ÖZET
Amaç: Statinlerin dislipidemiyi düzeltici etkileri yan› s›ra antiinflamatuar etkileri de bildirilmifltir. Bu çal›flmada Tip 2 diyabetik mikroalbüminürik hiperlipidemik hastalarda atorvastatin tedavisinin IL-1β ve IL-10 sitokinleri üzerine etkisini araflt›r-may› hedefledik.
Hastalar ve Yöntem: En az 5 y›ld›r tip 2 diabe-tes mellitus (DM) tan›s› olan insülin ve herhangi bir antilipidemik ajan kullanmayan, sadece oral antidiyabetik ve antihipertansif kullanan 25 hasta çal›flmaya al›nd›. Çal›flmaya al›nan hastalar›n yafl ortalamas› 56±6 (yafl aral›¤›: 41-68) idi. Has-ta serumlar›nda IL-1β and IL-10 düzeyleri ELISA yöntemi ile atorvastatin (20 mg/gün) ve kan fle-keri regülasyonu için insülin glargine 12 hafta sü-re ile kullan›m›ndan önce ve sonra olmak üzesü-re iki kez ölçüldü.
Bulgular: Hastalar›n serum IL-1β düzeyleri ator-vastatin tedavisi sonras›; tedavi öncesi de¤erlere göre düflmekle birlikte istatistiksel anlaml› bir fark saptanmad› (p>0,05). Aksine antiienflamatuar si-tokin olan IL-10 serum düzeylerinde atorvastatin tedavisi sonras›nda önceye göre anlaml› düzey-de art›fl oldu¤u saptand› (p=0,032). Atorvastatin tedavisi sonras› mikroalbuminüride azalma ista-tistiksel olarak anlaml› bulunmad›¤› halde (p= 0,321); AKfi, HbA1c, total ve LDL kolesterol ile trigliserid düzeyleri bafllang›ç de¤erleri ile karfl›-laflt›r›ld›¤›nda; atorvastatin tedavisi sonras›nda
anlaml› bir düflme tespit edildi (p<0,001). Tedavi sonras› CPK ve HDL kolesterol düzeylerinde an-laml› art›fl saptand› (p=0,018 ve p=0,022). ALT, AST, ürik asit, GFR, CRP düzeyleri tedavi önce-si ve sonras› de¤erleri aras›nda istatistiksel ola-rak anlaml› bir fark saptanmad› (p>0,05).
Sonuç: Atorvastatin tedavisi ile antiinflamatuar bir sitokin olan IL-10 düzeyleri bazale göre artar-ken; inflamatuar bir sitokin olan IL-1β düzeyleri bazal de¤erlere göre de¤iflmemifltir. ‹nflamas-yondaki bu düzelmeye atorvastatin yan› s›ra glargine insülinin AKfi ve HbA1c gibi biyokimya-sal parametrelerdeki iyilefltirici etkisi de yard›mc› olabilir. Atorvastatinin antiinflamatuar etkisini destekleyen bu bulgular daha genifl serilerde ça-l›fl›lmal›d›r.
A
Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Tip 2 diyabet, hiperlipidemi, atorvastatin, sitokin
THE EFFECT OF ATORVASTATIN THERAPY ON IL-1ββ AND IL-10 IN TYPE 2 DIABETIC MIC-ROALBUMINURIC HYPERLIPIDEMIC PATI-ENTS
ABSTRACT
Objectives: Statins have been reported to have both anti-lipidemic and anti-inflammatory effects. We aimed to investigate the effect of atorvastatin therapy on IL-1β and IL-10 cytokines in type 2 di-abetic microalbuminuric hyperlipidemic patients. Patients and Methods: Twenty-five patients
di-T‹P 2 D‹YABET‹K M‹KROALBÜM‹NÜR‹K H‹PERL‹P‹DEM‹K
HASTALARDA ATORVASTAT‹N TEDAV‹S‹N‹N IL-1
ββ VE IL-10
DÜZEYLER‹NE ETK‹S‹
Funda Türkmen1, Ferhan Aytu¤1, Gülbu Ifl›tmangil2, ‹brahim Berber3, Emre Eriflkon1,
Can Sevinç1, Ali Özdemir1
Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Dahiliye Klini¤i, Istanbul. Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, ‹mmünoloji Bölümü, Istanbul. Ac›badem International Hospital, Genel Cerrahi ve Transplantasyon, Istanbul. Yay›n Gönderim ve Kabul Tarihi: 13.04.2011-16.05.2011
agnosed Type 2 diabetes mellitus at least 5 ye-ars ago who have not been given insulin and an-ti-lipidemic therapy but administrated oral anti-di-abetic and antihypertensive drug were included into this study. Mean age of these patients were 56±6 years (range: 41-68). IL-1β and IL-10 levels of the patient sera were measured with ELISA technique before and after atorvastatin (20mg/day) and insulin glargine therapy for 12 weeks.
Results: Serum IL-1β levels of patients have decreased after atorvastatin therapy compared to basal level (p>0.05) but this is not statistically significant. On contrary; there is a significant in-crease in serum IL-10 levels after atorvastatin therapy compared with basal level (p=0,032). Microalbuminuria was decreased after atorvasta-tin therapy but this was not significant (p= 0.321) however fasting blood glucose, HbA1c, total and LDL cholesterol, triglyceride levels were signifi-cantly decreased comparing to basal levels (p<0,001). After therapy CPK and HDL choleste-rol levels were significantly increased (p=0,018 and p=0,022) but ALT, AST, uric acid, GFR, CRP levels were not statistically different before and after therapy (p>0,05).
Conclusion: Anti-inflammatory IL-10 levels ha-ve been increased compared to basal leha-vels ho-wever inflammatory cytokine IL-1β levels have not changed after atorvastatin therapy. Atorvas-tatin and glargine insulin which regulates fasting glucose and HbA1c may both induce this anti-inf-lammatory effect. These results confirming the anti-inflammatory effect of atorvastatin in type 2 diabetic microalbuminuric hyperlipidemic pati-ents should be studied with larger series. K
Keeyy wwoorrddss:: Type 2 diabetes, hyperlipidemia, atorvastatin, cytokines
G‹R‹fi
Tip 2 diyabet anormal endotelyal vasküler reakti-vitenin ve insülin rezistans›n›n efllik etti¤i infla-matuar bir durum olarak bilinmektedir1. Tip 2 di-yabet kronik böbrek hastal›¤›n›n ve kardiyovas-küler hastal›klar›n en önde gelen nedenlerinden biri olup, mikroalbuminüri varl›¤› kardiyovasküler
hastal›k ve diyabetik nefropati (DN)’nin en erken biyokimyasal belirteçlerinden birisidir2,3,4. DN liflimi ve ilerlemesinde hiperlipideminin önde ge-len risk faktörlerinden oldu¤u ve statinlerin, disli-pidemiyi düzeltici etkileri yan›s›ra antiinflamatuar etkilerinin de bulundu¤u yap›lan çal›flmalarda gösterilmifltir1,5,6,7. Bu çal›flmada Tip 2 diyabetik mikroalbüminürik hiperlipidemik hastalarda ator-vastatin tedavisinin, proinflamatuar (IL-1β) ve an-tiinflamatuar (IL-10) sitokinlere etkisini araflt›rma-y› hedefledik.
HASTALAR ve YÖNTEM
Bu çal›flmaya Ocak 2008-2009 tarihleri aras›nda iç hastal›klar› poliklini¤ine baflvuran en az 5 y›ld›r Tip 2 diyabetes mellitus (DM) tan›l›, insülin ve herhangi bir antilipidemik ajan kullanmayan, sa-dece oral antidiyabetik ve antihipertansif (angi-otensin converting enzyme (ACE) inhibitörü) alan hastalar dahil edildi. Çal›flmaya al›nan 25 Tip 2 diyabetik hastan›n (13 erkek, 12 kad›n) yafl ortalamas› 56±6 (41-68) idi.
Kreatinin >1.2mg/gün olan ve aflikar proteinürisi olan hastalar çal›flmaya al›nmad›. Hastalarda aç-l›k kan flekeri (AKfi), hemoglobin A1c (HbA1c), aspartat amino transferaz (AST), alanin amino transferaz (ALT), kreatinin fosfokinaz (CPK), ürik asit, total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-koles-terol, trigliserid, 24 saatlik idrarda glomerul fil-trasyon h›z› (GFR) ve mikroalbümin düzeyi, c-re-aktif protein (CRP), serum IL-1β ve IL-10 düzey-leri bak›ld›. 12 hafta süre ile 20 mg/gün atorvas-tatin kullan›m›ndan sonra yukar›daki testler tek-rarland›. Tüm hastalar›n HbA1c‘leri %8’den yük-sekti ve kan flekeri regülasyonu için 0.30Ü/kg/gün insülin glargine ilavesi yap›ld›, kan bas›nc› <130/80mmHg olacak flekilde hastalara losartan 50-100mg/gün verilmesi planland›. Se-rum IL-1β ve IL-10 düzey tayini için ELISA (Or-ganium) kullan›ld›.
‹‹ssttaattiissttiikk
Çal›flmada elde edilen bulgular de¤erlendirilir-ken, istatistiksel analizler için SPSS 11.0 paket program› kullan›larak efllefltirilmifl örnekler t testi ve tan›mlay›c› istatistikler yap›ld›. Sonuçlar
%95’lik güven aral›¤›nda, P<0.05 anlaml› kabul edildi.
BULGULAR
Tablo 1 ve 2’de diyabetik mikroalbüminürik has-talar›n 12 haftal›k statin ve insülin glargine teda-visi öncesi ve sonras› laboratuvar parametreleri görülmektedir. AKfi, HbA1c, total kolesterol, LDL-kolesterol ve trigliserid düzeylerinin, bafl-lang›ç de¤erleri ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda; 12 hafta-l›k atorvastatin ve insülin glargine tedavisi son-ras› anlaml› olarak düfltü¤ü tespit edildi (P<0,001). Tedavi sonras› CPK ve HDL-koleste-rol düzeylerinde, bafllang›ca göre anlaml› art›fl saptand› (P=0,018 ve P=0,022). ALT, AST, ürik asit ve GFR düzeyleri tedavi öncesi ve sonras› de¤erleri aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir fark saptanmad› (p>0,05). Hastalar›n serum IL-1? düzeyleri atorvastatin tedavisi sonras› tedavi öncesi de¤erlere göre düflmekle birlikte istatis-tiksel olarak anlaml› bir fark saptanmad› (p>0,05). Atorvastatin tedavisinden önceki ve sonraki serum IL-10 düzeyleri karfl›laflt›r›ld›¤›n-da, istatistiksel olarak anlaml› bir art›fl saptan-m›flt›r (p=0,032). Atorvastatin tedavisi sonras› mikroalbuminüride azalma saptanmakla birlikte istatistiksel olarak anlaml› de¤ildi (p= 0,321). Atorvastatin tedavisi öncesi ve sonras› CRP dü-zeyleri aras›nda anlaml› bir fark bulunmad› (p>0,05).
TARTIfiMA
‹yi glisemik kontrol ve statin tedavisinin, renin anjiotensin sistemi (RAS) blokaj› ile birlikte diya-betik hastalarda komplikasyonlar›n engellenme-sinde etkili oldu¤u bilinmektedir. Son y›llarda di-yabetik komplikasyonlar›n patogenezinde proinf-lamatuar ve antiinfproinf-lamatuar sitokinler üzerinde durulmaktad›r. Bu nedenle tip 2 diyabetli hasta-larda son araflt›rmalar mikroalbuminüri, glomerül filtrasyon h›z›, dislipidemi ve di¤er olas› inflama-tuar belirteçler aras›ndaki iliflkiye odaklanm›flt›r. Bu serolojik belirteçlerin erken dönemde belirlen-mesi, gelecekte gerek böbrek yetmezli¤inden ve gerekse kardiyovasküler hastal›klardan
korun-mada yeni yaklafl›mlar vaat etmektedir. Diyabetik komplikasyonlar›n patogenezinde, proflaksi ve tedavisinde proinflamatuar ve antiinflamatuar si-tokinler üzerinde durulmaktad›r. ‹nflamatuar sito-kinler özellikle IL-1, IL-6 ve IL-18 ve TNF-α DN’nin geliflme ve progresyonuna katk›da bulu-nur8,9,10. CRP’de özellikle inflamatuar cevab›n amplifikasyonunda, doku makrofajlar›ndan TNF-α ve IL-1 üretimini artt›rarak önemli rol oynar11. Bundan dolay› CRP ile koroner arter hastal›kla-r›ndaki mortalite ve diyabetin geliflimi iliflkilendi-rilmifltir 12,13,14,15.
T
Taabblloo 11:: Hastalar›n tedavi öncesi ve sonras› biyokimyasal de¤erleri
T
Taabblloo 22:: Hastalar›n tedavi öncesi ve sonras› IL-1, IL 10 ve CRP düzeyleri
Wei Mu ve ark.15, IL-10 tedavisinin hayvanlarda proteinüriyi, glomerulosklerozu, interstiyel fibrozi-si azaltt›¤›n›, kemokinleri ve inflamasyonu bask›-lad›¤›n› böylece kronik böbrek hastal›¤›na gidifli azaltt›¤›n› göstermifllerdir. Eric van Exel ve ark.16, düflük düzeyli IL-10 üretiminin metabolik sendrom ve diyabetle iliflkili oldu¤unu ortaya koy-mufllard›r.
Statinlerin lipid düflürücü etkileri d›fl›nda, trombo-zu önleyebilme, trombosit adezyonu ve aktivas-yonunu inhibe edebilme, endotel fonksiaktivas-yonunu tersine çevirme, monosit adezyonunu önleme, inflamatuar sitokinlerin üretimini engelleme, anti-oksidan etki ve plak stabilizan etkilerinin oldu¤u gösterilmifltir. Hiperlipidemiklerde artm›fl olan monositlerin endotel hücrelere ba¤lanma yete-nekleri lovastatin ve simvastatin ile azalm›flt›r. Di-yabetik hastalarda lipid düflürücü tedavinin GFR’yi korudu¤u ve proteinüriyi azaltt›¤› gösteril-mifltir. Yine baflka bir çal›flmada 40 mg simvasta-tinin diyabetli hastalarda majör vasküler hadise-lerin oran›n› azaltt›¤› ve GFR kötüleflmesini azaltt›¤› ve bunlar›n kolesterol seviyelerinden ba-¤›ms›z oldu¤u gösterilmifltir5,6,7,17,18,19.
Çal›flmam›zda 12 hafta 20 mg/gün atorvastatin tedavisi ile hastalar›n lipid profillerinde beklendi-¤i gibi olumlu yönde debeklendi-¤ifliklerle birlikte mikroal-büminüri düzeylerinde istatiksel olarak anlaml› olmamakla birlikte, literatürle uyumlu olarak azal-ma saptad›k. Ancak bu iyileflmenin atorvastatin tedavisinden mi, yoksa daha iyi glisemik kontrol-den mi kaynakland›¤›n› söylemek mümkün de¤il-dir. Çünkü hastalar›n bafllang›çtaki kötü glisemik kontrolleri statin ve insülin glargine tedavisi ile birlikte hastalara uygun yaflam tarz› ve diyet de-¤iflikliklerinin sa¤lanmas› ile düzelmifltir ve HbA1c’leri anlaml› olarak düflmüfltür. Hastalarda ALT, AST düzeyleri bafllang›ç de¤erlerine göre de¤iflmemifl, sadece CPK düzeylerinde istatistiki olarak anlaml› bir yükselme tespit edilmifltir. Bu yükselmeye ra¤men CPK düzeyleri normal para-metreler içinde kalm›flt›r. Bu da ilac›n güvenli kul-lan›labilece¤ini düflündürmektedir. CRP düzeyle-rinde bafllang›ç de¤erlerine göre statin kullan›m› sonras› istatiksel olarak anlaml› bir de¤ifliflklik saptanmad›. Literatür ile uyumsuz olan bu
sonu-cu, takip süresinin k›sa olmas› ve statin dozunun nispeten az olmas› ile aç›klamaktay›z.
Atorvastatin kullan›m› sonras› diyabetik mikroal-büminürik hiperlipidemik hastalarda, bazal de-¤erlere göre, IL-1β düzeylerinde düflme olmakla birlikte istatistiksel olarak anlaml› bir fark saptan-mad›. Literatür ile uyumsuz bu durumu hasta sa-y›s›n›n ve kullan›lan statin dozunun az olmas› ile aç›klayabiliriz. Di¤er taraftan IL-10 düzeylerinin istatistiksel olarak anlaml› derecede artt›¤›n› tes-pit ettik. Bu flekilde statin tedavisi sonras› IL-10 düzeyinin artmas›n›n, atorvastatinin antiinflama-tuar özelli¤inden kaynaklan›yor olabilece¤ini dü-flündük.
Sonuç olarak Tip 2 diyabetik mikroalbüminürik hi-perlipidemik hastalarda atorvastatin tedavisi ile antiinflamatuar bir sitokin olan IL-10 düzeylerinin bazale göre artt›¤›n›; di¤er taraftan inflamatuar bir sitokin IL-1β düzeylerinin bazal de¤erlere gö-re de¤iflmedi¤ini tespit ettik. ‹nflamasyondaki bu düzelmeye atorvastatin yan› s›ra glargine insüli-nin AKfi ve HbA1c gibi biyokimyasal parametre-lerdeki iyilefltirici etkisi de yard›mc› olabilir. Ator-vastatinin antiinflamatuar etkisini destekleyen bu bulgular daha genifl serilerde çal›fl›lmal›d›r. KAYNAKLAR
1. Lin J, Hu FB, Rimm EB, Rifai N, Curhan GC: The Association of serum lipids and inflammatory biomarkers with renal function in men with Type 2 Diabetes mellitus. Kidney international 2006;69(2):336-342.
2. Foggensteiner L, Mulroy S, Firth J: Manegement of diabetic nepropathy. J R Soc Med 2001;94(5):210-217.
3. US Renal Data System 2000 Annual Data Report, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesta, MD, 2000.
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). X. Urinary albumin excretion over 3 years in diet-treated type 2, (non-insulin-depen-dent) diabetic patients, and association with hypertension, hyperglycaemia and hypertriglyceridaemia. Diabetologia 1993;36(10):1021-1029.
5. Ascer E, Bertolami MC, Venturinelli ML, Buccheri V, Souza J, Nicolau JC, Ramires JA, Serrano CV Jr: Atorvastatin reduces proinflammatory markers in hypercholesterolomic patients. At-herosclerosis 2004;177(1):161-166.
6. Kasiske BL, O’Donnell MP, Cleary MP, Keane WF: Treatment of hyperlipidaemia reduces glomerular injury in obese Zucker rats. Kidney Int 1988;33(3):667-672.
7. Schönbeck U, Libby P: Inflammation, immunity, and HMG-Co-A reductase inhibitors: statins as antiinflammatory agents?. Cir-culation 2004;109(21Suppl 1):II18-26.
8. el Nahas AM: Growth factors and glomerular sclerosis. Kid-ney Int Suppl 1992;36: S15-20.
9. Navarro-González JF, Mora-Fernández C: The role of inflam-matory cytokines in diabetic nephropty. J Am Soc Nephrol. 2008;19(3):433-442.
10. Pickup JC, Crook MA: Is type II diabetes mellitus a disease of the innate immune system? Diabetologia 1998;41(10):1241-1248.
11. Nesto R: C-reactive protein, its role in inflammation, Type 2 diabetes and cardiovascular disease, and the effects of insulin-sensitizing treatment with thiazolidinediones. Diabet Med 2004;21(8):810-817.
12. Troseid M, Lappegard KT, Claudi T, Damas JK, Morkrid L, Brendberg R, Mollnes TE: Exercise reduces plasma levels of the chemokines MCP-1 and IL-8 in subjects with the metabolic syndrome. Eur Heart J 2004;25(4):349-355.
13. Funakoshi Y, Ichiki T, Shimokawa H, Egashira K, Takeda K, Kaibuchi K, Takeya M, Yoshimura T, Takeshita A: Rho-kinase mediates angiotensin II-induced monocyte chemoattractant pro-tein-1 expression in rat vascular smooth muscle cells. Hyperten-sion 2001;38(1):100-104 .
14. Pickup JC. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27(3):813-823 .
15. Mu W, Ouyang X, Agarwal A, Zhang L, Long DA, Cruz PE, Roncal CA, Glushakova OY, Chiodo VA, Atkinson MA, Haus-wirth WW, Flotte TR, Rodriguez-Iturbe B, Johnson RJ: IL-10 supppresses chemokines, inflammation, and fibrosis in a model of chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 2005;16(12):3651-3660 .
16. van Exel E, Gussekloo J, de Craen AJ, Frölich M, Bootsma-Van Der Wiel A, Westendorp RG; Leiden 85 Plus Study: Low production capacity of interleukin-10 associates with the meta-bolic syndrome and type 2 diabetes : the Leiden 85-Plus Study. Diabetes 2002;51(4):1088-1092 .
17. Grandaliano G, Biswas P, Choudhury GG, Abboud HE: Sim-vastatin inhibits PDGF-induced DNA synthesis in human glome-rular mesangial cells. Kidney Int 1993;44(3):503-508.
18. Afzali B, Haydar AA, Vinen K, Goldsmith DJ: Beneficial ef-fects of statins for patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2004;15(8):2161-2168.
19. Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, Symeonidis AN, Pehlivanidis AN, Bouloukos VI, Elisaf M: The effect of sta-tins versus untreated dyslipideamia on renal function in patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation (GREACE) study. J Clin Pathol 2004;57(7):728-734.
