BİSİKLO[2.2.2]OKTEN BİRİMİ İÇEREN YENİ KALKON TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE KARAKTERİZASYONU
Meryem KEÇECİ Y.Lisans Tezi Kimya Anabilim Dalı Prof. Dr. Mustafa CEYLAN
2011 Her hakkı saklıdır
FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ KİMYA ANABİLİM DALI
YÜKSEK LİSANS TEZİ
BİSİKLO[2.2.2]OKTEN BİRİMİ İÇEREN YENİ
KALKON TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE KARAKTERİZASYONU
Meryem KEÇECİ
TOKAT 2011 Her Hakkı Saklıdır
Bu tez çalışması;
Gaziosmanpaşa Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu tarafından (Proje No: 2011/18) desteklenmiştir.
Tez yazım kurallarına uygun olarak hazırlanan bu tezin yazılmasında bilimsel ahlak kurallarına uyulduğunu, başkalarının eserlerinden yararlanılması durumunda bilimsel normlara uygun olarak atıfta bulunulduğunu, tezin içerdiği yenilik ve sonuçların başka bir yerden alınmadığını, kullanılan verilerde herhangi bir tahrifat yapılmadığını, tezin herhangi bir kısmının bu üniversite veya başka bir üniversitedeki başka bir tez çalışması olarak sunulmadığını beyan ederim.
Meryem KEÇECİ
i ÖZET
Yüksek Lisans Tezi
BİSİKLO[2.2.2]OKTEN BİRİMİ İÇEREN YENİ KALKON TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE KARAKTERİZASYONU
Meryem KEÇECİ
Gaziosmanpaşa Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü
Kimya Anabilim Dalı
Danışman: Prof. Dr. Mustafa CEYLAN
Çalışmada ilk olarak siklohekzen’e oda sıcaklığında moleküler brom katılarak trans-1,2-dibrom siklohekzan elde edildi. Dibrom siklohekzan’ın etilenglikol içerisinde ve 160 °C’ de KOH ile dehidbrominasyonu sonucu 1,3-siklohekzadien hazırlandı.
İkinci aşamada 1,3-siklohekzadien’e maleikanhidrit diklormetan içinde 55 °C’de katılarak (Diels-Alder katılması) 3a,4,7a-tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion elde edildi.
Üçüncü aşamada, 3a,4,7a-tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion trietilamin
varlığında toluen içerisinde 4-aminoasetofenon ile 190 °C’de ıstılarak
bisiklo[2.2.2]okten birimi içeren 2-(4-asetofenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoisoindol-1,3-dion sentezlendi.
Çalışmanın son aşamasında, 2-(4-asetofenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoisoindol-1,3-dion ilgili benzaldehit türevleri ile bazik ortamda muamele edilerek ilgili kalkon türevleri sentezlendi.
Elde edilen kalkon türevleri kromatografik yöntemler ile saflaştırıldıktan sonra spektroskopik metotlar (NMR, IR, Kütle) kullanılarak yapıları aydınlatıldı.
2011, 62 Sayfa
Anahtar Kelimeler: Bisiklo[2.2.2]okten, Kalkon, Diels-Alder Reaksiyonu, İsoindol- 1,3-dion
ii ABSTRACT Master Thesis
SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF CONTAINING BICYCLO[2.2.2]OCTENE UNIT NOVEL CHALCON DERİVATIVES
Meryem KEÇECİ
Gasiosmanpasa University
Graduate School of Natural and Applied Science Department of Chemistry
Supervisor: Prof. Dr. Mustafa CEYLAN
In this study, firstly, trans-1, 2-dibromocyclohexadiene was obtained by addition of molecular bromine to cyclohexene at room temperature. Dehydrobromination of 1,2-dibromocyclohexane with KOH at 160 °C in ethyleneglicol gave the 1,3-cyclohexadiene.
Secondly, 3a,4,7a-tetrahydro-4,7-ethano-2-benzofuran-1,3-dione was synthesized by addition of maleic anhydride to 1,3-cyclohexadiene (Diels-Alder addition) at 55 °C in CH2Cl2.
Thirdly, containing bicyclo [2.2.2]octene unit 2-(4-asetofenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoisoindol-1,3-dion which is starting material was obtained by heating of 3a,4,7a-tetrahydro-4,7-ethano-2-benzofuran-1,3-dion and 4-aminoacetophenone in the presence of triethylamine 190 °C in toluene.
At the last stage, chalcone derivatives were prepared by treatment of 2-(4-asetofenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoisoindol-1,3-dion with corrosponding benzaldehyde derivatives in basic medium.
The structures of obtained chlacone derivatives were characterized using the spectroscopic methods (NMR, IR, Mass).
2011, 62 pages
iii ÖNSÖZ
Bu çalışmada hem bisiklo[2.2.2]okten birimi hem de imit yapısı taşıyan yeni kalkon türevleri siklohekzenden çıkılarak beş basamakta sentezlenerek yapıları aydınlatıldı.
Çalışmalarım süresince eşsiz sabrı, bilgisi ve deneyimleri ile karşılaştığım zorlukların üstesinden gelmemde emeği olan danışman hocam Prof. Dr. Mustafa CEYLAN’a, Laboratuar çalışmalarım boyunca yanımda olan ve her konuda yardımlarını esirgemeyen Öğr. Gör. Esra FINDIK’a ve Arş. Gör. Hayrettin GEZEGEN’e,
Kişisel görüş ve önerileri ile beni destekleyen Yrd. Doç. Dr. M. Burcu GÜRDERE’ye, Yrd. Doç. Dr. Yakup BUDAK’ a,
Ve aileme sonsuz teşekkürler…
Meryem KEÇECİ
iv İÇİNDEKİLER Sayfa ÖZET ………….. ... i ABSTRACT ... ii ÖNSÖZ………. ... iii İÇİNDEKİLER ... iv SİMGE ve KISALTMALAR ... vi ŞEKİLLER DİZİNİ ... vii ÇİZELGELER DİZİNİ ... x ŞEMALAR DİZİNİ ... xi 1. GİRİŞ ………...1 2. LİTERATÜR ÖZETLERİ ... 4 2.1. Kalkonlar ... 4
2.2. Kalkonların Sentez Yöntemleri ... 4
3. MATERYAL ve YÖNTEM ... 14
3.1. Çalışmada Kullanılan Kimyasal Maddeler ... 14
3.2. Kromatografik Çalışmalarda Kullanılan Adsorbandlar ... 14
3.3. İnce Tabaka Kromatografisi Çalışmasında Kullanılan Belirteçler ... 14
3.4. Sentezlenen Çıkış Maddelerine ve Terpenoit Tipi Kalkonlar İçin Yapılan Analitik Çalışmalar ... 15 3.5. Siklohekzen’nin (5) bromlanması ... 15 3.6. 1,3-Siklohekzadien (7) Sentezi ... 15 3.7. (3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-ethano-2-benzofuran-1,3-dion) sentezi ... 16 3.8. 2-(4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion (11) sentezi... ………....16 3.9. (2-{4-[(2E)-3-Fenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoizoindol-1,3-dion) (13h) türevlerinin sentezi (Kalkon türevleri) ... 17
4. BULGULAR ve TARTIŞMA . ………....18
4.1. Trans-1,2-dibrom siklohekzan’in (6) sentezi ... 18
4.2. 1,3-Siklohekzadien (7) sentezi ... 20
4.3. 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion’un (9) sentezi ... 22
4.4. 2- (4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-terahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion (11) sentezi... 24
4.5. (2-{4-[(2E)-3-Fenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- ... 27
Çıkış bileşiklerinin ve kalkon türevlerinin spektroskopik verileri ... 32
v 1,3-Siklohekzadien (7) ... 32 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion (9) ... 32 (4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion (11): ... 32 (2-{4-[(2E)-4-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoizoindol-1,3-dion) (13a) ... 33 (2-{4-[(2E)-4-Metoksifenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoizoindol-1,3-dion) (13b) ... 34 (2-{4-[(2E)-4-Klorfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoizoindol-1,3-dion) (13c) ... 34 (2-{4-[(2E)-3-Bromfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoizoindol-1,3-dion) (13d) ... 35 (2-{4-[(2E)-3-Hidroksifenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion) (13e) ... 36 (2-{4-[(2E)-3-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoizoindol-1,3-dion) (13f) ... 36 (2-{4-[(2E)-2-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoizoindol-1,3-dion) (13g) ... 37 (2-{4-[(2E)-3-Fenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoizoindol-1,3-dion) (13h) ... 37 (2-{4-[(2E)-2-Tiyenil-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoizoindol-1,3-dion) (13i) ... 38 5. SONUÇ ve TARTIŞMA ... 39 KAYNAKLAR ... 41 EKLER………...43 ÖZGEÇMİŞ ... 62
vi SİMGE ve KISALTMALAR DİZİNİ Simgeler Açıklama J Etkileşme Sabiti m Multiplet s Singlet t Triplet δ Kimyasal Kayma Kısaltmalar Açıklama CDCl3 Dötorokloroform DMSO Dimetilsülfoksit d Dublet dd Dubletin dubleti E. N. Erime Noktası IR Infrared
NMR Nükleer Manyetik Rezonans
vii
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil Sayfa
Şekil 1. 1. Kalkon’un (1) yapısı ve gösterimi ... 1 Şekil 2. 1. Kalkonun (1) yapısı ve gösterimi ... 4 Şekil 2. 2. B.rapa bitkisinden izole edilen C1, C2, C3, PN, GS ve CC bileşiklerinin RBL-2H3 hücrelerine karşı etkisi ... 7 Şekil 4. 1. Trans-1,2-dibrom siklohekzan’ın (6) 1
H-NMR spektrumu (400 MHz) ... 18 Şekil 4. 2. Trans-1,2-dibrom siklohekzan’ın (6) 13
C-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3) ... 19 Şekil 4. 2. 1. 1,3-Siklohekzadien’in (7) 1 H-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3) ... 20 Şekil 4. 2. 2. 1,3-Siklohekzadien’in (7) 13 C-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3) ... 21 Şekil 4. 3. 1. 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3dion’un (9) 1 H-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3) ... 23 Şekil 4. 3. 2. 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion’un (9) 13 C-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3) ... 24 Şekil 4. 4. 1. 2-(4-Asetifenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3- dion’un (11) 1H-(NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3) ... 25 Şekil 4. 4. 2. 2-(4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3- dion’un (11) 13C-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3) ... 26 Şekil 4. 5. 1. Bisiklo sübstiue-kalkon (2-{4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoyl]fenil}-
3a,4,7,7a tetrahidro-1H-4,7-etanoisoindol-1,3-dion)’un
(13h) 1H-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3)……….28 Şekil 4. 5. 2. Bisiklo sübstiue-kalkon (2-{4-[(2E)-3-Fenilprop-2-enoil]fenil}-
3a,4,7,7a tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion)’un
(13h)13C-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3) ... 29 Şekil 1. a. 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion’un (9) IR spektrumu .. 43 Şekil 1. b. 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion’un (9) Kütle spektrumu ... 43 Şekil 2. a. 2-(4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion’un (11) IR spektrumu ... 44 Şekil 2. b. 2-(4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindole-1,3-dion’un Kütle spektrumu (11) spektrumu ... 44 Şekil 3. a. (2-{4-[(2E)-4-metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu ... 45 Şekil 3. b. (2-{4-[(2E)-4-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13a) 400 MHz 13C-NMR spektrumu ... 45 Şekil 3. c. (2-{4-[(2E)-4-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13a) IR spektrumu ... 46 Şekil 3. d. (2-{4-[(2E)-4-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un Kütle spektrumu (13a) spektrumu ... 46 Şekil 4. a. (2-{4-[(2E)-4-Metoksifenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-
viii 4,7-etanoisoindol-1,3-dion)’un (13b) 1H-NMR spektrumu ... 47 Şekil 4. b. (2-{4-[(2E)-4-Metoksifenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H- 4,7-etanoisoindol-1,3-dion)’un (13b) 13C-NMR spektrumu ... 47 Şekil 4. c. (2-{4-[(2E)-4-Metoksifenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H- 4,7-etanoisoindol-1,3-dion)’un (13b) IR spekturumu ... 48 Şekil 5. a. (2-{4-[(2E)-4-Klorfenilprop-2-enoyl]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13c) 1H-NMR spektrumu ... 49 Şekil 5. b. (2-{4-[(2E)-4-Klorfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13c) 13C-NMR spektrumu ... 49 Şekil 5. c. (2-{4-[(2E)-4-Klorfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13c) IR spektrumu ... 50 Şekil 5. d. (2-{4-[(2E)-4-Klorfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un Kütle spektrumu (13c) spektrumu ... 50 Şekil 6. a. (2-{4-[(2E)-3-Bromfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’in (13d) 1H-NMR spektrumu ... 51 Şekil 6. b. (2-{4-[(2E)-3-Bromfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13d) 400 MHz 13C-NMR spektrumu ... 51 Şekil 6. c. (2-{4-[(2E)-3-Bromfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13d) IR spektrumu ... 52 Şekil 6. d. (2-{4-[(2E)-4-Metoksifenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H- 4,7-etanoisoindol-1,3-dion)’un Kütle spektrumu (13d) spektrumu ... 52 Şekil 7. a. (2-{4-[(2E)-3-Hidroksifenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H- 4,7-etanoisoindol-1,3-dion)’un (13e) 1H-NMR spektrumu ... 53 Şekil 7. b. (2-{4-[(2E)-3-Hidroksifenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H- 4,7-etanoisoindol-1,3-dion)’ un (13e) 13C-NMR spektrumu ... 53 Şekil 7. c. (2-{4-[(2E)-3-Hidroksifenilprop-2-enol]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H- 4,7-etanoisoindol-1,3-dion)’ un (13e) IR spektrumu ... 54 Şekil 7. d. (2-{4-[(2E)-3-Hidroksifenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H- 4,7-etanoisoindol-1,3-dion)’ un (13e) Kütle spektrumu ... 54 Şekil 8. a. (2-{4-[(2E)-3-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13f) 1H-NMR spektrumu ... 55 Şekil 8. b. (2-{4-[(2E)-3-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13f) 13C-NMR spektrumu ... 55 Şekil 8. c. (2-{4-[(2E)-3-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13f) IR spektrumu ... 56 Şekil 8. d. (2-{4-[(2E)-3-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13f) Kütle spektrumu ... 56 Şekil 9. a. (2-{4-[(2E)-2-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13g)1H-NMR spektrumu ... 57 Şekil 9. b. (2-{4-[(2E)-2-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13g)13C-NMR spektrumu ... 57 Şekil 9. c. (2-{4-[(2E)-2-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13g)IR spektrumu ... 58 Şekil 9. d. (2-{4-[(2E)-2-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13g) Kütle spektrumu spektrumu ... 58 Şekil 10. a.(2-{4-[(2E)-3-Fenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-
ix
etanoisoindol-1,3-dion)’un (13h) IR spektrumu (430 FT/IR) ... 59 Şekil 10. b. (2-{4-[(2E)-3-Fenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-
etanoisoindol-1,3-dion)’un (13h) Kütle spektrumu ... 59 Şekil 11. a. (2-{4-[(2E)-2-Thienilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13i)1H-NMR spektrumu ... 60 Şekil 11. b. (2-{4-[(2E)-2-Thienilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13i) 13C-NMR spektrumu ... 60 Şekil 11. c. (2-{4-[(2E)-2-Thienilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un(13i)IR spektrumu ... 61 Şekil 11. d. (2-{4-[(2E)-2-Thienilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion)’un (13i)Kütle spektrumu ... 61
x
ÇİZELGELER DİZİNİ
Çizelge Sayfa Çizelge 2. 1. Terpenoit tipi biskalkon analoglarının aktivite test sonuçları ... 10 Çizelge 4. 5. 1. Reaktifler ve Sentezlenen kalkon türevleri ... 31
xi
ŞEMALAR DİZİNİ
Şema Sayfa Şema 4. 1. Siklohekzan’a brom katılması ... 18 Şema 4. 2. 1,3-Siklohekzadien’in (7) sentezi ... 20 Şema 4. 3. 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3dion (9) sentezi ... 22 Şema 4. 4. 2-(4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion
(11) sentezi ... 25 Şema 4. 5. Bisiklo[2.2.2]okten birimi içeren kalkon sentezi için genel reaksiyon ... 27
1. GİRİŞ
Kalkon (1) ve türevleri, flavonoidlerin heterosiklik C halkasına sahip olmayan üyelerinden biridir. Kalkon ifadesi 1,3-diaril-2-propen-1-on yapısı içeren bütün bileşikler için kullanılır. Kalkon yapısındaki iki halkadan keton grubuna komşu olanı A simgesi ile gösterilir ve karbonlar numaralandırılırken üssü (') numaralar verilir. Diğer aromatik halka ise B ile simgelenir ve normal numaralandırma yapılır.
1 O A 1' B 2' 3' 4' 5' 6' 1 2 3 4 5 6
Şekil 1. 1. Kalkon’un (1) yapısı ve gösterimi
Doğal ya da sentetik yoldan elde edilen kalkon türevleri ve analoglarının çeşitli biyolojik aktivitelere sahip oldukları (Satyanarayana ve ark., 2004) ve kalkon türevlerinin antioksidan (Mukherje ve ark., 2001) , antimalaryal, (Amit ve ark.,2009, Jose ve ark., 2005), antikanser (Kamal ve ark., 2010) antitümör (Kumar ve ark.,2003, Satyanarayana ve ark., 2004), antimikrobiyal (Karaman ve ark., 2010, Kumar ve ark., 2009), antidiyabetik, antienflamatuar (Herencia ve ark. , 1998), antitüberküloz, antifungal (Rao ve ark., 2004), antileishmanyal (Satyanarayana ve ark., 2004) gibi aktiviteye sahip oldukları bilinmektedir. Ayrıca kalkonların HIV1 virüsünü inhibe ettiği (Deng ve ark., 2007), sitotoksik ve inhibitör etkileriyle lösemi hastalığının tedavisinde kullanılabileceği de (Sağlam ve ark., 2002) rapor edilmiştir.
Tıbbi tedavide kullanıldıkları kadar polimerlerde UV-absorbsiyon filtreleri olarak farklı türdeki optik materyallerde, yiyecek endüstrisinde, holografik kayıt teknolojileri gibi birçok uygulama alanında da kullanıldıkları (Fayed ve ark., 2004) kaydedilmiştir.
Litaratürde sülsonamit (2), ester (3) ve imit (4) birimlerini içeren kalkon türevlerinin de antipigment (Won Ryu ve ark., 2009), antitümör (Kim ve ark., 2010), fotosentetiv (Rehab ve ark., 2003), sitostatik (Jha ve ark., 2007) gibi önemli biyolojik aktivitelere sahip oldukları rapor edilmiştir.
O OH OH N S R O O H O COO O R2 R1 N O O 2 3 4
Tezin amacı, biyolojik aktivite gösterecekleri tahmin edilen ve yapılarında hem terpen tipi bir bileşik olan bisiklo[2.2.2]okten birimi hem de imit (4) yapısı içeren kalkon türevlerini sentezleyerek yapı analizlerini yapmaktır.
Bu çalışma, sentetik ve mekanistik amaçlara yönelik olup siklohekzenden (5) çıkılarak, bisiklo[2.2.2]okten ve imit birimlerini içeren yeni bir asetofenon türevi hazırlamak ve bu bileşiğin farklı aldehit (12) türevleri ile kondenzasyonu sonucu yeni kalkon türevlerinin sentezini kapsamaktadır ve dört aşamadan oluşmaktadır: İlk aşamasında siklohekzenden (5) yola çıkılarak bromlama ve eliminasyon reaksiyonları ile 1,3-siklohekzadien (7) sentezlenecektir. 6 5 Br2 CH2Cl2 Br Br KOH/ NaOH Etilenglikol /160°C ) 7
İkinci aşamada, 1,3-siklohekzadien’in (7) maleikanhidrit (8) ile Diels-Alder katılma reaksiyonundan başlangıç maddesi olan bisiklo[2.2.2]okten birimi içeren 3a,4,7a-tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion (9) hazırlanmış olacaktır.
7 9 O O O Reflüks ( 55 °C ) O O O CH2Cl2 + 8
Çalışmanın üçüncü aşamasında 3a,4,7a-tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion (9), 4-aminoasetofenon (10) ile muamele edilip, çıkış bileşiği 2-(4-asetofenil)-3a,4,7,7a-terahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion (11) sentezlenecektir. 9 10 11 O O O H2N CH3 O Toluen / Trietilamin Reflüks ( 190 °C ) N O O + O CH3
Çalışmanın son aşamasında ise sentezlenen 2-(4-asetofenil)-3a,4,7,7a-terahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion (11) ilgili aldehit türevleri (12 a-i) ile reaksiyonu sonucunda değişik kalkon türevleri (13 a-i) sentezlenecektir.
13 a-i 11 12 a- i N O O O H CH 2Cl2 / Piperidin Reflüks ( 55 °C) N O O O X O CH3 + X
2. LİTERATÜR ÖZETLERİ
2.1. Kalkonlar
Kalkon (1) türevleri, flavonoidlerin heterosiklik C halkasına sahip olmayan üyelerinden biridir. Flavonoidlerin temel yapısındaki propan zinciri üzerinde α,β-doymamış karbonil grubunun bulunması yani bir çift bağ ve bir keton grubunun yer alması kalkonları ortaya çıkarır. Kalkon (1) ifadesi 1,3-diaril-2-propen-1-on yapısı içeren bütün bileşikler için kullanılır. Kalkon yapısındaki iki halkadan keton grubuna komşu olanı A simgesi ile gösterilir ve karbonlar numaralandırılırken üssü (') numaralar verilir. Diğer aromatik halka ise B ile simgelenir ve normal numaralandırma yapılır.
O A 1' B 2' 3' 4' 5' 6' 1 2 3 4 5 6 1
Şekil 2. 1. Kalkonun (1) yapısı ve gösterimi
Doğal ya da sentetik yoldan elde edilen kalkon (1) türevleri ve analoglarının çeşitli biyolojik aktivitelere sahip oldukları (Satyanarayana ve ark., 2004) ve kalkon türevlerinin antioksidan ( Mukherje ve ark., 2001) , antimalaryal, (Amit ve ark., 2009; Jose ve ark., 2005), antikanser (Kamal ve ark., 2010), antitümör (Kumar ve ark., 2003; Satyanarayana ve ark., 2004), antimikrobiyal (Karaman ve ark., 2010; Kumarve ark., 2009), antidiyabetik, antienflamatuar (Herencia ve ark., 1998), antiinvasiv, antitüberküloz, antifungal (Rao ve ark., 2004), antileishmanyal (Satyanarayana ve ark., 2004) gibi aktiviteye sahip oldukları bilinmektedir. Ayrıca kalkonların HIV1 virüsünü inhibe ettiği (Deng ve ark., 2007), sitotoksik ve inhibitör etkileriyle lösemi hastalığının tedavisinde kullanılabileceği de (Sağlam ve ark., 2002) rapor edilmiştir.
Tıbbi tedavide kullanıldıkları kadar polimerlerde UV-absorbsiyon filtreleri olarak farklı türdeki optik materyallerde, yiyecek endüstrisinde, holografik kayıt teknolojileri gibi birçok uygulama alanında da kullanıldıkları (Fayed ve ark., 2004) kaydedilmiştir.
Ayrıca bir ketovinil grubuna sahip çok sayıda bileşiğin önemli derecede biyolojik aktivite gösterdiği iyi bilinen bir gerçektir (Jovanovic ve ark., 1999). Kalkonlar (1) da ketovinil grubu içeren bileşikler arasındadır ve gösterdikleri biyolojik aktiviteden dolayı kalkonlar üzerine yapılan çalışmaların sayısı gün geçtikçe artmaktadır.
Hyung Won Ryu ve grubu 4’- (p-toluenesulfonilamino)-4-hidroksi kalkonu (13) (TSAHC) sentezlemiş ve bu bileşiğin sebze mantarlarında bulunan ve doğranmış sebzelerin havayla temas ettiğinde kararmasına neden olan tirozinaz enzimini inhibe edebilen iyi bir antipigment olduğunu göstermişlerdir (Won Ryu ve ark., 2009 ).
13 O OH N S O O H
Tae-Hee Kim ve grubu ise 4-(p-toluensulfonilamino)-3,4-dihidroksi kalkon (TSHDC)’u (14) sentezleyerek insan akciğer kanser hücrelerine karşı antitümör özelliğe sahip olduğunu belirlemişlerdir (Kim ve ark., 2010).
14 O OH OH N S O O H
Seo ve grubu TSHDC’nın metil türevini (15) sentezlemiş ve bu bileşiğin enzim inhibitör özelliği gösterdiği ve α-glukozid , α-amilaz ve β-amilaz’a karşı aktif olduğunu göstermişlerdir (Seo ve ark., 2005).
15 OH OH O N S O O Me H
Ahmed ve grubu norbornen birimi içeren kalkon esterini (16) sentezleyerek fotosentetiv olduğunu belirtmişlerdir (Ahmed ve ark., 2003).
16
O
COO
Jha ve grubu (2007), yapmış oldukları çalışmada sentezledikleri imit birimi içeren kalkonların, L1210, Molt C4/8 ve CEM hücreleri üzerinde deneyerek sitotoksik özelliğe sahip olduklarını belirtmişlerdir (Jha ve ark., 2007).
17a - i O R2 R1 N O O a: R1 = R2= H; b: R1= H, R2 = Cl; c: R1 = R2 = Cl; d: R1 =H, R2 = CH3; e: R1 =H, R2 = OCH3;
f: R1 = R2 = OCH3; g: R1= H, R2 =NO2; h: R1 = H, R2 = CO2H; i: R1 = R2 = –OCH2O–
Tomahiro ve grubu B. rapa (hidabeni) adı verilen bir bitkinin üst kısımlarından izole ettikleri kalkon glikozitleri ve diğer gilikozitleri RBL-2H3 adı verilen lösemili fare hücreleri üzerinde deneyerek kalkon glikozizlerinin öldürücü bir hastalık olan lösemiye
karşı aktivitelerini incelemişlerdir. Yaptıkları çalışma sonunda C1 ve C2 adını verdikleri kalkon glikozitlerinin daha etkili olduğunu tespit etmişlerdir (Tomahiro ve ark., 2010) (Şekil. 2. 1). O O OH OMe O OH HO HO OH (C1) O O OMe OMe O OH HO HO OH (C2) O O O OMe O OH HO HO OH (C3) O OH OH HO OH O O OH OH HO OH O ( PN ) O O OH OH HO OH O ( GS ) OMe OMe O O OH OH HO OH O OH (CC)
Şekil 2. 2. B.rapa bitkisinden izole edilen C1, C2, C3, PN, GS ve CC bileşiklerinin RBL-2H3 hücrelerine karşı etkisi.
Hugo Pereira ve grubunun yapmış olduğu çalışmada ise 31 farklı kalkonu, 4 farklı bakteri üzerinde (Bacillus cereus ATCC 11778, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Staphylococcus aureus ATCC 25923)
deneyerek antibakterial özellikleri karşlaştırılmıştır. Bu çalışma sonucunda hem 4’-hidroksi grubu hem de isopren birimi içeren kalkonların antibakteriyel olarak daha etkili oldukları belirtilmiştir (Pereira ve ark., 2008) (18, 19, 20).
18 O MeO OH OH O HO OH OH O HO OH OH 19 20
Xing ve grubu siklohekzen ve izopren birimi içeren kalkonları (21) sentezlemiş ve HIV-1’e karşı inhibitör etki gösterdiklerini ve ayrıca anti kanser özelliğe de sahip olduklarını göstermiştirler (Xing ve ark., 2010 ).
21 O OH HO O HO R2 OH OH R1 OH R1: H, OH, R2: H, OH
Wang ve grubunun Humulus lupulu (Şerbetçi otu) bitkisinden izole ettikleri (22, 23, 24, 25) nolu kalkonların mide de oluşabilecek kötü huylu BGC-823 tümörlerine ve HepG2 hücrelerine karşı sitotoksik etkiye sahip olduğunu, xanthohum B (26) adı verilen
kalkonun ise ksantom adı verilen tümoral, dejeneratif ya da infeksiyöz bir cilt hastalığının tedavisinde kullanılabileceğini belirtilmiştir (Wang ve ark. , 2007).
23 26 HO OMe O OH HO OMe O OH O HO HO OMe OH OH O HO MeO OMe O OH O HO OMe O OH O HO OH OH (xanthohumol B) 22 24 25
Fındık ve grubu α- ve β – iyonon’un farklı aldehit türevleri ile reaksiyonu sonucunda terpenoit tipi biskalkon analoglarını sentezlemiş ve 12 farklı insan patojenik mikroorganizmalarına karşı aktivitelerini incelemiştir. Aktivite testlerinde disk-diffüzyon tekniği kullanmış ve kalkonların birçoğunun bakterilere karşı aktif olduklarını göstermiştir (Tablo 2. 1) (Fındık ve ark., 2009).
28 a - h; 29 a - h 27 a, b O + ArCHO NaOH EtOH O Ar a: α-iyonon; b: β-iyonon
Çizelge 2. 1. Terpenoit tipi biskalkon analoglarının aktivite test sonuçları Bileşikler A B C D E F G H I J K L 3a (28) 16 17 22 7 14 19 16 12 15 12 15 18 3b 16 13 16 13 17 9 10 9 15 11 10 15 3c 17 19 18 _ 12 17 14 17 15 12 17 17 3d 18 19 _ 7 14 15 13 14 15 11 16 20 3e 19 17 17 9 13 12 11 11 16 13 _ 17 3f 19 19 19 13 12 23 12 14 18 11 18 18 3g 19 16 17 10 15 14 13 11 16 14 16 18 3h 18 17 18 12 13 10 10 9 17 12 _ 19 4a (29) 18 17 20 8 17 17 14 15 12 15 16 19 4b 18 13 12 10 19 9 17 13 _ 15 14 16 4c 15 16 10 12 11 9 11 10 _ 11 12 14 4d 17 15 10 14 13 _ 12 10 _ _ 11 15 4e 18 17 15 7 13 11 13 _ 15 15 16 14 4f 15 19 19 14 13 15 17 14 19 15 17 18 4g 19 19 17 9 13 15 13 9 21 11 19 18 4h 18 17 17 8 16 17 15 15 13 14 _ 20 SCF 20 23 20 19 23 24 18 20 20 20 16 22 CH3OH 10 _ _ _ 8 _ 9 8 _ 10 9 10
SCF: Sulbactam (30 mg) şcefoperazona (75 mg)¼ pozitif kontrol. CH3OH: Methanol¼negatif kontrol. A: Proteus Vulgaris KUEN 1329, B: Candida utilis KUEN 1031, C: Streptococcus homilis, D: E.coli 111, E: Bacillus cereus DSM 4312, F: Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, G: Bacillus subtilis ATCC 6633, H: S. Aureus ATCC 29213, I: Salmonella enteridis ATCC 13076, J: St. Pyogenez ATCC 176, K: Enterococous fecaelis ATCC 29122, L: Candida albicans ATCC 1213.
2. 2. Kalkonların Sentez Yöntemleri
Kalkonlar asetofenon (30) ve benzaldehit (31) türevlerinden bazik ortamda aldol kondenzasyonu (Claisen-Schmidt) yöntemiyle kolayca sentezlenebilirler. Aldehit ve ketonun etanol veya metanol içerisinde çözülerek NaOH, KOH gibi bir bazla etkileştirilmesiyle yapılan sentez en klasik yöntemdir. Literatürde kalkonların sentezi için farklı katalizörler kullanılarak gerçekleştirilen benzer yöntemler bulunmaktadır.
30 CH3 H O O O + NaOH EtOH 31 1
Aneta ve ark. (2006), bazı kalkon türevlerinin antikanser özelliğini belirlediği çalışmasında üç farklı yöntem ile kalkonları sentezlemiştir.
32 33 R O H Ar O Ar O R, R R, A, B, C
A = KOH(sulu), EtOH, refluks. B = KOH, EtOH, oda sıcaklığı. C = KOH, EtOH, reflüks, KH, Et2O, BrCH2B(OR)2
Qing-bao ve ark. (2004), yapmış olduğu çalışmada Asetilferrosen (34) ve 4-bromobenezaldehitin (35) etilalkol içerisinde, sulu NaOH ile oda sıcaklığında ki reaksiyonundan % 96 verimle yeni bir kalkon türevi (36) sentezlemiştir.
34 36 35 Fe COCH3 Br CHO Fe Br Etanol / (NaOH+H2O) O
Yarishkin ve ark. (2008), ise sülfolanmış asetofenon (37) ve uygun aldehit türevlerini methanol içerisinde reflüks ortamında, H2SO4 ile muamele ederek % 93 verim ile yeni sülfonlu kalkonları (38) sentezlemişlerdir.
38 37 H O S NO2 O O O O S O O O O NO2 R H2SO4 / MeOH R
Batt ve ark. (1993), ise bir substitüe aromatik bileşikler (39) ve substitüe sinnamoil klorürden (40) AlCl3 varlığında Friedel-Crafts açilasyonu ile kalkonları (1) sentezlemiştir. 39 1 Ar'H + Cl Ar O AlCl3/CH2Cl2 -5 oC, 30 dakika Ar' Ar O 40
Li ve ark. (2002), kalkonların sentezi için toz haline getirilmiş KOH veya hazırladıkları KF-Al2O3 karışımı katalizörlüğünde bir ultrasonik temizleyici su banyosu ile ultrasonik ışınlama yöntemini kullanmışlardır. Bu yöntemde aromatik aldehitleri asetofenonla, etanol içerisinde toz KOH ile veya metanol içerisinde KF-Al2O3 karışımı ile değişik sıcaklık (20–46 °C) ve farklı zaman aralıklarında (4-240 dakika) ultrasonik ışınlamayla
reaksiyona tabi tutarak % 70-97 arasında değişen verimlerle kalkon türevlerini sentezlemeyi başarmışlardır. ArCHO + CH3CPh O Katalizör, çözücü ArCH=CHCPh O
3. MATERYAL ve YÖNTEM
3.1. Çalışmada Kullanılan Kimyasal Maddeler
Diklorometan Hekzan Kloroform Silikajel Kalsiyum Klorür İyot Toluen Piperidin Trietilamin
3.2. Kromatografik Çalışmalarda Kullanılan Adsorbandlar
İnce Tabaka Kromatografisi; Silikajel (Merck)
Kolon Kromatografisi; Silikajel (Merck)
3. 3. İnce Tabaka Kromatografisi Çalışmasında Kullanılan Belirteçler
I2 (İyot buharı)
3. 4. Sentezlenen Çıkış Maddelerine ve Terpenoit Tipi Kalkonlar İçin Yapılan Analitik Çalışmalar
Nükleer Manyetik Rezonans Spektroskopisi (NMR), (Bruker 400 MHz )
İnfrared Spektroskopisi (IR) (Jasco 430 FT/IR)
Kolon Kromatografisi (KK), İnce Tabaka Kromatografisi (İTK)
Erime noktası Tayini (Elektrotermal 1A-9100)
Kütle Spektroskopisi (GS-MS) (Perkin Elmer Clarus 500)
Kütle Spektroskopisi (HPLC-ESI-MS-TOF) (Agilent Tech. 6210)
3. 5. Siklohekzen’nin (5) bromlanması
10 g (120 mmol) siklohekzen (5) 20 ml diklorometan da çözülerek tuz buz banyosunda üzerine 15 ml diklorometandaki 19,5 g (240 mmol) moleküler brom damla damla ilave edildi. İlave işlemi tamamlandıktan sonra reaksiyon sıcaklığı oda sıcaklığına gelinceye kadar karıştırmaya devam edildi. Reaksiyon karışımı (30 ml) ile saf suyla 2 defa yıkandı. Organik faz Na2SO4 üzerinden kurutulup çözücü döner buharlaştırıcı ile uzaklaştırıldı.
3. 6. 1,3-Siklohekzadien (7) Sentezi
15,4 g (60 mmol) trans-1,2-dibromsiklohekzan (6) 150 ml’lik bir balona 75 ml etilenglikol içerisine tartıldı. 5,1 g NaOH(k) (130 mmol) ilave edildi. Manyetik karıştırıcılı bir ceketli ısıtıcı kullanılarak 160 °C’de destilasyon işlemi yapıldı. Reaksiyon esnasında oluşan 1,3-Siklohekzadien (7) destilasyon yöntemi ile reaksiyon ortamından ayrıldı. Destilasyon sırasında 80 °C’nin altındaki destilat toplanarak kalsiyum klorür ile kurutularak saf 1,3-siklohekzadien (7) elde edildi. Bir sonraki basamakta kullanmak üzere iyi bir şekilde izole edilerek buzdolabında muhafaza edildi. Verim: % 81
3. 7. (3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-ethano-2-benzofuran-1,3-dion) sentezi
2 g (30 mmol) 1,3-siklohekzadien (7) içerisinde 30 ml diklorometan bulunan 100 ml lik bir balon içerisine tartıldı. (Maleikanhidritin ilavesi ile oluşaçak ani ısınmayı önlemek için balon buz banyosuna yerleştirildi). 2,5 g (30 mmol) maleikanhidrit (8) tartıldı ve reaksiyon balonuna eklendi. 50-60°C’de reflüks işlemi yapıldı. Karıştırma esnasında beyaz renkli bir karışımın oluştuğu gözlendi. Karıştırma işlemine bir gece devam edildi. Bu sürenin sonunda oluşan beyaz renkli kısım diklorometan (30 ml) ile çözülerek saf suyla yıkandı. Organik faz NaSO4 üzerinden kurutulup çözücü döner buharlaştırıcı ile uzaklaştırıldı. Beyaz renkte ham ürün bir sonraki basamakta kullanılmak üzere muhafaza edildi. Saf olarak elde edilen 3a,4,7a-tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3dion (9) % 88,8 verimle elde edildi (beyaz renkli katı, E. N: 104 oC).
3. 8. 2-(4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion (11) sentezi
2 g (10 mmol) 3a,4,7a-tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3dion ve 1,52 g (10 mmol) 4- Aminoasetofenon (10) diklorometan 250ml’lik reaksiyon balonuna tartıldı. 10 ml toluen ve 4 ml trietilamin reaksiyon balonuna eklendi. 200 °C de 24 saat reflüks işlemi yapıldı. Çözücüsü evaprotörde uzaklaştırıldı. Oluşan katı diklorometan içerisinde
kristallendirildi. Sentezlenen
2-(4-asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion yeni kalkonların sentezinde kullanılmak üzere uygun bir şekilde muhafaza edildi. Saf olarak ham ürün % 100 verimle elde edildi. (Sarı renkli katı, EN: 175 °C).
3. 9. (2-{4-[(2E)-3-Fenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoizoindol-1,3-dion) (13h) türevlerinin sentezi (Kalkon türevleri)
0,2 g (0,65 mmol) 2-(4-asetilfenil)-3a,4,7,7a-terahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion (11) 50 ml lik bir balonda 20 ml diklorometan içerisinde çözülerek üzerine 0,09 g (0,65 mmol) benzaldehit (12h) ilave edildi. Manyetik olarak karıştırılan bu çözeltiye, 0,11 g (1,30 mmol) piperidin ilave edildi. Karıştırma esnasında sarı renkli bir karışımın oluştuğu gözlendi. Karıştırma işlemine 55 °C de reflüks şartlarında bir gece süreyle devam edildi. Bu sürenin sonunda oluşan sarı renkli madde diklorometan (30 ml) ile çözülerek % 5 lik HCl çözeltisiyle ve saf suyla 2 defa yıkandı. Organik faz NaSO4 üzerinden kurutulup çözücü döner buharlaştırıcı ile uzaklaştırıldı. Ham ürün diklorometan - hekzan karışımı ile kristallenmeye bırakıldı. Saf kalkon (13h) kristalleri % 85 verimle elde edildi (sarı renkli kristal, E. N: 180 oC).
4. BULGULAR ve TARTIŞMA
4. 1. Trans-1,2-dibrom siklohekzan’ın (6) sentezi
Siklohekzen (5) diklorometanda çözülerek üzerine buz banyosunda diklorometanda çözünmüş moleküler brom damla damla ilave edildi. İlave işlemi tamamlandıktan sonra karıştırmaya 30 dakika devam edildi. Karışım su ile yıkanıp organik faz sodyum sülfatta kurutularak çözücü evaprotörde uzaklaştırılarak trans-1,2-dibrom siklohekzan (6) % 100 verimle elde edildi.
5 6
Br2 CH2Cl2
Br
Br
Şema 4. 1. Siklohekzen’e brom katılması
Şekil 4. 1. Trans-1,2-dibrom siklohekzan’ın (6) 1
Trans-1,2-dibrom siklohekzan’ın (6) 400 MHz 1H-NMR spektrumu Şekil 2. 1’de görülmektedir. Spektrumda 4.46 ppm’de gözlenen multiplet beklenildiği gibi brom atomlarının bağlı olduğu karbonlardaki hidrojen atomlarına aittir. Diğer metilenik 8 proton ise sırasıyla 2.45, 1.87, 1,82 ve 1,53 ppm’de multiplet olarak rezonans olmaktadırlar.
Şekil 4. 2. Trans-1,2-dibrom siklohekzan’ın (6) 13
C-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3)
Trans-1,2-dibrom siklohekzan’ın (6) 13C-NMR spektrumunda (Şekil 4. 2) gözlenen üç sinyal yapı ile uyum içerisindedir. Brom atomunun bağlı olduğu karbonlar 55.21 ppm’de rezonans olurken diğer karbon atomları 32.03 ve 22.41’de rezonans olmaktadırlar.
4.2. 1,3-Siklohekzadien (7) sentezi
1,3-Siklohekzadien (7), trans-1,2-dibrom siklohekzandan (6) KOH yardımı ile eliminasyon sonucu sentezlendi. Reaksiyon 160 °C’de etilenglikol içerisinde yapıldı. Reaksiyon esnasında oluşan 1,3-Siklohekzadien (7) destilasyon yöntemi ile reaksiyon ortamından ayrıldı. Destilasyon sırasında 80 °C’nin altındaki destilat toplanarak kalsiyum klorür ile kurutularak saf 1,3-siklohekzadien (7) elde edildi.
6 7
Br
Br
KOH/ NaOH Etilenglikol /160 oC
Şema 4. 2. 1,3-Siklohekzadien’in (7) sentezi
Şekil 4. 2. 1. 1,3-Siklohekzadien’in (7) 1
1,3-Siklohekzadien’in (7) 1H-NMR spektrumunda (Şekil 4.2.1) beklenildiği gibi üç sinyal grubu gözlenmektedir. Çift bağ protonları 5.94-5.91 ve 5.84-5.82 ppm’ler arasında AB sistemi vererek rezonans olmaktadırlar. Diğer dört metilenik proton ise geniş bant singlet görünümünde 2.21 ppm’de multiplet vermektedirler.
Şekil 4. 2. 2. 1,3-Siklohekzadien’in (7) 13
C-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3)
1,3-Siklohekzadien’in (7) 13 C-NMR spektrumunda (Şekil 4. 2. 2) gözlenen üç sinyal yapıyı doğrulamaktadır. Molekül simetrik bir yapıya sahip olduğu için çift bağ karbonlarından ikisi 126.26, diğer ikisi 124.29 ppm de rezonans olurken alifatik iki karbon atomu ise 22.07 ppm de sinyal vermektedir.
4. 3. 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion’un (9) sentezi
3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion (9), 1,3-siklohekzadiene (7) maleikanhidritin (8) katılması ile (Diels-Alder katılma) hazırlandı.
Diels - Alder reaksiyonunun da tepkimeye giren maddelerden birisi dien (iki tane konjuge çift bağı olan) diğeri ise dienofil (dien seven-bir tane çift bağı olan) olarak adlandırılabilir. Aşağıda Diels-Alder reaksiyon mekanizması ve bu reaksiyona bir kaç örnek verilmiştir. 8 42 41 + + O O O O O O H H
Reaksiyon 55 °C de CH2Cl2 de yapıldı, ham ürün kristallendirilerek saflaştırıldı.
8 9 7 O O O Reflüks ( 55 o C ) O O O CH2Cl2 +
Şekil 4. 3. 1. 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3dion’un (9) 1
H-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3)
3a,4,7,a-tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3dion’un (9) 1H-NMR spektrumunda (Şekil 4. 3. 1) çift bağ protonları 6.30 ve 6.31 ppm arasında dubletin dubleti (AB sistemi) (J = 4.4, 3.2 Hz) olarak rezonans olmaktadırlar. Karbonil grubuna komşu protonlar 3.25 ppm’de diğer köprübaşı protonları ise 3.15 ppm’de multiplet vermektedirler. Köprü protonları ise 1.63-1.59 ve 1.45-1.41 ppm’ler arasında AA´BB´ sistemi vererek rezonans olmuşlardır. Gözlenen sinyal grupları yapıyı doğrulamaktadır. 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion’un (9) 13C-NMR (Şekil 4. 3. 2) spektrumunda beklenildiği gibi beş sinyal gözlenilmekte ve yapıyı doğrulamaktadır. Karbonil karbonuna ait sinyal 172.9, çift bağ karbonları 133.1 ppm’de sinyal vermektedir. Diğer alifatik karbon atomları ise sırası ile 44.8, 31.7, 23.0 ppm’de sinyal vermektedir.
Şekil 4. 3. 2. 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion’un (9) 13 C-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3) 4. 4. 2- (4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-terahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion (11) sentezi 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion (9) ve 4-Aminoasetofenon (10) trietilamin varlığında toluende 190 °C’de bir gece ısıtılarak anhidritteki oksijen atomunun, azot atomu ile yerdeğiştirmesi sonucunda 2-(4-asetilfenil)-3a,4,7,7a-terahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion (11) elde edildi (Deng ve ark., 2004; Dong ve ark., 2010). Toluen ve trietliamin evaprotörde uzaklaştırıldıktan sonra katı halde elde edilen ham ürün metilen klorür de kristallendirilerek saflaştırıldı.
11 9 10 O O O H2N CH3 O Toluen / Trietilamin Reflüks ( 190 oC ) N O O + O CH3 Şema 4. 4. 2-(4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion (11) sentezi Şekil 4. 4. 1. 2-(4-Asetifenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion’un (11) 1H-(NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3) 2-(4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindole-1,3-dion’un (11) 1H-NMR (Şekil 4. 4. 1) spektrumunda fenil halkasındaki dört proton AA´XX´ sistemi vermektedir. Sistemin AA´ kısmı8.05-8.04 ppm’de dublet ( J = 8.4 Hz ), sistemin XX´ kısmı ise 7.373-7.352 pmm’de dublet (J = 8.4 Hz) olarak rezonans olmaktadırlar. Çift bağ protonları ise 6.33 ppm’de triplet görünümünde dubletin dubleti (J = 4.4, 3.2 Hz,
AB sistemi) olarak rezonans olmaktadırlar. Köprübaşı karbonlarına bağlı protonlardan karbonile komşu olanlar 3.29 diğer köprü protonları ise 3.06 ppm’de multiplet olarak sinyal vermektedir. Metil protonları 2.63 ppm’de singlet olarak rezonans olurken köprü protonları 1.70-1.68 ve 1.48-1.46 ppm’de dublet vermektedir.
Şekil 4. 4. 2. 2-(4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion’un (11) 13C-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3)
2-(4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion (11) 13C-NMR (Şekil 4. 4. 2) spektrumunda beklenildiği gibi on bir sinyal gözlenilmekte ve yapıyı doğrulamaktadır. Metil grubuna bağlı karbonil karbonuna ait sinyaller 197.0 ppm’de diğer karbonil grupları 177.6 ppm’de, çift bağ karbonları 132.5 ppm’de sinyal vermektedir. Olefinik karbon atomları 126.4-136.6 ppm arasında, diğer alifatik karbon atomları ise sırası ile 44.28, 33.05, 26.70, 23.64 ppm’de sinyal vermektedir.
4. 5. (2-{4-[(2E)-3-Fenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoisoindol-1,3-dion) (13 a-i)türevlerinin sentezini (Kalkon türevi)
2-(4-Asetifenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion (11) ve aldehit türevleri (12 a-i) diklorometan, piperidin ile 55 °C’ de reflüks işlemine tabi tutuldu. Reaksiyon takibi İTK ile yapıldı. Karışım su ile yıkandı kurutuldu ve çözücüsü evaprotörde uzaklaştırıldı. Elde edilen ham ürün kristallendirilerek saflaştırıldı.
13 a-i 11 12 a- i N O O O H CH2Cl2 / Piperidin Reflüks ( 55 0 C) N O O O X O CH3 + X
Şema 4. 5. Bisiklo[2.2.2]okten birimi içeren kalkon sentezi için genel reaksiyon
(2-{4-[(2E)-3-Fenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion)’un (13h) 1
H-NMR spektrumu Şekil 4. 5. 1’de görülmektedir. Spektrumda 8,10 ppm’de görülen dubletimsi sinyal azot atomuna bağlı fenil halkasındaki protonların vermiş olduğu AA’XX’ siteminin AA’ kısmına ait ve etkileşme sabiti J = 8.4 olup yapı ile uyumludur. Sistemin XX’ kısmı da 7.40 ppm’de dublet olarak sinyal vermektedir (J = 8,4 Hz). δ= 7.83 ppm’deki dublet ise propenon zincirindeki çift bağ pronlarının AB sisteminin A kısmına aittir ( J = 15,8 Hz). Sitemin B kısmı ise 7.51 ppm’de yine dublet olarak rezonas olmaktadır (J = 15.8 Hz). Propenon zincirne bağlı fenil halkasındaki orto protonlar 7.66 ppm’de diğer protonlar ise 7.45 ppm’de multiplet vermektedirler. Bisiklik halkadaki çift bağ protonları 6,34 ppm’de dubletin dubleti olarak rezonans olmaktadırlar (J = 4.4, 3.2 Hz). Karbonil gruplarına komşu köprübaşı protonları 3.30, 3.07 ppm’de diğer köprü karbonlarındaki dört proton ise 1,71 ve 1.48 ppm’de AA’BB’ sistemi vererek rezonans olmaktadırlar.
Şekil 4. 5. 1. Bisiklo sübstiue-kalkon (2-{4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoyl]fenil}-3a,4,7,7a tetrahidro-1H-4,7-etanoisoindol-1,3-dion)’un (13h) 1H-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3)
( 2-{4-[(2E)-3-Fenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion)’un (13h) 13C-NMR spektrumunda (Şekil 4.5.2) beklenildiği gibi görülen16 sinyal yapıyı doğrulamaktadır. Spektrumda propenon zincirindeki karbonil karbonu 189,7 ppm’de sinyal verirken diğer iki karbonil karbonları ise 177,7 ppm’de çakışık olarak rezonans olmaktadırlar. Propenon yapısındaki karbon atomu 145,4 ppm’de karbon atomu ise 121,9 ppm’de sinyal vermektedir. Yapıdaki fenil halkalarına ait üç kuvarterner karbon atomları sırası ile 137.8, 135.7 ve 134.7 ppm’de rezonans olmaktadırlar. Bisiklik halkadaki çift bağ karbonları ise 132,5 ppm’de rezonans olmaktadırlar. Propenon zincirine bağlı fenil halkasındaki para karbon atomu 130,7 ppm’de sinyal verirken diğer aromatik karbon atomları sırasıyla 129.3, 129.0, 128.5 ve 126,5 ppm’de rezonans olmaktadırlar. Alifatik karbon atomları ise 44.3, 32.1 ve 23.7 ppm’de sinyal vermektedirler.
Şekil 4. 5. 2. Bisiklo sübstiue-kalkon (2-{4-[(2E)-3-Fenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion)’un (13h) 13C-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3)
Çalışma kapsamında sentezlenen diğer kalkon türevlerinin spektroskopik verileri (1 H-NMR, 13C-NMR, IR ve Kütle) yapıları doğrulamaktadır. Sentezlenen bileşikler ve spektroskopik veriler aşağıda verilmiştir.
Çizelge 4. 5. 1. Reaktifler ve Sentezlenen kalkon türevleri Reaktifler Ürün 13 e 11 12 e N O O O CH3 N O O O OCH3 N O O O Cl N O O O N O O O CH3 N O O O CH3 N O O O CH3 N O O O CH3 O H H3C O H H3CO O H Cl O H Br Br N O O O CH3 O H OH N O O O OH 12 d 12 c 12 b 12 a 13 d 13 c 13 b 13 a 11 11 11 11
Çizelge 4. 5. 1. Reaktifler ve Sentezlenen kalkon türevleri (devam) Reaktifler Ürün 11 12 f 13 f N O O O CH3 N O O O CH3 N O O O CH3 N O O O CH3 N O O O H3C N O O O N O O O CH3 N O O O S O H CH3 H O S O H CH3 13 g 13 h 13 i 12 g 12 h 12 i 11 11 11 H O
Çıkış bileşiklerinin ve kalkon türevlerinin spektroskopik verileri: Trans-1,2-dibrom siklohekzan (6): 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): = 4.46 (m, 2H), 2.45, 1.87, 1.82, 1.53 (m, 8H). 13 C-NMR ( 100 MHz, CDCl3, ppm ): = 55.2 (2C), 32.0 (2C), 22.4 (2C). 1,3-Siklohekzadien (7): 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): = 5.94-5.91 (AB siteminin A kısmı, 2H), 5.84-5.81 (AB sisteminin B kısmı, 2H) ( J = 10.4 Hz ), 2.21 (m, 8H). 13 C-NMR ( 100 MHz, CDCl3, ppm ): = 126.2 (2C), 124,2 (2C), 22.0 (2C). 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion (9): Beyaz renkli katı, verim = % 88.8, EN: 104 °C.
1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): = 6.33 ppm (dd, J = 4.4, 3.2 Hz, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.15 (m, 2H) 1.64- 1.41 (AA’BB’ sistemi, 4H). 13 C-NMR ( 100 MHz, CDCl3, ppm ): = 172.8, 133.1, 44.7, 31.6, 22.9. IR Spektrumu (KCl, cm-1 ): 3052, 2977, 2958, 2867, 1770, 1375, 1238, 1220, 1178, 941, 904, 781, 728, 685, 578. Kütle Spektrumu (CH2Cl2, M+) : 178 (% 2.60), 150 (% 0.52), 134 (% 1.18), 106 (% 18.77), 91 (% 10.70), 78 (% 100 ), 51 (% 11.93). 2-(4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion (11): Sarı renkli katı, verim = % 100, EN: 175 °C.
1
H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ) : = 8.04, (d, J = 8.4 Hz, 2H; AA’XX’ sisteminin AA’ kısmı), 7.36, (d, J = 8.4 Hz, 2H, AA’XX’ sisteminin XX’ kısmı), 6.33 (brt, J = 4.4 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.63 (s,3H), 1.71-1.45 (AA’BB’ sistemi, 4H).
13 C-NMR ( 100 MHz, CDCl3, ppm ): ): = 197.0, 177.6 (2C), 136.6, 136.0, 132.5(2C), 129,0( 2C), 126.4 (2C), 44.2 (2C), 32.0 (2C), 26.7 (2C), 23.6. IR Spektrumu (KCl, cm-1 ): 3045, 2950, 2935, 2861, 1706, 1683, 1598, 1508, 1390, 1263, 1189, 956, 933, 842, 800, 698, 599, 499,478. Kütle Spektrumu (CH2Cl2, M+) : 295(% 31.99), 280 (% 100), 200 (% 67.96), 146 (% 29.72), 90 (% 22.99), 78 (% 63.31), 54 (% 5.23). (2-{4-[(2E)-4-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7- etanoizoindol-1,3-dion) (13a):
Beyaz renkli katı, verim = % 70, EN: 192 °C. 1
H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): = 8.10, (d, J = 8.4 Hz, 2H; AA’XX’ sisteminin AA’ kısmı), 7.40, (d, J = 8.4 Hz, 2H, AA’XX’ sisteminin XX’ kısmı), 7.81, (d, J = 15,6 Hz, AB/A, 1H), 7.46, (d, J = 15.6 Hz, AB/B, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H AA’BB’ sisteminin AA’ kısmı), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H AA’BB’ sisteminin BB’ kısmı), 6.33 (dd, J = 4.4, 3.2 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.71-1.44 (AA’BB’ sistemi, 4H). 13 C-NMR ( 100 MHz, CDCl3, ppm ): = 189.7, 177.6 (2C), 145.5, 141.3, 138.0, 135.5, 132.5 (2C), 131.9 (2C), 129,7 (2C),129.2, 128,5 (2C), 126.4 (2C), 120.8, 44.3 (2C), 32.0 (2C), 23.6 (2C), 21.5. IR Spektrumu (KCl, cm-1 ): 3043, 2935, 2956, 2935, 2861, 1704, 1662, 1590, 1396, 1332, 1301, 1193, 1024, 1014, 1004, 798, 715. Kütle Spektrumu (CH2Cl2, M+) : 397 (% 58.98), 382 (% 100), 317 (% 46.48), 302 (% 32.13), 289 (% 0.29), 281 (% 16.20), 221 (% 21.11), 207 (% 31.53), 200 (% 51.58), 145 (% 73.35), 115 (% 77.27), 91 (% 60), 78 (% 95), 65 (% 23).
( 2-{4-[(2E)-4-Metoksifenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion) (13b):
Sarı renkli katı, verim = % 89, EN: 226 °C. 1
H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): = 8.08, (d, J = 8.4 Hz, 2H; AA’XX’ sisteminin AA’ kısmı), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H, AA’XX’/ XX’), 7.80 (d, J = 15.6 Hz, AB/A, 1H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, AB/B, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H, AA’XX’ sisteminin AA’ kısmı), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H, AA’XX’ sisteminin XX’ kısmı), 6.33 (dd, J = 4, 4, Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.71-1.44 (AA’BB’ sistemi, 4H). 13 C-NMR ( 100 MHz, CDCl3, ppm ): = 189.7, 177.7 (2C), 1.61.8, 145.2, 138.1, 135.4, 132.5 (2C), 130.3 (2C), 129,1(2C), 127,4 (2C), 126.4 (2C), 119.5, 114.4, 55.4, 44.3 (2C), 32.0 (2C), 23.6 (2C). IR Spektrumu (KCl, cm-1 ): 3056, 2996, 2935, 2867, 2834, 1704, 1658, 1589, 1569, 1508, 1386, 1294, 1255, 1213, 1191, 1170, 1029, 798, 705. Kütle Spektrumu (CH2Cl2, M+) : 413 (% 100), 397 (% 0.25), 382 (% 7.58), 302 (% 6.51), 289 (% 0.79), 281 (% 10.94), 221 (% 8.48), 207 (% 29.49), 200 (% 37.33), 145 (% 4.03), 115 (% 3.50),108 (% 43.97), 91 (% 40), 78 (% 80), 65 (% 10). ( 2-{4-[(2E)-4-Klorfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion) (13c):
Sarımsı renkli katı, verim = % 96, EN: 220 °C. 1
H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): = 8.09, (d, J = 8.4 Hz, 2H; AA’XX’ sisteminin AA’ kısmı), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H, AA’XX’ sisteminin XX’ kısmı), 7.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H, AB/A), 7.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H, AB/B), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H; AA’BB’ sisteminin AA’ kısmı), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H; AA’BB’ sisteminin BB’ kısmı), 6.33 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.71-1.47 (AA’BB’ sistemi, 4H). 13
C-NMR ( 100 MHz, CDCl3, ppm ): = 189.7, 177.6 (2C), 143.5, 137.4, 136.8,135.9, 133.4 (2C), 132.5 (2C), 130,9 (2C), 130.5, 129.2, 127,2 (2C), 126.5 (2C), 126.4, 123.1, 122.9, 44.3 (2C), 32.0 (2C), 23.6 (2C).
IR Spektrumu (KCl, cm-1 ): 3056, 2946, 2865, 1704, 1666, 1606, 1556, 1392, 1313, 1189, 1072, 993, 800, 779. Kütle Spektrumu (CH2Cl2, M+) : 417 (% 61.33 ), 337 (% 36.65), 309 (% 0.27), 302 (% 14.64), 302 (13.72), 280 (% 10.72), 240 (% 6.01) ,212 (% 8.47), 207 (% 32.63), 200 (% 51.23), 165 (% 44.54), 146 (% 24.46), 137 (% 30.48), 118 (% 14.99), 102 (% 34.60), 90 (% 30), 78 (% 100), 51 (% 15). ( 2-{4-[(2E)-3-Bromfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion) (13d):
Sarımsı renkli katı, verim = % 52, EN: 225 °C. 1
H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): = 8.10, (d, J = 8.8 Hz, 2H; AA’XX’ sisteminin AA’ kısmı), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H; AA’XX’ sisteminin XX’ kısmı), 7.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H, AB/A), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H, AB/B), 7.81, (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1,2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H) 3.07,(m, 2H), 1.71-1.47 (AA’BB’ sistemi, 4H). 13 C-NMR ( 100 MHz, CDCl3, ppm ): = 189.3, 177.6 (2C), 143.8, 137.6, 136.6,135.8, 135.8 (2C), 133.2 (2C), 132,5 (2C), 129.6, 129.2, 129,0 (2C), 126.5 (2C), 126.4, 122.2, 44.3 (2C), 32.0 (2C), 26.7, 23.6 (2C). IR Spektrumu (KCl, cm-1 ): 3083, 3072, 2948, 2863, 1706, 1660, 1606, 1596, 1563, 1380, 1297, 1214, 1174, 1027, 1012, 983, 823, 804. Kütle Spektrumu (CH2Cl2, M+) : 463 (% 26.87), 417 (% 0.73), 382 (% 33.39), 302 (% 24.66), 281 (% ), 200 (% 56.44), 146 (% 37), 102 (% 60), 90 (% 30), 78 (% 100), 65 (% 10), 51(% 15). ( 2-{4-[(2E)-3-Hidroksifenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion) (13e):
Sarı renkli katı, verim = % 87, EN: 217°C. 1
H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): = 8.08 , (d, J = 8.4 Hz, 2H, AA’XX’ sisteminin AA’ kısmı), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H, AA’XX’ sisteminin XX’ kısmı), 7.75 (d, J = 15.6
Hz, 1H, AB/A), 7.45 (d, J = 15.6Hz, 1H, AB/B), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21, (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.91(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 4.4, 3.2 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H) 3.08,(m, 2H), 1.72-1.47 (AA’BB’ sistemi, 4H). 13 C-NMR ( 100 MHz, CDCl3, ppm ): = 189.6, 177.8 (2C), 156,1,145.1, 137.7, 136.2, 135.7, 132,5 (2C),130.2 (2C), 129.3 (2C), 126.5, 122,0 (2C), 121.2 (2C), 117.9, 114.8, 44.3 (2C), 32.0 (2C), 29.5, 23.6 (2C). IR Spektrumu (KCl, cm-1 ): 3409, 3365, 2942, 2861, 1700, 1687, 1664, 1608, 1589, 1442, 1388, 1280, 1214, 1178, 1029, 987, 802. Kütle Spektrumu (M+): 399,14. ( 2-{4-[(2E)-3-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion) (13f):
Sarımsı renkli katı, verim = % 67, EN: 244 °C. 1
H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): = 8.03, (d, J = 8.4 Hz, 2H; AA’XX’ sisteminin AA’ kısmı), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H, AA’XX’ sisteminin XX’ kısmı), 7.73 (d, J = 15,6 Hz, 1H, AB/A), 7.44 (d, J = 15.6Hz, 1H, AB/B), 7.40 (m, 1H), 7.26 (t, J = 8.0, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (brt, J = 3.6 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.35 (s,3H), 1.62-1.37 (AA’BB’ sistemi, 4H). 13 C-NMR ( 100 MHz, CDCl3, ppm ): = 189.7 177.6 (2C), 145.5, 141.3, 138.0, 135.5, 132.5 (2C), 131.9 (2C), 129,7 (2C),129.2, 128,5 (2C), 126.4 (2C), 120.8, 44.3 (2C), 32.0 (2C), 23.6(2C), 21.5. IR Spektrumu (KCl, cm-1 ): 3002, 2950, 2803, 1708, 1592, 1461, 1162, 1078, 1058, 943, 862, 555, 439. Kütle Spektrumu (M+) : 397,16.
( 2-{4-[(2E)-2-Metilfenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion) (13g):
Sarı renkli katı, verim = % 42, EN: 179 °C. 1
H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): = 8.12, (d, J = 8.8 Hz, 2H; AA’XX’ sisteminin AA’ kısmı), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H, AA’XX’ sisteminin XX’ kısmı), 8.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H, AB/A), 7.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H, AB/B), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.51 (s, 3 H), 1.72-1.45(AA’BB’ sistemi, 4H). 13 C-NMR ( 100 MHz, CDCl3, ppm ): = 189.4 (2C), 177.6, 142.9, 141.3, 138.5, 137.8, 135.7 (2C), 133.7 (2C), 132,5 ( 2C),130.9, 130,4 (2C), 129.2 (2C), 126.4, 126.3, 122.7, 44.3 (2C), 32.0 (2C), 23.6(2C), 19.9. IR Spektrumu (KCl, cm-1 ): 3052, 2938, 2863, 1708, 1664, 1596, 1481, 1375, 1309, 1213, 1016, 975, 800, 765, 709. Kütle Spektrumu (CH2Cl2, M+) : 397 (% 10.16), 382 (% 94.30), 316 (% 10.17), 302 (% 57.10), 280 (% 17.01), 266 (% 66.46), 248 (% 18.62), 221 (% 15.93), 207 (% 22.70), 200 (% 68.79), 172 (% 24.76), 146 (% 35.61), 115 (% 93.37), 91(% 65), 78 (% 100), 65 (% 22), 51(% 15). ( 2-{4-[(2E)-3-Fenilprop-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion) (13h):
Sarı renkli katı, verim = % 85, EN: 180 °C
IR Spektrumu (KCl, cm-1 ): 3062, 3048, 2956, 2942, 1708, 1656, 1602, 1373, 1241, 1220, 1168, 1037, 979, 806, 769, 711.
Kütle Spektrumu (CH2Cl2, M+) : 383 (% 100), 303 (% 46.63), 275 (%18.11), 248 (% 20.30), 207 (% 32.49), 200 (% 55.15), 178 (% 25.86), 146 (% 25.12), 131 (% 70.89), 103 (% 87.17), 96 (% 32.05), 90 (% 30.46), 78 (% 89.36), 65 ( %10.65), 51 (% 16.97).
( 2-{4-[(2E)-2-Tiyofenil-2-enoil]fenil}-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion) (13i):
Sarı renkli katı, verim = % 71, EN: 210 °C. 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): = 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H; AA’XX’ sisteminin AA’ kısmı), 7.96 (d, J = 15.2 Hz, 1H, AB sisteminin A kısmı), 7.46 (d, J = 5.4 Hz,1 H),7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H, AA’XX’ sisteminin XX’ kısmı), 7.12 (dd, J = 5.4, 3.2 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 4.2, 3.6 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 1.72-1.45 (AA’BB’ sistemi, 4H). 13 C-NMR ( 100 MHz, CDCl3, ppm ): = 188.9, 177.7 (2C), 140.2, 137.7, 135.6, 132.5 (2C), 132.4, 129.1 (2C),128.1, 126,4 ( 2C),120.5, 44.3 (2C), 32.0 (2C), 23.6 (2C), 19.9. IR Spektrumu (KCl, cm-1): 3104, 3648, 2946, 2875, 1706, 1652, 1583, 1504, 1411, 1371, 1280, 1214, 1178, 1016, 1016, 981, 819, 792, 734, 705. Kütle Spektrumu (CH2Cl2, M+): 389 (% 100), 361 (% 10.58), 309 (% 62.77), 281 (% 41.64), 225 (% 20.96), 213 (% 20.62), 200 (% 45.30), 184 (% 28.62), 172 (% 19.27), 146 (% 22.99), 137 (% 93.08), 109 (% 63.88), 90 (% 35), 78 (% 95), 65 (% 43), 51(% 15).
5. SONUÇ ve TARTIŞMA
Bu çalışmada, 4-azatrisiklo[5.2.2.02,6
]undek-8-en-3,5-dion birimi içeren yeni kalkon analogları siklohekzen’den (5) çıkılarak bir seri reaksiyon sonucunda sentezlendi. Bunun için ilk önce siklohekzen’e (5) brom katılarak trans-1,2-dibrom siklohekzan (6) dönüştürüldü, trans-1,2-dibromsiklohekzan bazik ortamda eliminasyona tabi tutularak 1,3-siklohekzadien (7) sentezlendi. 5 Br2 CH2Cl2 Br Br KOH/ NaOH Etilenglikol /160 oC 6 7
İkinci aşamada, 1,3-siklohekzadien’in (7) maleikanhidrit (8) ile Diels-Alder katılma reaksiyonundan başlangıç maddesi olan bisiklo[2.2.2]okten birimi içeren 3a,4,7,a-tetrahidro-4,7-etano 2-benzofuran-1,3-dion (9) hazırlandı.
7 9 O O O Reflüks ( 55 oC ) O O O CH2Cl2 + 8
Çalışmanın üçüncü aşamasında, 3a,4,7,a-tetrahidro-4,7-etano2-benzofuran-1,3-dion (9), 4-aminoasetofenon (10) ile muamele edilip, çıkış bileşiği 2-(4-asetilfenil)-3a,4,7,7a-terahidro-1H-4,7-etanoisoindol-1,3-dion (11) sentezlendi.
11 9 10 O O O H2N CH3 O Toluen / Trietilamin Reflüks ( 190 oC ) N O O + O CH3
Çalışmanın son aşamasında, 2-(4-asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion’e (11) ilgili aldehit (6) türevlerini Aldol-Kondenzasyonu ile katılmasıyla 9 adet yeni kalkon türevi % 70, % 89, % 48, % 96, % 71,% 67, % 42, % 85 ve % 87 verimlerle sentezlendi. 13 a-i 11 12 a- i N O O O H CH 2Cl2 / Piperidin Reflüks ( 55 o C) N O O O X O CH3 + X
KAYNAKLAR
Ávila, H. P., Smânia, E. F A., Monache, F. D. , Júnior, A.S., (2008) Structure-activity relationship of antibacterial chalcones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16, 9790-9794.
Bhattacharya, A., Mishra, L. C., Sharma, M., Awasthi, S. K., Bhasin, V. K., (2009). Antimalarial pharmacodynamics of chalcone derivatives in combination with artemisinin against Plasmodium falciparum in vitro. European Journal of Medicinal Chemistry, 44, 3388-3393.
Deng, J., Sanchez, T., Al-Mawsawi, L.Q., Dayam, R., Yunes, R. A., Garofalo, A, Michael, B., (2007). Bolgerd and Nouri Neamatia Discovery of structurally diverse HIV-1 integrase inhibitors based on a chalcone pharmacophore. Bioorganic & Medicinal Chemistry,15,4985-5002.
Deng, L., Liu, F., Wang, H., (2005).1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction: Synthesis of Novel 5,6-Dehydronorcantharidin Derivatives of Substituted Aromatic Amines with potential antitumor activities. J. Heterocyclic Chem. 42, 13.
Domínguez, J. N., León, C. , Rodrigues, J., Domínguez, N. G., Philip, J. G., Rosenthal, J., (2005). Synthesis and antimalarial activity of sulfonamide chalcone derivatives. Il Farmaco, 60, 307-11.
Dong, M., Zhang, J., Peng, X., Lu, H. , Yun, L. , Dai Q. S. J., (2010). Tricyclononene carboxamide derivatives as novel anti-HIV-1 agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 45, 4096-4103.
Fayed, T. A., Awad, M. K., (2004). Dual Emission of Chalcone-Analogue Dyes Emitting in the Red Region. Chemical Physics, 303, 317-326.
Fındık, E., Dingil, A., Karaman, İ., Ceylan, M., (2009). Synthesis of Terpenoid-Like Bischalcones from α- and β-Ionones and Their Biological Activities. Synthetic Communications, 39: 24, 4362-4374.
Herencıa, F., Ferrandız, M. L., Ubeda, A., Dominguez, J. N., Charris, J. E., Lobo, G. M.ve Alcarez, M. J., (1998). Synthesis and Anti-Inflammatory Activity of Chalcone Derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 8, 1169-1174.
Itoh, T., Ninomiya, M., Nozawa ,Y., Koketsu, M., (2010). Chalcone glycosides isolated from aerial parts of Brassica rapa L. ‘hidabeni’ suppress antigen-stimulated degranulation in rat basophilic leukemia RBL-2H3 cells. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18, 7052-7057.
Jha , A., Mukherjee, C., Rolle, A. J., Clercq, E. D, Balzarinib, J. , Stables, J. P., (2007). Cytostatic activity of novel 40-aminochalcone-based imides. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 4545-4550.
Kamal , A., Ramakrishna, G., Raju, P., Viswanath, A., Ramaiah, M. J., Balakishan, G., Kim, T., Seo, W. D., Ryuc, H. W., Seo, H. R, Jin, Y. B., Lee, M., Ji Y. , Parkc, K. H, Lee, Y. (2010). Anti-tumor effects by a synthetic chalcone compound is mediated by c-Myc-mediated reactive oxygen species production. Chemico-Biological Interactions, 188, 111-118.
Kumar, S.K., Erin, H., Catherina, P., Gurulingappa, H., Davidson, N. E., Khan, S.R., (2003). Design, Synthesis, And Evaluation of Novel Boronic-Chalcone Derivatives As Antitumor Agents. J.Med.Chemistry, 46, 2813-2815.
Modzelewska, A., Pettit, C., Achanta ,G., Davidson, N.E., Huangb, P., Khana, S. R., (2006). Anticancer activities of novel chalcone and bis-chalcone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14, 3491-3495.
Mukherjee, S., Kumar, V., Prasad, A.K., Raj, H.G., Bracke, M.E., Olsen, C.E., Jain, S. C. , Parmar, V. S., (2001). Synhetic And Biological Activity Evaluation Studies on Novel 1,3-Diarylpropenones, Bioorg.Med.Chem.9, 337-345.
Ninomiya, M., Efdi , M., Inuzuka, T., Koketsu M., (2010). Chalcone glycosides from aerial parts of Brassica rapa L. ‘hidabeni’, turnip. Phytochemistry Letters, 3, 96-99.
Pal-Bhadra, M. , (2010). Synthesis and anti-cancer activity of chalcone linked imidazolones. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20, 4865-4869.
Rehab, A. (2003). Studies of Photoreactive Poly(Norbornene Derivatives) Bearing Chalcone Units. Journal of Macromolecular Science, Part A, 40: 7, 689 -703. Saydam, G., Aydin, H. H., Sahin, F., Kucukoglu, O., Erciyas, E., Terzioglu, E. ,
Buyukkececi, F., Omay, S. B.,(2003). Cytotoxic and inhibitory effects of 4,4_-dihydroxy chalcone (RVC-588) on proliferation of human leukemic HL-60 cells. Leukemia Research, 27, 57-64.
Semwal, D. K. , Rawat, U. , Semwal, R. , Singh, R. , Krishan, P., Singh, M., Singh, G. J. P., (2009). Chemical constituents from the leaves of Boehmeria rugulosa with antidiabetic and antimicrobial activities. Journal of Asian Natural Products Research, 11: 12, 1045 -1055.
Seo, W. D., Kim, J. H., Kang, J.E., Ryu, H. W., Curtis-Long, M. J., Lee, H. S., Yanga, M. S., Parka,K. H., (2005). Sulfonamide chalcone as a new class of a-glucosidase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15, 5514-5516.
Seo, W. D., Ryu, Y.B., Curtis-Long, M.J. , Lee, C. W., Ryu, H. W., Jang, K. C. , Park, K.H., (2010). Evaluation of anti-pigmentary effect of synthetic sulfonylamino chalcone.European Journal of Medicinal Chemistry ,45, 2010–2017.
Song, Q., Lin, R., Shen, T., (2004). Synthesis of Novel Biarenes of 3-Biaryl-1-ferrocenyl-2-propene-1-one. Synthetic Communications, 34: 12, 2223 - 2228. Srinivasan, B., Johnson,T. E., Xing, C., (2011). Chalcone-based inhibitors against
hypoxia-inducible factor 1-Structure activity relationship studies. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 555-557.
Thaker, B. T., Patel, P. H. , Vansadiya, A. D., Kanojiya, J. B.,(2009). Substitution Effects on the Liquid Crystalline Properties of Thermotropic Liquid Crystals Containing Schiff Base Chalcone Linkages. Molecular Crystals and Liquid Crystals, 515: 1, 135 -147.
Wang , W., Ye, Y., Zhou, Y., (2008). New prenylchalcones from the hops of Humulus lupulus. Journal of Asian Natural Products Research, Journal of Asian Natural Products Research 10: 6, 485 -490.
Woo, D.S. , Young, B. R. , Marcus, Curtis-Long J., Chan, W. L. , Hyung, W. R., Chang, K. J. , Hun P. K. , (2010). Evaluation of anti-pigmentary effect of synthetic sulfonylamino chalcone, European Journal of Medicinal Chemistry, 45, 2010-2017.
Yarishkin, O. V., Ryu, H. W., Park, J., Yang, M. S., Hongb, S., Parka, K. H., (2008). Sulfonate chalcone as new class voltage-dependent K+ channel blocker. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18, 137-140.
EKLER
Ek 1: Sentezlenen çıkış bileşikleri ve kalkon türevlerinin Spektrumları
Şekil 1. a. 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion’un (9) IR spektrumu (430 FT/IR)
Şekil 1. b. 3a,4,7a-Tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion’un (9) Kütle spektrumu (500 GS-MS)
Şekil 2. a. 2-(4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindol-1,3-dion’un (11) IR spektrumu (430 FT/IR)
Şekil 2. b. 2-(4-Asetilfenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-etanoizoindole-1,3-dion’un Kütle spektrumu (11) spektrumu (500 GS-MS)
