T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PROF. DR. SAVAŞ KANSOY
EKRAN BAĞIMLILIĞI OLAN ÇOCUKLARDA
İNSÜLİN DUYARLILIĞININ
DEĞERLENDİRİLMESİ
UZMANLIK TEZİDR. ÖZGE KÖPRÜLÜ
DANIŞMAN
PROF. DR. ŞÜKRAN DARCAN
ÖNSÖZ
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimleri ile eğitimime katkıda bulunan başta Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Savaş KANSOY olmak üzere, değerli öğretim üyelerine, kıdemlilerime ve uzmanlarıma teşekkür ederim.
Tez çalışmalarım sırasında yardımlarını esirgemeyen; en zor anlarımda bana yol gösteren; pes etmek üzereyken desteğini ve güvenini benden esirgemeyen; beni
her zaman yüreklendiren değerli hocam, tez danışmanım Sn. Prof. Dr. Şükran
DARCAN’ a teşekkürü bir borç bilirim.
Tezimin oluşturulması ve hazırlanmasındaki katkı ve yardımları için Sn. Prof. Dr. Damla GÖKŞEN’e, Sn. Doç. Dr. Samim ÖZEN’e, Endokrinoloji BD sekreterleri
Aylin Kabak ve Zekeriya Bey’e; Çocuk Psikiyatrisi ABD öğretim üyesi Sn. Doç. Dr.
Burcu ÖZBARAN’a ve Dr. Emsal ATA’ya; olguları bulmamda ve buluşmamda
yardımı olan hastanemizin emektar hemşiresi Dudu Hemşire’ye, çalışmaya katılan çocuklarımız ve ailelerine teşekkürlerimi sunarım.
Dört yıl boyunca birlikte çalıştığım, başta eş kıdemlerim Dr. Bahriye CEVİZALTI, Dr. Hamiyet HEKİMCİ ve Dr. Şebnem ÖNEN olmak üzere, arkadaşlıklarını ve dostluklarını paylaştığım çok değerli asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim.
Bugünlere gelmemde sonsuz emeği olan, büyük fedakarlıklarla maddi-manevi desteğini esirgemeden beni büyütüp okutan sevgili ANNEME, her zaman yanımda olan biricik kardeşime, babam ve aileme, beni bu kutsal mesleğe yönlendiren sevgili dedeme; tanıdığım günden beri desteği, sevgisi ve dostluğuyla her zaman yanımda olan ve tüm hayatım boyunca yanımda olmasını istediğim sevgili eşim Atakan KÖPRÜLÜ’ ye sonsuz teşekkürler.
İZMİR Dr. Özge Köprülü Eylül 2014
ÖZET
EKRAN BAĞIMLILIĞI OLAN ÇOCUKLARDA İNSÜLİN DUYARLILIĞININ DEĞERLENDİRİLMESİ
Giriş: İnsülin direnci (İD) son zamanlarda gittikçe artan bir sorundur ve erişkin
hayatta Tip 2 Diabetes Mellitus olarak karşımıza çıkmaktadır. İnsülin Direnci’ ne neden olan durumlardan biri de hareketsizliktir. Ekran bağımlılığı (EB) teknolojinin gelişmesi ile günümüzün en büyük sorunlarından biri haline gelmiştir. Genellikle diğer psikiyiatrik hastalıklar özellikle de DEHB ile birlikte görülmektedir. İnsülin – glukoz metabolizması üzerine etkisi çok iyi bilinmemektedir.
Amaç: Ekran bağımlılığı olan çocuklarda insülin direnci varlığının
araştırılması
Hipotez: Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) ekran bağımlılığı
ile birliktedir. Ekran bağımlısı çocuklarda aktivite azalmıştır ve buna bağlı olarak İnsülin Direnci (İD) vardır.
Yöntem: Çalışmaya 11-17 yaş aralığında 108 çocuk alındı. Olgular Dikkat Eksikliği
Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) ve EB açısından ölçekler ile değerlendirilerek üç gruba ayrıldı. I. Grup, DEHB ve EB tanılı; II. Grup, DEHB tanısı olup EB olmayan; III. Grup ise DEHB ve EB açısından normal olgular idi. Bu üç grupta eşit sayıda obez ve obez olmayan olgu bulunmaktaydı. Aktivite ve istirahat süreleri “Armband Sense Wear” ile kaydedilen olguların vücut yağ-kas-kemik analizleri ‘Tanita Company’ isimli şirketin ürettiği TANITA
BC-420 MA’ modelindeki Vücut Kompozisyon Analizatörü ile yapılmıştır. HOMA-IR
değerleri ve kan lipidleri değerlendirildi. Tüm olgulara 3 günlük beslenme listesi alınarak ile üç günlük besin tüketiminin karbonhidrat, yağ ve kalori içeriği özel beslenme programı (BEBIS) ile hesaplandı.
Bulgular: Olguların 67’si erkek, 41’i kız idi. Olguların yaş ortalamaları 13,72 ± 1,95; ağırlık SDS ortalamaları 1,75 ± 2; VKİ SDS ortalamaları 1,6 ± 1,7 olarak saptandı. Yağ oranlarına bakıldığında üç grup arasında anlamlı fark saptanmazken obez ve obez olmayan olgular arasında anlamlı fark elde edildi (p<0,05). Olguların adımsayar ile ölçülen bazal metabolik hız katsayıları EB olan grupta 1,69 ± 0,33 iken EB olmayan grupta 1,55 ± 0,28 (p<0,05); uyku süreleri EB olan grupta 6,6 ± 1,6 saat iken EB olmayan grupta 6,9 ± 1,45 (p<0,05); adım sayıları EB olan grupta 9129 ± 3935 adım iken EB olmayan grupta 8729 ± 3385 adım (p: 0,588); günlük aktif enerji tüketimleri EB olan grupta 747 ± 532 kcal iken EB olmayan grupta 511 ± 384 kcal (p<0,05); fiziksel aktivite süreleri EB olan grupta 2,6 ± 1,7 saat iken EB olmayan grupta 1,7 ± 1,1 (p<0,05) saptandı. 89 olgunun karbonhidrat, yağ, protein, enerji alımlarına bakıldığında; enerji alımı EB olanlarda ortalama 2051 ± 656 kcal iken EB olmayanlarda 1778 ± 536 kcal (p<0,05) saptandı; karbonhidrat alımı EB olanlarda ortalama 237 ±85 gr iken EB olmayanlarda 208±68 gr (p:0,085) saptandı. Enerji alımı EB olan grupta istatistiksel olarak yüksek saptandı. Olguların HOMA-IR değerleri 0,62 ile 16,46 arasında değişmekte iken ortalama 3,45 ± 2,7 saptandı. Obez (4,8 ± 0,4) olgularda olmayanlara (2,01 ± 0,1) göre HOMA-IR değerleri yüksek (p<0,05) saptanırken DEHB ve EB olanların HOMA-IR değerleri üzerine etkisi olmadığı gözlendi. (p:0,228) Çalışmamızda olgu ve kontrol gruplarına eşit sayıda obez alındığından ve Ekran bağımlılığı olan olguların aynı zamanda DEHB tanılı olmaları nedeniyle HOMA-İR değerlerinde anlamlı fark saptanamadığı düşünüldü. Bu nedenle DEHB ve ekran bağımlılığı olan nonobez olgular ile DEHB tanısı olup ekran bağımlılığı olmayan nonobez olgular karşılaştırıldı. DEHB ve ekran bağımlılığı olan nonobez olgularda HOMA-İR değeri 1,9±0,6 saptanırken DEHB tanısı olup ekran bağımlılığı olmayan nonobez olgularda
1,3±0,5 saptandı.(p:0,012) DEHB’nin HOMA-İR üzerine etkisini değerlendirmek
üzere nonobez DEHB olan ve olmayan olgular karşılaştırıldı; DEHB olgularında 1,3±0,5 saptanırken DEHB olmayan olgularda 2,7±1,9 saptandı. (p:0,006)EB olan olguların insülin direncine sekonder gelişebilecek hiperlipidemi açısından bakılan total
108 çocuk 36 DEHB EB 18 OBEZ 18 OBEZ OLMAYAN 36 DEHB 18 OBEZ 18 OBEZ OLMAYAN 36 KONTROL GRUBU 18 OBEZ 18 OBEZ OLMAYAN iv
kolesterol, LDL kolesterol ve Trigliserid değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.
Tartışma: Ekran bağımlılığı olan olgularda insülin duyarlılığında azalma
saptanmıştır. Ayrıca DEHB gibi hareketli çocuklarda insülin direncine daha az rastlanmıştır. Bu sonuçlar ile ekran bağımlılığının insülin duyarlılığında azalmaya neden olduğu ancak hareketliliğin bu etkiyi azalttığı düşünülmüştür.
Anahtar Kelimeler: İnsülin direnci, Ekran bağımlılığı, Dikkat eksikliği,
Hiperaktivite bozukluğu
SUMMARY
INSULIN RESISTANCE IN SCREEN ADDICTED CHILDREN
Introduction: Insulin resistance is an increasing problem in recent times and
emerges as Type 2 Diabetes Mellitus in adult life. One of the situations that cause insulin resistance is inactivity. With the development of technology, screen addiction has become one of the biggest problems. Other psychiatric diseases often seen with, especially Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). The effect on insulin - glucose metabolism is not well known yet.
Aim: To investigate the presence of insulin resistance in screen addicted
children
Hypothesis: Most of the ADHD children are screen addicted. Screen addiction
causes decreased activity and consequently Insulin Resistance in children.
Material-Methods: The 108 children in the age range of 11-17 years were
included in the study. Cases divided into three groups according to ADHD and
Screen Addiction scales. Group I has diagnosis of ADHD and Screen Addiction; group II has diagnosis ADHD without Screen Addiction and group III has no diagnosis ADHD or Screen Addiction. In these three groups, there were an equal number of obese and non-obese patients. In baseline HOMA-IR values and blood lipids were assessed from the cases. Body fat analysis was performed. In all cases, stuck pedometer for 3 days to measure the activity and rest periods. Carbohydrates, fat and calorie content was calculated with a nutrition program according to three-day food consumption list.
Results: 67 of the patients were male, 41 of the patients were female. The mean age of the patients was 13.72 ± 1.95 years; the mean weight SDS of the patient was 1.75 ± 2 SDS; the mean BMI SDS was 1.6 ± 1.7 SDS. When we look at fat content of the body, while there was no significant difference between the three groups, there was a significant difference between obese and non-obese patients (p <0.05). The basal metabolic rate coefficient was 1,69 ± 0,33 in screen addicted children while 1,55 ± 0,28 in non-addicted children (p<0,05). The sleep duration was 6,6 ± 1,6 hours in screen addicted children while 6,9 ± 1,45 in non-addicted children (p<0,05). The number of steps were 9129 ± 3935 steps in the screen addicted group,
while 8729 ± 3385 steps in the non-addicted group (p = 0.588). Daily active energy consumption calculated 747 ± 532 kcal in the screen addicted group, while 511 ± 384 kcal in non-addicted group (p <0.05). Time of physical activity is observed 2.6 ± 1.7 hours in screen addiction group , while observed 1.7 ± 1.1 hours in non-addicted group (p <0.05). When the carbohydrates, fat, protein and energy intake is investigated in 89 cases, the mean energy intake calculated 2051 ± 656 kcal in screen addiction group, while 1778 ± 536 kcal in non-addicted group (p <0.05). The carbohydrate intake was 237 ± 85 g in screen addicted children and 208 ± 68 g in non-screen addicted people (p=0.085) was detected. Energy intake showed a statistically significantly higher in the group Screen addicted. HOMA-IR values of the patients ranged from 0.62 to 16.46 while the average is 3.45 ± 2.7. Obese (4.8 ± 0.4) patients with non-(2.01 ± 0.1) by the HOMA-IR values (p <0.05) whereas ADHD and EB ones HOMA-IR values had no effect on the observed (p = 0.228). when the obese patients (4.8 ± 0.4) compared with non-obese patients (2.01 ± 0.1) higher HOMA-IR values (p <0.05) were detected in screen addicted group. There was no effect on HOMA-IR values; according to ADHD and Screen addiction group. (p = 0.228). the screen addicted patients may develop insulin resistance and hyperlipidemia. There were no statistically significant differences between the values of total cholesterol, LDL cholesterol, and triglycerides.
Discussion: Consequently, decrease in insulin sensitivity were found in screen
addicted children. Also insulin resistance was found in hiperactive children like ADHD. This means screen addiction causes insulin resistance whereas activity decreases this effect.
Key words: insulin resistance, Screen addiction, Attention Deficit Hyperactivity
Disorder
İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ ... ii ÖZET ... iii SUMMARY ... vi İÇİNDEKİLER ... viii TABLOLAR DİZİNİ ... ix ŞEKİLLER DİZİNİ ... x KISALTMALAR ... XI 1. GİRİŞ ve AMAÇ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 3 2.1. Ekran Bağımlılığı ... 3
2.2. Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu ... 6
2.3. İnsülin ... 9 2.4. İnsülin Direnci ... 13 3. MATERYAL VE METOD ... 28 4. BULGULAR ... 30 5. TARTIŞMA ... 48 6. SONUÇ ve ÖNERİLER ... 59 KAYNAKÇA ... 61
EK 1: OLGU RAPOR FORMU ... 69
EK 2: EKRAN BAĞIMLILIK ÖLÇEĞİ ... 71
EK 3: DEHB ANKETİ... 73
EK 4: ETİK KURUL ONAY BELGESİ ... 75
EK 5: ÖZGEÇMİŞ FORMU ... 78 viii
TABLOLAR DİZİNİ
Tablo 1: Young internet bağımlılığı kriterleri (1998) ... 3
Tablo 2: Goldberg’in internet bağımlılığı için tanı ölçütleri ... 4
Tablo 3: Shapira Problemli İnternet Kullanımı Tanı Ölçütleri ... 4
Tablo 4: Hong Kong Üniversitesi öğrencilerinde internet kullanım derecesinin sağlık üzerine etkileri ... 5
Tablo 5: DEHB için DSM-IV kriterleri ... 7
Tablo 6: İnsülin sekresyonunu arttıran ve azaltan faktörler ... 11
Tablo 7: İnsülin direnci ölçüm yöntemleri ... 18
Tablo 8: Endojen obezite nedenleri ... 20
Tablo 9: Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri (2005) ... 23
Tablo 10: Ailede İD ve komplikasyonu öyküsü... 30
Tablo 11: Olgu gruplarının gelişimsel parametreleri ... 31
Tablo 12: Olguların bazal metabolizma hızı, enerji tüketimi, günlük adım sayıları, istirahat ve uyku süreleri ... 33
Tablo 13: Obez – obez olmayan olguların aktivite ve istirahat sürelerinin karşılaştırılması ... 34
Tablo 14: Olguların karbonhidrat, yağ, protein, enerji alımları ... 35
Tablo 15: Olguların kilogram başına karbonhidrat, yağ, protein, enerji alımları ... 36
Tablo 16: Obez ve obez olmayan olguların beslenme listelerinin karşılaştırılması ... 37
Tablo 17: Olguların vücut yağ oranı, yağ, kas, kemik kütlesi ve yağsız vücut ağırlığının karşılaştırılması ... 38
Tablo 18: Obez ve obez olmayan olgularda vücut yağ oranı, yağ, kas, kemik kütlesi ve yağsız vücut ağırlığının karşılaştırılması ... 39
Tablo 19: Gruplara göre HOMA-İR değerleri ... 40
Tablo 20: Gruplara göre kan lipidleri ... 45
Tablo 21: EB olan ve olmayan olgularda kan lipidlerinin karşılaştırılması ... 45
Tablo 22: Obez ve obez olmayan olgularda kan lipidlerinin karşılaştırılması ... 46
Tablo 23: EB olan ve olmayan olgularda Tiroid fonksiyon testlerinin karşılaştırılması ... 47
Tablo 24: DEHB’nin tiroid fonksiyon testlerine etkisi ... 47
Tablo 25: Obez ve obez olmayan olgularda Tiroid fonksiyon testlerinin karşılaştırılması ... 47
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil 1: Televizyon ve egzersiz düzeyi arasındaki etkileşimin VKİ üzerine
etkisi... 6
Şekil 2: İnsülinin hücre düzeyindeki etkileri ... 9
Şekil 3: İnsülin sentezi ... 10
Şekil 4: İnsülin reseptörü yapısı ... 11
Şekil 5: İnsülin reseptörü ve sinyal iletimi ... 12
Şekil 6: İnsülinin reseptöre bağlanması, hücre içi sinyal iletimi, hormon effektör sistemleri ... 13
Şekil 7: İnsülin direncinde insülin reseptörleri ... 14
Şekil 8: İnsülin direncinin sonuçları ... 19
Şekil 9: Obezite ve insülin direnci gelişimi ... 22
Şekil 10: PKO’da İnsülin/IGF1-2 etkisi ... 27
Şekil 11: Obez ve obez olmayan olguların HOMA-İR değerleri ... 40
Şekil 12: Gruplar arası HOMA-İR değerleri ... 40
Şekil 13: EB olan ve olmayan olgularda HOMA-İR değerinin karşılaştırılması .... 41
Şekil 14: Kg başına alınan enerjinin HOMA-İR ile karşılaştırılması ... 42
Şekil 15: Kg başına alınan protein miktarının HOMA-İR ile karşılaştırılması ... 42
Şekil 16: Kg başına alınan yağın HOMA-İR ile karşılaştırılması ... 42
Şekil 17: Kg başına alınan karbonhidrat miktarının HOMA-İR ile karşılaştırılması ... 42
Şekil 18: Adım sayısı ile HOMA-İR arası korelasyon grafiği ... 43
Şekil 19: İstirahat süresi ile HOMA-İR arası korelasyon grafiği ... 43
Şekil 20: Uyku süresi ile HOMA-İR arası korelasyon grafiği ... 43
Şekil 21: BMH ile HOMA-İR arası korelasyon grafiği ... 43
Şekil 22: Enerji tüketimi ile HOMA-İR arası korelasyon grafiği ... 43
Şekil 23: Aktif enerji tüketimi ile HOMA-İR arası korelasyon grafiği ... 43
Şekil 24: Aktivite süresi ile HOMA-İR arası korelasyon grafiği ... 43
Şekil 25: HDL ile HOMA-İR arası korelasyon ... 46
Şekil 26: Trigliserid ile HOMA-İR arası korelasyon ... 46
KISALTMALAR
İD : İnsülin Direnci
VKİ : Vücut Kitle İndeksi
SDS : Standart Deviasyon Skoru
DEHB : Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu
EB : Ekran Bağımlılığı
OGTT : Oral Glukoz Tolerans Testi
HDL : Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein
LDL : Düşük Yoğunluklu Lipoprotein
BMH : Bazal Metabolizma Hızı
PKOS : Polikistik Over Sendromu
TSE : Türk Standartları Enstitüsü BEBİS : Beslenme Bilgi Sistemi
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Ekran bağımlılığı; televizyon, bilgisayar, telefon ve diğer ekranlı cihazları sınırsız, gereksiz ve kontrolsüz kullanma ve bu aşırı kullanım sonucu bireysel sorumluluklarını aksatma durumudur.
Ekran bağımlılığı; tüm dünyada tartışılmakta olan internet bağımlılığı tanımının daha kapsamlı halidir. İnternet kullanımı giderek artmakta olup dünyada tahmini olarak bir milyar internet kullanıcısı bulunmaktadır. Zamanla bilgisayar ve internet çocukların en sevdiği oyuncakları haline gelmiştir.
Erişkinlerdeki internet bağımlılığında olduğu gibi çocuklardaki ekran bağımlılığı da diğer psikiyatrik hastalıklar özellikle de DEHB ile birlikte
görülmektedir. 2009 yılında 2293 adolesanda yapılan 2 yıllık prospektif çalışmada;
internet bağımlılığında DEHB’nin en önemli risk faktörü olduğu gözlenmiştir.
Ekran bağımlılığı sedanter yaşam tarzına neden olarak obezite ve komplikasyonlarına neden olabilir. Ekran bağımlılığı olan çocuklarda azalmış fiziksel aktivite ve düzensiz beslenmeye bağlı olarak insülin duyarlığında azalma ve buna bağlı obezite, hipertriglisidemi, ve tip 2 diyabetes mellitus gelişebilir.
İlk kez 1936’da Himsworth ve Carr isimli araştırıcılar obez diyabetiklerde ekzojen insüline yetersiz glisemik yanıtla kendini gösteren bu durumu tanımlamak için İnsülin İnsensitivitesi (duyarsızlığı) terimini kullanmışlardır. Bu terim insülin direnci ile eş anlamlı kabul edilmiştir.
İnsülin direnci, hedef dokuların(kas, karaciğer ve yağ dokusu) insüline olan cevabının azalmasıdır. Bu bozukluk, artmış insulin sekresyonu ile kompanse edilmeye çalışılır. Artmış insülin sekresyonu da tüm insulin duyarlı dokularda bozukluğa neden olur.
Santral obezite, fiziksel inaktivite ve genetik faktörler insülin direncinin başlamasına ve gelişimine katkıda bulunurlar.
Günümüzde insülin direncine zemin hazırlayan birçok edinsel faktör olduğu bilinmektedir. Sanayileşme ve teknolojideki yeniliklerin beraberinde getirdiği daha sedanter yaşam tarzı, sağlıksız beslenme alışkanlığı ve özellikle bunların zemininde gelişerek çağımızda adeta salgın haline gelen obezite, insülin direncine yol açan en önemli edinsel faktörlerdir.
Sağlıklı populasyonda % 25, bozulmuş glukoz toleransında % 60 ve tip 2 DM’si olanlarda % 60-75 oranında insulin direnci görülür.
İnsülin direncinde hiperinsülinizme sebep olarak bir süre öglisemi sağlanır. β hücreleri bu seviyede insülini üretememeye başlayınca, göreceli insülin yetersizliği oluşur ve sonuçta hiperglisemi ve tip 2 DM gelişir.
İnsülin direncini göstermede altın standart tanı yöntemi, öglisemik insülin klemp testi iken klinik pratikte en sık kullanılan yöntem HOMA-IR formülüdür. Normal bireylerde HOMA-IR değeri 2,7’den düşük olarak bildirilmektedir, 2,7’nin üzeri ise değişik derecelerde insülin direncini yansıtır.
İnsülin direnci, gelişebilecek obezite, metabolik sendrom, Tip2 DM, hiperlipidemi, hipertansiyon, PKOS vb hastalıklar nedeniyle önem taşımaktadır.
Bu çalışmada ekran bağımlılığı olan çocukların insülin direnci varlığı ve olası nedenleri açısından değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Ekran Bağımlılığı
Ekran bağımlılığı; televizyon, bilgisayar, telefon ve diğer ekranlı cihazları sınırsız, gereksiz ve kontrolsüz kullanma ve bu aşırı kullanım sonucu bireysel sorumluluklarını aksatma durumudur. Olumsuz sonuçları; sosyalleşmede azalma, hiperaktivite, şiddet eğilimi, gereksiz korkular, uyku bozuklukları, sağlıkta bozukluk, beyin gelişimi üzerine etkiler ve riskli davranışlarda artıştır. Ekran bağımlılığı; tüm dünyada tartışılmakta olan internet bağımlılığı tanımının daha kapsamlı halidir. İnternet kullanımı giderek artmakta olup dünyada tahmini olarak bir milyar internet kullanıcısı bulunmaktadır. Zamanla bilgisayar ve internet çocukların en sevdiği oyuncakları haline gelmiştir. İnternet bağımlılığı terimi ilk olarak 1995 yılında Dr. Ivan Goldberg tarafından kullanılmış ve birtakım bulgular sıralanmıştır. Aynı yıl Dr. Kimberly Young 500 ağır internet kullanıcısı veya internet bağımlısı üzerinde yaptığı çalışmada, olguların davranışlarını DSM-IV kriterlerine göre patolojik kumar oynama ile karşılaştırmıştır. Bulgular olguların akademik başarı, sosyal hayat, ilişkiler, finans ve meslek açısından etkilendiğini göstermiştir. Young bu durumu patolojik kumar oynama ve alkolizm etkilerine benzetmiştir. (1)
İnternet bağımlılığı tanısı Goldberg, Shapira veya Young ve arkadaşları tarafından geliştirilmiş ölçekler ile konur. (2) (3) (4)
Tablo 1: Young internet bağımlılığı kriterleri (1998) (Young kriterlerine göre skor beş ve üzerinde olanlar internet bağımlısı olarak kabul edilirler.)
Young internet bağımlılığı kriterleri (1998)
1. İnternet ile ilgili aşırı zihinsel uğraş
2. İnternete bağlı kalma süresinde artışa ihtiyaç duyma
3. İnternet kullanımını azaltmaya yönelik başarısız girişimlerde bulunma 4. İnternet kullanımının sorunlardan uzaklaşmak amacıyla kullanılması 5. Başlangıçta olduğundan daha uzun süre internete bağlı kalma
6. İnternetin aşırı kullanılması yüzünden ilişkiler, okul ya da işle ilgili sorunlar yaşama 7. İnternete bağlı kalabilmek için aile üyelerine, terapiste ya da başkalarına yalan
söyleme
8. İnternete bağlı kalındığı süre içerisinde duygulanım değişikliğinin olması (umutsuzluk, suçluluk, anksiyete, depresyon vb.)
Tablo 2: Goldberg’in internet bağımlılığı için tanı ölçütleri (Oniki aylık bir dönem içinde herhangi bir zaman ortaya çıkan aşağıdakilerden üçü veya daha fazlasıyla kendini gösteren, klinik olarak belirgin bir bozulmaya ya da sıkıntıya yol açan uygunsuz internet kullanımı)
Goldberg’in internet bağımlılığı için tanı ölçütleri 1. Aşağıdakilerden biriyle tanımlanan tolerans gelişimi
a. İstenen keyfin alınabilmesi için belirgin olarak artmış internet kullanım süresi b. Sürekli olarak aynı sürelerde internet kullanımı ile alınan keyifte azalma olması 2. Aşağıda tanımlanan şekilde yoksunluk gelişmesi
Ağır ve uzun süreli internet kullanımı sonunda aşağıdakilerden en az 2 tanesinin günler içinde ortaya çıkması ve kişilerin bunlardan dolayı iş, sosyal ve önemli işlevsel alanlarda sıkıntı yaşaması
a. Psikomotor ajitasyon b. Bunaltı
c. İnternette neler olduğu hakkında takıntılı düşünceler d. İnternet hakkında fanteziler ve hayal kurma
e. İsteyerek ya da istemeyerek tuşlara basma hareketi yapma
f. Bu sıkıntılı durumlardan kurtulmak için internete veya benzeri servislere bağlanma
3. İnternet kullanımı genellikle planlandığından daha uzun süreler alır.
4. İnternet kullanımını bırakmak veya denetim altına almak için sürekli bir istek veya boşa çıkan çabalar vardır.
5. İnternet ile ilgili eylemlere çok uzun süreler ayrılır (kitap almak, yeni web tarayıcıları ve programları denemek, dosyaları düzenlemek vb.)
6. İnternet kullanımı nedeniyle önemli toplumsal mesleki etkinlikler veya boş zamanları değerlendirme etkinlikleri bırakılır veya azaltılır.
7. İnternet kullanımı, yol açtığı sorunlara (uykusuzluk, evlilik problemleri, işe ve randevulara geç kalma vb.) rağmen aşırı olarak devam eder.
Tablo 3: Problemli İnternet Kullanımı Tanı Ölçütleri (4)
Problemli İnternet Kullanımı Tanı Ölçütleri
A. Aşağıdakilerden en az biriyle ortaya çıkan internet kullanımıyla ilgili aşırı zihinsel uğraşı vardır
1. İnternet kullanımını denetim altına alma çabalarının sonuçsuz kalması 2. Planladığından daha uzun süre internet kullanımı
B. İnternet kullanımı veya aşırı zihinsel uğraşı iş, sosyal yaşantı veya diğer önemli alanlarda işlev kaybına ya da klinik belirtilere yol açmaktadır.
C. Aşırı internet kullanımı hipomani ya da mani epizodları sırasında ortaya çıkmaz ve başka bir bozukluk ile daha iyi açıklanamaz.
Ekran bağımlılığı sedanter yaşam tarzına neden olarak obezite ve
komplikasyonlarına, pulmoner emboli ve derin ven trombozuna neden olabilir. Ekran önünde saatler geçiren çocuklar hareketsiz yaşantıya alışırlar. Şu ana kadarki veriler, 4
ekran bağımlılığının neden olduğu sedanter yaşamın çocuk ve ergenlerin sağlıkları üzerine giderek artan bir risk oluşturduğunu göstermektedir. (5) Birçok çalışmada sedanter yaşam ile obezite ve fazla kilolu olmak arasındaki ilişki incelemiştir. Elektronik alet kullanımı ve ekran başında geçirilen sürenin obezite ve uzun dönem sağlık problemleri ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. (6) Birçok çalışmada çocuk ve ergenlerin oturma sürelerinin fazla kilolu olmak ile ilişkili olduğu tanımlanmıştır.
Ekran bağımlılığı olan çocuklarda azalmış fiziksel aktivite ve düzensiz beslenmeye bağlı olarak obezite, hipertriglisidemi, insülin duyarlığında azalma ve tip 2 diyabetes mellitus gelişebilir.
Kim ve ark. tarafından 2010 yılında Hong Kong Üniversitesi öğrencilerinde yapılan bir çalışmada, internet bağımlılığının sağlık beklentisi, riskli davranışlar ve sonuçları araştırılmıştır. (7) Sonuçlar Tablo 4’de verilmiştir.
Tablo 4: Hong Kong Üniversitesi öğrencilerinde internet kullanım derecesinin sağlık üzerine etkileri Hong Kong Üniversitesi öğrencilerinde internet kullanım derecesinin sağlık
üzerine etkileri Hafif
kullanıcılar kullanıcılar Orta kullanıcılar Ağır değeri P Son 1 yılda sağlıklı besinler tüketmeyi
deneme
52.7% 51.9% 39.9% <0,001 Son 1 yılda besin desteği almak 9.9% 9.3% 5.3% <0,05 Son 1 yılda egzersiz yapmak 77.1% 76.8% 67.0% <0,001 Son 1 yılda kilo vermeye çalışmak 18.0% 17.8% 15.0% >0,05 Haftada 5 kez 30 dakikadan uzun
yürümek
30.7% 21.8% 17.7% <0,05 Daha fazla istirahat ihtiyacı 57.4% 63.2% 53.5% <0,05
Öğün atlamak 12.0% 16.4% 25.2% <0,001
Sedanter yaşam 12.2% 10.3% 13.3% >0,05
Fazla kilolu olmak (VKİ>25) 3.9% 5.2% 8.5% <0,05 Fazla uyuma (>10 saat/gün) 3.6% 6.3% 8.9% <0,05
2009 yılında Tayvan’da Yen ve ark. tarafından yapılan çalışmada televizyon izleme, internet ve cep telefonu kullanımı ile vücut kitle indeksi arasındaki ilişki araştırılmıştır. Fazla televizyon izleme, internet kullanımı ve cep telefonu kullanımının VKİ’ni arttırdığı, egzersizin ise bu etkiyi azalttığı saptanmıştır. (8)
Şekil 1: Televizyon ve egzersiz düzeyi arasındaki etkileşimin VKİ üzerine etkisi (*Yen ve ark tarafından yapılan ‘The Relationships Between Body Mass Index and Television Viewing, Internet Use and Cellular Phone Use: The Moderating Effects of Socio-Demographic Characteristics and Exercise’ çalışmasından alınmıştır.) (8)
İnternet bağımlılığı teknolojinin gelişmesi ile günümüzün en büyük sorunlarından biri haline gelmiştir. Erişkinlerdeki internet bağımlılığında olduğu gibi çocuklardaki ekran bağımlılığı da diğer psikiyatrik hastalıklar özellikle de DEHB ile birlikte görülmektedir. (9) Bu nedenle DSM-V kriterlerinde Kompulsif Dürtüsel Durum Bozukluğu grubuna dahil edilmesi önerilmiştir. (10)
Black ve arkadaşları aşırı internet kullanımı olan bireylerin demografik özelliklerini, klinik verilerini ve eşlik eden psikiyatrik hastalıkları araştırmışlar, yaklaşık %50’sinin psikiyatrik bir tanı aldığını saptamışlardır. (11) Yoo ve arkadaşları internet bağımlılığı ile dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu arasında da bir ilişki olduğunu bulmuşlar ve dikkat eksikliği, hiperaktivite-dürtüselliğin bir arada bulunmasının internet bağımlılığı açısından önemli bir risk etmeni olabileceğini öne sürmüşlerdir. (12)
2.2. Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) gelişim düzeyine uygun olmayan aşırı hareketlilik, dikkati sürdürmede güçlük ve yetersiz dürtü kontrolü gibi temel belirtilerin gözlendiği bir bozukluktur. (13)
Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu'nun (DEHB) temel özelliği, kalıcı ve sürekli olan dikkat süresinin kısalığı, engellemeye yönelik denetim eksikliği
nedeniyle davranışlarda ya da bilişte ortaya çıkan ataklık ve huzursuzluktur. Bunun
sonucu olarak çocukta bulunduğu gelişim dönemine uymayan dikkatsizlik ya da aşırı VKİ Az egzersiz Fazla egzersiz Az TV izleme Fazla TV izleme 6
hareketlilik vardır. Başlangıcı genellikle üç yaş dolaylarında olmakla birlikte, tanı
düzenli öğrenim için gerekli dikkat süresi ve yoğunlaşmanın gelişmesininbeklendiği
ilkokul yıllarında konmaktadır. Çocuklarda en sık teşhis edilen psikiyatrik bozukluktur. (14) (15)
Okul çağı çocuklarında %3-5 oranında oldukça sık görülür ve erkeklerde daha sıktır. Klinik örneklemde erkek/kız oranı; 9/1 iken, toplum taramalarında bu oran 4/1'e yaklaşmaktadır. (16)
DEHB'nin yaygınlığı ile ilgili araştırma sonuçları, özellikle olguların tanımlanmasına bağlı olarak farklılıklar göstermektedir. Pediatri örnekleminde %2 (Costello ve ark. 1988) ve %11,2 (Bhatia ve ark. 1991), geniş ölçekli alan çalışmalarında ise %6 (Anderson ve ark. 1987) ve %9 (Bird ve ark. 1993) olarak
bildirilmiştir. DSM-IV kitapçığında (APA 1994) sıklığı %3-5 olarak
öngörülmektedir. Son verilere göre Amerika Birleşik Devletleri'nde prevalansı %4-10 arasında değişmektedir. (17)
Tanısı esas olarak anamneze dayanılarak ve DSM-V kriterleri (Tablo 5) temel alınarak konulmaktadır. Şu andaki bilgilerimizle, tanıyı doğrulayacak herhangi bir fizik muayene bulgusu ya da laboratuvar testi bulunmamaktadır.
Tablo 5: DEHB için DSM-IV kriterleri
DEHB için DSM-IV kriterleri Dikkat eksikliği belirtileri
1. Yönergeleri başından sonuna kadar takip edemezler 2. Dikkatlerini yaptığı işe ya da oyununa vermekte zorlanırlar
3. Evde ya da okulda yapacağı işler ve aktiviteler için gereken malzemeleri kaybederler 4. Siz konuşurken dinlemez gibi görünürler
5. Detayları gözden kaçırırlar 6. Düzensiz görünürler
7. Uzun süre zihinsel çaba gerektiren işleri yapmakta zorlanırlar ve bunlardan kaçınırlar 8. Unutkandırlar
9. İlgileri kolayca başka yönlere kayar
Hiperaktivite belirtileri
1. Yerinde duramazlar
2. Oturması gerektiği halde oturamazlar
3. Sessiz sakin oyun oynamakta güçlük çekerler 4. Yerli yersiz koşup tırmanırlar
5. Çok konuşurlar
6. Çoğu zaman sorulan soru tamamlanmadan cevabını yapıştırırlar 7. Her zaman bir şeylerle uğraşırlar
8. Sırasını beklemekte zorlanırlar
9. Olaylara ya da konuşmalara müdahale edip yarıda keserler
DSM-IV'e göre DEHB'nun üç alt tipi vardır: 1. Dikkat eksikliğinin ön planda olduğu tip
2. Hiperaktivite-impulsivitenin ön planda olduğu tip 3. Kombine tip
DEHB olan çocuklarda okul, ev ya da arkadaşlar ile ilgili sorunlar sıktır. Okulda, umulanın altında performans gösterirler, dikkatle ilgili sorunları derslerde öğrenmelerini güçleştirir, ödevlerinin başına oturmakta ve tamamlamakta zorlanırlar.
Araya giren ve sırasını beklemekte zorlanan çocuklardır. Arkadaşlarının oyunlarını
böldükleri, düşünmeden davrandıkları ve kurallara uymakta zorluk yaşadıkları için sıklıkla arkadaşlarıyla sorun yaşarlar. Verilen görevlerin yarısını unutup gelirler, başladıkları işleri tamamlamakta zorlanırlar, dış uyaranlarla dikkatleri kolayca dağılabilir. Eşyalarını ödevlerini unutabilirler, kaybedebilirler ve bu nedenle aileleri onların “çok unutkan” olduklarını söyleyebilir. Sık sık ufak-tefek kazalar atlattıkları için “sakar” diye nitelenebilirler. Tüm bunlar çocuğun günlük yaşamında, sosyal ilişkilerinde, okul başarısında olumsuz etkilere neden olur ve gelecekte davranım bozukluğu, depresyon gibi başka psikiyatrik hastalıkların gelişmesine yatkınlık yaratır. Bazı bozukluklar DEHB ile eşzamanlı olarak son derece sık görülürler; hastaların üçte ikisinde eşlik eden başka bir bozukluk daha vardır;
• % 30-50'sinde davranım bozukluğu
• %20-25'inde anksiyete bozukluğu
• %15-20'sinde duygudurum bozukluğu
• %10-25'inde öğrenme güçlüğü
DEHB’si olan çocukların genç erişkin döneme (ortalama 22 yaş) kadar izlendiği çalışmada olguların kontrol grubuna oranla nikotin, alkol ve madde bağımlılığı, duygudurum ve anksiyete bozuklukları açısından yüksek risk altında olduğu gösterilmiştir. (18) Fayyad ve arkadaşları madde bağımlılığı olanlarda DEHB sıklığının istatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı ve daha yüksek olduğunu gösterdiler. (19)
Adolesanlarda yapılmış kesitsel araştırmalarda DEHB’nin internet bağımlılığı ile ilişkili olduğu da gösterilmiştir. (20) (12) 2009 yılında 2293 adolesanda yapılan 2 yıllık prospektif çalışmada; internet bağımlılığında DEHB’nin en önemli risk faktörü olduğu gözlenmiştir. (21)
DEHB’de tedavinin en önemli aşamasını çocuk ve ailenin bozukluk hakkında bilgilendirilmesi oluşturur. Davranış değişimi, anne-baba eğitimi, aile terapisi, sosyal beceri eğitimi, akademik beceri eğitimi, bireysel psikoterapi, bilişsel davranışçı terapi gibi birçok psikososyal müdahale yöntemi vardır. Ancak bunların hiçbirisi
DEHB' nin çekirdek semptomları üzerinde etkili değildir. DEHB' nin çekirdek
semptomları üzerinde etkili olduğu gösterilmiş olan tedaviler, ilaç tedavileridir.
2.3. İnsülin
İnsülin, pankreastaki langerhans adacıklarının beta-hücreleri tarafından üretilen polipeptit yapıda 6000 dalton molekül ağırlığında bir hormondur. Molekülü, zincirleri birbirlerine iki disülfür köprüsüyle bağlanmış iki aminoasit zincirinden oluşmaktadır. İnsulin, dokular tarafından yakıtların kullanımını düzenleyen en
önemli hormonlardan biridir. Karaciğerde glukoneogenez ve glikojenolizi inhibe
ederek glikojen depolanmasını sağlar. Kas ve yağ dokusunda ise glukozun
tutulumunu, depolanması ve kullanımını uyarır. Metabolik etkileri anaboliktir ve protein sentezini desteklemektedir. (22) İnsülinin diğer etkileri ise kaslarda potasyum transportunun, adipositlerde hücresel farklılaşmanın, overlerden androjen üretiminin uyarılması ve böbrekte sodyum tutulumudur. (23)
Şekil 2: İnsülinin hücre düzeyindeki etkileri (* http://www.abcam.com adresinden alıntılanarak düzenlenmiştir.) Glukoz Transportu Glikojen sentezi Glukoneogenez Lipoliz Protein sentezi Proliferasyon Differansiasyon İnsülin reseptörü İnflamatuar gen ekspresyonu İnsülin sinyal komponentlerinde bozulmuş ekspresyon / fonksiyon 9
İnsülinin salınımında en önemli faktör; ATP- bağımlı potasyum kanallarıdır. İnsülin salınması için ATP’ nin varlığı önemlidir. GLUT-II (glukoz transporter II aracılığıyla kolaylaştırılmış difüzyon) aracılığıyla beta-hücreleri içine giren glukoz, glukokinaz enzimi ile yıkılır ve hücre içinde ATP düzeyi yükselir. Bu durum ATP- bağımlı potasyum kanallarını kapatarak depolarizasyona neden olur. Depolarizasyon membrandaki voltaj- bağımlı kalsiyum kanallarını açarak, dışarıdan içeriye giren kalsiyum aracılığıyla insülin salgılanmasını arttırır. (24)
Şekil 3: İnsülin sentezi (*http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/f4/Glucose_ Insulin_ Release_Pancreas.svg/400px-Glucose_Insulin_Release_Pancreas.svg.png adresinden alınmıştır.)
İnsülin salgılanmasının kontrolünde en önemli belirleyici, kan glukoz düzeyidir. Açlık kan glikoz düzeyi 80-90 mg/dl’de iken insülin sekresyon hızı en az düzeydedir. Kan glukoz değeri aniden normalin 2-3 katına yükselir ve bu düzeyde devam ederse, insülin hemen ilk evrede yükselir, takiben 15-20 dakika biraz düşer, 2-3 saatte platoya erişir. Glikozun karaciğer, kas ve diğer organlara taşınmasını hızlandırır ve kan glikoz düzeyi normale iner.
Tablo 6: İnsülin sekresyonunu arttıran ve azaltan faktörler
Arttıran faktörler Azaltan faktörler
Kan glukoz artışı Kan glukozunda düşme
Kan serbest yağ asidi artışı Açlık Aminoasitler (arjinin, lizin) Somatostatin GİS kanal hormonları (gastrin, sekretin,
kolesistokinin)
Alfa adrenerjik uyarı
Glukagon Leptin
Büyüme hormonu Kortizol
Asetilkolin
Beta adrenerjik uyarı
İnsülin etkilerini hedef hücre zarındaki reseptöre bağlanıp, bu reseptörü aktive ederek başlatır. İnsülin reseptörleri 2 alfa ve 2 beta subuniti içeren heterotetramer yapıdadır. (Şekil 4)
Şekil 4: İnsülin reseptörü yapısı (*http://www.shuishi.org/what-happens-to-the-insulin-receptor-protein-to-make-them-insulin-resistant adrsinden alınarak düzenlenmiştir. )
EKSTRASELÜLER
İNTRASELÜLER
Tirozin kinaz bölgesi
Plazma membranı İnsülin İnsülin reseptörü glukoz Gelişmiş katalitik aktivite 11
Sisteinden zengin ekstrasellüler alfa subunitleri birbirine disülfid bağları ile bağlıdır. Herbir alfa subuniti de plasma membranı ve sitozolde bulunan beta subunitine disülfid bağları ile bağlıdır. Her bir beta subuniti bir tirozin kinaz alanı ve
tirozin rezidülerini içeren bir C-terminal bölgesi içerir. İnsülinin reseptöre
bağlanmasıyla beta ünitesindeki C-terminal tirozin rezidüleri diğer beta ünitesindeki tirozin kinaz aracılığıyla trans-otofosforilasyona uğrar. Fosforile tirozin rezidüleri Shc, Grb-2, SHP2, nck, phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) ve Crk’yı içeren Src homology 2 (SH2) bölgesini şekillendirir. Sonuç olarak, insülin reseptör substratları, SH-2 bölgesi ve diğer proteinler (mSOS) etkileşerek Ras/Raf/MAPKK/MAPK ve PI3K/protein kinaz B (PKB) kaskadını aktive eder. Ras/Raf/ MAPKK/MAPK kaskadının aktivasyonu, mitogenez ve proliferasyonu; PI3K/PKB kaskadının aktivasyonu ise glukoz uptake ve glikojen sentezini arttırır.(25)
Şekil 5: İnsülin reseptörü ve sinyal iletimi (*Sperling Pediatric Endocrinology 2008’den alıntıdır.)
Özet olarak hedef hücrede insülin hormonu reseptörün alfa subünitesine bağlanınca beta subunit otofosforilasyonu, tirozin kinaz aktivasyonu ile hücre içi
İnsülin reseptörü
Sinyal Sinyal Sinyal
olaylar başlar. İnsülin etki mekanizmları 3 faza ayrılarak incelenebilir; insülinin reseptöre bağlanması, hücre içi sinyal iletimi, hormon effektör sistemleri. Bu fazlardan herhangi birindeki defekt insülin direncine yol açabilir. (26)
Şekil 6: İnsülinin reseptöre bağlanması, hücre içi sinyal iletimi, hormon effektör sistemleri (* İnsülin
sekresyonunun hücresel biyolojisi, (Prof. Dr. Mehmet KAYA)’ dan alınarak düzenlenmiştir.)
2.4. İnsülin Direnci
İnsülin direnci (İD) insüline fizyolojik cevabın bozulmasıyla karakterize, giderek daha sık rastlanan bir metabolik bozukluktur. İnsülin direnci terimi 1922’de insülinin tedaviye girmesi ile bazı hastalarda hiperglisemiyi düzeltmek için aşırı doz insülinin gerektiği durumda kullanılmaya başlanmıştır. İlk kez 1936’da Himsworth ve Carr isimli araştırıcılar obez diyabetiklerde ekzojen insüline yetersiz glisemik yanıtla kendini gösteren bu durumu tanımlamak için İnsülin İnsensitivitesi (duyarsızlığı) terimini kullanmışlardır. Bu terim insülin direnci ile eş anlamlı kabul edilmiştir. (27) İnsülin İnsülin reseptörü Glukoz Hücre membranı Tirozin kinaz Tirozin kinaz İnsülin reseptör substratları (İRS)
Enzimlerin fosforilasyonu Glukoz transportu Protein sentezi Yağ sentezi Glukoz sentezi Büyüme ve gen ekspresyon 13
İnsülin direnci; ilk kez DeFronzo ve ark. tarafından 1982’de Tip2 ve Tip1 DM hastalarında, insülin klemp tekniği kullanılarak gösterilmiştir. Bu durumun karaciğerin aşırı glukoz üretimi ve periferal dokuların glukoz kullanım hızının azalması ile ilişkili olduğunu iddia etmişlerdir. (28)
Tanımlamanın yapıldığı ilk yıllarda İD hücre yüzeyindeki insülin reseptörlerinin sayısında veya aktivitesinde azalma sonucu oluşan bir fenomen olarak düşünülmüştür.
Şekil 7: İnsülin direncinde insülin reseptörleri (* http://pre-diabetes.insulitelabs.com/ adresinden alınarak düzenlenmiştir.)
İnsülin direnci, insülinin yapım yeri olan pankreasın β-hücrelerinden salınmasından, hedef hücrelerde beklenen etkilerini oluşturuncaya kadar olan aşamalarda ortaya çıkabilecek herhangi bir etki azalması olarak tanımlanır. (29) İnsülin direnci, hedef dokuların(kas, karaciğer ve yağ dokusu) insüline olan cevabının azalmasıdır. Bu bozukluk, artmış insulin sekresyonu ile kompanse edilmeye çalışılır. Artmış insülin sekresyonu da tüm insulin duyarlı dokularda bozukluğa neden olur. (30)
Örneğin; böbrekte insülin renal tubuler tuz ve su absorbsiyonunu kolaylaştırdığı bilinir ve bu nedenle hipertansiyon gelişimine katkıda bulunabilir. Karaciğerde hiperinsülinemi trigliserit sentezinde artmaya ve sonuçta
hipertrigrisidemiye yol açar. Damar düz kasında insülin ve insülin-like growth
NORMAL HÜCRE
İNSÜLİN DİRENÇLİ HUCRE
faktor-19 reseptorü ile etkileşerek endotel proliferasyonunu arttırabilir ve ateroskleroz gelişimi ile ilişkili olabilir. (31) (32)
İnsülin direncinin nedenleri arasında obezite, glukokortikoid artışı (Steroid tedavisi), büyüme hormonu fazlalığı (Akromegali), karaciğer yağlanması, insülin reseptörlerine karşı otoantikor oluşumu ve insülin reseptöründe mutasyonlar yer almaktadır.
Santral obezite, fiziksel inaktivite ve genetik faktörler insülin direncinin başlamasına ve gelişimine katkıda bulunurlar. İnsülin direnci çoğunlukla tip 2 Diabetes mellitus olan kişilerde bulunmasına rağmen, genellikle glukoz metabolizmasındaki değişimler ortaya çıkmadan yıllar önce mevcuttur. (33) (34) İnsülin direnci bozulmuş glukoz toleransı ve diyabetin gelişmesinde major rol oynar. Obez bireylerde insülin direnci sık görülmekle birlikte normal glukoz toleranslı ve obez olmayan bireylerde ve esansiyel hipertansiyonlu hastalarda da insülin direnci görülebilmektedir. Uzun süren insülin direnci durumunda Tip2 Diabetes Mellitus, kardiyovasküler hastalıklar, hipertansiyon ve bazı maligniteler (kolon, meme, endometrial) gelişebilir.
İnsülin direncinde rol oynayabileceği tespit edilmiş daha birçok gen defekti vardır;
A) İnsülin direncinde rol alan gen defektleri;
1. Anormal beta hücre ürünleri ( Hatalı insülin veya proinsülin yapımı) a) Değişik yapıda insülin molekülleri
b) Proinsülinin insüline dönüşümünde hatalar 2. Hekzokinaz ( Glikokinaz) gen defektleri
a) Enzimi kodlayan genlerde hata: GCK (7p; MODY 2) b) Hepatosit nükleer faktör (HNF) gen polimorfizmi o HNF-4 alfa (20q;MODY-1)
o HNF-1alfa (12q; MODY-3)
3. İnsülin reseptör kompleksini kodlayan genlerde polimorfizm 4. Glukoz taşıyıcılarına ait moleküler biyolojik hatalar
5. Glikojen sentetaz geni mutasyonu 6. Glukagon reseptör geni mutasyonu
7. Lipid metabolizması bozukluğu ve obezite ile ilgili gen hataları a) İntestinal yağ asidi bağlayan protein ( IFABP-2) mutasyonu b) Beta-3 adrenerjik reseptör gen defekti
c) Leptin ve reseptörü defektleri d) Nöropeptid Y
e) Tümör nekrozis faktör- alfa (TNF-α) 8. Mitokondriyal DNA hastalıkları B) Edinsel Faktörler
Günümüzde insülin direncine zemin hazırlayan birçok edinsel faktör olduğu bilinmektedir. Sanayileşme ve teknolojideki yeniliklerin beraberinde getirdiği daha sedanter yaşam tarzı, sağlıksız beslenme alışkanlığı ve özellikle bunların zemininde gelişerek çağımızda adeta salgın haline gelen obezite, insülin direncine yol açan en önemli edinsel faktörlerdir. Bu patolojik nedenlerin yanısıra bazı fizyolojik süreçlerde de insülin direnci gelişebilir. İnsülin direnci ile ilişkili bu edinsel faktörler kısaca aşağıdaki gibi özetlenebilir.
Fizyolojik Nedenler
1- Puberte 2- Gebelik 3- Yaşlılık
4- Uzun süreli immobilizasyon
Metabolik Nedenler 1- Tip 2 diyabet 2- Obezite 3- Hipoglisemi 4- Ciddi malnütrisyon Endokrin Nedenler 1- Tirotoksikozis 2- Cushing sendromu 3- Feokromasitoma 4- Akromegali Diğer Nedenler 1- Sedanter yaşam 16
2- İnfeksiyonlar 3- Cerrahi 4- Sepsis 5- Yanık 6- Travma 7- Kronik inflamasyon
8- İlaçlar (steroid, diüretik, oral kontraseptif, beta bloker)
Sağlıklı populasyonda % 25, bozulmuş glukoz toleransında % 60 ve tip 2 DM’si olanlarda % 60-75 oranında insulin direnci görülür. (35)
İnsülin direnci ölçüm metodları:
1. İndirekt metodlar (İnsülin direncinin kalitatif değerlendirilmesi) a. Açlık insülin düzeyi
b. Açlık insülin/glisemi oranı c. Açlık insülin/C-peptid oranı d. OGTT’de 1. Saat insülin düzeyi e. OGTT’de 1. saat insülin/glisemi oranı
2. Direkt metodlar (İnsülin direncinin kantitatif değerlendirilmesi)
a. İnsülin direnci ve sekresyonunu birlikte ölçen metodlar (HOMA
dışındakiler ekzojen glikoza karşı insülin cevabının ölçümüne dayanır) i. Homeostasis model assestment (HOMA)
ii. Continuous infusion of glucose with model assestment(CIGMA) iii. Minimal model (Sık aralıklı IVGTT)
iv. Hiperglisemik klemp
b. Sadece insülin direncini ölçen metodlar i. Öglisemik hiperinsülinemik klemp ii. İnsülin tolerans testi
Altın standart tanı yöntemi, öglisemik insülin klemp testidir. Bu teknikte iki aşamada (8 ve 40 mIU/ml/dakika) insülin infüze edilirken kan şekerini sabit tutacak dekstroz miktarı hesaplanmaktadır. Klemp tekniklerinin invaziv olması pratikte kullanılmasını zorlaştırmaktadır. Pahalı ve zahmetli bir test olup, klinik pratikte kullanılmaz. Bunun yerine açlık glukoz ve insülin değerlerine veya OGTT (Oral
glukoz tolerans testi) sırasında ölçülen insülin değerlerine göre insülin duyarlılığı değerlendirilmektedir. OGTT’de insülin duyarlılığı çok sayıda göstergeyle değerlendirilebilir (Tablo 7). Bu göstergelerden en sık kullanılanları; başta ‘‘homeostatic model assessment of insulin resistance’’ (HOMA-IR) olmak üzere, ‘‘fasting glucose/insulin ratio’’ (FGIR) ve ‘‘quantitative insulin sensitivity check index’’’ dir. (QUICKI). (36) (37)
Tablo 7: İnsülin direnci ölçüm yöntemleri
İnsülin Direnci Ölçüm Yöntemleri
HOMA-IR İnsülin 0. dakika (μu/ml) x Glukoz 0. dakika (mg/dl) / 405 veya
İnsülin 0. dakika (mIU/ml) x Glukoz 0. dakika (nmol/L) / 22,5
FGIR Glukoz 0. dakika (mg/dl) / İnsülin 0. dakika (μu/ml) QUICKI
1/ log (İnsülin 0. dakika) + log (Glukoz 0. dakika)
HOMA-IR: Homeostatic model assessment of insulin resistance; FGIR: Fasting glucose/insulin ratio; QUICKI: Quantitative insulin sensitivity check index.
Klinik pratikte en sık kullanılan yöntem HOMA formülüdür. Normal bireylerde HOMA değeri 2,7’den düşük olarak bildirilmektedir, 2,7’nin üzeri ise değişik derecelerde insülin direncini yansıtır. (38)
Çeşitli çalışmalarda erişkinler için HOMA-IR sınırı 2,5; 3,2; 4 gibi farklı değerlerde kabul edilmektedir. Ülkemizde ergen obez çocuklarda yapılan bir çalışmada, HOMA-IR sınır değeri 3,16 olarak bulunmuştur. (39)
İnsülin direnç sendromu’ nun kliniği; santral şişmanlık, tipik cilt değişiklikleri (akantozis nigrikans, stria, akne, kıllanma artışı, frontal saç dökülmesi), alerjik yatkınlık (özellikle astım), hipertrigliseridemi, ateroskleroz, uzun boy ve yalancı akromegali (baskılanmış büyüme hormonu düzeyleriyle birlikte), fokal segmental glomeruloskleroz, karaciğer yağlanması ve adrenal-overyan hiperandrojenizmi içerir. (40).
İnsülin direncinin en önemli nedeni olan obezite ve sedanter yaşam; dislipidemi, Tip2 DM, nonalkolik hepatosteatoz ve uzun dönemde ateroskleroz ile ilişkilidir. İnsülin direnci hiperinsülinizme sebep olur ve böylece bir süre öglisemi
sağlanır. β hücreleri bu seviyede insülini üretememeye başlayınca, göreceli insülin yetersizliği oluşur ve sonuçta hiperglisemi ve tip 2 DM gelişir. (41)
İnsülin direnci, gelişebilecek obezite, metabolik sendrom, Tip2 DM, hiperlipidemi, hipertansiyon, PKOS vb hastalıklar nedeniyle önem taşımaktadır. (42)
Şekil 8: İnsülin direncinin sonuçları (* Metabolik Sendrom Kılavuzu 2009’dan alınmıştır.) İnsülin direncinin sonuçları
• Obezite
Çocuk ve gençlerde dengesiz beslenmeye bağlı olarak ortaya çıkan sağlık sorunlarından biri olan obezite; genel olarak enerji alımının enerji tüketiminden fazla olduğu durumlarda, yağ dokusunun artmasıyla ortaya çıkan klinik bir durum olarak tanımlanmaktadır. (43)
Dünya Sağlık Örgütü obeziteyi “Sağlığı bozacak ölçüde yağ dokularında anormal veya aşırı miktarda yağ birikmesi” olarak tanımlamıştır. Obeziteyi değerlendirirken vücuttaki yağ dokusu ile yağsız dokunun oranlarının bilinmesi önemlidir. Ancak vücut kompozisyonunun ölçümü karmaşık ve pahalı teknik olanaklar gerektirdiği için obezite tanısı ağırlık ve boy ölçümlerine göre konulmaktadır. Obezitenin tanımında yaygın olarak kullanılan antropometrik parametre Vücut Kitle İndeksi (VKİ)’dir. 1835’de Quetelet tarafından tanımlanan tartı ve boy parametrelerinden yaralanılarak VKİ vücut bileşimini en iyi yansıtan indeks olarak kabul edilir ve şu formüle göre hesaplanır:
VKİ (BMI): 𝐴ğı𝑟𝑙ı𝑘 (𝑘𝑔) 𝐵𝑜𝑦²(𝑚)
Çocuk ve adolesanda obezitenin en önemli nedeni (primer obezite) ekzojen obezitedir. Bunun dışında kalan endokrin nedenler ve genetik sendromlar genel toplamın %10’undan azını oluşturmaktadır. Endokrin, genetik veya diğer nedenler etyopatogenezde rol aldığında ‘sekonder obezite’ veya ‘endojen obezite’ olarak adlandırılır. (44)
Ekzojen obezitenin nedenleri arasında; ailede obezite öyküsü; hareketsizlik, beslenme alışkanlıkları, televizyon ve bilgisayara aşırı vakit ayırma vb. çevresel faktörler; intrauterin etkilenmeler ve psikolojik faktörler yer almaktadır. Endojen obezite nedenleri Tablo 2 ’de verilmiştir.
Tablo 8: Endojen obezite nedenleri
Endojen obezite nedenleri A. Genetik Sendromlar B. Endokrin Nedenler C. Hipotalamik
Bozukluklar
D. İlaçlar Prader Willi sendromu Cushing sendromu Tümörler
(Kraniyofarengioma)
Glukokortikoidler
Laurence Moon Biedle sendromu
Hiperinsülinizm Travma Trisiklik antidepresanlar
Down sendromu Büyüme hormon
eksikliği Enfeksiyonlar (Ensefalit, Tüberkuloz)
Siproheptadin
Cohen sendromu Hipotiroidi İnfiltrasyonlar (Lösemi, Histiyositoz)
Antitiroid ilaçlar
Carpenter sendromu Psödohipoparatiroidizm Fröhlich sendromu Fenotiyazin, Sodyum Valproat Alström sendromu Hipogonadal
sendromlar Östrojen, Progesteron Borjeson Fossmann Lehhmenn sendromu Lityum Beckwith Widemann sendromu
Çocuk ve adolesanda obezite oranı gittikçe artmaktadır. (45) Obezite
prevalansının gittikçe artmasını etkileyen en önemli faktörler yaş, cins ve ırk olmakla birlikte sosyokültürel düzey, ailede obez bireylerin varlığı ve beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite ve günlük enerji harcamasının azalmasının etkili olduğu
bilinmektedir. Bunun nedeni modern yaşamın getirdiği beslenme alışkanlıklarında
yağların ve karbonhidratların fazla miktarda tüketilmesi ve çocukların fiziki aktiviteden uzaklaşarak televizyon ve bilgisayar oyunlarına yönelmeleridir. (46)
Obezite oluşumunda, medikal, sosyokültürel, çevresel, kalıtımsal birçok etmen rol oynamaktadır. Özellikle sosyoekonomik düzeyi yüksek toplumlarda teknolojinin gelişmesine bağlı olarak fiziksel aktivite yetersizliği ve beslenme alışkanlıklarının değişmesi (dengesiz ya da aşırı beslenme) obezitenin esas çevresel nedenlerini oluşturmaktadır. Sosyoekonomik düzeyi düşük toplumlarda ise, özellikle uygun gıda bulma olanaklarının kısıtlı olması kişileri tek yönlü beslenmeye götürerek, obezite insidansında artışa yol açmaktadır.
Türkiye’de ise özellikle şehir çocuklarında önemli bir sağlık sorunu konumundadır. (43) 1966-68 yıllarında 9-17 yaş arası 3000 çocuk üzerinde Neyzi ve ark. yaptığı çalışmada İstanbul okul çocuklarında görülen obezite oranı erkeklerde %
11.2, kızlarda %9.4 bulunmuş ve oranın yüksek sosyoekonomik grup
çocuklarda(Erkek %16.8, Kız %14.6) daha yüksek olduğu saptanmıştır. Kocaeli’nde 2000 yılında yapılan okul çalışmasında ilkokul çocukları arasında fazla tartı oranı kızlarda %13,8, erkeklerde %9 bulunmuş ve benzer şekilde şişmanlık oranı sosyoekonomik durumla yakın ilişkili bulunmuştur (Özel okul çocuklarında %12,3, devlet okulu %2,9) (47). Ankara’da yapılan bir çalışmada 6-17 yaş arası 1510 çocuğun boy, ağırlık ile VKİ ve rölatif VKİ hesaplanmış tüm çocukların %4.8’ inde obezite saptanmıştır (48). Bursa’da 6-14 yaş arası 5795 çocuk üzerinde yapılan araştırmada kilo fazlalığı kızlarda %9,1; erkeklerde %8,4; obezite kızlarda %1,5; erkeklerde %1,8 olarak belirlenmiştir. (49) İzmir ili Bornova ilçesi 6-10,5 yaş arasındaki 4548 çocuğu kapsayan çalışmada obezite %9,1 olarak saptanmıştır. (45)
Obezite ile hipertansiyon, kardiyovasküler hastalıklar, diyabet, dejeneratif artrit, tromboflebit, karaciğer yağlanması, kanser (erkeklerde kolon, rektüm, prostat; kadınlarda ise endometriyum, meme ve safra kesesi karsinomları) solunum yetmezliği, endokrin bozukluklar (erken menarş, oligomenore, amenore, infertilite) gibi birçok hastalık arasında sıkı bir ilişki olduğu, obez kişilerde yaşam süresinin kısaldığı iyi bilinmektedir. (50)
Obez çocukların 1/3’ü, obez adolesanların ise %80’i erişkin yaşa ulaştıklarında da obez kalmaktadırlar. Diğer yandan erişkin yaşlarda görünen obezite vakalarının %30’unun başlangıcı çocukluk çağlarına dayanmaktadır. (51)
Obezite düşük derecede sistemik inflamatuar bir hastalıktır. Obezlerde resistin, adiponectin, ghrelin, leptin ve C-reaktif protein (CRP), İnterlökin-6, TNF-α, fibrinojen gibi inflamasyon belirteçlerinin, insülin direnci ve kardiyovasküler risk faktörleri ile ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. Sitokin yapımı ile obeziteyle ilişkili
insülin direnci arasındaki ilişki, yağ dokusu tarafından artmış IL-6 sekresyonu ile açıklanmaktadır. IL-6 adipozitler, yağ dokusu destek hücrelerinide içeren birçok hücre tarafından salgılanır. IL-6’nın, yağ dokusu lipoprotein lipaz (LPL) aktivite azalmasına neden olduğu gösterilmiştir. (52)
Ob (obez) geninin bir ürünü olan leptin, primer olarak adipozitlerde üretilir. Obez hastalarda, plazma leptin düzeyleri beden yağ kitlesi ve insülin direncine paralel artar. Leptin ile ilgili çalışmaların çoğu, leptinin obezite karşıtı etkileri ve kilo kaybını izleyerek insülin direncinde ortaya çıkan ikincil düzelmeler üzerinde odaklanmıştır. Ancak son zamanlarda yapılan başka çalışmalar, plazma leptin düzeylerinin insülin direnci ile obeziteden bağımsız bir ilişki gösterdiğini bildirmiştir ve leptinin, insülinin hepatositler üzerindeki etkisini in vitro koşullarda baskıladığı, sonuç olarak glukoneogezin artmasına yol açtığı gösterilmiştir. (53) Leptin, sempatik sinir sistemi aktivasyonunu ve lipolizi atrrırarak enerji harcanımını arttırmaktadır. Ayrıca hipotalamus üzerinde etkili olarak iştahı baskılamaktadır. Leptinin oksijen kullanımını arttırarak enerji kaynağı olarak yağların kullanımını arttırdığı gösterilmiştir. (54)
Şekil 9: Obezite ve insülin direnci gelişimi ( *Luca ve ark tarafından yapılan ‘Inflammation and Insulin Resistance’ çalışmasından alınmıştır.) (55)
Obezite
İskelet Kası
• Artmış SYA alımı • Artmış hücre dışı yağ • Makrofaj aktivasyonu • Stres
Yağ dokusu • Adiposit hipertrofisi • Artmış sitokin üretimi • Makrofaj aktivasyonu • Stres
• Artmış lipoliz
Karaciğer • Artmış yağ içeriği • Steatozis
• Kupffer hücre aktivasyonu • Stres
• Artmış sitokin üretimi
Sistemik insülin direnci ve inflamasyon
Obez çocuğu değerlendirirken iyi bir beslenme ve fizik aktivite öyküsü alınmalı, doğum ağırlığı ve obezite başlama yaşı öğrenilmelidir. Ailede obezite öyküsü sorgulanmalı, anne-baba boy ve kiloları ölçülmelidir. Enerji alımının hesaplanması için üç günlük beslenme örneği listesi aileden istenmelidir.
• Metabolik Sendrom
Metabolik sendrom, insulin direnciyle başlayan abdominal obezite, glukoz intoleransı veya diabetes mellitus, dislipidemi, hipertansiyon ve koroner arter hastalığı (KAH) gibi sistemik bozuklukların birbirine eklendiği ölümcül bir endokrinopatidir. Metabolik sendrom ayrıca insulin direnci sendromu, sendrom X, polimetabolik sendrom, olumcul dortlu ve uygarlık sendromu gibi farklı terimlerle de tanımlanmaktadır. (56)
Metabolik sendrom için farklı tanı kriterleri tanımlanmıştır. (Tablo 9)
Tablo 9: Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri (2005) Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri Aşağıdakilerden en az biri:
• Diabetes mellitus veya
• Bozulmuş glukoz toleransı veya • İnsülin direnci ve
Aşağıdakilerden en az ikisi:
• Hipertansiyon (sistolik kan basıncı >130, diyastolik kan basıncı >85 mmHg veya antihipertansif kullanıyor olmak)
• Dislipidemi (trigliserid düzeyi > 150 mg/dl veya HDL düzeyi erkekte < 40 mg/dl, kadında < 50 mg/dl)
• Abdominal obezite (VKİ > 30 kg/m2 veya bel cevresi: erkeklerde > 94 cm, kadınlarda > 80 cm)
• Tip 2 Diabetes Mellitus
Tip 2 Diyabet azalmış insülin sekresyonu ve azalmış insülin duyarlılığı ile karakterize, hipergliseminin ana belirleyici olduğu bir metabolizma bozukluğudur. Evrelere ayrıldığında preklinik dönem, bozulmuş glukoz toleransı, aşikar diyabet dönemi olmak üzere 3 evre görülmektedir. Preklinik dönemde OGTT normaldir, periferik insülin direnci hiperinsülinemiile aşılmaya çalışılmaktadır. Bozulmuş glukoz toleransı açlık glisemisinin normal, OGTT sonrası 2.saat glukoz değerinin
140-199 mg/dl olduğu, hiperinsülineminin devam ettiği bir dönemdir. Aşikar diyabet döneminde ise hiperglisemi ön plandadır. (57) (58)
İnsülin direnci olan kişi ancak fazla miktarda insülin ile normal karbonhidrat metabolizmasını idame ettirebilmektedir. Sürekli insülin üretimini yüksek düzeyde tutmak zorunda kalan pankreas beta hücresi zaman içinde insülin sentez ve sekresyon kapasitesini yitirmekte daha fazla yükselen kan şekeri de beta-hücre desensitizasyonu yapmakta ve azalmış karbonhidrat toleransı ve tip 2 DM gelişebilmektedir. (42)
Geçmiş yıllarda tip 2 DM bir çocuk hastalığı olarak düşünülmezken, son 10 yılda özellikle obez adolesanlarda bu sorun giderek artmaktadır. Bu süreç en tipik olarak Amerika'da gözlenmekte ve bu ülkede son on yılda çocukluk çağı tip 2 DM vakalarında 6-10 kat artış olduğu bildirilmektedir. (59)
Amerikan Diyabet Birliği’nin önerisine göre tip 2 diyabet gelişme riski yüksek çocuklara da, erişkinlerde olduğu gibi, tarama testleri yapılmalıdır. Her ne kadar kesin önerilerin yapılması için yeterli veriler olmasa da, Konsensus Panel’in önerisine göre eğer bir kişi kilolu ise (VKİ’i yaşa göre 85. persantilin üstünde, boya göre ideal kilosu % 120’den büyük ise) ve aşağıdaki risk faktörlerinin herhangi ikisi varsa, 10 yaşından veya puberte başlangıcından itibaren her iki yılda bir test yapılmalıdır. Ayrıca aşağıdaki risk faktörlerinden herhangi birine sahip diğer yüksek risk grubundaki hastalara da test düşünülmelidir.
Birinci veya ikinci derece akrabalarında tip 2 diyabet öyküsü
Belirgin ırk/etnik gruba ait olma (Amerika kızılderilisi, Afrika kökenli Amerikalılar, Asyalılar ve Güney Pasifik adalılar)
İnsülin direnci veya insülin direnci ile ilişkili durumlara ait bulguları olanlar (akantozis nigrikans, hipertansiyon, dislipidemi, polikistik over hastalığı)
Tarama testi olarak, açlık kan şekeri (OGTT de 2. saat kan şekeri değeri daha uygun olsa da açlık kan şekeri daha ucuz ve az zaman harcanan bir yöntem olduğu için) tercih edilmektedir. Testin 2 yılda bir yapılması önerilmektedir. (60) (59)
Tip 2 diyabet gelişiminin bir önceki basamağını insülin direnci, obezite, dislipidemi, hipertansiyon ile karakterize çok komponentli bir bozukluk olan metabolik sendrom oluşturur.
• Hiperlipidemi
Viseral obesitede viseral yağ dokusundan karaciğere fazla miktarda serbest yağ asidi akımı olur. Bu serbest yağ asitlerinden karaciğerde endojen trigliserid sentezi yapılır ve VLDL-Kolesterol olarak dolaşıma katılır. İnsülin direnci olduğunda 24
VLDL-Kolesterol sentezi ve dolaşıma geçişi artar. İnsülin direnci olduğunda
lipoprotein lipaz aktivitesi düşük olduğu için TG katabolizması yavaşlamıştır.
HDL-Kolesterol düzeyi düşüktür. Sirkülasyonda fazla miktarda VLDL-HDL-Kolesterol bulunduğu için düşük LPL aktivitesine rağmen normal veya hafif artmış düzeyde LDL-Kolesterol vardır. Fakat LDL-kolesterolün kompozisyonu değişmiştir, daha aterojenik olan B tipi LDL-Kolesterol orantısal olarak artmıştır. (61)
• Hipertansiyon
Günümüzde artmış kan basıncı gelismis ülkelerdeki en önemli saglık sorunlarından biri olarak dikkati çekmektedir. Hipertansiyon çok sık rastlanılan, kolay teshis ve tedavi edilebilen, tedavisiz bırakıldığında da birçok komplikasyona neden olabilen bir hastalıktır.
Cocuklarda yaş, boy ve cinse gore %90 persentilin altındaki sistolik ve diyastolik kan basıncı (KB) “normal”, %90 persentil ve üzerinde ancak %95 persentilin altındaki sistolik ve/veya diyastolik KB “yüksek-normal”, %95 persentilin üzerindeki sistolik ve/veya diyastolik KB ise “hipertansiyon (HT)” olarak tanımlanır.
Tedavi edilmemiş esansiyel hipertansiyon hastalarının açlık ve postprandial plazma insülin düzeyleri, yaş ve cinsiyet olarak eşlenmiş normotansif hastalara göre vücut ağırlığından bağımsız olarak daha yüksektir. Kan basıncı ile plazma insülin seviyeleri arasında direkt bir korelasyon görülmüştür. (62)
Obez olmayan hipertansiflerde hiperinsülinemi bulunduğu ilk kez Welborn tarafından 1966 yılında bildirilmiştir. (63) Daha sonra 1976’da Berglund, 1978’de Reaven ve Hoffman bu birlikteliği doğrulamışlardır. (31) Ferrannini ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada esansiyel hipertansiyonu olan ancak diyabeti olmayan ve kiloları normal bireylerde %25 oranında insülin direnci tespit etmişler ve insülin direncinin şiddeti ile kan basıncı yüksekliği arasında yakın bir ilişki olduğunu göstermişlerdir. (64)
İnsülin, böbreklerden sodyum ve su tutulumunu arttırır. Katekolamin düzeyinin yüksekliği ve hiperinsülinemi adrenerjik tonusu artırır. Hem insülin hem de dolaşımda artmış olan serbest yağ asidi miktarı Na-K-ATP pompasının yeteri düzeyde çalışmasını bozarken, insülin ve insüline benzer büyüme faktörü 1 (IGF-1) damar düz kas hücrelerinin proliferasyonunu artırır. Ayrıca insülin duyarlı dokularda,
insülin doğrudan kalsiyum pompasını stimüle eder ve hücreden kalsiyum kaybına yol
açar. Eğer bir hücre insüline rezistan ise insülin uyarısı ile gelişen hücresel kalsiyum 25
kaybı azalacaktır ve vasküler düz kas hücrelerinde artan intraselüler kalsiyum düzeyi vazokonstriktörlere duyarlılığın artmasına ve kan basıncının yükselmesine neden olacaktır. Tüm bu sıralanan nedenler hiperinsülinemik kişilerde hipertansiyon oluşturma mekanizmaları olarak gösterilmektedir. (65)
Hiperinsülinemi sodyum tutulumuna, hücresel proliferasyon ve matriks genişlemesi gibi vasküler yanıtlara neden olur. Ayrıca AT-2, endotelin ve vazoaktif intestinal peptid gibi nörohümoral faktörleri arttırarak endotel ve vasküler düz kas hücrelerinde proliferasyonu hızlandırır. Çeşitli büyüme faktörlerine etkisi ile de aterosklerozu hızlandırarak damar hasarı yapar.
• Polikistik Over Sendromu
PKOS, değişik derecelerde adet düzensizliği (oligomenore, amenore), hirsutizm, akne ve obezite ile seyreden, ilk belirtileri erken ergenlik çağında ortaya çıkan bir sendromdur. reprodüktif dönem kadınlarında en sık görülen endokrinopatidir. (66)
1980 yılında ilk kez Burghen ve ark. PKOS ile hiperinsülinizm ilişkisini rapor etmişlerdir. PKOS’lu vakaların %43-76’sında insülin rezistansı tespit edilmiştir. Bu kadınlarda Tip 2 DM sıklığında artış ve %5-30 oranında glukoz intoleransı saptanmıştır. (67)
PKOS’lu kadınların %50 kadarında; insülin bağlanmasını takiben, azalmış insülin reseptör tirozin otofosforilasyonu ve artmış serin fosforilasyonu gözlenmistir. Serin fosforilasyonu sonucu, postreseptör etki inhibe olur, glukoz transportu yapılamaz. PKOS’da, beta hücre disfonksiyonu da vardır. Postprandiyal insülin
sekresyonunun pulsatilitesi normal, fakat amplitüdü azalmıştır. Hedef organlardaki
rezistanstan dolayı da hiperinsülinemi görülmektedir. İnsülin overden östrojen, androjen, progesteron sentezini artırır. Hiperinsülineminin hiperandrojenemiye yol açışını açıklayan iki mekanizma vardır: Bunlar:
Hepatik SHBG sentezinin inhibisyonu IGFBP-1 sentezinin inhibisyonu’dur.
Androjenlere olan etkisini IGF-1 (ve/veya IGF-2) üzerinden yaptığı
düşünülmektedir. IGF-1, teka hücrelerinin LH’ya cevabını artırır. İnsülin, teka
hücrelerinde IGF-1 reseptörüne bağlanır, IGF-1 reseptörlerinin aktive olması,
androjen sentezini artırır. Yüksek insülin düzeylerinin, IGFBP-1 düzeyini azaltması 26
da, serbest IGF-1’in artmasına neden olur. İnsülin SHBG seviyesini azaltarak serbest testosteron miktarını artırır. (68) (Şekil 10)
Şekil 10: PKO’da İnsülin/IGF1-2 etkisi (* ‘Relationship between androgen levels and insulin resistance in
PCOS’ çalışmasından alınmıştır.)
