Cumhuriyet Üniversitesi Hastanesi’nde 1999 Yılından İtibaren Takip Edilen Ardışık 385 Olguda Anti Tüberküloz İlaç Direnci

Cumhuriyet Üniversitesi

Tıp Fakültesi

81

Cumhuriyet Üniversitesi Hastanesi’nde 1999 Yılından İtibaren Takip Edilen Ardışık

385 Olguda Anti Tüberküloz İlaç Direnci

Anti tuberculosis drug resistance in consecutive 385 patients followed since 1999 in Cumhuriyet

University Hospital

Ömer Tamer DOĞAN *, Sefa Levent ÖZŞAHİN**, Serpil KAYA***, Mustafa Zahir BAKICI****,

Ayşe Işın YALDIZ*****

ÖZET

Hastanemizde 1.1.1999 ile 30.6.2004 tarihleri arasında M. tuberculosis üreyen ve İzoniazid (H), Rifampisin (R), Etambutol (E) ve ve Streptomisin (S) için direnç testi yapılmış olan 385 olgunun anti- tüberküloz (anti-TB) ilaçlara duyarlılık testlerinin sonuçları retrospektif olarak değerlendirildi. Toplam 385 olgunun 316’sı yeni olgu (%82,1), 69’u nüks olgu (%17,9) idi. Yeni olgulardaki toplam başlangıç direnci %37,3’dü. Başlangıç direnci; H için %19,9, R için %4,1, S için 5,2 ve E için 2,5 idi. Toplam sekonder direnç %53,6 idi. Sekonder direnç; H için %26,1, R için %10,1, S için %5,8 ve E için 4,3’dü. Başlangıç çok ilaca dirençli TB (ÇİD-TB) oranı %2,5, sekonder ÇİD-TB oranı %7,2 olarak tespit edildi. Sonuçlar ülkemizde yapılan çalışma sonuçlarıyla karşılaştırıldı. Sonuç olarak bölgemizde de oranlar ülkemizde ki oranlara paralel olarak yüksek bulundu.

Anahtar Kelimeler: Tüberküloz, İlaç direnci.

SUMMARY

We evaluated drug sensitivity test results of 385 culture positive patients underwent drug resistance test for isoniazid(H), ethambutol(E), streptomycin(S), rifampisin(R) between January 1, 1999 and June 3, 2004 in our hospital, retrospectively. 316 patients were new cases, 69 were recurrent cases. The overall rate of initial resistance in new cases was 37%. The rate of initial resistance was 19.9% for H, 4.1% for R, 5.2% for S, and 2.5%. for E. The total rate of seconder resistance was 53.6%. The rate of seconder resistance was 26.1% for H, 10.1% for R, 5.8% for S, 4.3% for E. Initial proportion of multidrug resistance tuberculosis was 2.5%, seconder multidrug resistance tuberculosis proportion was 7.2%. These results were compared with other studies made in our country. Consequently, similiar to our country our findings were rather high than world literature.

Key Words: Tuberculosis, drug resistance

C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 26 (2): 81 – 84, 2004

GİRİŞ

Anti-tüberküloz (anti-TB) ilaç olarak ilk kez

1940’lı yıllarda Streptomisin (S) bulunmuş; TB

tedavisinde direnç sorunu da S’in tek başına kullanılması

ile birlikte daha o yıllarda gündeme gelmiştir. Daha

sonra İzoniazid (H), Etambutol (E) ve Pirazinamid (Z)

ilaçları bulunmuş ve TB tedavisinde kombine ilaç

kullanımı kuralı yaygın kabul görmüştür. En son

Rifampisin’in (R) 1960’lı yılların sonuna doğru tedaviye

* Uzm. Dr., C.Ü.Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve TB Anabilim Dalı, Sivas.

** Yrd. Doç.Dr., C.Ü. Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve TB Anabilim Dalı, Sivas.

*** Yrd. Doç.Dr., C.Ü. Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Sivas.

**** Prof. Dr., C. Ü. Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Sivas. ***** Uzm. Dr., C.Ü.T.F Göğüs Hastalıkları ve TB Anabilim Dalı, Sivas.

Cumhuriyet Üniversitesi Hastanesi’nde 1999 Yılından İtibaren Takip Edilen Ardışık 385 Olguda Anti Tüberküloz İlaç Direnci

eklenmesinden sonra rutin kullanıma giren yeni TB ilacı

olmamıştır. TB, bu beş majör ilacın uygun

kombinasyonları ile %100’e yakın oranlarda tedavi

edilebilmesine karşın bir veya birkaç majör ilaca

(özellikle R’e) direnç varlığında tedavi başarısı

azalmaktadır (1-4). Ülkemiz literatüründe TB ilaçlarına

karşı nispeten yüksek oranlarda direnç bildirilmektedir

(5-18). Biz Sivas Bölgesinde anti-TB ilaçlarla direnç testi

yapılan tek merkez olan hastanemiz direnç testi

verilerini retrospektif olarak değerlendirdik ve ülkemizde

son 15 yılda konu ile ilgili çalışmalar ile birlikte tartıştık.

GEREÇ VE YÖNTEM

Cumhuriyet Üniversitesi Hastanesi Mikrobiyoloji

Laboratuarında M. tuberculosis için Löwenstein,

Middlebrook 7H12, Mycobacteria Growth Indicator Tube

(MGIT) besi yerleri kullanılmakta olup, bu yöntemlere

uygun direnç testleri ve duyarlılık yöntemleri

uygulanmaktadır. Hastanemizde 1.1.1999 ile 30.6.2004

tarihleri arasında M. tuberculosis üreyen ve H,R,E ve S

için direnç testi yapılmış olan bütün hastaların verileri

kaydedildikten sonra hasta dosyaları ve Sivas Verem

Savaş Dispanserlerindeki kayıtları incelenerek Dünya

Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) olgu tanımlarına göre “yeni

olgu” tanımına uyan hastalar ve “tedavi başarısızlığı”,

“terkten dönen” ve “nüks” tanımına uyan hastalar ayırt

edilerek başlangıç direnci ve sekonder direnç durumu

araştırıldı (19). H ve R direnci bulunanlar çok ilaca

dirençli TB (ÇİD-TB) olarak tanımlandı. İstatistik

değerlendirmede SPSS version 10.0 kullanılarak χ

_testi

uygulandı, p < 0,05 anlamlı kabul edildi.

BULGULAR

Toplam 385 olgunun %64’ü (n=247) erkek,

%36’sı (n=138) kadın olup yaş ortalaması 46,5 ± 18,4

idi. Toplam hasta grubunda başlangıç ve sekonder ilaç

dirençleri Tablo l’de gösterilmiştir. Eski TB öyküsü

olmayan (n = 316) hastalardaki direnç başlangıç

direnci; eski öyküsü olan (nüks, tedavi başarısızlığı ve

terkten dönen) olgulardaki (n = 69) direnç sekonder

direnç sütununda gösterilmiştir. En az bir anti-TB ilaca

direnci olan 100 olgu (%26) vardır. R için sekonder

direnç ile başlangıç dirençleri arasında anlamlı fark (p =

0.04) olmasına karşın H için başlangıç ve sekonder

direnç oranları arasında fark saptanmamıştır (p > 0.05).

Olguların 329’u akciğer tüberkülozu olup, başlangıç ve

sekonder direnç özellikleri Tablo 2’de gösterilmiştir.

Tablo l: Toplam 385 olgudaki anti-TB ilaç direnç durumu

Başlangıç Direnci (n = 316) Sekonder Direnç (n = 69) Toplam (n = 385) n (%) n (%) n (%) H 63 (19,9) 18 (26,1) 81 (21,0) R 13 (4,1) 7 (10,1) 20 (5,2) S 16 (5,2) 4 (5,8) 20 (5,2) E 8 (2,5) 3 (4,3) 11 (2,9) ÇİD-TB 8 (2,5) 5 (7,2) 13 (3,4)

Tablo 2: Akciğer TB olgularındaki anti-TB ilaç direnç durumu

Başlangıç Direnci (n = 263) Sekonder Direnç (n = 66) Toplam (n = 329) n (%) n (%) n (%) H 52 (19,7) 16 (24,2) 68 (20,7) R 10 (3,8) 6 (9,0) 16 (4,9) S 11 (4,1) 4 (6,1) 15 (4,6) E 7 (2,6) 2 (3,0) 9 (2,7) ÇİD-TB 6 (2,2) 4 (6,1) 10 (3,0)

TARTIŞMA

Tüberküloz tedavisinde, ilaç direncinin giderek

artması tedavi başarısının önündeki engellerden biridir.

Tedavi başarısızlığının nedenleri, yetersiz tedavi

rejimlerinin uygulanması, düzensiz ilaç kullanımı,

tedaviyi erken bırakma, ilaç toksisitesi ve başlangıç

direnci olarak sınıflanmaktadır (20).

Çalışmamızda H, R, ve ÇİD bulunan başlangıç ve

sekonder direnç oranları ülkemiz 1990 ve sonrası

yapılan çalışmalarda ki diğer oranlarla Tablo 3 ve Tablo

4’ de karşılaştırılmıştır (5-18).

Ülkemizde 1990-1995 yılları arasında yapılan

çalışmalarda en fazla başlangıç direnci S ve H’a karşı

bildirilmekteydi (5-12). Daha sonra 1995-1997 yılları

arasında yapılan çalışmalarda ise R karşı direnç H

direncinden fazla bulunmuştur (13,17). Son dönemde

yapılan birkaç çalışmada ise H direnci yine yüksek

oranda bildirilmiştir (18). Bölgemiz başlangıç H direnci

ülkemizde bildirilenlerin ortalamasından yüksek; R

direnci ise düşük çıkmıştır. Bu farklılık ya ilaç direnç

paternlerinin yıllar içerisinde değiştiğini ya da ilaç

duyarlılık testlerinde kullanılan yöntemlerden

kaynaklanan bir farklılık olabileceğini düşündürmektedir.

Doğan ve ark.

Tablo 3: Ülkemizde bildirilmiş H ve R’e karşı başlangıç ve sekonder direnç oranları

Başlangıç direnci % Sekonder direnç %

YIL Olgu sayısı (n)

H R H R KAYNAK 1990 952 8,9 6,5 32,8 24,7 Özkara ve ark 1990-1995 550 14,5 5,2 40,8 30,2 Ilgazlı ve ark 1992 785 5,1 10,8 30 36,2 Tahaoğlu ve ark 1993-1995 295 11,1 6,1 44,2 37,2 Koşar ve ark 1993-1995 2161 8,8 12,5 35,5 38,4 Sevim ve ark 1994 439 12,4 5,4 45 35,2 Kılıçaslan ve ark 1994-1995 120 4,1 2,5 24,4 45,3 Ortaköylü ve ark 1995 677 5,9 21,6 30,2 43 Altınbaş ve ark 1995-1997 282 8,2 16,8 32,5 42,4 Oğul ve ark 1995-1997 605 8,4 17,4 34,8 37 Özşahin ve ark 1999-2000 365 14,8 3,0 - - Kartaloğlu ve ark 1999-2004 385 19,9 4,1 26,1 10,1 Çalışmamız ORTALAMA 10,2 9,3 34,2 34,6

Tablo 4: Ülkemizde bildirilmiş bazı ÇİD-TB oranları

YIL Olgu sayısı (n) Başlangıç direnci % Sekonder direnç % KAYNAK 1990 951 4,8 7,6 Özkara ve ark 1990-1995 550 4,6 26,2 Ilgazlı ve ark 1992 785 3,0 21,6 Tahaoğlu ve ark 1993-1995 295 3,6 30,9 Koşar ve ark 1993-1995 2161 5,1 27,6 Sevim ve ark 1993-1996 ? 3,7 45,4 Kızkın ve ark 1994 439 3,6 8,3 Özşeker ve ark 1995 120 3,7 21,3 Altınbaş ve ark 1995 677 5.0 19,0 Çağlayan ve ark 1995-1997 282 3,6 23,2 Oğul ve ark 1995-1997 605 3,7 23,8 Özşahin ve ark 1999-2000 365 3,6 - Kartaloğlu ve ark 1999-2004 385 2.5 7,2 Çalışmamız

Çalışmalarda görüldüğü gibi sekonder dirençler

ülkemizde oldukça yüksektir (5-18). Örneğin 1990-2004

yılları arasında H direnci yeni olgularda ortalama % 10,2

iken nüks olgularda % 34.2, R direnci yeni olgularda

ortalama %9.3 iken, nüks olgularda %34.6 olarak

bulunmuştur. Bu durum ülkemizde tüberküloz

tedavisinin düzenli, yeterli yapılmadığının ve toplumda

tedavi edilemeyen tüberkülozluların önemli bir

bölümünün dirençli basillerle bulaştırıcılıklarını

sürdürmekte olduklarının da bir göstergesi olabilir.

DSÖ, ulusal programların etkin bir şekilde

yürütüldüğü ülkelerde başlangıç ÇİD-TB oranın %1’in

altında olması gerektiğini vurgulamaktadır (19). Yapılan

çalışmalarda ve bizim çalışmamızda başlangıç ve

sekonder ÇİD-TB oranları oldukça yüksek

görülmektedir. Bu durumun Türkiye’deki tüberküloz

sorunun gerçek boyutunu oluşturduğu

düşüncesindeyiz.

Bu çalışmanın evrenini oluşturan hastalar

genellikle Sivas yerleşik hastalar olup tedavileri de

bölgemizde sürdürülmüş hastalardır; dirençli olup da

tedavisi beş majör ilacın kombinasyonları ile

Cumhuriyet Üniversitesi Hastanesi’nde 1999 Yılından İtibaren Takip Edilen Ardışık 385 Olguda Anti Tüberküloz İlaç Direnci

sürdürülmüş olan hastalarda tedavi sonuçlarının bu

direnç testi sonuçları ile birlikte değerlendirilmesi, bu

direnç testi sonuçlarının pratikteki önemini tartışmamızı

sağlayabilir.

Sonuç olarak ilimizde ve ülkemizde dirençli

olguların oldukça yüksek oranlarda olduğu

görülmektedir. Bu nedenle bu olguların tespiti ve

tedavisi için kültür ve duyarlılık testlerine daha fazla

önem verilmeli, tedavi aşamasında ise doğrudan

gözetimli tedavi uygulanmalıdır düşüncesindeyiz.

KAYNAKLAR

1. Kocabaş A. Akciğer Tüberkülozu. Topçu A. W, Söyletir G, Doğanay M, editörler: İnfeksiyon Hastalıkları’nda. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri; 1996.s: 391-443.

2. Mendez AP, Raviglione MC, Laslo A, et al. Global surveillance for anti-tuberculosis drug resistance 1994-1997. New Eng J Med 1998; 338:1641-9.

3. Goble M, Iseman MD, Madsen LA, et al. Treatment of

171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin. New Eng J Med 1993;328:527-32. 4. Çalışır H, Yılmaz H, Sarıoğlu N. Tüberkülozda inisial

izoniazid ve rifampisin dirençlerinin prognoza etkileri. Solunum Hastalıkları 1997; 8:217-24.

5. Özkara Ş, Şipit T, Yener O. Tüberkülozda primer ve

sekonder ilaç direnci konusunda bir çalışma Solunum Hastalıkları 1994; 5:47-54.

6. Ilgazlı A, Yıldız F, Özkarakaş O. Akciğer tüberkülozunda ilaç direnci: Türkiye’ de bir sanayi kenti Kocaeli. Solunum Hastalıkları 1999;10: 225-230.

7. Tahaoğlu K, Kızkın Ö, Karagöz T . High initial and acquired drug resistance in pulmonary tuberculosis in Turkey. Tuberc Lung Dis 1994;75:324-8.

8. Koşar F, Ayereci C, Altın C. Tüberkülozda direnç sorunu. Tüberküloz ve Toraks 1996;44:54-9.

9. Sevim T, Ataç G, Hatipoğlu T. 1993-1995 yıllarında hastanemizde yatan 2161 akciğer tüberkülozu olgusunun

primer ve sekonder ilaç direnç oranları. Solunum Hastalıkları 1999;10:231-7.

10. Kılıçaslan Z, Sarımurat N, Ortaköy G, et al. Multidrug resistant tuberculosis in İstanbul. Tuberc Lung Dis 1994;75:15.

11. Ortaköylü G, Karalar S, Berkman E. Akciğer tüberkülozlu olgularda primer direnç. XXI. Ulusal Türk Tüberküloz ve Göğüs Hastalıkları Kongresi.17-19 Ekim 1996, Marmaris Özet Kitabı.

12. Altınbaş H. Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Merkezi’nde 1995 yılında tüberküloz duyarlılık testi yapılan hastalarda direnç oranları ve bunların çeşitli hasta özellikleri ile olan ilişkisi. Uzmanlık Tezi. Ankara 1996. 13. Oğul Ç, Gür A, Özdemir A. Yedikule Göğüs Hastalıkları

Hastanesi’ de 1995-1997 yılları arasında yatan tüberküloz olgularında primer ve sekonder ilaç oranları. Solunum Hastalıkları 1999;10:238-44.

14. Kızkın Ö, Işık R, Vesek I. Güneydoğu Anadolu Bölgesi’nde akciğer tüberkülozunda inisiyal ve edinsel direnç. TÜSAD Ulusal Kongre Kitabı 1997;51.

15. Özşeker N, Çağlayan B, Tümer Ö, Kurutepe M. 1994 yılı dirençli tüberküloz olgularımız. Toraks Derneği 1. Yıllık Kongresi Özet Kitabı Nevşehir. 1996;34.

16. Çağlayan B, Tümer Ö, Özaydın N. Tüberkülozda klinik, bakteriyolojik ve radyolojik spektrum. XXIV. Ulusal Kongresi Özet Kitabı Haziran 1997.

17. Özşahin SL, Karacan Ö, El R, Güllü Z. SSK Ballıdağ Göğüs Hastalıkları Hastanesi’nde 1995-1997 yılları arasında izlenen tüberküloz olgularında ilaç direnci. Solunum Hastalıkları 2000;11:289-93.

18. Kartaloğlu Z, Bozkanat E, Öztürkeri H, Okutan O, İlvan A. BACTEC yöntemi kullanılarak primer antitüberküloz ilaç direnci saptanan 365 tüberküloz olgusu. Solunum 2002;4:443-48.

19. Crofton J, Chaulet P, Maher D. Guidelines for the management of drug resistant tuberculosis. WHO,1997. 20. Çalışır H, Ulukavak T, Türker G, Özkara Ş, Öğretensoy M.

Tüberküloz da tedavi başarısızlığına neden olan etkenler. Solunum Hastalıkları 1997; 8: 225-33.

Yazışma Adresi :

Uzm.Dr. Ömer Tamer Doğan

Cumhuriyet Üniv. Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve TB Anabilim Dalı 58140, SİVAS.

Tlf:03462191300/2233

E-mail: tdogan@cumhuriyet.edu.tr