis, retina, lens ve dalakta bulunur (1,2, 11). A-FABP ve E-FABP’leri eksik olan fare-lerde yap›lan çal›flmalarda, E-FABP’in siste-mik glukoz ve lipid metabolizmas›nda rolü oldu¤u gösterilmifltir. A-FABP gen ablasyonu durumunda, adipoz dokuda E-FABP ekspres-yonu dramatik olarak artar. Ancak makrofaj-larda A-FABP delesyonu E-FABP art›fl›na yol açmaz. Bu iki proteinin dokularda ba¤›ms›z fonksiyonlar› oldu¤u ileri sürülmektedir (2). Beyin FABP: B-FABP veya FABP7 ekspres-yonu nöronal ve glial hücre farkl›laflmas› ile iliflkilidir ve eriflkin beyninden daha çok fetal beyinde bulunur (2,11). Embriyonik dönemin ortalar›nda fare beyninin çeflitli bölgelerinde eksprese olur ve farkl›laflman›n ilerleyen dönemlerinde ekspresyon azal›r. Özellikle perinatal dönemde, geliflen beynin radial glia hücrelerinde kuvvetli, beyaz cevherin matür glias›nda zay›f flekilde eksprese olur (1). Adiposit FABP: A-FABP (FABP4, aP2) ya¤ doku-sunda, monosit ve makrofajlarda yüksek oranda ekspr ese olan küçük lipid ba¤lay›c› için lipid damlac›klar›na, sinyal iletimi ve

membran sentezi için endoplazmik retiku-luma, oksidasyon için mitokondri veya per-oksizoma, enzim aktivitelerini düzenlemek için sitozole, lipid arac›l› trankripsiyonel kont-rol için nükleusa ve otokrin veya parakrin sinyal iletimi için hücre d›fl›na yönlenirler. FABP ailesi

‹lk kez 1972’de keflfedilen FABP’in dokuz tipi tan›mlanm›flt›r (Tablo 1) (1,2,9).

Karaci¤er FABP: L-FABP veya FABP1 karaci-¤erde yayg›n olarak bulunur, fakat ba¤›rsak, pankreas, böbrek, akci¤er ve midede de eksprese edilir. L-FABP hepatositlerdeki sito-zolik proteinlerin %5’ini oluflturur. L-FABP geninin promoter bölgesi peroksizom proli-feratör cevap elementi içerir ve mRNA düzey-leri ya¤ asitdüzey-leri, dikarboksilik asitler ve reti-noik asit taraf›ndan artt›r›l›r. FABP eleman-lar› di¤erlerinden farkl› olarak ligandeleman-lar›n› difüzyon arac›l› transfer mekanizmas›yla al›r (2). ‹kinci fark› L-FABP’in düflük ve yüksek afiniteli iki ba¤lanma bölgesiyle ayn› anda iki ligand ba¤layabilmesidir. Peroksizom proliferatörleri L-FABP’ye her zaman düflük afinite ile ba¤lan›r. Ya¤ asitlerinin ba¤lanma gücü ise kullan›lan ba¤lanma bölgesinin afinitesine göre de¤iflir. L-FABP, oleik asit gibi ya¤ asitlerini ba¤laman›n yan›s›ra, açil koenzim A, eikozanoidler, karsinojenler, hem gruplar›n› ve warfarin gibi antikogulanlar› da tafl›yabilir. Bu da onu ligand repertuar› en genifl olan flaperon yapar (1,2).

Barsak FABP: I-FABP veya FABP2 ince bar-sak epitelinde eksprese edilir. I-FABP uzun zincirli ya¤ asitlerini ba¤layan bir proteindir (10). ‹nce barsakta üç tane FABP eleman› bulunur: L-FABP, I-FABP ve lL-FABP. L-FABP ço¤unlukla proksimal segmentlerde ekspre-se edilirken, l-FABP ince barsa¤›n distal böl-gesi ile s›n›rl›d›r. Bu proteinlerin lipid emili-mine bireysel katk›s›n› de¤erlendirmek ve bulunduklar› bölgelerdeki mekanizmalar› belirlemek zordur. Bu konuda daha fazla çal›flma gerekmektedir (1,2).

ba¤l› obezite durumunda, hiperinsülinemi ve insülin direncinin azald›¤› gösterilmifltir (1,16). Ancak A-FABP’in insulin duyarl›l›¤› üzerine etkileri zay›f farelerde görülmemifl-tir. Obezlerde ya¤ dokuda makrofaj infiltras-yonunun artmas› bu farkl›l›¤›n nedeni olabi-lir. Hayvan çal›flmalar›nda A-FABP’in meta-bolik ve inflamatuar yolaklar› düzenleme ara-c›l›¤›yla metabolik sendrom, kronik inflamas-yon ve obeziteyle iliflkili olabilece¤i gösteril-mifltir (17). A-FABP eksikli¤inde TNF-α, IL1β, IL6 gibi inflamatuar sitokinlerin ve iNOS ve COX2 gibi proinflamatuar enzimlerin üretimi bask›lan›r (1,18).

A-FABP adipositlerden sal›n›r ve dolafl›mda bol miktarda bulunur. Ancak dolafl›mda biyolojik olarak aktif olup olmad›¤› henüz bilinmemektedir. Yüksek serum A-FABP düzeylerinin obezite, meme kanseri geliflimi ve prognozu ile iliflkili oldu¤u bir çal›flmada gösterilmifltir (19). Ancak mesane tümörle-rinde, A-FABP ekspresyonun azalmas› tümör evresi ve grade ile iliflkili bulunmufltur (20). Adipositlerde A-FABP’in kayb›, E-FABP’in artan ekspresyonu ile kompanze edilmektedir. Ancak bu kompanzasyon makrofajlarda görülmemek-tedir (2). E-FABP normal ya¤ dokusunda çok az oranda bulunur. A-FABP eksik olan fare-lerden elde edilen adipositlerde lipolizin in vivo ve in vitro etkinli¤i azalm›flt›r. Bunun ilk zamanlarda A-FABP’in hormon duyarl› lipaz› ba¤lama ve aktive etme yetene¤inden kaynakland›¤› düflünülmüfltür, fakat in vivo olarak henüz kan›tlanmam›flt›r (21). A-FABP eksikli¤inde bu potansiyel mekanizman›n lipolizi nas›l de¤ifltirdi¤i de bilinmemektedir. A-FABP’in dendritik hücrelerde de eksprese edildi¤i gösterilmifltir. ‹lginç olarak A-FABP’in ekspresyonu in vitro olarak kolesterolü azal-tan statinlerle suprese olmufltur. Özellikle, adipositler makrofajlardan 10000 kat daha fazla A-FABP eksprese ederler. Makrofajlar-da total A-FABP eksikli¤i, apolipoprotein E eksikli¤i olan farelerde ateroskleroza karfl› dramatik bir koruma sa¤lam›flt›r. Yüksek kolesterol içeren ba t› diyetlerinin verilip veril-proteindir (1,5). A-FABP tüm FABP ailesi

içinde en iyi karakterize edilmifl ve dikkat çeken biyolojiye sahip izoformdur. Adipo-sitler makrofajlardan 10000 kat daha fazla A-FABP eksprese ederler. A-FABP’in ekspres-yonu adipositlerin farkl›laflmas› s›ras›nda büyük ölçüde düzenlenir ve mRNA’s› trans-kripsiyonel olarak insulin, ya¤ asitleri ve "peroxisome proliferator activated receptor-γ" (PPARγ) agonistleri taraf›ndan kontrol edilir (1). PPAR’lerinin üç izoformu (α,β,γ) lipid metabolizmas›n›n ve enerji homeostaz›n›n önemli düzenleyicileridir. Adipositlerde, A-FABP’in PPARγ aktivasyonuna neden oldu¤u bilinmektedir (12,13). Ayr›ca hormon duyarl› lipaz ile etkileflerek katalitik aktivitesini modü-le eder. Bunun d›fl›nda JNK (c-Jun N-termi-nal kinases)/IKK (inhibitor of kappa kinase) ve adipositteki insülin aktivitesi yoluyla enflamatuar yan›tlar› inhibe eden birçok sinyal a¤›na entegre olur. Ya¤ asidi giriflini düzen-lemenin yan›nda A-FABP, uzak hedef doku-larda etki eden adiposit lipid hormon üreti-minin kontrolünde de önemli rol oynar (1). Makrofajlarda ise A-FABP, IKK/NF-κB yola¤› ile enflamatuar etkisinin yan›nda PPARγ inhi-bisyonuna neden olur. Farelerde A-FABP yoklu¤unda makrofajlarda birçok proenfla-matuar sitokin (TNFα, IL1β, IL6, MCP-1 gibi) ve enzimlerin (iNOS, COX2 gibi) üretiminin ve fonksiyonunun azald›¤› saptanm›flt›r. Ancak insanlarda elde edilen sonuçlar çeliflkilidir (1,14).

A-FABP makrofajlarda kolesterol ak›fl›n› "PPARγ/liver X receptor-α (LXR-α)/ATP binding cassette transporter A1" (ABCA1) yola¤›n›n inhibisyonu ile düzenler ve makrofajlarda köpük hücre oluflumuna kat›l›r (15). A-FABP eksikli¤i olan farelerde makrofajlardan ko-lesterol ç›k›fl›n›n artt›¤› gösterilmifltir. Hem makrofajlarda hem de adipositlerde özellikle de endoplazmik retikulumda, lipid sinyallerini organel yan›t›na entegre etme aç›s›ndan A-FABP’in rolü önemlidir. A-FABP eksikli¤i olan far elerde, genetik veya diyete

mas›n› iyilefltirir ve insü lin duyarl›l›¤›n› artt›-r›r. Bunun ötesinde insülin direnci ve obezi-tesi olan ob/ob fare modellerinde ya¤l› kara-ci¤er infiltrasyonu ve obeziteyle iliflkili enfla-matuar mediyatörlerin ekspresyonunun sup-resyonunu sa¤lar (1).

Daha önceki çal›flmalarda insan A-FABP’in ekspresyonu, regülasyonu ve metabolik fonk-siyonunun faredekine benzer olabilece¤i öne sürülmüfltür. ‹nsan A-FABP geninin promoter bölgesinde genetik bir varyasyon belirlen-mifltir. Bu varyasyon koaktivatörün ba¤lan-mas›n› etkiler ve insan A-FABP transkripsi-yonunu anlaml› biçimde azalt›r. Bunun sonu-cunda bu alleli tafl›yan kiflilerde ya¤ dokusun-da A-FABP ekspresyonu azal›r. Büyük bir popülasyon örnekleminde A-FABP varyant›na sahip olan bireylerin daha düflük trigliserid düzeyine, azalm›fl kardiyovasküler risklere sahip olduklar› ve obezite ile iliflkili tip 2 diyabetten korunduklar› gösterilmifltir (26). Bu çal›flma fare ve insanlardaki A-FABP’in biyolojik fonksiyonunun benzer olabilece-¤ine dair kritik bir kan›t ortaya koymufltur. Ya¤ asidi ba¤lay›c› proteinleri bloke etme kavram› yeni bir yaklafl›md›r ancak A-FABP inhibitörlerini hastalar›n tedavisinde kullan-maya bafllamadan önce olas› yan etkileri hak-k›nda daha fazla bilgiye ihtiyaç vard›r (27). A-FABP inhibitörlerinin insanlarda güvenli olarak kullan›l›p kullan›lamayaca¤›n› belirle-mek ve metabolik hastal›klar üzerine etkin-li¤ini gösterebilmek için daha ileri çal›flma-lar gerekmektedir. E¤er bafçal›flma-lar›l› olursa A-FABP’in inhibe edilmesi obezite, insulin diren-ci, tip 2 diyabet, ya¤l› karaci¤er gibi birçok metabolik hastal›k ile ateroskleroz ve ast›m üzerine etkili de¤iflik bir terapötik ilaç s›n›f› oluflturabilir (1)

FABP arac›l› lipid metabolizmas›, özellikle adiposit ve makrofajlar gibi hücrelerdeki önemli lipid duyarl› metabolik yolaklar› mo-düle eder ve hem metabolik hem de enfla-matuar proçesler ile yak›ndan iliflkilidir (1). Son y›llarda FABP’lerin fonksiyonlar› ve potan-siyel aktivite mekanizmalar› anlafl›lmaya memesiyle bu durum de¤iflmemektedir.

A-FABP eksikli¤inin ateroprotektif etkisinin predominant olarak makrofaj içindeki fonk-siyonlar›ndan kaynakland›¤› kemik ili¤i trans-plantasyon çal›flmalar› ile gösterilmifltir. Bu çal›flmalar A-FABP’in metabolik ve enflama-tuar yan›tlar› entegre etme yetene¤i ve mak-rofajlarda ve adipositlerdeki farkl› aktivite-leri sayesinde metabolik sendromun kompo-nentlerinin geliflmesinde merkezi bir rol oynad›¤›n› göstermifltir (1).

FABP’ler lipid ligandlar› PPAR’lerine ileten proteinlerdir. Sitoplazmada lipid yap›daki ligandlar› ba¤lar, nükleusa tafl›r, PPAR’lerine kanalize eder ve ilgili genlerin ekspresyon-lar›n›n düzenlenmesini sa¤larlar. Adiposit FABP’ler PPARg, kalp ve karaci¤er tipleri PPARγ ile, epidermal tip ise PPARα ile etki-leflir (22,23).

FABP’lerin terapötik olarak hedeflenmesi Adiposit/makrofaj FABP’leri, A-FABP ve E-FABP metabolik ve enflamatuar yolaklarla iliflkili-dir. Bu FABP’ler obezite, insulin direnci, tip 2 diyabet, ya¤l› karaci¤er, ateroskleroz ve ast›m üzerine dramatik etkiler gösterirler. FABP fonksiyonunu modifiye eden farmako-lojik ajanlar›n gelifltirilmesi lipid sinyal yolak-lar›n›n, enflamatuar cevaplar›n ve metabolik regülasyonun doku veya hücre spesifik kont-rolünü sa¤lar ve bu sayede çoklu endikas-yonu olan yeni ilaç s›n›flar› oluflturur. Son zamanlarda yap›lan bir çal›flmada, izoform spesifik ve biyolojik olarak aktif olan sente-tik A-FABP inhibitörü rapor edilmifl ve deney-sel modellerde A-FABP’in kimyasal inhibis-yonunun insülin direnci, diyabet, ya¤l› kara-ci¤er ve ateroskleroza karfl› potansiyel tera-pötik strateji oluflturabilece¤i gösterilmifltir (24). Oral olarak aktif olan BMS309403, FABP’in potent ve selektif inhibitörüdür. A-FABP’in iç k›sm›nda yer alan ya¤ asidi layan cep ile etkileflerek ya¤ asitlerinin ba¤-lanmas›n› engeller (25). A-FABP’in inhibis-yonu genetik ve diyetsel obezite ve diyabeti olan fare modellerinde glukoz

metaboliz-KAYNAKLAR

1. Furuhashi M, Hotamisligil GS. Fatty acid-binding proteins: Role in metabolic diseases and potential as drug targets. Nat Rev Drug Discov 2008; 7: 489-503.

2. Storch J CB. The emerging functions and mechanisms of mammalian fatty acid-binding proteins. Annu Rev Nutr 2008; 28: 73-95.

3. Storch J, McDermott L. Structural and functional analysis of fatty acid-binding proteins. J Lipid Res 2009; 50 Suppl: S126-31.

4. Smith AJ, Sanders MA, Juhlmann BE, Hertzel AV, Bernlohr DA. Mapping of the hormone-sensitive lipase binding site on the adipocyte fatty acid-binding protein (afabp). Identification of the charge quartet on the afabp/ap2 helix-turn-helix domain. J Biol Chem 2008; 283: 33536-43. 5. Simon I, Escote X, Vilarrasa N, Gomez J,

Fernandez-Real JM, Megia A, et al. Adipocyte fatty acid-binding protein as a determinant of insulin sensitivity in morbid-obese women. Obesity (Silver Spring) 2009; 17: 1124-8.

6. Ayers SD, Nedrow KL, Gillilan RE, Noy N. Continuous nucleocytoplasmic shuttling underlies transcriptional activation of ppargamma by fabp4. Biochemistry 2007; 46: 6744-52.

7. Gillilan RE, Ayers SD, Noy N. Structural basis for activation of fatty acid-binding protein 4. J Mol Biol 2007; 372: 1246-60.

8. Smith AJ, Thompson BR, Sanders MA, Bernlohr DA. Interaction of the adipocyte fatty acid-binding protein with the hormone-sensitive lipase: Regulation by fatty acids and phosphorylation. J Biol Chem 2007; 282: 32424-32.

9. Ockner RK, Manning JA, Poppenhausen RB, Ho WK. A binding protein for fatty acids in cytosol of intestinal mucosa, liver, myocardium, and other tissues. Science 1972; 177: 56-8.

10. Corsico B, Franchini GR, Hsu KT, Storch J. Fatty acid transfer from intestinal fatty acid binding protein to membranes: Electrostatic and hydrophobic interactions. J Lipid Res 2005; 46: 1765-72. 11. Owada Y. Fatty acid binding protein: Localization

and functional significance in the brain. Tohoku J Exp Med 2008; 214: 213-20.

12. Prieur X, Roszer T, Ricote M. Lipotoxicity in macrophages: Evidence from diseases associated with the metabolic syndrome. Biochim Biophys Acta 2010; 1801: 327-37.

13. Sell H, Eckel J. Chemotactic cytokines, obesity and type 2 diabetes: In vivo and in vitro evidence for a possible causal correlation? Proc Nutr Soc 2009; 68: 37 8-84.

bafllanm›flt›r. Genleri de¤ifltiri lmifl fareler üze-rine yap›lan çal›flmalar›n ve in vitro çal›flma-lar›n de¤erlendirilmesi ile farkl› FABP’lerin spesifik dokulardaki kendilerine özgü fonk-siyonlar› yan›nda ortak fonkfonk-siyonlar› da oldu-¤u belirlenmifltir (2). Evrimsel seleksiyon FABP’lerin fonksiyonunu omurgas›zlardan insanlara kadar korumufltur. Metabolik veya enflamatuar cevaplar aras›ndaki yak›n iliflki bu koruman›n alt›n› çiziyor olabilir (1). FABP’ler hücrenin ekstranükleer kompart-manlar› içinde yer al›rlar. Organel zarlar›yla ve spesifik proteinlerle iliflkiler sayesinde ligandlar›n›n sitoplazmadaki trafiklerini düzen-lerler. FABP ailesinin birçok üyesi ligand ba¤›ml› translokasyon yoluyla nükleer trans-kripsiyon faktörlerinin düzenlenmesinde direkt rol oynar. Birçok FABP’in ekspresyonunun, ligandlar›n›n PPAR transkripsiyon faktörle-rine ba¤lanarak düzenlenmesi ilginçtir. Bu mekanizman›n homeostatik olarak nas›l kont-rol edildi¤i henüz bilinmemektedir. Anlafl›l-may› bekleyen bir di¤er konu ligandlar›n FABP’ler taraf›ndan ba¤lanmas› ve spesifik ligandlar ve bireysel FABP’ler için gerçek fonksiyonel rollerinin olup olmad›¤›d›r. Örne-¤in, E-FABP’in rat bazofilik lösemi hücrele-rine ba¤land›¤› ve anstabil olan lipooksije-naz metaboliti lökotrien 4’ün yar› ömrünü dramatik olarak artt›rd›¤› gösterilmifltir. Ayr›ca, E-FABP’in eikozanoid metabolizmas›nda ara metabolitlerin daha ileri metabolik dönüflü-müne izin vererek görev yapt›¤› öne sürül-müfltür. Bunu izleyen analizler E-FABP yan›nda dört tane daha FABP’in ayn› etkiyi yapt›¤›n› göstermifltir. L-FABP’in kolesterol ba¤lanmas›nda ve homeostaz›ndaki olas› rolü çözülmemifl olarak kalan bir di¤er konudur (2). Rodent modellerinde yap›lan çal›flmalar FABP’lerin sistemik lipid ve karbohidrat metabolizmas›n›n modülasyo-nunda önemli olduklar›n› göstermifltir. ‹leri araflt›rmalar sentetik ligandlar›n çeflitlili¤ini artt›racak ve FABP ailesinin biyolojik fonksi-yonlar›n›n daha iyi anlafl›lmas›na olanak sa¤layacakt›r (1).

adipocyte lipid-binding protein. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 5528-32.

22. Michalik L, Wahli W. Ppars mediate lipid signaling in inflammation and cancer. PPAR Res 2008; 2008: 134059. doi: 10.1155/2008/134059. 23. Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK,

Glass CK, Gonzalez FJ, et al. International union of pharmacology. Lxi. Peroxisome proliferator-acti-vated receptors. Pharmacol Rev 2006; 58: 726-41. 24. Furuhashi M, Tuncman G, Gorgun CZ, Makowski L,

Atsumi G, Vaillancourt E, et al. Treatment of dia-betes and atherosclerosis by inhibiting fatty-acid-binding protein ap2. Nature 2007; 447: 959-65. 25. Sulsky R, Magnin DR, Huang Y, Simpkins L, Taunk

P, Patel M, et al. Potent and selective biphenyl azole inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein (afabp). Bioorg Med Chem Lett 2007; 17: 3511-5.

26. Tuncman G, Erbay E, Hom X, De Vivo I, Campos H, Rimm EB, Hotamisligil GS. A genetic variant at the fatty acid-binding protein ap2 locus reduces the risk for hypertriglyceridemia, type 2 diabetes, and cardiovascular disease. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 6970-5.

27. Roden M. Blocking fatty acids' mystery tour: A therapy for metabolic syndrome? Cell Metab 2007; 6: 89-91.

14. Bourlier V, Bouloumie A. Role of macrophage tissue infiltration in obesity and insulin resistance. Diabetes Metab 2009; 35: 251-60.

15. Makowski L, Brittingham KC, Reynolds JM, Suttles J, Hotamisligil GS. The fatty acid-binding protein, ap2, coordinates macrophage cholesterol trafficking and inflammatory activity. Macrophage expression of ap2 impacts peroxisome proliferator-activated receptor gamma and ikappab kinase activities. J Biol Chem 2005; 280: 12888-95.

16. Hotamisligil GS, Johnson RS, Distel RJ, Ellis R, Papaioannou VE, Spiegelman BM. Uncoupling of obesity from insulin resistance through a targeted mutation in ap2, the adipocyte fatty acid binding protein. Science 1996; 274: 1377-9.

17. Reinehr T, Stoffel-Wagner B, Roth CL. Adipocyte fatty acid-binding protein in obese children before and after weight loss. Metabolism 2007; 56: 1735-41.

18. Hertzel AV, Smith LA, Berg AH, Cline GW, Shulman GI, Scherer PE, Bernlohr DA. Lipid metabolism and adipokine levels in fatty acid-binding protein null and transgenic mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E814-23.

19. Hancke K, Grubeck D, Hauser N, Kreienberg R, Weiss JM. Adipocyte fatty acid-binding protein as a novel prognostic factor in obese breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2009; 119: 367-7. 20. Boiteux G, Lascombe I, Roche E, Plissonnier ML,

Clairotte A, Bittard H, Fauconnet S. A-fabp, a can-didate progression marker of human transitional cell carcinoma of the bladder, is differentially regulated by ppar in urothelial cancer cells. Int J Cancer 2009; 124: 1820-8.

21. Shen WJ, Sridhar K, Bernlohr DA, Kraemer FB. Interaction of rat hormone-sensitive lipase with

Yaz›flma adresi: Dr. Birsen Tu¤lu

Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi, T›bbi Biyokimya Anabilim Dal›, ‹zmir Tel : 0 232 412 44 01