Romatoid Artrit ve Hastal›¤› Modifiye Edici Antiromatizmal ‹laçlar
Rheumatoid Arthritis and Disease Modifying Antirheumatic Drugs
Ö Özzeett
Romatoid Artrit’te, hastal›¤› modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARD) tedavisine erken dönemde bafllanmas› hastal›k kontrolü, eklem hasar›n›n engellenmesi ve fonksiyonlar›n korunmas› aç›s›ndan çok önemlidir. Kullan›lan DMARD’larda toksisite izlemi dikkatle yap›lmal›d›r. Yetersiz yan›t al›nan olgularda agresif tedaviler fark yaratabilir ve ek stratejilerin zaman kaybetmeden dikkate al›nmas› gereklidir. Bu derlemede daha yayg›n olarak kullan›lan metotreksat, sulfasalazin ve leflunomid üzerinde durulmufltur. Gebelik veya operasyon gibi baz› özel durumlar, ilk ilaç seçi-mi ve çoklu ilaç seçenekleri hakk›nda özet pratik bilgiler verilseçi-mifltir. Türk Fiz T›p Rehab Derg 2008; 54 Özel Say› 1: 25-30
A
Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Metotreksat, sulfasalazin, leflunomid, romatoid artrit, DMARD
S
Suummmmaarryy
It has now been well established that in Rheumatoid Arthritis early treatment with disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) should be ini-tiated to control the inflammatory activity, structural damage and function. Toxicity of the drugs should be monitored carefully. In cases with insufficient response aggressive treatment options can create a difference so additional strategies should be taken into consideration in time. This review mentions about the more commonly prescribed DMARDs such as methotrexate, sul-phasalazine and leflunomide. Practical tips on special situations like pregnancy, lactation and perioperative period are given, first drug choice and combination therapies are summarized.Turk J Phys Med Rehab 2008; 54 Suppl 1: 25-30 K
Keeyy WWoorrddss:: Methotrexate, sulphasalazine, leflunomide, rheumatoid arthritis, DMARD
Rengin GÜZEL
Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, Adana, Türkiye
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Rengin Güzel, Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal› 01330 Adana, Türkiye Tel: 0322 338 64 29 Faks: 0322 338 64 29 E-posta: rguzel@cu.edu.tr KKaabbuull TTaarriihhii:: Mart 2008
Romatoid Artrit’te (RA) ilaç tedavisinin tarihsel süreci göz önüne al›nd›¤›nda 1985’lere kadar nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSA‹‹) ile hastan›n izlendi¤i, DMARD (disease modifying antirheumatic drugs, hastal›¤› modifiye edici ilaçlar) tedavisine bafllamak için belirli bir sürenin geçmesini gerektiren ve ‘yavafl baflla ve yavafl git’ fleklinde özetlenebilecek klasik tedavi piramidi geçerliydi. Ancak DMARD tedavisi almayan RA hastalar›nda rad-yolojik erozyonlar›n %70’inin hastal›¤›n ilk 2 y›l› içinde geliflti¤i, hastalar›n %80’inde fonksiyonel durumun 5-15 y›l içinde belirgin flekilde bozuldu¤u, hastal›¤›n iflgücü kayb›na yol açt›¤› ve yaflam süresini azaltt›¤›n›n ortaya konmas› ile 1985-1995 y›llar› aras›nda-ki dönemde bu tedavi piramidi y›k›lm›fl ve 1995’lerden sonra erken agresif tedavi yaklafl›mlar› benimsenmifltir. Günümüzde RA teda-visinde amaç radyolojik hasar› engelleyerek hastal›¤›n ilerlemesi-ni durdurmak, inflamasyonu ve hastal›¤›n eklem d›fl› bulgular›n› kontrol alt›nda tutarak yaflam kalitesini koruyabilmektir. Bu ama-ca ulafl›labilmesi için hastal›¤a erken tan› konup, DMARD tedavisi-ne en k›sa süre içinde bafllanmas› gerekmektedir (1-4).
Semptomlar›n bafllamas› ve DMARD tedavisi aras›nda geçen sürenin ortalama olarak 15 gün veya 123 gün oldu¤u iki grup RA hastas› 2 y›l sonra de¤erlendirildi¤inde, radyolojik eklem hasar›n› de¤erlendiren Sharp skoru ve hastal›k aktivite skorlar› erken te-davi grubunda belirgin flekilde daha düflük bulunmufltur (5).
RA’da kullan›lan DMARD tedavileri Tablo 1’de özetlenmifltir. Bi-yolojik ajanlar ayr›ca ele al›naca¤› için bu derlemede daha yayg›n olarak kullan›lan metotreksat (MTX), sulfasalazin (SSZ) ve lefluno-mid (LEF) tedavisi üzerinde durulacakt›r. Gebelik veya operasyon gibi baz› özel durumlar, ilk ilaç seçimi ve çoklu ilaç seçenekleri hakk›nda özet pratik bilgiler verilecektir.
M
Me
etto
ottrre
ek
ks
sa
att
Tüm dünyada en yayg›n kullan›lan DMARD’d›r. 1988’de RA’da kullan›m için FDA (Amerikan ‹laç ve G›da Dairesi) onay› ald›ktan sonra yaklafl›k 500.000 RA hastas›na önerilmifltir (6,7).
E
Ettkkii mmeekkaanniizzmmaass››
MTX bir folik asit antagonistidir. Dehidrofolat redüktaz› inhibe ederek, hücre proliferasyonunda önemli olan pürin metabolitleri-nin sentezini azalt›r. Ancak bu antiproliferatif etki için RA’da kulla-n›lan dozlar›n çok üzerinde dozlar gereklidir. RA’daki etkisi daha çok antiinflamatuvar özelli¤i ile ilgilidir. Adenozin seviyesini ve an-tiinflamatuvar sitokinleri art›r›rken proinflamatuvar sitokinleri azalt›r (IL6 ve IL 1B). ‹laç kesildikten sonra hastal›kta alevlenme ol-mas› da bu özelliklerle iliflkilidir (7).
K
Klliinniikk ffaarrmmaakkoolloojjii
Bafllang›ç dozu 7.5-10 mg/haftad›r. Haftada bir tek doz veya 12 saat aralarla verilen 2-3 doz fleklinde uygulan›r. 4-8 hafta içinde pozitif yan›t al›namazsa ve toksisite yoksa, doz art›r›l›r (2.5-5 mg/hafta, her ay). Tedavinin yetersiz oldu¤una karar veril-mesi için dozun 20-25 mg/haftaya ç›k›lmas› veya oral tedavide olan ve yan›t al›namayan hastalarda subkutan (SC) veya intra-musküler (IM) enjeksiyona geçilmesi önerilmektedir (8,9). MTX farmokokineti¤i ile ilgili yap›lan araflt›rmalarda düflük doz MTX’in oral al›m›ndan sonra emiliminin %20 ile %95 aras›nda de¤iflti¤i gösterilmifltir (10). 15mg/hafta dozundan daha yüksek dozlarda emilim %30 oran›nda azal›r ve parenteral kullan›m daha uygun olabilir. IM ve SC enjeksiyonlarda emilimin benzer oldu¤u bulun-mufltur (9). 65 yafl üzerindeki hastalarda ve renal bozuklu¤u olan-larda daha düflük dozlar tercih edilmelidir. Remisyon sa¤land›¤›n-da (tam remisyon nadirdir), ilaç dozu azalt›labilir veya doz iki haf-tada bir verilebilir (7).
MTX’in RA’daki etkinli¤i iyi kan›tlanm›fl olmas›na ra¤men etki hastalar aras›nda de¤iflkenlik göstermektedir ve tedavi yan›t›n› önceden de¤erlendirebilmek için güvenilir klinik veya moleküler belirteçler mevcut de¤ildir. ‹laç etkinli¤ini de¤erlendirmek için MTX’in serum seviyeleri kullan›lamaz, çünkü ilaç 24 saat içinde dolafl›mdan elimine olmaktad›r ki bu süre standart haftal›k dozaj-dan çok daha k›sad›r. MTX poliglutamatlar›n›n (MTXPG) eritrosit ve polimorfonükleer lökositlerdeki seviyesi klinik etkinlikle korele bulunmufltur. Eritrositlerdeki MTXPG seviyesi <60 nmol/lt ise kli-nik yan›t daha düflüktür, ancak bu ölçüm tekkli-nik olarak güçtür ve pek çok merkezde yap›lamamaktad›r (11). MTX’in hücre içine al›n-mas› ve metabolizal›n-mas›nda etkili olan enzimlerdeki bireysel gene-tik varyasyonlar›n, ilaç yan›t› ve potansiyel yan etkilerin geliflme-si konusunda bir öngörü sa¤layabilece¤i düflünülmektedir. Henüz emekleme döneminde olan bu farmakogenomik çal›flmalar sonu-cunda bir ‘farmakogenetik indeks’ de¤erlendirmesi elde edilebilir-se ilerideki y›llarda belki de hangi hastan›n ilaca daha iyi yan›t ve-rece¤ini, hangi hastada toksisite geliflebilece¤ini önceden tahmin edebilme olana¤›m›z olacakt›r (11,12).
F
Foollaatt eekklleennmmeessii
Folik asit eklenmesi; gastrointestinal intolerans, stomatit, he-patotoksisite, alopesi gibi ilaca ba¤l› baz› yan etkileri azaltt›¤› için pek çok hekim taraf›ndan kullan›lmaktad›r. Folat alan hastalarda tedaviyi b›rakma oranlar› daha düflüktür ancak etkinlik için biraz daha yüksek MTX dozlar› gerekebilir. MTX dozunun ertesi saba-h›nda 5 mg folik asit verilir, yan etkiler devam ederse doz art›r›la-bilir veya 24 saat sonras›nda 5 mg folinik asite geçileart›r›la-bilir. Bir me-taanaliz sonucunda MTX alan tüm hastalara rutin olarak folik asit verilmesi önerilmifltir (13). Folik asit eklenmesi ile karaci¤er fonk-siyon testlerindeki yükseklik azalmaktad›r ve kemik ili¤i bask›lan-mas› riski daha azd›r. Folat plazma homosistin seviyelerini azalt-maktad›r. Hiperhomosistinemi koroner arter hastal›¤› için ba¤›m-s›z bir risk faktörüdür ve RA hastalar›ndaki erken mortalitede ate-rosklerozun da önemi vard›r. MTX kullanan RA hastalar›na folik asit verilmesinin bu yönden de olumlu bir etkisi olabilece¤i düflü-nülmektedir (7).
‹‹llaaçç eettkkiilleeflfliimmlleerrii vvee kkoonnttrreennddiikkaassyyoonnllaarr››
MTX alan hastalarda probenesid ve kotrimoksazol’den kaç›n›l-mal›d›r. Probenesid MTX klirensini %60 oran›nda azalt›r ve kotri-moksazol kendisi de bir antifolat oldu¤u için ciddi kemik ili¤i sup-resyonu yapabilir. Aspirin’in MTX klirensini azaltt›¤› bilinmektedir ve aspirin ile olan ilaç etkileflimi di¤er NSA‹‹’lara göre daha belir-gindir, ancak bunun klinik önemi aç›k de¤ildir. Salisilat veya NSA‹‹’la birlikte kullan›m sonucunda yan etki geliflimi bildirilen ol-gular genelde yüksek dozda MTX alan olol-gulard›r. MTX ve NSA‹‹ toksisitesi klinik olarak nadirdir. Stabil dozda MTX alan hastada NSA‹‹ eklenmesi veya de¤ifltirilmesi halinde serum kreatinin sevi-yelerinin de¤erlendirilmesi gereklidir (7).
Alkolizmi, kronik karaci¤er hastal›¤›, renal yetmezli¤i, tedavi edilmemifl folat eksikli¤i, lökopeni, trombositopeni, ciddi anemi, immün yetmezli¤i olan hastalara MTX önerilmemelidir. Üreme ça-¤›ndaki kad›nlara MTX tedavisi ile uygun kontrasepsiyon öneril-melidir, emziren kad›nlarda kullan›lmaz. Gebe kalmak isteyen ka-d›nlar tedaviyi 3-6 ay önce kesmelidir. Erkeklerde de konsepsiyon-dan 3 ay önce tedavinin kesilmesi önerilmektedir.
‹‹zzlleemm öönneerriilleerrii vvee yyaann eettkkiilleerr
Tedavinin b›rak›lmas› etkisizlikten daha çok yan etkilerle iliflki-lidir. Buna ra¤men, hastalar›n %50’si üç y›ldan daha fazla sürey-le MTX almaya devam etmektedirsürey-ler ve bu oran di¤er DMARD’la-ra göre daha yüksek bir oDMARD’la-rand›r. Mukozit, alopesi, gastrointestinal intolerans ve transaminaz yüksekli¤i gibi yan etkiler genellikle ha-fif ve kendini s›n›rlar özelliktedir, ancak kemik ili¤i süpresyonu, he-patotoksisite ve pulmoner toksisite gibi daha ciddi yan etkilerle de karfl›lafl›labilir. Tedavi bafllang›c›nda akci¤er grafisi, tam kan say›-m› (CBC), karaci¤er ve böbrek fonksiyon testleri, hepatit seroloji-si de¤erlendirilir. Tedavi s›ras›nda CBC ve karaci¤er fonkseroloji-siyon testleri (KCFT) ile toksisite monitorizasyonu rutin olarak yap›lma-l›d›r (Tablo 2). ‹laç ucuz olmas›na ra¤men bu izlem tedavi giderle-rini art›rmaktad›r.
Karaci¤er toksisitesi aç›s›ndan inatç› aspartat aminotransferaz yüksekli¤i daha önemlidir. Hafif lökopeni ve trombositopeni genel-de ilaca k›sa süreli ara verilmesi ile veya spontan olarak iyileflir. Na-dir rastlanan pansitopeni fatal olabilir, MCV yüksekli¤i klinisyeni bu yönden uyarmal›d›r ve tedavisinde ‹V folinik asit önerilmektedir.
‹laca ba¤l› pulmoner toksisite (MTX pnömonisi), genellikle te-davinin ilk 2 y›l› içinde geliflir, daha önceden kronik akci¤er hasta-l›¤› olanlarda, transaminazlar› yüksek seyredenlerde ve ileri yaflta risk artmaktad›r. Enfeksiyon bulgusu olmaks›z›n geliflen akut solu-num yetmezli¤i, atefl ve öksürük ile karakterizedir. MTX pnömoni-Birinci jenerasyon Üçüncü jenerasyon
Alt›n Leflunomid D-penisilamin Anti-malarialler Azathiopürin Siklofosfamid Levamizol
‹kinci jenerasyon Biyolojik ajanlar Sulfasalazin TNF-α inhibitörleri Metotreksat
Siklosporin
si flüphesi oldu¤unda ilaç hemen kesilmelidir, yüksek doz kortikos-teroid ile genel destek tedavisi uygulanabilir, ventilasyon deste¤i de gerekebilir, mortalite %13 oran›nda bildirilmifltir (15).
S
Su
ullffa
as
sa
alla
az
ziin
n
RA ile ilgili klinik çal›flmalarda etkinli¤i gösterilmifltir, günü-müzde daha çok kombinasyon tedavilerinde kullan›lmaktad›r (16). Nispeten ucuz bir ilaçt›r ve tedavinin üçüncü ay›ndan sonra moni-törizasyon harcamas› da düflüktür.
E
Ettkkii mmeekkaanniizzmmaass››
Aktif parças›, 5 aminosalisilik asit de¤il sulfapiridindir. Etki me-kanizmas› Tablo 3’te özetlenmifltir (17).
K
Klliinniikk ffaarrmmaakkoolloojjii
‹laca bafllama dozu genellikle 500 mg günde iki doz fleklinde-dir, birer hafta ara ile 500 mg’l›k art›flla tedrici olarak 2-3 gr/gün dozuna eriflilir. Bu flekilde ilac›n yaratt›¤› gastrointestinal intole-rans daha azd›r. Dozun 3 gr/gün’ün üzerine ç›k›lmas› ek bir yarar sa¤lamaz ve toksisite riskini art›r›r (18).
‹‹llaaçç eettkkiilleeflfliimmlleerrii vvee kkoonnttrraaeennddiikkaassyyoonnllaarr››
‹laç etkileflimi çok nadirdir, digoksin emilimi azalabilir. Kümüla-tif toksisitesi yoktur ve ilaçla direkt iliflkilendirilen ölüm çok nadir-dir. Komorbid hastal›¤› olanlara da rahatl›kla önerilebilir (18).
‹‹zzlleemm öönneerriilleerrii vvee yyaann eettkkiilleerr
Tedavinin bafllang›c›nda CBC, BUN ve elektrolitler ile KCFT de-¤erlendirilir. Antinükleer antikor (ANA) ve glukoz 6-fosfat dehid-rojenaz (G6PD) seviyeleri göz önüne al›n›r. Tedavi süresince CBC ilk 12 hafta, iki haftada bir; daha sonra 24 haftaya kadar 6 hafta-da bir de¤erlendirilir. KCFT’ye 6 haftahafta-da bir bak›l›r. Uzun dönem-de ise CBC ve KCFT 3 ayda bir dönem-de¤erlendirilir. Hastalardan aç›kla-namayan atefl, kanama, morarma veya döküntü olmas› durumun-da baflvuru yapmas› istenir (19).
Yan etkiler doz ba¤›ml›d›r, genellikle tedavinin ilk 6 ay› içinde or-taya ç›kar ve geri dönüflümlüdür. Tedavinin ilk haftalar›nda hastala-r›n %25’inde bulant› yak›nmas› olur ve %10-15’i bu yüzden tedaviyi b›rak›r. Bulant› yafll›larda, kad›nlarda ve yavafl asetilatörlerde daha s›kt›r. Bulant›n›n santral kaynakl› oldu¤u ve buna yönelik proklorpe-razin tedavisi ile engellenebildi¤i bildirilmifltir. Ülkemizde prokolorpe-razin preperat› olmad›¤› için metoclopramide HCl veya trimethoben-zamide HCl preperatlar› önerilmektedir (Panel tart›flmas›, Romatiz-mal Hastal›klara Güncel Yaklafl›m Sempozyumu, Gaziantep, 2007). Mukokutanöz reaksiyonlar hastalar›n yaklafl›k %10’unda tedavinin ilk aylar›nda geliflir. Makülopapüler döküntü, ürtiker, fotosensitivite ve çok nadir olarak eritema multiforme veya Stevens-Johnson sendro-mu bildirilmifltir. Hematolojik toksisite; megaloblastik anemi, lökope-ni, lenfopelökope-ni, nötropelökope-ni, trombositopeni veya kemik ili¤i bask›lanma-s› fleklinde olabilir. Tedavinin ilk 12 haftabask›lanma-s›nda transaminaz yüksekli¤i geliflebilir, ilaç kesilince normalleflir ve tekrar baflland›¤›nda yüksele-bilir, ancak ciddi karaci¤er hasar› riski oluflturmaz.
Pratik tedavi önerileri ve dikkat edilmesi gereken noktalar flu flekilde özetlenebilir (19):
• G6PD eksikli¤i olanlara bu ilaç önerilmemeli,
• Daha önce sulfonamidlere, oral hipoglisemik ajanlara karfl› yan etki yaflam›fl olanlarda ilac›n kullan›m›ndan kaç›n›lmal›,
• Yumuflak kontakt lenslerde renk de¤iflikli¤i olabilece¤i, idrar, ter ve gözyafl› renginin turunculaflabilece¤i hastaya aç›klanmal›,
• Sperm say›s›nda geri dönüflümlü bir azalma olabilece¤i söy-lenmelidir.
L
Le
effllu
un
no
om
miid
d
1998’de FDA onay› alm›flt›r. E
Ettkkii mmeekkaanniizzmmaass››
Bir ön ilaçt›r, barsak submukozas› ve karaci¤erde aktif
meta-Bafllang›ç CBC, kreatinin, ALT, AST, ALP, bilirubin, albumin, Hepatit B ve C serolojisi, akci¤er grafisi 4-8 hafta* CBC, AST, ALT, albumin, kreatinin
Tedavi öncesi karaci¤er biyopsisi a) Daha önce afl›r› alkol kullan›m› b) AST seviyelerinin yüksekli¤i
c) Kronik Hepatit B veya C enfeksiyonu
Tedavi s›ras›nda karaci¤er biyopsisi** a) 12 ayl›k süre içinde yap›lan AST ölçümlerinin 9 tanesinden 5’i (testler ayl›k yap›l›yorsa 12’den 6’s›) yüksekse (normalin üst s›n›r›n›n üzerinde bir yükseklik)
b) Albumin normal s›n›rlar›n alt›nda seyrediyorsa (RA kontrol alt›nda olmas›na ra¤men) CBC: tam kan say›m›, ALT: alanin aminotransferaz, AST: aspartat aminotransferaz, ALP: alkalen fozfataz, RA: romatoid artrit
*Beyaz küre veya trombosit say›m› belirgin flekilde düflerse veya ciddi ve süregiden AST, ALT yüksekli¤i varsa MTX dozu azalt›lmal› veya ilaç kesilmelidir. MTX nadiren ciddi hepatik yan etki oluflturdu¤u için baz› otörler AST, ALT monitorizasyonunun daha az s›kl›kta yap›lmas›n› önermektedirler (14).
** Karaci¤er fonksiyon testleri sürekli yüksek seyreden ve biyopsiyi kabul etmeyen hastalarda veya biyopsi sonuçlar› IIIB veya ‹V olan hastalarda MTX kesilmelidir.
Tablo 2. Romotoid Artrit’te metotreksat kullan›m›nda monitörizasyon önerileri (7).
Nötrofil Fonksiyonu ve rekruitman›n› inhibe eder Do¤al öldürücü (NK) hücre Apoptozisi indükleme yeteneklerini h›zland›r›r T hücresi IL-2 indüksiyonu ve proliferasyonu inhibe eder B hücresi ‹mmunoglobulini azalt›r
Sitokinler IL-6, TNF-α ve IL-12 seviyesini azalt›r Transkripsiyon faktörleri NFkB’yi inhibe eder
Folat ba¤›ml› enzimler Pürin sentezini inhibe eder ve adenozin seviyelerini art›r›r
Fibroblastlar Endoteliyal hücre proliferasyonunu ve yeni kan damar› oluflumunu inhibe eder
boliti olan A 77 1726’ya (malononitriloamid) dönüflür. Bu metabo-lit pirimidin sentezinde rol alan dihidrorotat dehidrogenaz’› inhibe eder, böylece T hücre proliferasyonu engellenir (20).
K
Klliinniikk ffaarrmmaakkoolloojjii
3 gün süreli 100 mg’l›k yükleme dozu ile bafllan›r. Yükleme do-zunun önerilmesinin nedeni ilac›n yar› ömrünün 15 gün olmas›d›r, bu rejim ile gerekli ilaç seviyesine ulafl›lmas› daha kolayd›r ve bu flekilde etki 4 haftada bafllar. Ancak toksisite kayg›s›ndan ötürü baz› hekimler yükleme dozunu vermemektedir, yükleme dozu ve-rilmedi¤i hallerde ilaç 7 haftada etkili seviyeye ulafl›r. Yafll› veya komorbide problemleri olanlarda veya h›zl› yan›t hedeflenmiyorsa yükleme dozu atlan›r. ‹dame dozu 20 mg/gündür. Bu doz klinik olarak tolere edilemezse 10 mg’a inilir. MTX ile kombinasyon, yafl-l› hastalarda kullanma gibi toksisite riskinin daha yüksek oldu¤u durumlarda ise doz 2 ay kadar 10 mg fleklinde verilip, klinik yan›-t›n yetersiz olmas› halinde 20 mg’a ç›k›l›r (20,21).
‹‹llaaçç eettkkiilleeflfliimmlleerrii vvee kkoonnttrraaeennddiikkaassyyoonnllaarr››
Warfarin alanlarda daha s›k INR kontrolü yap›lmas›, gerekirse Warfarin dozunun azalt›lmas› önerilmektedir (22).
Karaci¤er fonksiyon bozuklu¤u, hipoproteinemi ve ciddi renal hasar› olanlarda ilaç önerilmez.
‹‹zzlleemm öönneerriilleerrii vvee yyaann eettkkiilleerr
Yan etkileri SSZ’den daha s›k, MTX’ten daha azd›r. Diyare, dis-pepsi, bulant›, kusma gibi gastrointestinal yak›nmalar olabilir. Di-yare ilk 3 ayda gözlenir, %30’unda bir haftada ortadan kalkar, %35’inde bir aydan daha uzun süre devam edebilir. Döküntü, ka-fl›nt›, alopesi gibi dermatolojik reaksiyonlar %10 civar›ndad›r, ilk 2-5 ay içinde görülürler. Hafif orta derecede bafla¤r›s›, sersemlik, parestezi geliflebilir ancak ilac›n kesilmesini gerektirmez. Hiper-tansiyonda kötüleflme olabilir. ‹laca ba¤l› ciddi enfeksiyon bildiril-memifltir, malignite riskini art›rd›¤›na dair veri yoktur.
ALT ve AST tedavi bafllang›c›nda ve ilk 6 ay, ayda bir; daha sonra 2-3 ayda bir de¤erlendirilmelidir. CBC ilk 6 ay, 2 haftada bir, daha sonra 8 haftada bir de¤erlendirilir. MTX ile birlikte kullan›m-da kullan›m-daha s›k izlem gerekir.
Transaminaz art›fl› ilk 6 ayda daha s›kt›r. Beraberinde NSA‹‹, MTX, alkol, hepatit, interstisyel akci¤er hastal›¤›, renal yetmezli¤i ve pankreatiti olanlarda daha s›kt›r. Transaminaz yüksekli¤i genel-de asemptomatiktir, hipoalbunemi veya protrombin zaman› uza-mas› ile iliflkili de¤ildir. ALT veya AST art›fl›nda normal de¤erin üst s›n›r›na (upper limit of normal, ULN) göre tedavinin nas›l flekillen-dirilece¤i karar› verilir (örn: (1) de¤er ULN’nin > 1 - <2 kat›: izleme
de-vam et, doz azaltmas›na gerek yok (2) ULN’nin 2-3 kat›: dozu azalt, testi daha s›k tekrar et ve >2 kat› sürerse ilac› kes (3) ULN’nin >3 ka-t›: ilac› kes, hala yüksekse h›zl› eliminasyona geç gibi.) (20,21).
Baz› hastalarda beyaz kürede geçici azalmalar saptanabilir, lö-kopeni genelde kal›c› de¤ildir ve 2000-3000 civar›ndad›r. Geçici trombositopeni olabilir.
‹lac›n plazma yar› ömrü 15 gün (5-40 gün) oldu¤u ve tek doz-dan 36 gün sonra bile idrarda aktif metabolit saptand›¤› için ilaca ba¤l› ciddi yan etki geliflen hastalarda LEF eliminasyon prosedürü uygulanmal›d›r. Bu amaçla 11 gün süre ile kolestramin 3X8 gr/gün veya aktif kömür 4X50 gr/gün uygulan›r. ‹lac›n aktif metaboliti olan A77 1726 peritoneal diyalizle temizlenmemektedir, hemodi-yaliz ile klirens biraz h›zlanmaktad›r. Bu aç›dan dihemodi-yaliz eliminasyon için iyi bir seçenek de¤ildir.
Hayvan çal›flmalar›nda ciddi teratojenik etkileri bulunmufltur. ‹lac› b›rakt›ktan iki y›l sonra bile gebe kalmak istenirse plazma se-viyelerine bak›lmas› gerekti¤inden (14 gün ara ile iki kez bak›lan ölçümde <0.02 mg/L seviyesine inmifl olmal›) üreme ça¤›ndaki ka-d›nlarda dikkatle kullan›lmal›d›r. Erkeklerde teorik olarak riskin düflük oldu¤u ve eliminasyon gerekmedi¤ini belirten yazarlar ol-sa da (21), üretici firma erkeklerde de eliminasyon önermekte ve seviyenin azald›¤› gösterildikten en erken 3 ay sonra konsepsiyo-na izin vermektedir.
D
DM
MA
AR
RD
D K
Ku
ulllla
an
n››m
m››n
nd
da
a Ö
Öz
ze
ell D
Du
urru
um
mlla
arr::
G
Ge
eb
be
elliik
k,, L
La
ak
ktta
as
sy
yo
on
n v
ve
e P
Pe
erriio
op
pe
erra
attiiff D
Dö
ön
ne
em
m
Hamilelik planlayan, gebe kalan veya emziren kad›nlarda DMARD kullan›m› önerilmez, ancak gebelik s›ras›nda hastal›kla iliflkili ciddi alevlenmeler olabilecekse riskleri tart›fl›lmal›d›r. Hid-roksiklorokin en güvenli oldu¤u düflünülen ilaçt›r, emzirme devam edebilir. Sulfasalazin ile inflamatuvar barsak hastal›¤› olan 300 kad›nda teratojenite gösterilmemifl olmas›na ra¤men, folik asit emilimini bozabilece¤i için nöral tüp defekti riskinin artabilece¤i düflünülmektedir. MTX teratojeniktir. Yüksek dozlarda kranial, santral sinir sistemi ve ekstremite defektleri bildirilmifltir. Düflük dozlarda, plans›z gerçekleflen gebeliklerde ilk trimesterde fetus kayb› %20 civar›ndad›r. ‹lac› gebeliklerinin 11. haftas›nda kesen ve gebelikleri devam eden 20 kad›n›n bebeklerinde belirgin anomali-ye rastlanmam›flt›r. Süte geçti¤i için emzirme kontrendikedir. Kor-tikosteroidlerin gebelikte uzun süreli kullan›m› preeklamsi ve ges-tasyonel diyabet riskini art›r›r. Süte geçer ama <20 mg/gün dozlar güvenli kabul edilebilir, >20 mg/gün dozda ise, son ilaç dozundan
‹laç Öneri
MTX Di¤er yönden sa¤l›kl› kiflilerde devam edebilir.
Leflunomid Yar› ömrü uzun oldu¤u için, ilaç kesilmesi problemli olabilir ve büyük olas›l›kla gerekli de¤ildir, ancak halen perioperatif riski aç›k de¤ildir.
Sulfasalazin, Azatiyoprin ‹laç operasyon günü kesilir, konu ile ilgili yay›n az.
Hidroksiklorokin Güvenli görünmekte, enfeksiyon riskini art›rmaz, yar› ömrü uzundur.
TNF-α inhibitörleri Sadece k›s›tl› veriler mevcut, çal›flmalar umut verici, cerrahiden birkaç hafta öncesinde kesilir, yara iyileflmesi tamamlanana dek verilmez. Yeni veriler ilac›n daha k›sa süreli kesilmesini veya devam etmesini destekleyebilir.
NSA‹‹ Antitrombotik etkilerini ortadan kald›rmak için, yar› ömrünün 4-5 kat› bir süre önce kesilir. Aspirin Trombosit fonksiyonunun inhibe edici etkisinden sak›nmak için 7-10 gün önce kesilir. Glukokortikoid Kronik olarak glukokortikoid kullanan ve hipotalamo- pitüiter- adrenal aks› bask›lanm›fl
olan hastalarda tedavi kesilmez ve ek destek verilir. Yap›lacak iflleme göre doz ayarlan›r.
sonraki 4 saat içinde emzirmemek bebe¤i koruyabilir. NSA‹‹’lar ductus arteriozusun erken kapanmas›na yol açt›klar› için 32. haf-tada kesilmelidirler (23,24).
Tablo 3’te perioperatif dönemde antiromatizmal ilaç kullan›m› önerileri özetlenmifltir. Yafll› veya renal yetmezli¤i olan hastalarda MTX operasyondan 2-4 hafta önce kesilip, bir hafta sonras›nda bafllanabilir (25).
D
DM
MA
AR
RD
D K
Ko
om
mb
biin
na
as
sy
yo
on
nlla
arr››
DMARD kombinasyonlar›n›n, RA’da tekli tedaviye göre daha etkili oldu¤u gösterilmifltir. DMARD kombinasyon tedavilerinde radyolojik eklem hasar› daha belirgin bir flekilde yavafllamaktad›r (26,27). Kombinasyon tedavisi basamak- ç›kma fleklinde olabilir, tedavi bir DMARD’la bafllar ve yetersiz yan›t halinde yeni DMARD’lar eklenir. Basamak- inme veya paralel yaklafl›mlar da mevcuttur. Paralel yaklafl›mda bafllang›çtan itibaren çoklu ilaç bir-likte kullan›l›r (28). Erken RA’da hastal›¤›n mümkün olabildi¤ince çabuk bask›lanmas› amac›yla basamak- inme yaklafl›m› s›kl›kla tercih edilir (29). Bu stratejide en toksik olan ilaç önce kesilir ve etkinlik/toksisite oran› en iyi olan ilaçla devam edilir. Yerleflmifl RA’s› olan hastalarda da mevcut tedaviye yan›t yetersizse veya te-davi alt›nda bile yeni bir hastal›k alevlenmesi varsa yeni bir DMARD eklenmesi yoluna gidilebilir veya hasta mevcut tedaviden bir di¤er tekli veya kombine tedaviye kayd›r›l›r (30). Özellikle MTX ile sulfasalazin ve/veya hidroksiklorokin veya TNF-α inhibitörleri-nin kombinasyonlar›n›n yarar/risk oranlar› olumlu bulunmufltur (27,31). MTX’in LEF, siklosporin veya alt›n ile kombinasyonlar› etki-lidir (32). En s›k kullan›lan kombinasyon MTX+ SSZ’dir (30).
36 uzman›n erken RA’da tercih ettikleri ilk DMARD’›n hangisi oldu¤unun de¤erlendirildi¤i bir çal›flmada en s›k tercih edilen te-davi MTX veya LEF olarak saptanm›flt›r ve klinisyenlere yol göste-rici olabilecek hastal›k aktivite skoru (DAS 28), yap›sal hasar ve RF pozitifli¤i durumuna göre haz›rlanm›fl bir karar verme flemas› oluflturulmufltur (33).
Bir grup yazar, erken RA’da 6 ayl›k ilk DMARD tedavisinin ye-tersiz olmas› halinde izlenebilecek stratejileri de¤erlendirmifltir. Yeni tedavi yaklafl›m›n› belirlerken ilk kullan›lan ilac›n ne oldu¤u, hastal›k aktivitesi, RF pozitifli¤i ve radyolojik eklem hasar› göz önünde tutulmal›d›r. Hastal›k aktivitesi halen orta-yüksek ise kor-tikosteroid eklenmesi, radyolojik hasar ilerliyorsa, özellikle RF (+) olan hastalarda bir biyolojik ajana geçilmesi önerilmektedir (34). Sonuç olarak RA’da eklem hasar› erken bafllamaktad›r ve etki-li tedaviye erken dönemde bafllanmas› hastal›k kontrolü, eklem hasar›n›n engellenmesi ve fonksiyonlar›n korunmas› aç›s›ndan çok önemlidir. Kullan›lan DMARD’larda toksisite izlemi dikkatle p›lmal›d›r, yetersiz yan›t al›nan olgularda agresif tedaviler fark ya-ratabilir ve ek stratejilerin zaman kaybetmeden dikkate al›nmas› gereklidir.
K
Ka
ay
yn
na
ak
klla
arr
1. Sokka T, Hannonen P, Möttönen T. Conventional disease-modifying antirheumatic drugs in early arthritis. Rheum Dis Clin N Am 2005; 31:729–44.
2. O’Dell JR. Treating rheumatoid arthritis early: a window of opportunity. Arthritis Rheum 2002; 46:283-5.
3. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, Westhovens R, van de Laar MA, Markusse HM, et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002; 46:347-56.
4. Combe B. Early rheumatoid arthritis: strategies for prevention and management. Best Pract Res Clin Rheumatol 2007; 21:27-42. 5. Lard LR, Visser H, Speyer I, vander Horst-Bruinsma IE, Zwinderman
AH, Breedveld FC, et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies. Am J Med 2001; 111:446-51. 6. Battistone MJ, Williams HJ. Disease- modifying antirheumatic drugs 3: methotrexate. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH editors. Rheumatology. 4th ed. Philadelphia:Mosby Elsevier; 2008. p. 449-59
7. Swierkot J, Szechinski J. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Pharmacol Rep 2006; 58:473-92.
8. Tugwell P, Bennett K, Gent M. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Indications, contraindications, efficacy and safety. Ann Intern Med 1987; 107:358-66.
9. Brooks PJ, Spruill WJ, Parish RC, Birchmore DA. Pharmacokinetics of methotrexate administered by intramuscular and subcutaneous injections in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1990;33:91-4.
10. Herman RA, Veng-Pedersen P, Hoffman J, Koehnke R, Furst DE. Pharmacokinetics of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis patients. J Pharm Sci 1989; 78:165-71.
11. Stamp L, Roberts R, Kennedy M, Barclay M, O’Donnell J, Chapman P. The use of low dose methotrexate in rheumatoid arthritis-are we entering a new era of therapeutic drug monitoring and pharmacogenomics? Biomed Pharmacother 2006;60: 678–87. 12. Ranganathan P, McLeod HL. Methotrexate pharmacogenetics the
first step toward individualized therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:1366–77.
13. Whittle SL, Hughes RA. Folate supplementation and methotrexate treatment in rheumatoid arthritis: a review. Rheumatology (Oxford). 2004;43:267–71.
14. Yazici Y, Erkan D, Harrison MJ, Nikolov NP, Paget SA. Methotrexate use in rheumatoid arthritis is associated with few clinically significant liver function test abnormalities. Clin Exp Rheumatol 2005;23:517–20.
15. Imokawa S, Colby TV, Leslie KO, Helmers RA. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur Respir J 2000;15:373–81.
16. Dale J, Alcorn N, Capell H, Madhok R. Combination therapy for rheumatoid arthritis: methotrexate and sulfasalazine together or with other DMARDs. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3:450-8. 17. Ranganath VK, Furst DE. Disease- modifying antirheumatic drug use
in the elderly rheumatoid arthritis patient. Rheum Dis Clin N Am 2007;197–217.
18. Chatham WW. Traditional disease-modifying antirheumatic drugs: gold compounds, D-penicillamine, sulfasalazine and antimalarials. In Kopman WJ, Moreland LW editors. Arthritis and allied conditions. 15th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. 915-44. 19. Capell HA, Madhok R. Disease-modifying antirheumatic drugs 2:
sulfasalazine. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH editors. Rheumatology. 4th ed. Philadelphia:Mosby Elsevier; 2008. p. 437-47.
20. Keystone E, Haraoui B. Disease-modifying antirheumatic drugs 4: leflunomide. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH editors. Rheumatology. 4th ed. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2008. p. 461-9.
21. Toloza SMA, Alarcon GS. Methotrexate and leflunomide: use in the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatologic disorders. In Kopman WJ, Moreland LW editors. Arthritis and allied conditions. 15th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. 705-38. 22. Chonlahan J, Halloran MA, Hammonds A. Leflunomide and warfarin
interaction: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2006;26:868–71.
23. Golding A, Haque UJ, Giles JT. Rheumatoid arthritis and reproduction. Rheum Dis Clin N Am 2007;33:319–43.
24. Chambers C, Koren G, Tutuncu ZN, Johnson D, Jones KL. Are new agents used to treat rheumatoid arthritis safe to take during pregnancy? Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) study. Can Fam Physician 2007;53:409-12.
25. Pieringer H, Stuby U, Biesenbach G. Patients with rheumatoid arthritis undergoing surgery: how should we deal with antirheumatic treatment? Semin Arthritis Rheum 2007;36:278-86.
26. O’Dell JR, Leff R, Paulsen G, Haire C, Mallek J, Eckhoff PJ et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of all three medications. Arthritis Rheum 2002; 46:1164-70. 27. Choy EH, Smith C, Dore CJ, Scott DL. A meta-analysis of the efficacy
and toxicity of combining disease-modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis based on patient withdrawal. Rheumatology 2005; 44:1414–21.
28. Calguneri M, Pay S, Caliskaner Z, Apras S, Kiraz S, Ertenli I, et al. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999;17:699-704. 29. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, van der Laar MA, Westhovens
R, van Denderen JC et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997; 350:309-18.
30. Blom M, van Riel PL. Management of established rheumatoid arthritis with an emphasis on pharmacotherapy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2007;21: 43-57.
31. Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000; 343:1594-602.
32. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, Caldwell JR, Cush JJ, Furst DE et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002; 137:726-33. 33. Le Loet X, Berthelot JM, Cantagrel A, Combe B, De Bandt M, Fautrel B et al. Clinical practice decision tree for the choice of the first disease modifying antirheumatic drug for very early rheumatoid arthritis: a 2004 proposal of the French Society of Rheumatology. Ann Rheum Dis 2006; 65:45-50.
34. Meyer O, Bandt M, Berthelot JM, Cantagrel A, Combe B, Fautrel B et al. Clinical practice format for choosing a second-line disease modifying anti-rheumatic drug in early rheumatoid arthritis after failure of 6 months’ first-line DMARD therapy. Joint Bone Spine 2007; 74:73-8.
