Hiperbilirubinemili yenidoğanlarda serum tau ve S100B protein düzeylerinin değerlendirilmesi

1

T.C.

TRAKYA ÜNĠVERSĠTESĠ

TIP FAKÜLTESĠ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI

ANABĠLĠM DALI

Tez Yöneticisi Doç. Dr. Rıdvan DURAN

HĠPERBĠLĠRUBĠNEMĠLĠ YENĠDOĞANLARDA

SERUM TAU VE S100B PROTEĠN DÜZEYLERĠNĠN

DEĞERLENDĠRĠLMESĠ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Süheyla YELDAN VATANSEVER

2

TEġEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince mesleki bilgi ve deneyimi kazanmamda emeği geçen, baĢta Anabilim Dalı BaĢkanımız Prof. Dr. Betül ACUNAġ olmak üzere, tez danıĢmanım Doç. Dr. Rıdvan DURAN‟a, hocalarım Prof. Dr. Serap KARASALĠHOĞLU, Prof. Dr.Mehtap YAZICIOĞLU, Prof. Dr. Betül ORHANER, Prof. Dr. Filiz TÜTÜNCÜLER, Prof. Dr. Ülfet VATANSEVER ÖZBEK, Doç. Dr. CoĢkun ÇELTĠK, Doç. Dr. NeĢe ÖZKAYIN, Yrd. Doç. Dr. Yasemin KARAL ve Yrd. Doç. Dr. Nükhet ALADAĞ ÇĠFTDEMĠR, Ġç Hastalıkları AD Hematoloji BD BaĢkanı Prof. Dr. Muzaffer DEMĠR ile Biyoistatistik AD BaĢkanı Doç. Dr. Necdet SÜT‟e ve çalıĢma arkadaĢlarıma teĢekkür ederim.

3

ĠÇĠNDEKĠLER

GĠRĠġ VE AMAÇ

GENEL BĠLGĠLER

BĠLĠRUBĠN METABOLĠZMASI ... 3

YENĠDOĞAN SARILIĞININ EPĠDEMĠYOLOJĠSĠ ... 9

FĠZYOLOJĠK YENĠDOĞAN SARILIĞI ... 10

PATOLOJĠK YENĠDOĞAN SARILIĞI VE SEBEPLERĠ ... 12

SARILIKTA TANISAL YAKLAġIM ... 20

SARILIKTA TEDAVĠ ... 21

BĠLĠRUBĠN ENSEFALOPATĠSĠ VE NÖROTOKSĠSĠTE ... 28

TAU VE S100B PROTEĠN ... 30

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIġMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

4

KISALTMALAR

BIND : Bilirubin Induced Neurologic Dysfunction (Bilirubinin Tetiklediği Nörolojik

Disfonksiyon)

BOS : Beyin Omurilik Sıvısı

G6PD : Glukoz-6-fosfat dehigrogenaz HĠE : Hipoksik Ġskemik Ensefalopati OAE : Otoakustik Emisyon

S-100B : Serum 100 beta protein TSB :Total serum bilirubin

1

GĠRĠġ VE AMAÇ

Zamanında doğan yenidoğan bebeklerin yaklaĢık %60-70‟i, preterm yenidoğanların ise hemen hemen tamamı yaĢamın ilk günlerinde hiperbilirubinemi sorunu ile karĢı karĢıya kalırlar. Bilirubin üretiminin, bilirubin atılımından fazla olduğu durumlarda bilirubinin dolaĢımdaki miktarı artarak sarılığa sebep olur. Ciddi indirekt hiperbilirubinemi, nörotoksik etkileri olabileceği için hafif düzeyde ve patolojik olmayan hiperbilirubinemilerden ayırt edilmelidir (1).

Hiperbilirubinemi yenidoğanlarda en sık karĢılaĢılan problemlerden biridir ve bilirubinle indüklenmiĢ beyin hasarı yenidoğan bakımındaki geliĢmelere rağmen önemli bir sorun olmaya devam etmektedir. Bilirubinle indüklenmiĢ beyin hasarı ve bilirubinin merkezi sinir sistemine etkilerinin anlaĢılmasındaki son geliĢmeler ve yenidoğan bebeklerde globus pallidus ve subtalamustaki bilateral lezyonları ortaya çıkartmak için yeni klinik ve görüntüleme araçlarının kullanılması (manyetik rezonans görüntüleme gibi) ve anormal iĢitsel uyarılmıĢ beyin sapı cevapları nörolojik disfonksiyonun ve bilirubin hasarının geliĢmiĢ taraması ve önlenmesinde yol gösterebilir. Ancak tüm bu klinik, laboratuar ve görüntüleme testleri, bilirubin ensefalopatisinin kesin ve erken tanısı için yeterli ve pratik değildir. Bununla birlikte sağlıklı term bebeklerde bilirubin ensefalopatisi ile iliĢkili kesin total serum bilirubin (TSB) konsantrasyonu da öngörülememektedir (2).

Son yıllarda özellikle hipoksik beyin hasarında nöron spesifik enolaz, kreatin kinaz, myelin bazik protein, Tau protein ve serum 100 beta protein (S-100B) gibi serum belirteçlerinin tanısal ve prognostik kullanımı yoğun biçimde araĢtırma konusu olmuĢtur. Protein S-100B çeĢitli hücre tiplerinde sitozolün ana kısmını oluĢturan, dimerik yapıda,

2

kalsiyum bağlayan asidik bir proteindir. Protein S-100B kalp kası, çizgili kaslar, böbrekler, yağ dokusu ve timus dokusunda bulunan bir proteindir (3,4).

Son zamanlarda hipoksik beyin hasarının göstergesi olarak araĢtırılan Tau proteini ise bir mikrotübül yapısına sahiptir ve santral sinir sistemi nöronlarının aksonlarında yer alan bir maddedir. Tau proteini burada aksonal mikrotübüllere bağlanarak aksonal mikrotübül demetlerini oluĢturmaktadır. Bu demetler sinir terminali ve nöronal hücre gövdesi arasındaki aksoplazmik akım proteinlerinin kritik elemanları halini alırlar. Tau protein mikrotübülleri stabilize eder, hücre içi vezikül transportunu düzenler ve nöronal formasyondaki aktinlerle hücre iskeleti arasında bağlantı kurar (5,6). Hipoksik ya da travmatik aksonal hasar Tau proteininin santral sinir sistemi nöronları tarafından hücre dıĢına salınmasına neden olur. Bu yüzden intrakraniyal hasarın belirteçlerinden biri olduğu düĢünülmektedir (7).

Hiperbilirubinemili hastalarda nörolojik disfonksiyonun görtergesi olarak serum Tau protein ve protein S-100B ile ilgili ise literatürde sadece bir çalıĢma bulunmaktadır (8).

Bu çalıĢmanın amacı, hiperbilirubinemili yenidoğanlarda nörolojik disfonksiyonun göstergesi olarak serum Tau protein ve S-100B protein düzeylerinin değerlendirilmesidir.

3

GENEL BĠLGĠLER

Sarılık, kanda total serum bilirubin miktarının artması ve bilirubinin dokularda birikmesi sonucu, deri ve mukoza renginin sarıya boyanmasıdır. EriĢkinlerde serum TSB‟nin 2 mg/dl‟den fazla olması durumunda, yenidoğanda ise damarsal dağılımın özelliği nedeniyle 5-7 mg/dl üzerindeki serum TSB değerlerinde sarılık görünür hale gelir (9,10).

Yenidoğan sarılığı yaĢamın ilk haftasında miadında doğan bebeklerin yaklaĢık %60‟ında, preterm doğanların %80‟inde gözlenmektedir. Genellikle geçici bir durum olmakla birlikte yenidoğan sarılığı doğum sonrası ilk hafta içinde hastaneye yatıĢların en sık nedenidir. Sarılıkların büyük bir kısmı iyi seyirli olup sekelsiz iyileĢir. Ancak yüksek indirekt bilirubin seviyesi nörotoksik etkisiyle yenidoğanda kalıcı hasarlara neden olmaktadır. Bu nedenle hiperbilirubineminin önlenmesi, erken teĢhisi ve tedavisi konusunda araĢtırmalar yapılmaktadır (11,12).

BĠLĠRUBĠN METABOLĠZMASI

Sarılık Hipokrat‟tan beri fark edilen bir bulgu olup, bilirubin metabolizması konusundaki bilgiler ve bilirubinin yenidoğan sarılıkları ile iliĢkisi, 1916‟da bilirubinin direkt ve indirekt reaksiyon veren iki tipinin belirlenmesinden itibaren açıklık kazanmaya baĢlamıĢtır. Bilirubinin kimyasal analizini ise 1942‟de Fleischner ve Pleininger yapmıĢlardır. Bilirubin ölçüm ve klinik değerlendirmesindeki en son geliĢme, indirekt (serbest ve albumine bağlı) ve direkt formlarının ölçülebildiği Kodak Ektachem sistemidir (13).

4

Bilirubin OluĢumu

Bilirubinin %80-90‟ı fetal eritrositlerin hemolizi sonucunda hemoglobinin parçalanmasıyla açığa çıkan hem (demir protoporfirin IX)‟den meydana gelir. Hem; miyoglobin, katalaz, peroksidaz, nitrik oksit sentetaz, mitokondrial ve mikrozomal sitokromlar gibi birçok hemoproteinin yapısında bulunan bir protoporfirin halkasıdır. Bu nedenle; elektron transportu, oksidasyon redüksiyon olayları, ilaç metabolizması ve detoksifikasyon için gerekli bir maddedir. Her hücre kendi gereksinimleri doğrultusunda „hem‟ sentez eder. Böylece „hem‟ sentez ve yıkımı dengede tutulur. Bir gram hemoglobinin yıkımından 35 mg bilirubin oluĢur. Hemoglobinin dıĢında „hem‟ içeren diğer hemoproteinlerden de bir miktar bilirubin meydana gelir (14,15).

Dalak, karaciğer ve kemik iliğindeki retiküloendotelyal hücreler tarafından eritrositlerin parçalanması sonucunda ortaya çıkan hemoglobin, hem ve globin Ģeklinde katabolize edilir. Globin yıkılarak amino asit havuzuna katılırken, hem bir dizi enzimatik reaksiyona uğrar. Bilirubinin meydana gelmesinde ilk adım hem‟in hem oksijenaz enzimi tarafından biliverdine oksitlenmesidir (14). Hem oksijenaz, karaciğer, dalak ve makrofajlarda bulunur. Bu olay sırasında ortamda oksijen ve nikotin adenin dinükleotid fosfat dehidrogenaza gereksinim vardır. Mikrozomal enzim sisteminin katalize ettiği bir dizi oksidasyon ve redüksiyon reaksiyonları sonucu alfametan köprüsü açılırken karbon monoksit ve demir açığa çıkar. Ġkinci aĢamada biliverdin redüktaz enzimi katalizörlüğünde nikotin adenin dinükleotid fosfat dehidrogenaz ile birlikte biliverdinden bilirubin meydana gelir (15).

Biliverdinin özellikle IXa izomerine afinitesi olan biliverdin redüktaz yüksek hem oksijenaz aktivitesi olan dokularda fazla miktarda bulunduğu için, biliverdin hemen bilirubine dönüĢtürülür ve serum veya safrada pek bulunmaz. Üç tek karbon köprüsüyle birbirine bağlanmıĢ dört pirol halkasından oluĢan bilirubinin özelliği, tamamının (4Z,15Z) izomer Ģeklinde olması, yani intramoleküler hidrojen bağları nedeniyle suda erimesi mümkün olmayan bir yapıda olmasıdır. Bilirubinin bu hali indirekt bilirubin olarak adlandırılır (14,15). Bilirubinin oluĢumu sırasında serbest kalan demirin büyük bir kısmı transferrine bağlanırken, oluĢan eĢit miktarda karbon monoksit akciğerler tarafından değiĢtirilmeden atılır. Bilirubin üretim hızının değerlendirilmesinde karbon monoksit ölçülmesi ile bilirubin üretim hızı tahmin edilebilir. Bu yöntemle yapılan değerlendirmelerde, yenidoğan bilirubin üretim hızı eriĢkinlerden iki kat fazla (yaklaĢık 8,5 mg/kg/gün) bulunmuĢtur (14,15).

Biliverdin, toksik olmayan suda erime özelliği nedeniyle özel bir taĢınma mekanizması gerektirmeden böbreklerden ve karaciğerden atılabilen bir madde olduğu halde

5

neden toksik ve suda erimeyen bir madde olan bilirubine dönüĢtürüldüğü biyolojik bir problemdir. Bunun iki nedeni olabileceği düĢünülmektedir. Birincisi; intrauterin dönemde yağda eriyen biliverdinin transportunun mümkün olmasıdır. Ġkinci sebebi ise bütün biliverdin böbreklerden atılacak olsaydı, bunun böbrek tübülleri ve toplayıcı kanallarda tıkanıklık yapması söz konusu olmasıdır. Son zamanlarda bilirubinin antioksidan etkisiyle akciğerleri ve hatta intestinal dokuları koruduğu gösterilmiĢtir (16,17). Bilirubin metabolizması ġekil 1‟de özetlenmiĢtir.

UDPGT : Üridin difosfat glukuronil transferaz.

6

Bilirubinin TaĢınması

Bilirubin konjuge olmadığında suda erimediği için plazmada transportu ancak bir taĢıyıcıya bağlanarak mümkün olabilir. Bu taĢıyıcı moleküller albumin ve alfa fetoproteindir. Nonkonjuge bilirubini asıl taĢıyan molekül albumindir. Bir gram albumin yüksek afiniteli bağlanma bölgeleri ile 8,3 mg bilirubin bağlar. Ancak ortamda bağlanmayı engelleyen ve bilirubin ile yarıĢmaya giren maddelerin bulunması bağlanma miktarını azaltır. Plazmada çok düĢük düzeylerde bulunan serbest bilirubinin fizyolojik rolü çok önemlidir. Kan beyin bariyeri, karaciğer sinuzoidal membranı gibi biyolojik membranlardan geçebilen bu fraksiyon, kernikterus oluĢmasından sorumlu olan formdur. Ancak bağlanmamıĢ bilirubinin laboratuvarda ölçümü henüz standardize olmadığı için rutin kullanıma girmemiĢtir. Bilirubinin albumine oranı yenidoğanlarda bağlanmamıĢ bilirubin ile orantılıdır; bu yüzden bilirubin/albumin oranı bağlanmamıĢ bilirubin yerine kullanılmaktadır (18,19).

Albumin ile bağlanmayı etkileyen pH düĢüklüğü, uzun zincirli yağ asitleri, safra asitleri, bazı antibiyotikler (penisilin, oksasilin, sefalotin gibi), analjezikler, antienflamatuarlar, diüretikler (furosemid) ve heparin gibi maddeler serbest bilirubini artıracakları için kernikterus riskini artırırlar. Bu maddelerin albumine bağlanma afiniteleri bilirubinden çok daha az olduğundan, bilirubini albuminden ayıramazlar. Ancak bağlanmak üzere açıkta bulunan bölgeleri kapatarak serbest bilirubin artmasına yol açarlar (20,21).

Son yıllarda albumine kovalent bağla çok sıkı bağlı olan bir baĢka bilirubin saptanmıĢtır. Diazo boyasıyla direkt reaksiyon veren ve „yüksek performanslı likit kromatografisi‟ tekniğinin kullanılmasıyla ortaya çıkan bu bilirubin, delta bilirubin olarak adlandırılmaktadır. Sağlıklı kiĢilerde, fizyolojik veya hemolitik yenidoğan indirekt hiperbilirubinemilerinde pek bulunmayan bu form; hepatit ve kolestatik sarılıklarda saptanmıĢtır. Serum albuminine sıkı bağlandığı için hücre membranlarını ve kan beyin bariyerini geçemez; bu anlamda toksik değildir. Bilirubin analizi sırasında delta bilirubin ölçülemez. Konjuge bilirubin direkt bilirubin olarak ölçülürken, albumine bağlı ve serbest olan konjuge olmamıĢ bilirubinin tamamı indirekt bilirubin olarak ölçülür (17,22).

Bilirubinin Karaciğere Alınması

Karaciğere gelen albumine bağlı nonkonjuge bilirubin, karaciğer hücre yüzeyinde albuminden ayrılır ve membran reseptörlerine bağlanır. Hepatosit içine geçen bilirubin ligandin veya Y proteini adı verilen sitozolik bir proteine bağlanarak düz endoplazmik retikuluma taĢınır. Hepatosit içindeki diğer reseptör olan Z proteininin bilirubine afinitesi

7

zayıftır. Z proteini fetal hayatta tam geliĢmiĢ olmasına karĢın, Y proteininin ancak doğumdan sonraki 2. hafta eriĢkin düzeyine ulaĢması yenidoğan sarılığı sebeplerinden biridir. Diğer taraftan fenobarbital gibi bazı farmakolojik maddeler de hücre içerisindeki ligandin miktarını artırır (23).

Bilirubinin Konjugasyonu

Yapısındaki hidrojen köprülerinden dolayı konjuge olmamıĢ bilirubin, nonpolar bir molekül olup pH 7,4‟te çözünmez durumdadır. Düz endoplazmik retikuluma giren bilirubin üridin difosfat glukuronil transferaz (UDPGT) enzimi yardımıyla suda eriyen iki glukuronil grubunun eklenmesiyle mono ve diglukuronid Ģekline dönüĢür. Bilirubinin UDPGT aktivitesini dolayısıyla kendi konjugasyonunu indüklediği kabul edilir (24).

Üridin difosfat glukuronil transferazın aktivitesini divalent katyonlar (magnezyum, kalsiyum gibi), fenobarbital, klofibrat, etanol ve ksenobiyotiklerin yanısıra seks hormonları, glukagon, sekretin, tiroksin ve kortizol gibi hormonlar da etkilemektedir (14). Yenidoğanda, özellikle prematüre yenidoğanlarda UDPGT aktivitesinin azlığı ya da yokluğu nedeniyle konjugasyon iĢlevi yetersiz olabilir, ancak 4-8 haftada artarak eriĢkin düzeyine ulaĢır. Diğer taraftan doğumdan sonraki ilk 48 saatte meydana gelen konjuge bilirubinin tamamı monoglukuronid Ģeklindedir, ancak 3. günden itibaren safraya salgılanabilen Ģekli olan diglukuronidler ön plana çıkarlar. YaĢamın ilk günlerinde konjuge bilirubin, total bilirubinin %12‟sinden azdır. Yenidoğan bebekte total bilirubin düzeylerinin yüksek olması nedeniyle konjuge bilirubin düzeyi de eriĢkine göre yüksektir (24,25).

Üridin difosfat glukuronil transferazın total glukuronizasyon kapasitesi karaciğerin bilirubin yükünün 100 katıdır. Bu sebeple enzim aktivitesi ancak %1‟e indiği zaman nonkonjuge bilirubin retansiyonu olur. Bu durumun klinik örnekleri Crigler Najar Sendromu ve yenidoğanda görülen sarılıklardır (23,26).

Bilirubinin Atılımı ve Enterohepatik DolaĢımı

Konjuge bilirubin aktif transportla safraya atılır. Bu ekskresyon aĢaması bilirubin metabolizmasının hız belirleyici kısmıdır. ArtmıĢ bilirubin yapımı hallerinde (örneğin Rh uygunsuzluğunda) ekskresyon kapasitesindeki fizyolojik kısıtlanma nedeniyle genellikle (2 mg/dl‟yi geçmeyen) orta derecede direkt bilirubin artıĢı görülebilir (27).

Safra kanaliküllerinden geçerek ince barsağa atılan bilirubin monoglukuronid ve bilirubin diglukuronid, suda çözünebilme özelliğindedir ve bunlar stabil olmayan

8

moleküllerdir; bu yüzden kolayca nonkonjuge Ģekle hidroliz olabilirler. Yenidoğanlarda baĢlangıçta mukozal bir enzim olarak bulunan ve daha ileriki dönemlerde bakterilerce oluĢturulan betaglukuronidaz; konjuge bilirubini nonenzimatik olarak hidrolize ederek, oluĢan nonkonjuge bilirubinin portal dolaĢımla tekrar karaciğere dönmesine neden olur. Diğer taraftan yenidoğan distal barsak kesimlerinde E.coli, C.perfiringens gibi bakteriler aracılığıyla bilirubin ürobilinoidlere dönüĢür. Kalın barsağa ulaĢan ürobilinojen, barsak bakterileri tarafından sterkobilinojene dönüĢtürülerek dıĢkı ile atılırken, bir kısmı ise kolondan geri emilerek genel dolaĢıma geçer ve idrarla atılır (26,27).

YaĢamın ilk günlerinde yenidoğan barsağının henüz bakteriler tarafından kolonize olmamıĢ olması ürobilinoidlerin oluĢumunu geciktirir. Bu nedenle yenidoğan ciddi bir sekilde bilirubinin enterohepatik emilim riski ile karĢı karĢıyadır. Ayrıca yetersiz kalori alımı ve kistik fibroz hastalığı gibi mekonyum geçiĢinin geciktiği durumlarda da serum bilirubin düzeyleri enterohepatik dolaĢımdaki artıĢa bağlı olarak daha da fazla yükselebilir (23,26).

Yenidoğanda çeĢitli fizyolojik mekanizmaların sonucu olarak hiperbilirubinemiye artmıĢ eğilim vardır. Yenidoğandaki bilirubin metabolizmasının eriĢkinden farklı olan özellikleri Ģöyle sıralanabilir:

1. Ġntrauterin dönemde oksijen taĢıma kapasitesini arttırabilmek için fetal hemoglobin (HbF) yapılır ve fazla miktarda (18-19 gr/dl) hemoglobin taĢınır. Doğumdan sonra yenidoğan bebeğin oksijen taĢımak için bu yardımcı mekanizmalara gereksinimi kalmaz. EriĢkin hemoglobini (HbA) yapılmaya baĢlar ve dokulara daha kolay oksijen taĢınır, bu nedenle yüksek miktarlardaki hemoglobine de gereksinim kalmaz. YaĢam süresi kısa olan (45-90 gün) fazla miktarlardaki eritrositlerin parçalanması sonucunda, eriĢkin üretiminin en az iki katı kadar bilirubin yapımı baĢlar (8-10 mg/kg/gün) (28).

2. Yenidoğanda konjuge olmamıĢ bilirubinin serum albuminine bağlanma oranı ve transport kapasitesi daha düĢüktür (18).

3. Ġndirekt bilirubinin karaciğer hücresi tarafından alınması için gerekli olan proteinlerden Y proteini (ligandin) henüz tam geliĢmemiĢtir. Ancak yaĢamın ikinci haftasında eriĢkin düzeyine ulaĢır (29).

4. Fetus ve yenidoğanlarda UDPGT enzimi immatürdür. Doğumda UDPGT aktivitesi eriĢkindekinin %0,1 ile %1‟i kadardır. Aktivitenin eriĢkin düzeyine ulaĢması postnatal 6-14. haftayı bulabilir (29).

5. Anneden bebeğe geçen östrojen ve pregnandiol, bilirubin konjugasyonunu önleyerek sarılığı artırır (29).

9

6. Yenidoğan karaciğerinin ekskresyon yeteneği eriĢkine göre daha azdır (18).

7. Yenidoğanda direkt bilirubini ürobilinojene indirgeyen anaerobik barsak florası tam geliĢmemiĢtir ve bunun yerine konjuge olmamıĢ hale dönerek yeniden emilir ve karaciğerin bilirubin yükünü artırır (18).

8. Yenidoğanda dekonjuge edici enzim olan beta-glukuronidaz aktivitesinin fazla olması, daha fazla bilirubinin enterohepatik dolaĢıma dönmesine neden olur (18).

9. Bazı yenidoğanlarda ductus venozusun açık kalması halinde, vena portadaki kanın bir kısmı karaciğere uğramadan dolaĢıma geçerek bilirubinemiyi artırır (18).

YENĠDOĞAN SARILIĞININ EPĠDEMĠYOLOJĠSĠ

Yenidoğan sarılığının epidemiyolojik nedenleri arasında birçok faktör mevcuttur. Epidemiyolojik nedenler arasında yer alan faktörler toplu olarak Tablo 1‟de gösterilmiĢtir.

Tablo 1. Yenidoğan sarılığının epidemiyolojik nedenleri (12)

 Genetik, Etnik ve Ailesel Faktörler  Maternal ve Obstetrik Faktörler

Diyabet Anne yaĢı Sigara

Ġlaçlar Doğum Ģekli  Bebeğe Ait Faktörler

Doğum ağırlığı ve gestasyon yaĢı Cinsiyet

Yetersiz kalori alımı ve tartı kaybı Mekonyum pasajı

Anne sütü alımı Diğer nedenler  Çevresel Faktörler

Deniz seviyesinden yükseklik Fenolik deterjanlar

Ġlaçlar

10

FĠZYOLOJĠK YENĠDOĞAN SARILIĞI

Sarılık konusunda pek çok çalıĢma yapılmasına karĢın, miadında ya da miadına yakın doğan bebeklerdeki normal bilirubin düzeyi konusunda görüĢ birliğine varılamamıĢtır. Çünkü TSB düzeylerini etkileyen etnik, genetik, nutrisyonel ve çevresel pek çok faktör vardır (30). ABD‟de 1955-61 yılları arasında yapılan “Ulusal Perinatal ĠĢbirliği Projesi”ndebebeklerin %95‟inde TSBdüzeylerinin 12,9 mg/dl‟yi geçmediği gözlendiğinden, bu sayı fizyolojik sarılığın üst limiti olarak kabul edilmiĢtir. Ancak yapılan yeni çalıĢmalarda 95. persantil düzeyi 17,5 mg/dl, 15,1 mg/dl, 17,4 mg/dl gibi değiĢik değerler olarak bulunmuĢtur (31).

Ayrıca değiĢkenliğe yol açan bir diğer faktör de laboratuvar ölçümleri arası farklılıklardır. Bir çalıĢmada, 14,8 mg/dl olan TSB düzeyi 14 farklı üniversite laboratuvarında 12,1 mg/dl ile 18,5 mg/dl arasında değiĢen değerler olarak analiz edilmiĢtir (31,32).

Kordon kanında normal Ģartlarda 1-3 mg/dl seviyelerinde olan indirekt bilirubin düzeyi, günde en fazla 5 mg/dl artarak, 2 ve 3. günde sarılık gözle görülür hale gelir. Ortalama olarak 4. günde en yüksek seviyeye çıkan bilirubin değeri (~12 mg/dl), birinci haftanın sonunda 2 mg/dl düzeyine iner. Fizyolojik yenidoğan sarılığı olarak adlandırılan bu geçici durum, preterm doğanlarda biraz daha yavaĢ artarken, daha uzun süren ve daha yüksek düzeylere (~15 mg/dl) ulaĢan sarılık görülür (12) (Tablo 2).

Tablo 2. Fizyolojik yenidoğan sarılığı tanı kriterleri (12)

 Sarılık 2.-3. günlerde baĢlar, 4.-5. günlerde pik yapar, 7.-10. günlerde kaybolur,  Total bilirubin artıĢ hızı 5 mg/dl/günden, 0,2 mg/dl/saattenazdır,

 Direkt bilirubin düzeyi 1,5-2 mg/dl‟yi ya da totalin %10‟unu geçmez,

 Total bilirubin düzeyiterm bebekte 13 mg/dl‟yi, preterm bebekte 15 mg/dl‟yi geçmez,

 Sarılık term bebeklerde bir haftadan, preterm bebeklerde iki haftadan uzun sürmez.

Ancak miyadında doğan bebeklerin %6-7‟si 12,9 mg/dl‟den yüksek, %3‟ü 15 mg/dl‟den yüksek bilirubin düzeylerine sahiptir. Ciddi hiperbilirubinemisi olan yenidoğanların %60‟ında ailede sarılık öyküsü, 25‟ten yüksek anne yaĢı, sefal hematom varlığı, Asya kökenli olma ve anne sütüyle beslenme gibi risk faktörlerinden biri belirlenmiĢtir. Dolayısıyla risk faktörü bulunmayan bebeklerde, bilirubin düzeyi nadiren 12 mg/dl üzerine çıkar (12).

Term ve preterm bebeklerde fizyolojik sarılık tanısı öykü, klinik ve laboratuvar bulguları ıĢığında, sarılığın bilinen sebepleri dıĢlanarak konabilir. Risk faktörlerine ek olarak

11

abartılı fizyolojik sarılık açısından hangi bebeğin yüksek risk grubunda olduğunu belirlemenin en iyi yolu ilk 24-72 saatte total serum bilirubinini ölçüp saat bazlı nomogramlarda değerlendirmektir (18).

Gestasyon yaĢı 35 hafta ve daha büyük olan yenidoğanlarda hiperbilirubinemi geliĢimi açısından risk faktörleri Tablo 3‟te gösterilmiĢtir.

Tablo 3. Gestasyon haftası ≥ 35 hafta olan yenidoğanlarda hiperbilirubinemi geliĢimi açısından risk faktörleri (18)

Major risk faktörleri

 Taburculuk öncesi TSB/TKB düzeyinin yüksek zonda olması  Ġlk 24 saatte sarılık görülmesi

 Kan grubu uygunsuzluğu bulunması

 Gestasyonel yaĢın 35-36 hafta arasında olması  Fototerapi almıĢ kardeĢ öyküsü olması

 Sefal hematom ya da belirgin ezik olması

 Anne sütüyle beslenme (özellikle yetersiz beslenme sonucu aĢırı tartı kaybı)  Doğu Asya, Akdeniz, Amerikan yerli ırkından olma

Minör risk faktörleri

 Taburculuk öncesi TSB/TKB düzeyinin yüksek orta risk zonunda olması  Gestasyonel yaĢın 37-38 hafta arasında olması

 Taburculuk öncesi sarılık gözlenmesi  Sarılıklı kardeĢ öyküsü

 Diyabetik anne çocuğu/makrozomik yenidoğan  Anne yaĢının ≥25 yaĢ olması

 Erkek cinsiyet

AzalmıĢ rik grubu

 Taburculuk öncesi TSB/TKB düzeyinin düĢük risk zonunda olması  Gestasyonel yaĢın ≥ 41 hafta olması

 Mama ile beslenme  Siyah ırk

 Hastaneden 72 saatten sonra taburcu olma

TSB: Total serum bilirubin; TKB: Transkutanöz bilirubin.

12

ġekil 2. Term ve terme yakın bebeklerde saat bazlı serum bilirubin nomogramı (29) PATOLOJĠK YENĠDOĞAN SARILIĞI VE SEBEPLERĠ

Ġndirekt hiperbilirubinemi eğer ilk 24 saatte ya da 3 günden sonra ortaya çıkarsa, 5mg/dl/gün‟den daha hızlı yükselirse, term bebekte 12 mg/dl‟yi, preterm bebekte 15 mg/dl‟yi aĢarsa, 10-14 günden daha uzun sürerse ve herhangi bir zamanda direkt bilirubin düzeyi >2 mg/dl tespit edilirse sarılık sebebi araĢtırılmalıdır. Bunun yanısıra ailede hemolitik hastalık öyküsü, hepatomegali, splenomegali, fototerapi baĢarısızlığı, kusma, letarji, zayıf emme, aĢırı tartı kaybı, apne, bradikardi, tiz sesli ağlama, anormal vital bulgu, akolik gaita, idrarda bilirubin ya da kernikterus bulguları varsa yine fizyolojik olmayan bir sarılık düĢünülmelidir (12).

Bilirubin Yapımında Artma

Yenidoğanda hemolitik hastalık anne dolaĢımına geçen fetal eritrositlerin annede izoimmunizasyona neden olması ile ortaya çıkar. Fetal eritrosit antijenlerine karĢı annede oluĢan IgG yapısındaki antikorlar plasentadan geçerek eritrosit membranına bağlanır ve bu eritrositler doku makrofajları tarafından temizlenir. Hemoliz ekstravasküler sahada olur ve çok Ģiddetli hemoliz olan çalıĢmaların dıĢında plazmada serbest hemoglobin bulunmaz. Parçalanmanın ana yerleri karaciğer ve dalaktır. BaĢlıca grup uygunsuzlukları Rh, ABO ve minor kan grup sistemlerindeki uygunsuzluklardır.

Yüksek risk bölgesi

13

Rh uygunsuzluğuna bağlı hemolitik hastalık: Yenidoğanda aĢırı bilirubin yapımının

en sık sebebi, anne fetus arasındaki kan grubu uygunsuzluğuna bağlı hemolitik hastalıktır. Rh uygunsuzluğuna bağlı hemolitik hastalık bu grubun içinde en önemlisi, en çok görüleni ve en çok araĢtırılmıĢ olanıdır. Her iki ebeveynden genetik olarak geçen Rh antijenik determinantları C,c,D,d,E,e gibi kan grubu antijenlerinin üretimini ve Rh tipini belirler. Her antijen uygun Ģartlar altında, spesifik bir antikor cevabına yol açarken, %90 oranında antikor yanıtı D antijenine bağlı oluĢur. Eritrosit üzerinde D antijeni varsa (homozigot D/D ya da heterozigot D/d), Rh (+) olarak kabul edilir ve bu antijen fetal eritrosit membranda 11. haftadan itibaren belirmeye baĢlar (12,32).

Hastalık insidansı ırk grupları arasında değiĢir. Beyazların %85‟i siyahların %93‟ü Rh (+)‟tir. Bu nedenle Rh uygunsuzluğu beyaz ırkta üç kat fazladır. Fetal hücreler gebeliğin herhangi bir döneminde anne dolaĢımına geçebilir. Ancak en fazla geçiĢ doğum sırasında ya da amniyosentez sırasında travma ile olur. Annenin primer immunizasyonu için 0,5-1 ml kanyeterli olabilmektedir. Annede ilk antikor yanıtı IgM tipi anti D oluĢumudur, daha sonra IgG tipi anti D oluĢur ve indirekt Coomb‟s reaksiyonu pozitifleĢir. Yalnızca IgG tipi antikorlar plasentadan geçebildiğinden, bu antikorların titresi annenin duyarlılığını en iyi gösterir. Eğer anne ve fetus arasında ABO uygunsuzluğu da varsa anne dolaĢımına geçen Rh (+) fetalhücreler, annenin doğal anti-A veya anti-B antikorları tarafından hızla dolaĢımdan uzaklaĢtırılır. Bu nedenle Rh uygunsuzluğu ile birlikte ABO uygunsuzluğu da varsa Rh sensitizasyonu daha az görülür (14,20).

Fetusa geçen IgG anti D antikorların Rh (+) eritrositlere bağlanması sonucu direkt Coomb‟s testi pozitifleĢir ve bu antikorların miktarlarına göre fetus eritrositlerinde değiĢik derecelerde hemoliz olur. Sensitize annenin daha sonraki gebeliklerinde hemolitik hastalığın ağırlığı giderek artar. Uygun antijenik karĢılaĢmaya karĢın, Rh (-) annelerin antikor oluĢturma kapasitesi değiĢkendir. Yapılan çalıĢmalarda anti D varlığı tespit edilen Rh (-) annelerin izoimmunizasyon oranları %10‟dan az tespit edilmiĢtir (12).

Hemolitik hastalığın derecesi maternal antikor düzeyine, antikorların eritrosit membranına afinitesine, fetusun yıkılan eritrositleri kompanse etme yeteneğine bağlıdır. Anti D antikor etkisiyle eritrositlerin yıkılması fetal anemiye, bu da daha fazla eritrosit yapımına yol açar. Kemik iliğindeki eritrosit yapımı, yıkımı karĢılayamaz hale geldiği zaman baĢta karaciğer ve dalak olmak üzere ekstrameduller hematopoez baĢlar. Ekstrameduller eritropoezde eritrosit matürasyonu tam olmadığı için periferik dolaĢıma çekirdekli eritroid seri elemanları geçmeye baĢlar ve hastalık eritroblastozis fetalis adını alır (20).

14

Hidrops fetalis geliĢen bebeklerde anemi ile birlikte asit, yaygın ödem, plevral ve perikardial efüzyonlar bulunabilir. Fetal dönemde oluĢan bilirubin plasenta tarafından temizlendiği için doğumda bu bebeklerin bilirubin düzeyleri 5 mg/dl altındadır. Ancak ilk yarım saat içinde bilirubin hızla yükselir. Coomb‟s testi pozitiftir. Retikülosit sayısı artmıĢtır. Ağır eritroblastozis fetaliste nonkonjuge bilirubinle birlikte konjuge bilirubin de artmıĢ olarak bulunabilir. Bunun sebebi, hem konjestif kalp yetmezliğine bağlı olarak geliĢen karaciğer konjesyonu, hem de ekstrameduller hematopoezin sinuzoidlere yaptığı bası sonucu karaciğerin atılım fonksiyonunun azalmasıdır (20,23).

Prenatal dönemde immunize olmamıĢ ve eĢi Rh (+) olan tüm Rh (-) annelere 28. gestasyon haftasında indirekt Coomb‟s testi yapılır; test negatifse anneye 300 μg anti D immunglobulin yapılır. Standart doz olarak uygulanan 300 μg IgG 30 ml‟ye kadar fetal kanda korumayı sağlayacak dozdur. Bu doz miadında olan doğumların %99‟unda profilaksi sağlamaya yeterlidir. Anti D IgG‟nin doğumdan sonraki 72 saat içinde uygulanması ise ampirik bir uygulama olup, 13 güne kadar olan uygulamalarda kısmen de olsa koruyucu etki sağladığı gösterilmiĢtir (33).

Kernikterus riskinin, hızla yükselen bilirubin değerleriyle arttığı ve kan değiĢimi ile riskin belirgin olarak azaldığı 1950‟lerden beri bilinmektedir. Kernikterus riskinin tedavisiz bırakılan hemolitik hastalıklı bebeklerde, hemolitik hastalığı olmayanlardan çok daha yüksek olduğu pek çok çalıĢmada gösterilmiĢtir. Ancak bu bebeklerde, total serum bilirubin değeri 20 mg/dl altında tutulduğunda kernikterus geliĢme olasılığının olmadığı kabul edilir (24).

ABO uygunsuzluğuna bağlı hemolitik hastalık: Hemolize yol açan kan grubu

uygunsuzlukları içinde en sık görüleni ABO grup uygunsuzluğudur. Genellikle anne O, bebek A ya da B grubundandır. Rh uygunsuzluğuna kıyasla daha hafif geçmesinin birkaç sebebi vardır (12,23):

1. Annede uygunsuzluğunda oluĢan antikorların çoğu IgM cinsinden olduğu için plasentadan geçmez. Ancak O grubundaki annelerde A ve B grubuna karĢı geliĢen antikorların bir kısmı IgG cinsinden olduğu için plasentadan geçer.

2. Fetal A ve B antijenlerinin antijenik özellikleri zayıftır.

3. Annede oluĢan antikor plasentadaki A ve B antijeni tarafından tutulduğu için fetal dolaĢıma girmez.

15

4. Eritrositler üzerinde bulunan A ve B antijeni diğer doku hücreleri üzerinde, ayrıca dolaĢımda serbest olarak da bulunduğundan fetusa geçen antikorlar eritrosite ulaĢamadan diğer antijenler tarafından tutulur.

Gebeliklerin yaklaĢık %15‟inde anne O grubu, bebek A veya B grubundandır. Buna karĢın, gebeliklerin yalnızca %3‟ünde eritrosit-antikor reaksiyonu saptanır, önemli hemoliz ise canlı doğumların %1‟inden azında görülür. Doğal olarak oluĢan IgG yapısındaki anti A antikorları inkomplet antikorlardır. Bu sebeple Coomb‟s testinin pozitif saptanması güçtür. Olguların ancak %33‟ünde Coomb‟s testi pozitiftir. ABO uygunsuzluğunda sensitizasyona gerek olmadığındanilk gebelikte de görülebilir (12,23).

Semptomatik ABO uygunsuzluğunda tanı koyabilmek için; yenidoğanda ciddi sarılık olması, direkt Coomb‟s testinin pozitif olması ve periferik kan yaymasında mikrosferositlerin görülmesi gerekmektedir. ABO uygunsuzluğu olan yenidoğanlarda sarılık yaĢamın ilk 12-24 saatlerinde görülür ve çoğunlukla fototerapi ile kontrol altında tutulabilir. Ancak küçük bir grup bebekte kan değiĢimi gerekli olmaktadır (15). ABO uygunsuzluğu olan yenidoğanlarda sonradan geliĢecek hiperbilirubineminin erken ve önceden öngörülebilmesi amacıyla kullanılabilecek nomogram ġekil 3‟te gösterilmiĢtir (34).

ġekil 3. ABO uygunsuzluğu olan yenidoğanlarda sonradan geliĢecek hiperbilirubineminin erken ve önceden öngörülebilmesi amacıyla kullanılabilecek nomogram (34)

16

Minor kan grubu uyuĢmazlıkları: Yenidoğan hemolitik hastalığı çalıĢmalarının

yaklaĢık %3‟ünden sorumlu olan Kell Duffy, Kidd ve MNS antijenleri Rh sisteminin daha az antijenik komponentleridir. Patofizyoloji Rh ve ABO uygunsuzlukları ile eĢtir. Hastalığın spektrumu subklinik hemolizden, aktif hemoliz ve kan değiĢimi gerektiren hiperbilirubinemiye kadar değiĢir. ABO ve Rh sistemi hariç tutulursa, anti K en sık meydana gelen antikordur (23).

Yenidoğanlarda hiperbilirubinemiye neden olabilen hastalıklararasında kalıtsal bozukluklar da mevcuttur. Eritrositlerde enerji üretimi esas olarak aerob ve anaerob glikolize bağlı olup oksidatif fosforilasyon kullanılmaz. Bu sebeple glikoliz sürecinde meydana gelen aksamalar eritrosit ömrünü ve fonksiyonunu etkiler. Kalıtsal bozukluklar içinde yenidoğanlarda hiperbilirubinemiye neden olabilen hastalıklar; glukoz-6-fosfat dehigrogenaz (G6PD) ve piruvat kinaz gibi eritrosit enzim eksiklikleri ve herediter sferositoz, herediter eliptositoz, herediter stomasitoz gibi eritrosit membran defektleridir (12).

Glukoz-6-fosfat dehigrogenaz eksikliği: Yenidoğanda hemoliz ve sarılığa yol açan

enzim defektleri arasında en sık görülenidir. X‟e bağlı resesif geçiĢ gösterir. Akdeniz bölgesi, Orta Doğu, Arap yarımadası, Güneydoğu Asya ve Afrika bu enzim eksikliğinin en çok görüldüğü yerlerdir. Göçler ve ırklar arası evlilikler nedeniyle bütün dünyada görülen bir sorun olmuĢtur. X kromozomunda yerleĢik olan G6PD geni üzerinde 90‟dan fazla mutasyon tespit edilmiĢtir. Enzimin bu kadar varyantının bulunması, hemolitik hastalığın geniĢ bir spektruma sahip olmasına yol açar (12,35).

Diğer yaĢ gruplarına göre yenidoğan döneminde G6PD eksikliğinin klinik bulguları daha ciddi bir Ģekilde ortaya çıkabilir ve yenidoğanlarda anemiden çok hiperbilirubinemi dikkat çekicidir. Gebeliğin sonuna doğru eritrosit kitlesindeki hızlı artıĢ nedeniyle, dolaĢımda genç eritrositler sayısal olarak oldukça fazladır. Bu nedenle kordon kanında G6PD aktivitesi yüksek olarak bulunabilir. Bu, G6PD eksikliği tanısını dıĢlamaz. Ancak yenidoğanda dolaĢımdaki eritrositlerin %10‟u yaĢlı eritrositlerdir; bu da eriĢkine göre yüksek bir orandır (eriĢkinde %1). Buradan da daha çok yaĢlı eritrositlerin parçalandığı sonucu çıkmakta; bu fizyolojik yıkım sonucu bilirubin üretimi artmakta ve yenidoğan döneminde fizyolojik olarak karaciğerde konjugasyon yetersiz olduğu için, bu bebeklerde sarılık ön plana çıkan bir bulgu olmaktadır (35,36).

Klasik olarak oksidatif etkenle karĢılaĢtıktan 24-48 saat sonra hemoliz bulguları ortaya çıkar. Annenin bu etkenlerle karĢılaĢtığı durumlarda, transplasental ya da doğumdan hemen

17

sonra anne sütü ile geçiĢ olabileceğinden hemoliz erken dönemde de baĢlayabilir. Preterm yenidoğanlarda hemoliz spontan olarak da tetiklenebilir. Bazı antibakteriyeller, antimalaryal ilaçlar, göbek sterilizasyonunda kullanılan antiseptik maddeler, naftalin inhalasyonu ve K vitamini analogları hemolizi baĢlatan baĢlıca etkenlerdir. Bu maddelerle karĢılaĢan yenidoğanda hemoliz bulguları ve anemi hemen görülmez, ancak birinci haftadan sonra hemoliz belirginleĢir. Kontrol grubu ile karĢılaĢtırıldığında hiperbilirubinemi, G6PD eksikliği olan yenidoğanlarda 2-4 kat daha fazla görülmektedir. Son yıllarda G6PD eksikliğine bağlı meydana gelmiĢ kernikterus çalıĢmaları bildirilmiĢtir (37,38).

Piruvat kinaz eksikliği: Tüm etnik gruplarda görülebilen piruvat kinaz eksikliği,

otozomal resesif geçiĢli, G6PD eksikliğine göre daha seyrek görülen bir enzim eksikliğidir. G6PD eksikliğinin aksine sarılık, anemi ve retikülositoz bulguları baslangıçtan beri vardır. Sarılık kan değiĢimi gerektirecek kadar yüksek düzeylerde olabilir. Enzim eksikliği sadece niteliksel değildir, bazen de yapı bozukluğu ya da stabilizasyon yetersizliği Ģeklinde ortaya çıkar ve hemolize neden olabilir. Piruvat kinaz enzim eksikliği, uzamıĢ sarılıklı ve sferositozu olmayan, Coomb‟s testi negatif hemolitik anemili bebeklerde düĢünülmesi gereken bir durumdur (25).

Eritrosit membran bozuklukları: Eritrosit membran bozuklukları içinde yenidoğan

döneminde hemolize neden olanlar baslıca; herediter sferositoz, eliptositoz, stomasitoz ve infantil piknositozdur. Özellikle prematüre yenidoğanlarda dismorfik hücreler (akantosit ve hedef hücre) çoğunlukla normal Ģartlarda da görülebilmektedir (39).

Herediter sferositoz ozmotik stres altında frajil hale gelen sferositik eritrositlerle karakterizedir. Otozomal dominant geçer, fakat olguların %10-25‟inde anne veya babasında sferositoz bulunmaz. Sferositozlu bebeklerin yaklaĢık %50‟sinde sarılık geliĢir ve genellikle fizyolojik sarılık olarak değerlendirilir. Ancak, yenidoğan döneminde anemi ve kan değiĢimi gerektirecek derecede hiperbilirubinemi de olabilir. Aile öyküsünün olması tanıyı desteklemesi açısından önemlidir. Kesin tanı, periferik kan yaymasında sferositik eritrositlerin görülmesi ve inkübasyonlu osmotik frajilite testleri ile konur. ABO hemolitik hastalığında da mikrosferositler görülebileceği için direkt Coomb‟s testi ile immunizasyondan ayırt edilmelidir (25).

Herediter eliptositoz ve stomasitoz, yenidoğan bebekte seyrek görülen hemoliz sebeplerindendir. Osmotik frajilitenin artması sonucunda hemoliz olur ve hiperbilirubinemi

18

meydana gelir. Geçici bir eritrosit membran anomalisi olan infantil piknositozda ise kan değiĢimi gerektirecek düzeyde hiperbilirubinemi olabilir. Ancak infantil piknositoz geçici bir hastalıktır ve birkaç ay içinde kendiliğinden kaybolur (25).

ArtmıĢ bilirubin yapımının diğer nedenleri: Hemorajik bir olaydan sonra damar

dıĢına toplanan kan, eritrositlerin yıkımıyla aĢırı bilirubin oluĢumuna neden olarak hiperbilirubinemiye yol açar. Sefal hematom, subdural hemoraji, adrenal hemoraji ve diğer hematomlar bu yolla yaĢamın ilk 48-72 saati içinde bilirubin yapımının artmasına sebep olur (15).

Polisitemi: Bir gram hemoglobinin katabolizması sonucunda 35 mg bilirubin oluĢur.

Ġkizden ikize kanama, anneden bebeğe kanama olması, kordonun geç klemplenmesi gibi durumlarda eritrosit volumü artacağı için hiperbilirubinemi gözlenir (9).

Bilirubinin Enterohepatik DolaĢımının Artması

Pilor stenozu ya da ileus gibi barsak obstruksiyonu olan durumlarda mekonyumun barsaktan geçiĢ zamanı uzar. YaĢamın ilk günlerinde intestinal bilirubini ürobilinojene çevirecek bakteriyel flora henüz oluĢmamıĢ olduğu için, bebekte beta-glukuronidaz aktivitesi artmıĢ olarak karĢımıza çıkar. Tüm bu sebepler enterohepatik dolaĢımın artmasına ve bilirubin yüküne neden olur (12,40).

Bilirubin Klirensinde Azalma

Ġki haftadan uzun süren indirekt hiperbilirubinemiye uzamıĢ sarılık denir. Hemoliz, G6PD eksikliği, anne sütü sarılığı, hipotiroidi, intestinal obstruksiyon, kanın damar dıĢına sızması ve Crigler Najar Sendromu gibi hastalıklar ilk planda düĢünülmelidir. Patolojik hiperbilirubinemi nedenleri Tablo 4‟te özetlenmiĢtir (12,40).

19

Tablo 4. Yenidoğanda indirekt hiperbilirubinemi nedenleri (12)

 Bilirubin Yapımında ArtıĢ

Hematolojik hastalık

 Ġmmun mekanizmalar

 Rh alloimmunizasyonu

 ABO ve diğer kan grubu uygunsuzlukları

Kalıtsal

 Eritrosit membran defektleri (sferositoz, eliptositoz, stomasitoz, piknositoz)  Eritrosit enzim defektleri (glukoz-6-fosfat dehidrogenaz enzim eksikliği)  Hemoglobinopatiler (alfa talasemi, beta talasemi)

Bilirubin yapımının artıĢı ile ilgili diğer nedenler

 Sepsis

 Dissemine intravaskuler koagülopati

 Ekstravazasyon (hematom, pulmoner, serebral kanama)  Polisitemi

 Diyabetik annenin makrozomik bebeği

Bilirubinin enterohepatik dolaĢımının artması ya da ileus

 Anne sütü sarılığı  Pilor stenozu

 Ġnce/kalın barsak obstruksiyonu  Bilirubin Klirensinde Azalma

Prematürite

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği

Crigler Najar Sendromu Tip 1, Tip 2 Gilbert Sendromu

Doğumsal metabolizma hastalıkları

 Galaktozemi, hipermetiyoninemi, tirozinemi vb  Lucey Driscoll Sendromu

Endokrinolojik hastalıklar

 Hipotiroidizm  Hipopituitarizm

Konjuge Hiperbilirubinemi

Sarılıklı bir yenidoğanda konjuge bilirubinin 2 mg/dl‟den fazla olması veya total bilirubinin %20‟sinden fazlasının direkt bilirubin olması konjuge hiperbilirubinemi olarak tanımlanır ve her zaman patolojik kabul edilmelidir. Yenidoğan bebekte sarılığın 2.-3. haftalardan sonra devam etmesi kolestaz ve diğer direkt hiperbilirubinemi sebeplerini düĢündürmelidir. Direkt hiperbilirubinemi varlığında, koyu renkli idrar ve açık renkli gaita; neonatal kolestazın en önemli bulgularındandır (41).

Neonatal hepatitler 2500 doğumda bir görülür. Bunun da yaklaĢık yarısı ekstrahepatik obstrüksiyona bağlıdır. Seriler arasında farklılıklar olmakla birlikte en sık üç sebep olarak;

20

biliyer atrezi (1/10000), neonatal hepatit (1/5000) ve alfa1-antitripsin eksikliği (1/20000) sayılabilir (41).

SARILIKTA TANISAL YAKLAġIM

Sarılık, yenidoğanda çok sık görülmesine karĢın, hangi bebeklerin sekel açısından riskli olduğu ve hangi bebeklerin tedavi edilmesi gerektiğine karar vermek büyük önem taĢır. Ġlk gözlem vücut renginin sararmasıdır. Bu sararma, baĢtan ayağa doğru yayılır. Kramer dermal zonlara göre bilirubin düzeylerini 1969 yılında belirtmiĢ ve günümüze kadar kullanılagelmiĢtir (42) (ġekil 4).

Dermal zon Ortalama±SD (mg/dl) Ortalama±SD (µmol/L) 1 5,9±0,3 101±5 2 8,9±1,7 152±29 3 11,8±1,8 201±31 4 15±1,7 257±29 5 >15 >257

ġekil 4. Kramer’in dermal zonlarına göre yaklaĢık bilirubin değerleri (42)

Derideki renk değiĢimini fotometrik olarak ölçen aletler bilirubin değerini sayısal olarak verir ve inspeksiyonla yapılan tahminlere göre daha değerlidir. Ancak bu yöntemler yalnızca taramalarda kullanılabilir. Fototerapi ya da kan değiĢimi kararı vermek için TSB tayini yapılmalıdır (15).

Sarılıklı bir yenidoğanda öykü büyük önem taĢır. Antenatal ve perinatal bakım ile doğum anamnezi, beslenme Ģekli ve miktarı mutlaka incelenmelidir. Anne, baba ya da kardeĢlerden birinde sarılık öyküsü bulunan yenidoğanlar herediter hastalıklar veya kan grubu uygunsuzluğu, anne sütü sarılığı ve metabolik hastalıklar açısından araĢtırılmalıdır. Annenin gebeliğinde geçirdiği sitomegalovirus, rubella, toksoplazmozis gibi infeksiyonlar ile diyabet, preeklampsi gibi rahatsızlıklar soruĢturulmalıdır (15,42). Ayrıca sarılıklı yenidoğanlarda yapılması gerekli ek laboratuvar değerlendirme Tablo 5‟te gösterilmiĢtir.

21

Tablo 5. Sarılıklı yenidoğanlarda ek laboratuvar değerlendirme (18)

Endikasyonlar Yapılması gerekenler

Ġlk 24 saatte sarılık TSB ve/veya TKB ölçümü Sarılık yenidoğanın yaĢına göre

fazla görünüyor

TSB ve/veya TKB ölçümü Fototerapi alan bebek ya da TSB

hızlı yükseliyor

Kan grubu, Coomb‟s testi, tam kan sayımı, periferik yayma, DB düzeyi ölçümü, mümkünse retikülosit, G6PD, ETCOc ölçümü

Fototerapiye yanıtsızlık/TSB‟nin kan değiĢimi düzeyine yaklaĢması

Retikülosit, G6PD, albumin, mümkünse ETCOc ölçümü

Direkt bilirubin düzeyi yükseliyor Tam idrar tahlili, idrar kültürü, sepsis araĢtırması Üç hafta ve daha uzun süren sarılık

ya da bebek

TSB, DB ölçümü, DB yüksekse kolestaz araĢtırması, hipotiroidi ve galaktozemi taraması

TSB: Total serum bilirubini, TKB: Transkutanöz bilirubin, DB: Direkt bilirubin, ETCOc: End tidal karbon

monoksit konsantrasyonu, G6PD: Glukoz-6-fosfat dehigrogenaz.

SARILIKTA TEDAVĠ

Bilirubin toksisitesinin geçici ve kalıcı etkilerinin ortadan kaldırılması için, hiperbilirubineminin zamanında tedavisi büyük önem taĢır. Son yıllarda kernikterus olgularının prevelansının artması “vigintifobi” denen “20 korkusu”nun yeniden yerleĢmesine yol açmıĢtır. Fakat sağlıklı term bebeklerde bu korkunun yersiz olduğu ve kernikterusun daha yüksek bilirubin düzeylerinde geliĢebileceği düĢünülmektedir (43).

Hiperbilirubinemi tedavisinde kullanılan baĢlıca yöntemler; •Fototerapi,

•Kan değiĢimi,

•Farmakolojik tedavidir (18).

Fototerapi

YaklaĢık 50 yıl kadar önce, güneĢ ıĢınları alan sarılıklı bebeklerin deri renginde sarılığın azalması gözlemine dayanan ve günümüzde modern cihazlarla belli dalga boylarındaki ıĢık ve ıĢık enerjisinin tedavi amacıyla kullanılması esasına dayanan bir tedavi yöntemidir. Hangi bilirubin düzeyinin patolojik olduğu ve hangi sınırlardan sonra tedavi edilmesi gerektiği konusunda bugüne kadar yapılan yüzlerce çalıĢma ıĢığında bazı tablolar hazırlanmıĢtır. Bunlardan en sonuncusu Amerikan Pediatri Akademisi‟nin önerdiği tablodur. Her yoğun bakım merkezinde birbirine benzese de farklı tablolar kullanılabilmektedir (18,44) (ġekil 5).

22 YD: Yenidoğan.

Risk faktörleri: Ġzoimmun hemolitik hastalık, G6PD eksikliği, asfiksi, belirgin letarji, ısı instabilitesi, sepsis,

asidoz, albumin <3 g/dl.

ġekil 5. Getasyonel yaĢı ≥35 hafta olan yenidoğanlarda fototerapi kılavuzu (18)

Fototerapi, bilirubini daha az lipofilik olan foto-ürünlere çevirerek detoksifiye eder. Bu Ģekilde dönüĢüme uğramıĢ bilirubin karaciğerin konjugasyon sistemini atlar ve daha fazla metabolik olaylara gereksinim kalmadan ekskrete edilir. Bilirubin, ıĢığı adsorbe ederek fotoizomerlerine dönüĢür. Fototerapinin etkili olabilmesi için deriyi en çok geçebilen mavi-yeĢil, 450-520 nm dalga boyundaki ıĢığa gereksinim vardır (45). Ġzomerlere dönüĢüm üç yolla olur; foto-oksidasyon, konfigürasyonel izomerizasyon ve yapısal izomerizasyon. Foto-oksidasyon, in vitro ortamda oldukça etkili olmasına karĢın, sağlıklı bir yenidoğandaki etkisi oldukça sınırlıdır. Bilirubin eliminasyonu çoğunlukla konfigürasyonel izomerizasyon yolu ile olmasına rağmen, fototerapi etkinliği esas olarak lumirubin denen yapısal izomer yapımıyla yakından iliĢkilidir. Lumirubin oluĢum hızını da ıĢık spektrumu ve ıĢığın total dozu belirler (45,46). YeĢil ıĢık kullanıldığında lumirubin oluĢumu daha çok olmaktadır. Günümüzde en çok kullanılan ıĢık kaynağı özel mavi floresan lambalardır. Fototerapi dozunu ve etkinliğini belirleyen diğer faktörler ıĢığın enerjisi, bebeğin fototerapi uygulanan vücut alanı, ıĢık kaynağının bebeğe yakınlığı, fototerapiye baĢlanan serum bilirubin değeri ve sarılığın sebebidir (18).

Fototerapinin devamlı mı yoksa aralıklarla mı uygulanması gerektiği konusunda tam anlaĢmaya varılamamıĢtır. Ancak genel eğilim yoğun ve devamlı fototerapinin total serum bilirubin düzeyinde etkili bir düĢüĢ sağlanıncaya kadar devam etmesi yönündedir. Gestasyon

µ m ol/ m l T ot al S er u m B il irub in ( m g/d l) Potnatal yaĢ

23

yaĢı 35 haftanın üstünde olup, fototerapi için hastaneye yatırılan bebeklerde yoğun fototerapi ile ilk 24 saatte %30-40 arasında bir düĢüĢ görülür. En belirgin azalmanın ilk 4-6 saatte olduğu bu yöntemde, en az 0,5-1 mg/dl/saat düĢüĢ beklenir. Standart fototerapi sistemlerinde ilk 24 saatte %6-20 arasında bir düĢüĢ görülür (14).

Fototerapinin ne zaman sonlandıralacağı konusunda bir standart yoktur; bebeğin yaĢına ve sarılığın sebebine göre değiĢir. Amerikan Pediatri Akademisi‟nin önerisine göre fototerapi için hastaneye yatırılan bebeklerde (≥17 mg/dl); fototerapi total serum bilirubini 13-14 mg/dl düzeyine gerilediğinde kesilmelidir. Hemolitik hastalığı olan bir bebekte, fototerapi 3-4 günlük olmadan kesilirse; ilk 24 saatte rebaund bilirubin düzeyi kontrol edilmelidir (20).

Fototerapi yaklaĢık 50 yıldan bu yana milyonlarca bebekte kullanılmakta olup güvenilir bir tedavi yöntemi olmuĢtur. Çok seyrek olarak kolestatik sarılığı olan bazı bebeklerde bronz bebek sendromu, eritemli maküler döküntü, purpura, bülloz erupsiyonlar, deride yanıklar (kızarıklık, renk değiĢikliği), gözlerde hasarlanma, ishal, dehidratasyon, hipertermi ve patent duktus arteriozus gibi yan etkiler bildirilmiĢtir. Tek kontrendikasyonu porfiria varlığıdır (14,20).

Hiperbilirubinemili yenidoğanlarda tanı, takip ve izlem kılavuzları Tablo 6-8‟degösterilmiĢtir (20).

Tablo 6. DüĢük doğum tartılı yenidoğanlarda doğum tartısına göre bilirubin seviyesi (mg/dl) ve bilirubin/albumin oranı (mg/g) göz önüne alınarak oluĢturulan fototerapi ve kan değiĢim protokolü (20)

Doğum Tartısı (g) <1250 1250-1499 1500-1999 2000-2499 Standart Risk Total bilirubin 13 15 17 18 B/A oranı 5.2 6.0 6.8 7.2 Yüksek Risk* Total bilirubin 10 13 15 17 B/A oranı 4.0 5.2 6.0 6.8

B/A oranı: Bilurubin/Albumin oranı.

* Risk faktörleri: Apgar <3 5. dakikada, PaO2 <40 mmHg ≥ 2. saatte, pH ≤ 7.15 ≥ 1. saatte, doğum tartısı

<1000 gr, hemoliz, klinik bozulma veya merkezi sinir sisteminin bozulması, total protein ≤ 4 g/dl veya albumin ≤ 2 g/dl.

24

Tablo 7. Term ve terme yakın yenidoğanlarda (>35 hafta) hiperbilirubineminin Ģiddetine göre müdahele ve takipte önerilen stratejiler (20)

72 saatten önce Ģiddetli hiperbilirubinemi

TSB artıĢ hızının ve B:A oranının izlenmesi

Müdahaleler TSB>75. Persentil TSB>14 mg/dl; <0.20 mg/dl/saat Beslenme desteği TSB>95. Persentil TSB>17 mg/dl; >0.20 mg/dl/ saat Fototerapi TSB>98. Persentil TSB>20 mg/dl; B:A oranı <7.0 Yoğun fototerapi TSB>99,9. Persentil TSB>25 mg/dl;

B:A oranı >7.0 Yoğun fototerapi/Kan değiĢimi

TSB>99,99. Persentil TSB>30 mg/dl;

B:A oranı >7.0 Yoğun fototerapi/Kan değiĢimi TSB: Total Serum Bilirubin; B/A oranı: Bilurubin/Albumin oranı.

Tablo 8. Ciddi sarılığı olan yenidoğanlarda tedavide izlem yaklaĢımı (20)

Yoğun fototerapi uygulanan yenidoğanları  2-3 saat aralarla besleyin,

 TSB ≥25 mg/dl ise, 2-3 saat içinde TSB ölçümünü tekrarlayın,

 TSB 20–25 mg/dl arasında ise, 3-4 saat içinde TSB ölçümünü tekrarlayın.  TSB <20 mg/dl ise, TSB ölçümünü 4–6 saat içinde tekrarlayın,

 TSB düĢme eğiliminde ise 8–12 saat içinde tekrarlayın,

 TSB düzeyi düĢmüyorsa veya kan değiĢimi sınırına yaklaĢıyorsa veya TSB/albumin oranı kritik sınırı geçiyorsa kan değiĢimi yapmayı düĢünün,

 TSB 13–14 mg/dl altına indiğinde fototerapiyi sonlandırın,  Fototerapi sonrası ”rebound” tespiti için TSB düzeyini ölçün.  Eğer hemolitik hastalık nedeniyle fototerapi uygulanmıĢsa veya

 Bebek 3-4 günlük olmadan taburcu edilmiĢ ise taburculuk sonrası 24 saat içinde bilirubin düzeyinin kontrolü yapılmalıdır.

TSB: Total Serum Bilirubin.

Kan DeğiĢimi

Ġlk kez Wallerstein tarafından ortaya konan ve 1951 yılında Diamond ve arkadaĢları tarafından geliĢtirilen kan değiĢimi tekniği, Rh uygunsuzluğu nedeniyle meydana gelen hiperbilirubinemiyi kontrol etmek ve kernikterustan korunmak için uygulanan ilk tedavi yöntemidir. Kan değiĢimi ile bilirubin düzeylerini düĢürmenin yanısıra, maternal antikorları

25

uzaklĢtırmak, hemolizin yol açtığı anemiyi düzeltmek, üzerine antikor bağlı eritrositleri ve diğer toksik maddeleri temizlemek de amaçlanır. Kan değiĢimine bebeğin doğum ağırlığı, gebelik haftası, hemoglobin değeri, bilirubin düzeyi, bilirubinin yükselme hızı ve bilirubin/albumin oranı gibi faktörler dikkate alınarak karar verilmelidir (47).

Amerikan Pediatri Akademisi‟nin kan değiĢimi sınırı için önerdiği bilirubin değerleri ġekil 6‟da verilmiĢtir (20).

YD: Yenidoğan.

Risk faktörleri: Ġzoimmun hemolitik hastalık, G6PD eksikliği, asfiksi, belirgin letarji, ısı instabilitesi, sepsis,

asidoz, albumin <3 g/dl.

ġekil 6. Getasyonel yaĢı ≥35 hafta olan yenidoğanlarda kan değiĢimi kılavuzu (20)

Gestasyon yaĢı 35 haftanın üstünde olan yenidoğanlarda, yoğun fototerapiye rağmen total serum bilirubini düĢmüyor ya da yükseliyorsa, kernikterus riski iĢlemin riskinden daha yüksekse, ya da kernikterus bulguları varsa kan değiĢimi yapılması önerilmektedir (13).

Preterm bebeklerde gestasyonel yaĢına göre fototerapi ve kan değiĢim protokolü, düĢük doğum tartılı yenidoğanlarda doğum tartısına göre fototerapi ve kan değiĢim protokolü ile risk kategorisi ve kan değiĢiminin mutlaka düĢünülmesi gereken bilirubin/albumin oranları Tablo 9-11‟de gösterilmiĢtir (18).

26

Tablo 9. Preterm bebeklerde gestasyonel yaĢına göre fototerapi ve kan değiĢim protokolü (18)

Gestasyonel yaĢ (hafta)

Total Bilirubin Düzeyi (mg/dl)

Fototerapi Kan DeğiĢimi

Hasta* Sağlıklı

36 14,6 17,5 20,5

32 8,8 14,6 17,5

28 5,8 11,7 14,6

24 4,7 8,8 11,7

*: Rh hastalığı, perinatal asfiksi, hipoksi, asidoz, hiperkapni.

Tablo 10. DüĢük doğum tartılı yenidoğanlarda doğum tartısına göre fototerapi ve kandeğiĢim protokolü (18)

Doğum tartısı (g)

Total bilirubin düzeyi (mg/dl)

Fototerapi Kan DeğiĢimi

≤1500 5-8 13-16

1500-1999 8-12 16-18

2000-2499 11-14 18-20

Tablo 11. Risk kategorisi ve kan değiĢiminin mutlaka düĢünülmesi gereken bilirubin/albumin oranları (18)

Risk kategorisi Kan değiĢiminin mutlaka düĢünülmesi

gereken bilirubin/albumin oranı TSB mg/dL/

Albumin g/dL

TSB mol /L/ Albumin mol/L

1- ≥38 0/7 haftalık yenidoğanlar 8,0 0,94

2- 35 0/7-36 6/7 haftalık sağlıklı yenidoğanlar ya da yüksek riskli veya izoimmün hemolitik hastalığı veya G6PD eksikliği olan ≥38 0/7 haftalık yenidoğanlar

7,2 0,84

3- Yüksek riskli veya izoimmün hemolitik hastalığı veya G6PD eksikliği olan 35 0/7-36 6/7 haftalık yenidoğanlar

6,8 0,80

TSB: Total serum bilirubin; G6PD: Glikoz-6-fosfat dehidrogenaz.

DeğiĢim, bebeğin kan hacminin yaklaĢık iki katı (160-170 ml/kg) miktarında kan ile yapılır. Bu uygulama ile bebeğin sensitize olmuĢ eritrositlerinin %85‟i değiĢmiĢ olur. Aynı zamanda serum bilirubin düzeyi baĢlangıçtaki düzeyin yaklaĢık %50‟sine iner. Bilirubinin damar dıĢı alanlarda da bulunması ve kan değiĢimi sırasında plazma ile bu alanlar arasında

27

sürekli dengelenme süreci, kan değiĢimi tamamlandıktan sonra 30-60 dakika sonra bilirubinde görülen yükselmenin nedenidir. Bu dengeleme ile bilirubin kan değiĢimi öncesi değerinin %60‟ına eriĢir (47).

Farmakolojik Tedavi

En çok kullanılan ajanlar fenobarbital, intravenöz immunglobulin ve metalloporfirinlerdir (15,18).

Fenobarbital: Bilirubinin karaciğere alımını, konjugasyonunu ve ekskresyonunu

artıran fenobarbital; hem profilaktik amaçlı olarak anneye, hem de tedavi amaçlı olarak bebeğe uygulanmaktadır. Antenatal dönemde 100 mg fenobarbitalin yenidoğan bebekte hiperbilirubinemiyi %50 oranında azalttığı gösterilmiĢtir. Yan etkileri sebebiyle fenobarbitalin yüksek riskli durumlarda kullanımı önerilmektedir (15,48).

Ġntravenöz immunglobulin: Kontrollü çalıĢmalar Rh ve ABO hemolitik

hastalıklarında intravenöz immunglobulin uygulamasının, kan değiĢimi gereksinimini azalttığını göstermiĢtir. Veriler sınırlı olsa da anti C ve anti E gibi diğer Rh tipindeki hemolitik hastalıklarda da intravenöz immunglobulin kullanımı yararlı olabilir. Ġntravenöz immunglobulinin hemolitik hastalıkta retikuloendotelyal Fc reseptörlerini bloke ederek hemolizi engellediği düĢünülmektedir. Amerikan Pediatri Akademisi hemolitik hastalık varlığında; eğer total serum bilirubin değeri yoğun fototerapiye rağmen yükseliyorsa ya da total serum bilirubin seviyesi kan değiĢimi sınırının 2-3 mg/dl içindeyse, intravenöz immunglobulin kullanımını önermektedir (18,49).

Metalloporfirinler: Bazı metalloporfirinler hem oksijenaz enzimini ve hem

metabolizmasını yarıĢmalı olarak inhibe ederek bilirubin yapımını azaltırlar. Bunlardan Kalay(Sn)-mezoporfirinin özel mavi ıĢıklı fototerapiden daha etkili olduğu, hiperbilirubinemiyi etkin bir Ģekilde önleyebileceği veya tedavi edebileceği kanıtlanmıĢtır. Henüz ABD‟de „Yiyecek ve ilaç Dairesi‟ tarafından onaylanmayan Sn-mezoporfirin onaylanırsa, fototerapiye yanıt vermeyenlerde kan değiĢimi ihtiyacını azaltmada hemen uygulama alanı bulacağı kesindir (18,50).

28

BĠLĠRUBĠN ENSEFALOPATĠSĠ VE NÖROTOKSĠSĠTE

Bilirubin ensefalopatisi, bilirubin toksisitesinin neden olduğu merkezi sinir sistemi bulgularını tarif eder. Kernikterus ise beyin sapı nukleusları ve serebellumun bilirubinle boyanmasını gösteren patolojik tanıdır. KarıĢıklığı önlemek ve literatürle tutarlılığı sağlamak isteyen Amerikan Pediatri Akademisi‟nin hiperbilirubinemi alt komitesi; ilk bir haftada görülen bilirubin toksisitesi bulguları için “akut bilirubin ensefalopatisi” terimini, kronik ve kalıcı sekel için “kernikterus” terimini kullanmayı önermektedir (18).

Nonkonjuge bilirubinin beyini sarıya boyadığı ilk kez 1847‟de Harvieux tarafından tanımlanmıĢtır. Kernikterus terimi ise bazal gangliyonların sarıya boyanması anlamında ilk kez 1903‟te Schmorl tarafından kullanılmıĢtır. Görüntüleme metodlarının geliĢmesi ve yapılan otopsiler ıĢığında, nonkonjuge bilirubinin bebeğin nöroprotektif defans mekanizmalarını aĢtığında; özellikle bazal gangliyonlar, santral ve periferik iĢitsel yollar, hipokampus, subtalamik nukleuslar, diensefalon, orta beyin, serebellum ve nörohumoral fonksiyon gösteren beyin sapı nukleuslarında nöronal hasar yapmaktadır. Bunun yanısıra nonpigmente alanlar da zarar görebilmektedir. Nöron kaybı, reaktif glioz ve etkilenen ileti sistemlerinde atrofi hastalığın uzun dönemli kronik sekellerinin patogenezinde yer almaktadır. Hiç Ģüphe yok ki, merkezi sinir sisteminde patoloji geliĢiminde en önemli etken serum bilirubinidir (18,51).

Nonkonjuge bilirubin düzeyinin yanısıra, albumin bağlama kapasitesi, serbest bilirubin düzeyi, kan beyin bariyeri, nöronların duyarlılığı gibi birçok faktör de kernikterus patogenezinde rol oynamaktadır ve halen bu etkenler kısmen aydınlatılabilmiĢtir (52). Son otuz yılda yapılan çalıĢma sunumları incelendiğinde, nadir olmasına karĢın kernikterus tablosu en az %10 mortalite, %70 uzun dönem morbiditeye sahiptir. Hangi bebekte hangi indirekt ya da serbest bilirubin düzeyinin toksik olacağı hala ön görülememekle birlikte, sağlıklı term bir bebekte kernikterus, hemoliz olmadan 25 mg/dl‟nin altında çok nadir görülmektedir. Daha önceden sağlıklı, anne sütüyle beslenen bebeklerde kernikterus, bilirubin düzeyleri 30 mg/dl‟yi aĢtığında görülmüĢtür. Ayrıca toksik etkilerin ne kadar süre sonunda çıktığı da henüz bilinmemektedir (11).

Bilirubin ensefalopatisi belirti ve bulguları genelde term bebekte doğumdan 2-5 gün sonra, prematüre bebeklerde ise 7. günden sonra ortaya çıkar. Fakat hiperbilirubinemi yenidoğan döneminin herhangi bir zamanında bu sendroma yol açabilir. Erken dönem bulguları sepsis, asfiksi, hipoglisemi, intrakranial kanama ya da diğer sistemik hastalık

29

bulgularından ayırt edilemeyebilir. Bu amaçla “bilirubinin tetiklediği nörolojik disfonksiyon” (BIND) skorlama sistemi geliĢtirilmiĢtir (53,54) (Tablo 12).

Tablo 12. Bilirubinin tetiklediği nörolojik disfonksiyon skorlama sistemi (54)

Klinik 1 Puan 2 Puan 3 Puan Mental durum Uyuklama, emmede

zayıflık

Letarji, irritabilite Semikoma, konvülziyon

Kas tonusu Hafif azalmıĢ Hiper/hipotoni, Hafif kemer pozisyonu

Belirgin azalma/artma, opistotonus, bisiklet hareketi

Ağlama Yüksek sesle Tiz sesle/seyrek ağlama Durdurulamayan/sadece uyaranla ağlama

1-3 puan: Minimal ensefalopati belirtileri; 4-6 puan: Progresif fakat reversibl ensefalopati belirtileri; 7-9 puan: Ġleri, çoğunlukla irreversibl enefalopati (tedaviyle ciddiyeti azaltılabilir).

Akut bilirubin ensefalopatisinin erken fazında ağır sarılığı olan bebekler letarjik ve hipotonik hale gelir ve emmeleri bozulur. Orta faz stupor, özellikle ekstansor kas gruplarını ilgilendiren hipertoni ve irritabilite ile karakterizedir. Bebeğin ateĢi olabilir. Bunu uyuklama ve hipotoni takip edebilir. Hipertoni, retrokollis (boynun arkaya yaylanması) ve opistotonus (gövdenin arkaya yaylanması) Ģeklinde ortaya çıkabilir. Bu spastisite değildir, çünkü tonus artıĢı kortikospinal değil ekstrapiramidal kökenlidir (53). Bu evrede acil kan değiĢimi bazı çalıĢmalarda merkezi sinir sistemi değiĢikliklerini geri döndürebilir. Büyük bir olasılıkla merkezi sinir sistemi hasarının irreversibl olduğu faz, belirgin retrokollis, opistotonus, tiz sesle ağlama, beslenememe, apne, ateĢ, derin stupor-koma, bazen konvulziyon ve koma ile karakterizedir (18,53).

Ciddi belirtilerin ortaya çıktığı term bebeklerin çoğu kaybedilir, yaĢayanların bir kısmında ise 2-3 ay içinde kısmi bir iyileĢme görülür. Fakat yaĢamın ilk yılında derin tendon reflekslerinde artma, opistotonus, kas rijiditesi, anormal hareketler ve konvülziyonlar tekrarlama eğilimindedir. Ġkinci yılda opistotonus gerilerken, düzensiz ve amaçsız hareketler, kas rijiditesi ve bazı bebeklerde hipotoni yavaĢ yavaĢ artar. Üçüncü yılda bilateral koreatetoz, ekstrapiramidal bulgular, konvulziyon, mental gerilik, dizartrik konuĢma, yüksek frekanslı iĢitme kaybı, ĢaĢılık, yukarıya bakıĢ anomalisi ve diĢ enemal displazisinin eĢlik edebildiği nörolojik sendrom tablosu oturur. Bazı bebeklerde piramidal bulgular, hipotoni ve ataksi de görülebilir (55). Bu klasik bulguların gözlendiği bebeklerde, hayatın ileriki yıllarında kronik postkernikterik bilirubin ensefalopatisi geliĢir. Ancak bunun tersi doğru değildir. Yüz eritroblastozisli olgunun incelendiği bir çalıĢmada, yenidoğan döneminde minimal ya da hiç bulgusu olmayan bebeklerin %10‟unda sonradan postkernikterik bilirubin ensefalopatisinin

30

klinik bulgularının ortaya çıktığı gözlenmiĢtir (53). Kernikterus klinik bulguları Tablo 13‟te gösterilmiĢtir.

Tablo 13. Kernikterus klinik bulguları (51)

Akut form

Faz 1 (ilk 1-2 gün) Zayıf emme, stupor, hipotoni, konvülziyon

Faz 2 (1. hafta ortası) Ekstansör kaslarda hipertoni, opistotonus, ateĢ, retrokollis

Faz 3 (1. hafta sonrası) Hipertoni

Kronik form

Birinci yıl Hipotoni, aktif derin tendon refleksleri, zorunlu tonik ense refleksi, motor becerilerin gecikmesi

Birinci yıl sonrası Hareket bozuklukları (koreatetoz, hemiballismus, titreme), yukarıya bakıĢ anomalisi, sensörinöral iĢitme kaybı

TAU PROTEĠN VE S-100B PROTEĠN Serum 100 Beta Protein

Serum 100 beta protein en iyi biçimde çalıĢılmıĢ olan beyin hasarı belirtecidir. S-100B proteinleri, kalsiyum bağlayıcı proteinlerin geniĢ bir alt grubudur. DüĢük moleküler ağırlıklı (9-13 kDa arası) 21 proteinlik bir aileyi içine alır. Beyinde glial ve Schwann hücrelerinde yüksek yoğunluklarda bulunan, moleküler ağırlığı 10-12 kDa arası olan kalsiyum-bağlayıcı asidik dimerik proteindir. Kalsiyum pek çok düzenleyici hücre içi proçeste fonksiyon görür. Bu düzenleyici rol kalsiyum bağımlı bu proteinler ile kalsiyum iyonları arası etkileĢimlere bağlıdır. Kalsiyum bağımlı bu proteinlerin görevi spesifik hücre içi hedef proteinler ile kalsiyum algılayıcı proteinler arası etkileĢim kurarak yapısal değiĢiklikler sağlamaktır. S-100B‟nin böyle bir grup kalsiyum algılayıcısı olduğu gösterilmiĢtir (56).

Klasik S100 proteini A ve B olmak üzere iki alt üniteden oluĢur. S-100B proteinin en zengin kaynağı beyindir, astrositlerden aĢırı miktarda salınır. Serum 100 beta proteininin biyolojik sistemdeki yeri araĢtırılmıĢtır. Spesifik hücre içi hedef proteinler ile kalsiyum düzenleyiciler arası iliĢkiyi sağladığı bulunmuĢtur. Böylece hem hücre içi hem de hücre dıĢı etki gösterir. Hücre dıĢı etkileri protein alınımını arttırmak ve santral sinir sistemi glial hücre çoğalmasını sağlamaktır. Hücre içi fonksiyonları ise enzim aktivitelerinde değiĢiklik, hücre dönüĢüm reaksiyonları olayları, fosforilasyon, çeĢitli iskelet hücre elementlerinin polimerizasyonunun düzenlenmesidir (56). S-100B proteinin çok özel hücresel hedefleri tanımlanmıĢtır. Bu hedefler miyozin, membran birleĢim proteinleri, tubulin, mikrotübül ile iliĢkili proteinler, glial fibriller ve asidik proteinlerdir. Protein S-100B‟nin konsantrasyonuna