Viral hastalıkların tedavisinde kullanılan bazı antiviral bileşiklerin sulu çözeltilerdeki protonasyon dengelerinin ve metal iyonları ile kompleksleşme eğilimlerinin araştırılması

(1)

VĠRAL HASTALIKLARIN TEDAVĠSĠNDE KULLANILAN BAZI ANTĠVĠRAL BĠLEġĠKLERĠN SULU ÇÖZELTĠLERDEKĠ PROTONASYON DENGELERĠNĠN VE METAL ĠYONLARI ĠLE

KOMPLEKSLEġME EĞĠLĠMLERĠNĠN ARAġTIRILMASI. Hasan ATABEY

Doktora Tezi Kimya Anabilim Dalı Prof. Dr. Hayati SARI

(2)

T.C

GAZĠOSMANPAġA ÜNĠVERSĠTESĠ FEN BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ

KĠMYA ANABĠLĠM DALI

DOKTORA TEZĠ

VĠRAL HASTALIKLARIN TEDAVĠSĠNDE KULLANILAN

BAZI ANTĠVĠRAL BĠLEġĠKLERĠN SULU ÇÖZELTĠLERDEKĠ

PROTONASYON DENGELERĠNĠN VE METAL ĠYONLARI ĠLE

KOMPLEKSLEġME EĞĠLĠMLERĠNĠN ARAġTIRILMASI

Hasan ATABEY

TOKAT 2012

(3)

Başkan Prof. Dr. Muzaffer CAN İmza:

Üye Prof. Dr. Hayati SARI İmza:

Üye Prof. Dr. Bahtiyar MEHMETOĞLU İmza:

Üye Doç. Dr. Durali MENDİL İmza:

Üye Doç. Dr. Ömer IŞILDAK İmza:

(4)

normlara uygun olarak atıfta bulunulduğunu, tezin içerdiği yenilik ve sonuçların başka bir yerden alınmadığını, kullanılan verilerde herhangi bir tahrifat yapılmadığını, tezin herhangi bir kısmının bu üniversite veya başka bir üniversitedeki başka bir tez çalışması olarak sunulmadığını beyan ederim.

(5)

i ÖZET Doktora Tezi

VĠRAL HASTALIKLARIN TEDAVĠSĠNDE KULLANILAN BAZI ANTĠVĠRAL BĠLEġĠKLERĠN SULU ÇÖZELTĠLERDEKĠ PROTONASYON DENGELERĠNĠN VE METAL ĠYONLARI ĠLE

KOMPLEKSLEġME EĞĠLĠMLERĠNĠN ARAġTIRILMASI.

Hasan ATABEY GaziosmanpaĢa Üniversitesi

Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı

DanıĢman: Prof. Dr. Hayati SARI

Bu çalıĢmada viral hastalıkların tedavisinde kullanılan Adefovir ve Sidofovir gibi antiviral bileĢiklerin, sulu çözeltilerdeki protonasyon dengeleri ve bazı 2+ değerli metal iyonları (Cu2+

, Ni2+, Zn2+, Co2+, Ca2+ ve Mg2+) ile kompleksleĢme eğilimleri 25˚C, I=0,1 iyonik Ģiddette ve 37˚C, I=0,16 iyonik Ģiddette karĢılaĢtırmalı olarak incelendi. 25˚C,

I=0,1 iyonik Ģiddette Adefovir‘in asitlik sabitleri 3,84, 4,49, 6,64 7,33, 10,41 ve 11,22; Sidofovir‘in asitlik sabitleri ise 4,91, 7,02 ve 10,31 olarak hesaplanmıĢtır. Ġlaveten 37˚C, I=0,16 iyonik Ģiddette ise Adefovir‘in asitlik sabitleri 3,64, 4,37, 6,55, 7,26, 10,27 ve

11,74; Sidofovir‘in asitlik sabitleri ise 4,57, 6,89 ve 10,23 olarak hesaplanmıĢtır. ÇalıĢmalarda metal-ligand oranı Job Yöntemi kullanılarak 1:1 olarak belirlenmiĢtir. Sulu ortamda Adefovir‘in metal kompleks türleri ML, MHL, MH2L, MH3L, MH4L,

MH5Lve MH-2Lolarak formuluze edilirken Sidofovir‘in metal kompleks türleri, ML,

MHL, MH2L ve MH-2L olarak formuluze edilmiĢtir. Ayrıca bu bileĢiklerin sulu

çözeltilerdeki protonasyon dengeleri üzerine farklı çözücü oranlarının, farklı sıcaklık ve farklı iyonik Ģiddet değiĢimlerinin etkileri incelendi. Sıcaklık değiĢimlerine göre bileĢiklerin termodinamik parametreleri hesaplandı. ÇalıĢmalarda potansiyometrik ve spektroskopik yöntemlerin yanında AM1, PM3 ve PM6 gibi yarı deneysel teorik kuantum hesaplama yöntemleri ile ligandlara ait donör atomlarının proton afiniteleri hesaplandı. Elde edilen deney verileri, Hyperquad ve HypSpec bilgisayar programları kullanılarak Adefovir ve Sidofovir‘in iyonlaĢma ve kararlılık sabitleri hesaplanmıĢtır. 2012, 128 sayfa

Anahtar Kelimeler: Adefovir, Sidofovir, Hyperquad, HypSpec, Denge sabitleri, Termodinamik parametreler.

(6)

ii ABSTRACT Ph. D. Thesis

INVESTIGATION OF PROTONATION EQUILIBRIUM AND COMPLEXATION TENDENCY WITH METAL IONS IN AQUEOUS SOLUTIONS OF SOME ANTIVIRAL COMPOUNDS

USED IN TREATMENT OF VIRAL DISEASES Hasan ATABEY

GaziosmanpaĢa University

Graduate School of Natural and Applied Sciences Department of Chemistry

Supervisor: Prof. Dr. Hayati SARI

In this study, antiviral compounds such as Adefovir and Cidofovir which used in the treatment of viral diseases were investigated as comparatively their protonation equilibrium and their complexation tendency with divalent metal ions (Cu2+, Ni2+, Zn2+, Co2+, Ca2+ and Mg2+) 25˚C, I = 0.1 ionic strength, and 37˚C, I = 0.16 the ionic strength in aqueous solutions. Dissociation constants of Adefovir were determined as 3.84, 4.49, 6.64, 7.33, 10.41 and 11.22 in 25˚C, I = 0.1 ionic strength and 3.64, 4.37, 6.55, 7.26, 10.27 and 11.74 in 37˚C, I = 0.16 the ionic strength in aqueous solutions In addition, Dissociation constants of Cidofovir were determined as 4.91, 7.02 and 10.31 in 25˚C, I = 0.1 ionic strength and 4.57, 6.89 and 10.23 in 37˚C, I = 0.16 the ionic strength in aqueous solutions. Also, effect of different solvent rates, temperatures and ionic strength on the protonation equilibrium examined. Stochiometric ratio for metal-ligand complexes systems are determined as 1:1 using Job Methed and the complexes formulated as ML, MHL, MH2L, MH3L, MH4L, MH5Land MH-2Lbetween the Adefovir

and metal ions and formulated as ML, MHL, MH2L and MH-2Lbetween the Cidofovir

and metal ions. Thermodynamic parameters of the compounds were calculated according to the temperature variations. In our studies, potentiometric and spectrophotometric methods were used. In addition, proton affinities of donor atoms in

Adefovir and Cidofovir were calculated using AM1, PM3 and PM6 semi-empiric

methods. Dissociation and stability constants of these ligands were calculated using Hyperquad and HypSpec computer programs after performing titrations with 0.025 mol. dm-3 NaOH.

2012, 128 pages

Key words: Adefovir, Cidofovir, Hyperquad, HypSpec, Equilibrium constants, Thermodynamic parameters.

(7)

iii ÖNSÖZ

Her Ģeyden önce, akademik seviyede yetiĢmemde, hiç kuĢkusuz en büyük payın sahibi olan, çok değerli hocam, sayın Prof. Dr. Hayati SARI Bey‘e teĢekkür ederim. Gösterdikleri yakınlık ve dostluk ile sıcak bir çalıĢma ortamı sağlayan ve bilgilerini esirgemeyen saygıdeğer hocalarıma, tüm asistan arkadaĢlarıma ve bu tez çalıĢmasına maddi destek sağlayan (2011/35) GaziosmanpaĢa Üniversitesi Bilimsel Projeleri Komisyonu‘na teĢekkür ederim.

Benim için büyük fedakârlık yapan, maddi ve manevi desteğini bir an bile esirgemeyen çok kıymetli eĢim Fatma ATABEY Hanımefendi‘ye ve ailemin mutluluk kaynakları oğlum Bilal Giray ATABEY ve kızım Deniz ATABEY‘ e sonsuz teĢekkürlerimi sunmayı bir borç bilirim.

Hasan ATABEY Haziran, 2012

(8)

iv ĠÇĠNDEKĠLER Sayfa ÖZET………i ABSTRACT………...……….………ii ÖNSÖZ……….…………...……….……...iii ĠÇĠNDEKĠLER……..………..………...………...iv . ġEKĠLLER DĠZĠNĠ………..………..…...vi ÇĠZELGELER DĠZĠNĠ ………ix

SĠMGELER VE KISALTMALAR LĠSTESĠ………...xi

1. GĠRĠġ………...…………1

1.1. Literatür ÇalıĢmaları……….………..2

2. GENEL BĠLGĠLER……….………….5

2.1. Asitler ve Bazlar………...5

2.2. Asitlik dengesi……….……….………..8

2.3. Asitliği ve Bazlığı Etkileyen Yapısal Etkenler……….……10

2.4. Asitlik Sabitlerinin Saptanmasında Kullanılan Yöntemler………...……11

2.4.1. Raman ve nükleer manyetik rezonans spektroskopisi………...11

2.4.2. Çözünürlüğün ölçülmesi………...…….11

2.4.3. Ultraviyole – görünür bölge spektrofotometrik yöntem………...……11

2.4.4. Potansiyometrik titrasyon yöntemi………..….……13

2.5. Potansiyometride Kullanılan Ölçme Metotları……….………17

2.6. Asitlik Sabitlerinin Önemi………...19

2.7. Asitlik Sabitlerinin Kullanım Alanları………..………20

2.8. Kimyada Kullanılan Teorik Hesaplama Yöntemleri………...…….20

2.9. Koordinasyon BileĢiklerinin OluĢumu Ve Kararlılığı………..22

2. 9. 1. Koordinasyon BileĢiklerinin Kararlılığı……….……..………....……22

2. 9. 2. Kararlılık Sabitleri………...23

2.10. Komplekslerin Spektrofotometrik Ġncelenmesi………25

2.11. Kararlılık Sabitlerinin Hesaplanmasında Kullanılan Potansiyometrik Yöntemler………..27

(9)

v

3. YÖNTEM VE TEKNĠK……….………34

3.1. Materyal………..……….34

3.2. Yöntem……….…...34

3.2.1. pH elektrodun kalibrasyou………...34

3.2.2. Potansiyometrik Titrasyon Ölçümleri………...36

4. SONUÇLAR VE TARTIġMA………...40

4.1. ĠyonlaĢma Sabitlerinin Belirlenmesi………...…….40

4.2. Teorik Hesaplamalar………...47

4.3. ĠyonlaĢma sabitleri üzerine iyonik Ģiddet etkisi.………...…...60

4.4. ĠyonlaĢma sabitleri üzerine çözücü etkisi……….……62

4.5. ĠyonlaĢma sabitleri üzerine sıcaklık etkisi………64

4.6. Kararlılık Sabitleri………...……71 5. SONUÇLARIN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ………...95 KAYNAKLAR……….….98 EKLER………...………..106 EKLER LĠSTESĠ………..………..107 EK-1………...………...108 EK-2………...………...109 EK-3………...………...110 ÖZGEÇMĠġ………..……….…..111

(10)

vi

ġEKĠLLER DĠZĠNĠ

Sayfa ġekil 1. 1. Adefovir‘in [{[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)etoksi]metil}

fosfonik asit] (PMEA) kimyasal yapısı……….……….2 ġekil 1. 2. Sidofovir [({[(S)-1-(4-amino-2-okso-1, 2-dihidropirimidin-1-yl)

3-hidroksi-propan-2-yl] oksi}metil) fosfonik asit] (HPMPC)‘in

kimyasal yapısı………..……….…...3 ġekil 2. 1. Genel bir cam pH Elektrotun Yapısı………...………...17 ġekil 2. 2. Metal iyonunun veya ligandın mol kesrine karĢı absorbans değerleri….25 ġekil 2. 3. CL/CM oranına karĢı absorbans grafiği………..……...…27

ġekil 2. 4. Bir zayıf asidin (Ka = 1.10-5) 50,00 mL‘sinin 0,1000 M çözeltisinin

0,1000 M NaOH ile titrasyonu için Gran dğrusu………33 ġekil 3. 1. Elektrodun standart tamponlara karĢı mV eğim grafiği……..………….35 ġekil 3. 2. Otomatik Titrasyon Sisteminin ġematik Görünümü………..…...38 ġekil 4. 1. (a) PMEA‘nın titrasyon eğrisi (b) PMEA‘nın titrasyon eğrisinin

1. türevi (25 ºC, I = 0,1 mol dm-3

NaCl, 0,03 mmol HCl……….……...41 ġekil 4. 2. (a) PMEA‘nın titrasyon eğrisi (b) PMEA‘nın titrasyon eğrisinin

1. türevi (37 ºC, I = 0,16 mol dm-3

NaCl, 0,03 mmol HCl)………..…..42 ġekil 4. 3. (a) HPMPC‘nin titrasyon eğrisi (b) HPMPC‘nin titrasyon eğrisinin

1. türevi (25 ºC, I = 0,1 mol dm-3

NaCl, 0,03 mmol HCl)………..43 ġekil 4. 4. (a) HPMPC‘nin titrasyon eğrisi (b) HPMPC‘nin titrasyon eğrisinin

1. türevi (37 ºC, I = 0,16 mol dm-3

NaCl, 0,03 mmol HCl)…………...44 ġekil 4. 5. PMEA‘ya ait türlerin dağılım drafikleri

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl) …………...………....45 ġekil 4. 6. PMEA‘ya ait türlerin dağılım drafikleri

(37 ºC, I = 0,16 mol dm-3 NaCl)…………....……….46 ġekil 4. 7. HPMPC‘e ait türlerin dağılım grafikleri

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)………...46 ġekil 4. 8. HPMPC‘e ait türlerin dağılım grafikleri

(37 ºC, I = 0,16 mol dm-3 NaCl)……….47 ġekil 4. 9. PMEA ve HPMPC‘ nin proton afiniteleri hesaplanan

azot ve oksijen atomları...48 ġekil 4. 10. HPMPC için pH‘a bağlı keto-enol tautomerisi………...………….…...53 ġekil 4. 11. PMEA‘nın UV-görünür bölge titrasyonu (25 ºC)………...……….…...56 ġekil 4. 12. HPMPC‘nin UV-görünr bölge titrasyonu (25 ºC)………..………56 ġekil 4. 13. PMEA nın iyonlaĢma sabitlerinin iyonik Ģiddet değiĢimi

(11)

vii

ġekil 4. 14. HPMPC‘ nin iyonlaĢma sabitlerinin iyonik Ģiddet değiĢimi

karĢısındaki değiĢimi (25 ºC, NaCl)………...…62 ġekil 4.15. Yüzde alkol-su oranına karĢı PMEA‘nın pKa değerlerinin değiĢimi

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)………..………...………...63 ġekil 4.16. Yüzde alkol-su oranına karĢı HPMPC‘nin pKa değerlerinin değiĢimi

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)…………..………..……..……..64 ġekil 4.17. PMEA‘nın 25ºC, 35ºC ve 45ºC‘deki titrasyon grafikleri

(I = 0,1 mol dm-3 NaCl, 0,03mmol HCl)………...…………...………...64 ġekil 4.18. HPMPC‘nın 25ºC, 35ºC ve 45ºC‘deki titrasyon grafikleri

(I = 0,1 mol dm-3 NaCl, 0,03mmol HCl)………..….…..…………65 ġekil 4. 19. PMEA‘nın farklı sıcaklıklardaki iyonlaĢma sabitlerinin değiĢimi……...67 ġekil 4. 20. PMEA‘nın lnK‘ya karĢı 1/T grafiği……….67 ġekil 4. 21. HPMPC‘nin farklı sıcaklıklardaki iyonlaĢma sabitlerinin değiĢimi……68 ġekil 4. 22. HPMPC‘nin lnK‘ya karĢı 1/T grafiği………...68 ġekil 4. 23. Herbir metal iyonu için M2+

-PMEA titrayon eğrileri (a) 25,0 ºC,

I=0,1 mol. dm-3 by NaCl. (b) 37,0 ºC, I = 0,16 mol. dm-3 by NaCl….…72 ġekil 4. 24. Herbir metal iyonu için M2+

-HPMPC titrayon eğrileri (a) 25,0 ºC,

I=0,1 mol. dm-3 by NaCl. (b) 37,0 ºC, I = 0,16 mol. dm-3 by NaCl….…73 ġekil 4. 25. PMEA‘nın absorbans-dalgaboyu UV-Görünür bölge diyagramı……....74 ġekil 4. 26. M2+

-PMEA komplekslerine ait Job Diyagramı (241nm)……….…75 ġekil 4.27. HPMPC‘nın absorbans-dalgaboyu UV-Görünür bölge diyagramı…..…75 ġekil 4. 28. M2+

-HPMPC komplekslerine ait Job Diyagramı (241nm)……..………76 ġekil 4. 29. (a) PMEA‘nın asidik ortamdaki LH75+ protonlanmıĢ formu

(b) M2+-PMEA komplekslerinin ML türüne ait Ģelat yapısı……...78 ġekil 4. 30. Cu2+

-PMEA kompleks türlerinin pH‘a bağlı dağılım eğrileri

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)………..……..79 ġekil 4. 31. Ni2+

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)…………...………..…….…..…..……..80 ġekil 4. 32. Zn2+

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)…… ……...…….……….…..80 ġekil 4. 33. Co2+

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)… ………..………..…………...81 ġekil 4. 34. Ca2+

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)……… ………..…………...…..81 ġekil 4. 35. Mg2+

(12)

viii ġekil 4. 36. Cu2+

(37 ºC, I = 0,16 mol dm-3 NaCl)………...……….………83 ġekil 4. 37. Ni2+

(37 ºC, I = 0,16 mol dm-3 NaCl)……… …………..…….……..…83 ġekil 4. 38. Zn2+

(37 ºC, I = 0,16 mol dm-3 NaCl)………..………84 ġekil 4. 39. Co2+

(37 ºC, I = 0,16 mol dm-3 NaCl)……… ………...………..…84 ġekil 4. 40. Ca2+

(37 ºC, I = 0,16 mol dm-3 NaCl)………… ……….……....…....…85 ġekil 4. 41. Mg2+

(37 ºC, I = 0,16 mol dm-3 NaCl)……… ………...…85 ġekil 4. 42. HPMPC‘nın asidik ortamdaki LH42+ protonlanmıĢ formu………..86

ġekil 4. 43. M2+

-HPMPC komplekslerinin ML türüne ait Ģelat yapısı…………...…87 ġekil 4. 44. Cu2+

-HPMPC kompleks türlerinin pH‘a bağlı dağılım eğrileri

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)……… ………...…………..…..88 ġekil 4. 45. Ni2+

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)……… ……...………88 ġekil 4. 46 Zn2+

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)……… …...………..……..89 ġekil 4. 47. Co2+

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)………… ……..……….…89 ġekil 4. 48. Ca2+

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)…… ………..…...……..…90 ġekil 4. 49. Mg2+

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)……… ………...…………..90 ġekil 4. 50. Cu2+

(37 ºC, I = 0,16 mol dm-3 NaCl)…… ……….….………...91 ġekil 4. 51. Ni2+

(37 ºC, I = 0,16 mol dm-3 NaCl)………. ….…………...92 ġekil 4. 52. Zn2+

(37 ºC, I = 0,16 mol dm-3 NaCl)………... ….……….92 ġekil 4. 53. Co2+

(37 ºC, I = 0,16 mol dm-3 NaCl)……… ……….……...……….93 ġekil 4. 54. Ca2+

(37 ºC, I = 0,16 mol dm-3 NaCl)……… …….………...….93 ġekil 4. 55. Mg2+

(13)

ix

ÇĠZELGELER DĠZĠNĠ

Sayfa Çizelge 3. 1. 25 C‘ de üç farklı tampona ait mV-pH ölçüm verileri………35 Çizelge 3. 2. PMEA ve HPMPC' nin asitli ortamda NaOH ile titrasyonu

(25 ˚C, 0,1 mol dm-3 NaCl ve 37 ˚C, 0,16 mol dm-3 NaCl)………..….36 Çizelge 3. 3. PMEA ve HPMPC' nin farklı iyonik Ģiddetlerdeki titrasyonu

(25 ˚C, asidik ortam)………...….36 Çizelge 3. 4. PMEA ve HPMPC' nin farklı sıcaklıklardaki titrasyonu

(0,1 mol dm-3 NaCl, asidik ortam)………..….37 Çizelge 3. 5. PMEA ve HPMPC' nin farklı çözücü oranlarındaki titrasyonu

(25 ˚C, 0,1 mol dm-3 NaCl, asidik ortam)………...…37 Çizelge 3. 6. PMEA ve HPMPC' nin farklı metal çözeltileri ile titrasyonu

(25 ˚C, 0,1 mol dm-3 NaCl ve 37 ˚C, 0,16 mol dm-3 NaCl,

asidik ortam)…...37 Çizelge 3. 7. Potansiyometrik ölçümler ile ilgili özet deney arametreleri…………....39 Çizelge 4. 1. PMEA‘nın protonlanmıĢ formlarının, AM1, PM3 ve

PM6 yöntemleri kullanılarak hesaplanan Hf, TE ve PA değerleri…...…49

Çizelge 4. 2. HPMPC‘nın protonlanmıĢ formlarının, AM1, PM3 ve PM6

yöntemleri kullanılarak hesaplanan Hf, TE ve PA değerleri…………...50 Çizelge 4. 3. Fosfat türevlerine ait karĢılaĢtırmalı iyonlaĢma

sabitleri………..………..….52 Çizelge 4. 4. Adenin ve Sitozin nükleik bazlarına ait karĢılaĢtırmalı iyonlaĢma

sabitleri...54

Çizelge 4. 5. PMEA‘nın potansiyometrik yöntemle hesaplanan iyonlaĢma

sabitleri……….55 Çizelge 4. 6. HPMPC‘nin potansiyometrik yöntemle hesaplanan

iyonlaĢma sabitleri ………..…55 Çizelge 4. 7. PMEA‘nın spektroskopik titrasyon yöntemle hesaplanan

iyonlaĢma sabitleri (25 ºC)………...………....57 Çizelge 4. 8. HPMPC‘nin spektroskopik titrasyon yöntemle hesaplanan

iyonlaĢma sabitleri (25 ºC)………...57 Çizelge 4. 9. PMEA‘nın potansiyometrik ve spektroskopik yöntemlerle

hesaplanan iyonlaĢma sabitlerinin karĢılaĢtırılması

(14)

x

Çizelge 4. 10. HPMPC‘nin potansiyometrik ve spektroskopik yöntemlerle hesaplanan iyonlaĢma sabitlerinin karĢılaĢtırılması

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)…..………..………....58 Çizelge 4. 11. PMEA‘nın farklı iyonik Ģiddetlerde hesaplanan iyonlaĢma sabitleri

(25 ºC, NaCl)……… ………..……….60 Çizelge 4. 12. HPMPC nın farklı iyonik Ģiddetlerde hesaplanan iyonlaĢma sabitleri

(25 ºC, NaCl)… ………..…….61 Çizelge 4. 13. PMEA‘nın iyonlaĢma sabitleri üzerine çözücü etkisi

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)………...…………..…...…...62 Çizelge 4. 14. HPMPC‘nın iyonlaĢma sabitleri üzerine çözücü etkisi

(25 ºC, I = 0,1 mol dm-3 NaCl)………..…………..……...63 Çizelge 4. 15. PMEA‘nın farklı sıcaklıklardaki pKa değerleri

( I = 0,1 mol dm-3 NaCl, 0,03mmol HCl)…….………...………66 Çizelge 4. 16. HPMPC‘nın farklı sıcaklıklardaki pKa değerleri

( I = 0,1 mol dm-3 NaCl, 0,03mmol HCl)……… .……...…66 Çizelge 4. 17. PMEA‘nın termodinamik hesaplanan parametreleri

(I = 0,1 mol dm-3 NaCl)…… ………..……….……...69 Çizelge 4. 18. HPMPC‘nın termodinamik hesaplanan parametreleri

(I = 0,1 mol dm-3 NaCl)…… ………....………..70 Çizelge 4. 19. M2+

- PMEA kompleks türlerine ait toplam kararlılık sabitleri

(25 ºC, I = 0.1 mol dm-3 NaCl, 0,03mmol HCl)………... …..……76 Çizelge 4. 20. M2+

- PMEA kompleks türlerine ait toplam kararlılık sabitleri

(37 ºC, I = 0.16 mol dm-3 NaCl, 0,03mmol HCl)…… ………...……....77 Çizelge 4. 21. M2+

- HPMPC kompleks türlerine ait toplam kararlılık sabitleri

(25 ºC, I = 0.1 mol dm-3 NaCl, 0,03mmol HCl)……….. ...…77 Çizelge 4. 22. M2+

- HPMPC kompleks türlerine ait toplam kararlılık sabitleri

(15)

xi

SĠMGELER VE KISALTMALAR LĠSTESĠ Simgeler Açıklama

pH Çözeltideki H+ iyonu aktifliğinin ölçüsü

pKa Asitlik Sabiti

NaOH Sodyum hidroksit

NaCl Sodyum klorür

Na2B4O7 Sodyum Borax

E Elektriksel hücre potansiyeli Eind Ġndikatör elektrotun potansiyeli Eref Referans elektrotun potansiyeli

Ej Temas Yüzeyi potansiyeli

K' Sabit

ax Katyonun aktivitesi

E° Standart elektrot potansiyeli

KCl Potasyum klorür

HCl Hidroklorik asit

γ

x X türünün aktivite katsayısı

Zx X türünün yükü

I

Çözeltinin iyonik Ģiddeti

α

x Hidratize X iyonunun nanometre ( 10-9 m ) cinsinden etkin çapı

n

̅

OluĢum derecesi

α

M Serbest metal iyon kesri

β

Toplam oluĢum sabiti

K Ara oluĢum sabiti

Io Örnek kabına giren ıĢık Ģiddeti

I Örnek kabını terkeden ıĢık Ģiddeti

ε

Molar absorpsiyon katsayısı (L / mol.cm) b Örnek kabının kalınlığı (cm)

(16)

xii C DeriĢim (mol / dm-3 )

A Absorbans

Kısaltmalar Açıklama

PMEA Adefovir‘in [{[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)etoksi]metil}fosfonik asit] KHP Potasyum hidrojen ftalat

HPMPC Sidofovir [({[(S)-1-(4-amino-2-okso-1, 2-dihidropirimidin-1-yl) -3-hidroksi-propan-2-yl] oksi}metil) fosfonik asit]

KHB Kronik Hepatit B

HBV Hepatit B virüs

HSK Hepatoselüler karsinom

CMV Sitomegalovirüs

AIDS KazanılmıĢ BağıĢıklık Yetmezliği Sendromu

AM1 Agustin model

PM3 Parametrik model 3

(17)

1.GĠRĠġ

Virüsler, canlı hücreleri enfekte edebilen mikroskopik taneciklerdir. Virüsler ancak bir konak hücreyi enfekte ederek çoğalabilirler. En temel haliyle virüs, kapsit adlı bir protein örtü içinde bulunan genetik malzemeden oluĢur. Sözcük Latince virus (zehir) sözcüğünden türemiĢtir; sıfat hali viral‘dir. Hiçbir virüs konak hücre yardımı olmadan çoğalamaz ve virüslerin kendi kendine üreme yetenekleri yoktur. Bundan dolayı da canlı organizma olarak kabul edilemezler. Virüsler ancak canlı bir hücrenin enzimlerini kullanarak çoğalabilirler. Ayrıca, virüsler DNA veya RNA'dan birine sahip olsalar da, canlı hücrelerde olduğu gibi bunların ikisine birden sahip değillerdir (The Merck Manual of Diagnosis and Theraphy, 1995).

Virüslerin hastalık yapma yeteneğine virülans denir. Virüslerin hastalığı meydana getirmesini sağlayan çeĢitli mekanizmalar vardır. Hücresel seviyede, bunların en önemlisi, hücrenin parçalanması (lizis) sonucu ölümüdür. Çok hücreli canlılarda yeterince çok sayıda hücre ölürse canlının kendisi de bundan etkilenmeye baĢlar. Çoğu virüsler homeostaz bozulmasına neden olur, ancak bazıları nispeten zararsız bir Ģekilde canlının içinde varlıklarını sürdürebilirler. Bunun bir örneği uçuk yapan herpes simpleks virüsünün insan vücudunda inaktif olarak bulunmasıdır. Bazı virüsler girdikleri hücre uygun değilse çoğalamazlar ama yine de hücrenin genomuna kendilerini dâhil ederek varlıklarını sürdürebilirler. Onkojenik virüsler bu yolla hücrede bir değiĢim meydana getirirler, hücrenin kontrolsüz bir Ģekilde çoğalmasını sağlayıp ölüme yol açarlar. Virüsler birçok hastalığa neden olurlar; bunlara AIDS, Hepatit, Ebola, Herpes, Grip ve Kuduz örnek verilebilir. Bu tür hastalıkların tedavisi zordur, çünkü antibiyotikler virüslere etki etmezler ve çok az sayıda antiviral ilaç bilinmektedir.

Adefovir ve Sidofovir, bu ilaçlardan bazılarıdır. Dolayısı ile az sayıdaki ve oldukça

stratejik bu ilaçların etken maddelerini oluĢturan PMEA (Adefovir) ve HPMPC (Sidofovir), gibi bileĢiklerin çözelti ortamlarındaki iyonik davranıĢlarının, asidik ve bazik ortamlardaki protonasyon dengelerinin ve çözelti ortamındaki metal komplekslerinin kararlılık sabitlerinin çok iyi incelenip, analitik açıdan karakterize edilmeleri, uygulama alanları açısından değerlendirildiğinde son derece önem kazanmaktadır.

(18)

1.1. Literatür ÇalıĢmaları

Günümüzde kronik hepatit B (KHB) hastalarının tedavisi, interferon ile bağıĢıklık sisteminin uyarılması veya nükleotid analogları ile viral replikasyonun baskılanması Ģeklinde yapılmaktadır (EASL, 2003). Adefovir dipivoksil KHB tedavisinde kullanılan bir adenin nükleotid analoğudur (Marcellin ve ark., 2003; Hadziyannis ve ark., 2003; Schiff ve ark., 2003; Perrillo ve ark., 2004). PMEA, KHB‘nin tedavisi için ABD‘de Eylül 2002‘de, Avrupa‘da Mart 2003‘de ve Türkiye‘de Ekim 2003‘de onay almıĢtır (Kaya, 2006). Adefovir dipivoksil, PMEA‘nın oral alınabilen bir ön ilacıdır (Kramata ve ark., 1996). PMEA‘nın invitro olarak hepadnavirusler, retrovirusler ve herpes viruslere karĢı güçlü etkili olduğu gösterilmiĢtir (De Clercq, 1990). PMEA‘nın invitro olarak bilinen tüm lamivudin, emtrisitabin, famsiklovir ve Hepatit B immun globulin (HBIG)‘ne dirençli HBV‘lerine karĢı etkili olduğu gösterilmiĢtir (Xiong ve ark., 1998; Birkus ve ark., 2003).

ġekil 1. 1 Adefovir‘in [{[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)etoksi]metil}fosfonik asit] (PMEA) kimyasal yapısı

PMEA‘nın klinik farmokinetik çalıĢmalarının yanısıra hayvan modellerinde ve insan ön çalıĢmalarında sitomegalovirüs aktivitesinin in vitro karakterizasyonu yapılmıĢtır. Buradan elde edilen sayısal veriler, Hepatit B Virüsü (HBV) enfeksiyonu ve tedavi dinamiklerinin daha ayrıntılı görünmesine ve HBV enfeksiyonu tedavisi için değiĢik dozların ve HBV replikasyon inhibitörlerinin etkisini karĢılaĢtırmak için kullanılabileceği vurgulanmıĢtır (Cundy ve ark., 1995; Xiong ve ark., 1997; Tsiang ve ark., 1999).

(19)

PMEA‘nın, penciclovir ve lamivudin gibi antiretroviral bileĢikler ile kombinasyonlarında anti-HIV aktivitesi ile (Mulato ve Cherrington, 1997), in vitro antihepadnaviral (Colledge ve ark., 2000) aktiviteleri araĢtırılmıĢtır. Elde edilen bulgular, PMEA‘nın, AIDS ve HBV karĢı etkili sonuçlar verdiğini göstermektedir.

Lamivudin‘in kronik hepatit B için etkili bir tedavi olduğu gösterilmiĢtir, ancak bu

nükleotid ajanın uzun süreli kullanımından sonra direnç oluĢturması yaygındır. Perrillo ve arkadaĢlarının (2003) yaptıkları çalıĢmaya göre, PMEA dipivoksilin, lamivudin dirençli HBV mutantlar için etkili bir tedavi olabileceği noktasında kanıtlar sunmaktadır. Yine benzer bir çalıĢmada, PMEA; lamivudin dirençli hepatit B virüsüne (HBV) karĢı etkin olup olmadığını belirlemek için, lamivudin direnci ile iliĢkili aminoasit değiĢikliğini içeren yabani tip ve mutant insan HBV DNA polimeraz, için inhibisyonu sabitleri karĢılaĢtırılmıĢ ve PMEA‘nın 0,79 kat daha duyarlı olduğu belirlenmiĢtir (Xiong, 1998). Farklı zamanlarda yapılan araĢtırmalarda da bu sonuçların desteklendiği görülmüĢtür (Benhamou ve ark., 2001; Peters ve ark. 2002).

Sidofovir (HPMPC), insan sitomegalo virüsüne (CMV) karĢı güçlü in-vitro ve in vivo aktivite ile etkinliği olan bir asiklik sitozin nükleotid analoğudur. CMV aktivitesi birçok çalıĢmada incelenmiĢtir (Lalezari, ve ark. 1995; Polis ve ark., 1995; Lea ve ark., 1996).

ġekil 1. 2. Sidofovir [({[(S)-1-(4-amino-2-okso-1, 2-dihidropirimidin-1-yl) -3-hiidroksi- propan-2-yl] oksi}metil) fosfonik asit] (HPMPC)‘in kimyasal yapısı

(20)

HPMPC, (CMV) retinitisi kazanılmıĢ bağıĢıklık yetmezliği sendromu (AIDS) olan hastalarda en sık görülen göz içi enfeksiyondur. Tedavi edilmediği takdirde, retina dokusunun yıkımına yol açabilir. HPMPC‘in daha önce tedavi edilmemiĢ CMV retinitis ilerlemesini geciktirmede etkili olduğu saptanmıĢtır (Lalezari, 1997). Özel verilerin çok sınırlı olmasına rağmen HPMPC için nispeten uzun dozaj aralığında, genel tedavi maliyeti ve hastaların yaĢam kalitesi açısından olumlu sonuçlar doğurabilir (Plosker, 1999). Bu nedenle HPMPC, son zamanlarda AIDS hastalarında HCMV retinitis ilerlemesini geciktirmek için kullanılmaktadır (Mulato ve ark., 1996; Plosker ve Noble, 1999). Ayrıca HPMPC tekrarlayan solunum papillomatozis için adjuvan tedavi olarak son yıllarda artan oranda kullanılan bir antiviral ajandır (Soma ve Albert, 2008).

Görülüyor ki, bu bileĢiklerin, antiviral aktiviteleri ile ilgili pek çok çalıĢma olmasına rağmen analitik açıdan incelenen yeteri kadar çalıĢma bulunmamaktadır. Oysaki benzer özellikte bileĢiklerin elektroanalitik açıdan incelenmesine yönelik çok sayıda çalıĢma bulunmaktadır (Jimenez-Lozanoa ve ark., 2002; Qiang ve Adams, 2004; Narin ve ark., 2010). Jimenez-Lozanoa ve arkadaĢları (2002) kinolin türü ilaçların, Qiang ve Adams (2004) bir dizi insan ve veteriner ilaçları etken maddelerinin potansiyometrik yöntemle analizini yaparken, Narin ve arkadaĢları (2010) Montelukast Sodyum ve

Levodropropizin‘in ilaçlarının iyonlaĢma sabitlerini potansiyometrik yöntemlerle tayin

etmiĢlerdir. Dolayısı ile bu çalıĢmamızda, viral hastalıkların tedavisinde kullanılan söz konusu bileĢiklerin sulu çözeltilerdeki iyonlaĢma dengeleri ve metal iyonları ile kompleksleĢme eğilimlerinin araĢtırılması amaçlanmaktadır. Bu çalıĢmamızda PMEA ve HPMPC‘nin iyonlaĢma dengeleri ve bazı 2+ değerli metal iyonları (Cu2+

, Ni2+, Zn2+, Co2+, Ca2+ ve Mg2+) ile kompleksleĢme eğilimleri 25˚C, I=0,1 iyonik Ģiddette ve 37˚C, I=0,16 iyonik Ģiddette karĢılaĢtırmalı olarak incelenmiĢtir. Ayrıca bu bileĢiklerin sulu çözeltilerdeki protonasyon dengeleri üzerine farklı çözücü oranlarının, farklı sıcaklık ve farklı iyonik Ģiddet değiĢimlerinin etkileri incelenmiĢ, sıcaklık değiĢimlerine göre bileĢiklerin termodinamik parametreleri hesaplanmıĢtır. ÇalıĢmalarımızda potansiyometrik ve spektroskopik yöntemlerin yanında AM1, PM3 ve PM6 gibi yarı deneysel teorik kuantum hesaplama yöntemleri ile ligandlara ait donör atomlarının proton afiniteleri hesaplanmıĢ, elde edilen deney verileri, HYPERQUAD ve HYPSPEC

(21)

2. GENEL BĠLGĠLER 2.1. Asitler ve Bazlar

Asitler ve bazlar kimyanın en önemli konularındandır. Çünkü, meydana gelen tepkimelerden bir çoğunun ya kendisi asit-baz tepkimesidir ya da herhangi bir basamakta asit baz tepkimesi içerir. Asit-baz tepkimeleri, moleküllerin yapılarını ve etkinlikleri arasındaki iliĢkiler hakkındaki önemli fikirleri denememize ve bir tepkime dengeye ulaĢtığında oluĢacak ürün miktarını öngörebilmek için bazı termodinamik parametrelerin nasıl kullanılabileceğini görmemize de imkan sağlar. Asit-baz tepkimeleri ayrıca kimyasal tepkimelerde yer alan çözücülerin önemli rollerinin açıklanmasını da sağlar (Solomons and Fryhle, 2002).

Arrhenius asit-baz tanımı

Arrhenius (1889), asitleri, hidrojen içeren ve çözündüklerinde H+ iyonu verecek Ģekilde iyonlaĢabilen maddeler, bazları da, hidroksil içeren ve iyonlaĢtıklarında OH− iyonu veren maddeler olarak tanımlamıĢtır. Bu tanım HCI, HNO3, H2SO4 gibi asit, NaOH,

Ca(OH)2 ve Al(OH)3 gibi bazları kapsadığı halde sulu çözeltileri asit ve baz etkisi

gösteren CO2 ve NH3 gibi molekülleri kapsamaz. Arrhenius‘un bu tanımı, proton

içermediği halde çözeltilerinde H+

iyonu oluĢturabilen asitler ile OH− oluĢturan bazları içerecek Ģekilde değiĢtirilmiĢtir. Böylece tanım, asitler sudaki çözeltilerinde H+

iyonu oluĢturabilen maddeler, bazlarda OH− iyonu oluĢturabilen maddeler Ģekline getirilmiĢtir. Yeni tanıma göre birçok ametal oksit asit, metal oksitte baz olarak tanımlanabilmiĢtir. Arrhenius kavramında sadece su ve sulu çözeltide yer alan tepkimelere önem verildiğinden, bu kavram oldukça sınırlıdır. Sonraları geliĢtirilen asit-baz tanımları daha genel olup çok sayıda tepkimeyi kapsar ve susuz ortamda yer alan tepkimelere uygulanabilir (Mortimer, 1989).

Brønsted-Lowry asit-baz tanımı

Asitlerin ve bazların, suda verdikleri proton ve hidroksil iyonları göz önüne alınarak tanımlanması, asitlik-bazlık olayının yalnız sulu çözeltilerde tartıĢılmasına yol açtığı için kısıtlayıcı bir tanımdır. Bronsted-Lowry‘nin asit baz tanımı yalnızca sudaki çözeltiler için değil, proton içeren diger çözücülerdeki veya gaz fazındaki tepkimeler

(22)

için de geçerlidir. J. N. Brønsted ve T. M. Lowry (1923), birbirinden bağımsız olarak asitlerin proton veren maddeler, bazlarında proton alan maddeler olduğunu söylemiĢlerdir. Bu tanıma göre nötürleĢme, bir asitten bir baza proton aktarımı olayıdır.

HA + B HB+ + A- (2.4)

Asit1 Baz2 Asit2 Baz1

Bu denge tepkimesinde HA asidi, B ise bazı göstermektedir. Geri tepkime düĢünüldüğünde HB+_{‘nın bir asit, A}-‘_{nın bir baz olduğu kolaylıkla görülür. Tepkimede}

HA ile A- arasındaki fark yalnızca protonlanmıĢ olması veya olmamasıdır. Aynı maddenin protonlanmıĢ haline asit, protonlanmamıĢ haline de baz denir. Böylece oluĢan HA ve A- çiftine konjuge asit-baz çifti denir. Benzer Ģekilde B ve HB+ da konjuge asit-baz çiftidir. Asitler ve asit-bazlar için kullanılan en önemli özellik asitlik veya asit-bazlık kuvvetidir. Asitlik veya bazlık kuvveti iyonlaĢma denge sabiti ile ilgili özelliktir. Brønsted-Lowry‘e göre; bir asidin kuvvetliliği kolay proton verebilme ölçüsü; bir bazın kuvvetliliği, kolay proton alabilme ölçüsü olarak ifade edilir (Petrucci ve ark., 2002). Bir asidin veya bir bazın kuvvetinin nicel ölçüsü asit ve bazın ayrıĢma sabitine bağlıdır. AyrıĢma sabiti büyük olan asit ve bazlar kuvvetli, küçük olan asit ve bazlar ise zayıf olarak bilinir. Sulu çözeltilerinde tamamen iyonlarına ayrıĢan (HCl, HBr, HI, HNO3,

HClO4) asitlere kuvvetli asit denir. Zayıf asitler, sulu çözeltilerinde iyonlarına tümüyle

ayrıĢamayan asitlerdir. (HNO2, CH3COOH, H3BO3, H2CO3, HCN, H2S gibi.)

(Fessenden ve ark., 2001) HA + H2O H3O+ + A – (2.5)

K

a

=

[H3O+] [A –] [HA] (2.6)

K

a

[H3O+]

; K

a

[HA] (2.7)

(23)

BOH B+ + OH- (2.8)

K

b

=

[B+_] [OH –] [BOH] (2.9)

K

b

[OH-]

; K

a

[BOH] (2.10)

Bir asit ne kadar fazla iyonlaĢırsa, paydaki değerler o ölçüde büyüyeceğinden, Ka değeri

de o ölçüde artar. Bir kuvvetli asidin Ka değeri de büyüktür. Ka > 10 olan bir asit,

kuvvetli asit olarak kabul edilir. (HCl için, Ka = 107dir.) Bunun aksine asetik asit gibi,

tipik karboksili asitlerin Ka değerleri, 1‘den küçüktür. (CH3COOH için Ka = 1,75.10-5)

pKa, Ka‘nın eksi logaritması olarak tanımlanmaktadır. pKa, asitlik kuvvetlerinin

karĢılaĢtırılması için kullanılır.

Lewis asit-baz tanımı

G. N. Lewis (1923) asitleri elektron çifti alan maddeler, bazları da elektron çifti veren maddeler olarak tanımlamıĢtır. Bu tanım kapsam olarak Bronsted-Lowry tanımından daha geniĢtir. Proton içermeyen bileĢikler arasındaki tepkimeler de bu tanıma göre asit-baz tepkimeleridir. Ancak iki tanım arasında bir uyum vardır. Bronsted-Lowry‘e göre asitler artı yüklü tanecik (proton) veren maddeler olduğu halde, Lewis‘e göre asitler eksi yüklü tanecikler (elektron çifti) alan maddeler olarak tanımlanmaktadır (Skoog ve ark., 2003). Lewis sistemine göre karakteristik asit-baz tepkimesine örnek olarak trilalkilamin ile bor triflorür arasındaki tepkime verilebilir

R3N: + BF3 R3N - BF3 (2.11)

Trialkilaminde azot atomu üzerinde ortaklanmamıĢ bir elektron çifti vardır. Bor triflorürde ise bor atomu oktetini tamamlayamamıĢtır ve bir elektron çifti eksikligi vardır. Moleküller birleĢirken azot atomu üzerindeki ortaklanmamıĢ elektron çifti N-B kovalent bağının oluĢmasında kullanılır. Tepkime sırasında azot atomu elektron verdiği için bu atomu içeren R3N molekülü Lewis bazı, elektron alan B atomunu içeren BF3

molekülü de Lewis asitidir. Azot atomuna elektron veren anlamında donör atom, bor atomuna da elektron alan anlamında akseptör atom denir. Lewis asitlerinin üç tür olduğu söylenebilir:

(24)

i. Elektron çifti alabildiklerinden bütün katyonlar birer Lewis asitidirler.

ii. Değerlik kabuğunda elektron noksanı olan ve koordinasyon sayısını artırabilen merkez atomu içeren bileĢikler Lewis asidi olarak davranır.

iii. Merkez atomlarında bir veya daha çok sayıda çoklu bağı olan CO2 ve SO3 gibi

moleküller Lewis asiti olarak davranır.

Lewis bazları için de genel gruplandırmalar yapılabilir:

i. Bütün anyonlar Lewis bazıdır. Yük yoğunluğunun artması baz kuvvetini artırır. ii. Su, alkol, eter gibi ortaklanmamıĢ elektron çifti bulunan moleküller Lewis bazı

olarak davranır.

iii. Metal iyonları ile koordinat kovalent bağ oluĢturabilen alken ve alkinler Lewis bazı olarak davranır.

2.2. Asitlik dengesi

Sulu ortamda tamamen iyonlaĢan asit ve bazlar için iyonlaĢma dengesi yazılamaz.

HCl + H2O H3O+ + Cl- (2.12)

Buna karĢılık organik asit ve bazlar sulu ortamda bir denge içinde iyonlaĢırlar. Dolayısıyla asitlik dengesi, oynak hidrojen içeren bileĢiklerin çözücü içerisinde iyonlarına ayrıĢma yatkınlıkları olarak ifade edilirler. Buna göre monoprotik bir asit HA olarak ifade edilirse, bu asidin su içindeki iyonlarına ayrıĢmasına iliksin denge sabiti Ka

asitliğin bir ölçüsü olacaktır.

HA + H2O H3O+ + A- (2.13)

K

a

′

=

[H3O+] [A –]

[HA] (2.14)

Suyun baz görevini üstlenen bileĢik olmasının yanı sıra, aynı zamanda çözücü olması söz konusudur. Bu nedenle suyun deriĢiminin (55,5M) sabit kaldığını düĢünmek çok gerçekçi bir varsayım olacaktır. Buna göre bir organik bileĢiğin asitlik sabiti Ka,

(25)

K

a

= K

a

′

.

[H3O+]

=

[H3O+] [ ]

[HA] (2.15)

Diğer taraftan organik bir asidin sudan baĢka bir çözücüde çözünmesi de göz önüne alınırsa, asitlik sabiti için aĢağıdaki genel ifade daha uygun olacaktır.

HA + Çözücü H+. Çözücü + A- (2.16)

K

a

=

[ ] [ ]

[ ] (2.17)

Bir aside iliĢkin asitlik sabitinin ( Ka) sayısal değeri ne denli büyükse, asitlik o denli

fazladır. Bir asidin kuvveti pKa ile de ifade edilebilir.

pK_a = -log K_a (2.18)

Pratik olması nedeni ile bir asidin kuvveti çoğu kez pKa ile ifade edilir. Bir aside iliĢkin

pKa ‗nın sayısal değeri ne kadar küçük ise asitlik o denli fazladır. Dolayısıyla bir asit

için denge Ģu Ģekilde yazılır; Asitlik için denge,

HA + H2O H3O+ + A- (2.19)

Bazın konjuge asidi için denge,

BH+ + H2O H3O+ + B- (2.20)

Bu iki dengeyi ortak bir Ģekilde yazabiliriz; HA‘yı asit, SH‘ı ise çözücü olarak alırsak,

HA + SH SH2+ + A- (2.21)

elde edilir.

K

a

=

(2.22)

Burada a, aktivitedir ve eĢiti C.

γ

C = Konsantrasyon, .

γ

= Aktivite katsayısı

(26)

K

a [ ] γ [ ] γ

.

(2.23)

H

x

γ γ . (2.24)

alınırsa, yukarıdaki denklik

K

a

[ ]

. H

x (2.25)

Ģeklinde elde edilir. Hx bir asitlik fonksiyonudur. Seyreltik çözeltilerde aktivite katsayısı bire eĢit alınabilir. EĢitlik tekrar yazılırsa,

K

a

[ ][ ]

[ ] (2.26)

Ģekline gelir. (SH2+ = H+ alınmıĢtır) Yukarıdaki eĢitliğin logaritması alınarak

düzenlenirse,

-log K

a

= -log [H

+

] – log

[ ] [ ] (2.27)

pK

a

= pH - log

[ ] [ ] (2.28)

eĢitliği elde edilir. Buradan pKa‘nın çözücüye bağlı olmayıp, termodinamik bir sabit

olduğu anlaĢılmaktadır. Böylece elde edilen pKa değerleri maddelerin çeĢitli pH‘larda

ne ölçüde iyonlaĢtıklarını hesaplamayı kolaylaĢtırır. (Albert, 1963). 2.3. Asitliği ve Bazlığı Etkileyen Yapısal Etkenler

Temel yapıya bağlı olan gruptaki atomların konumları, özellikleri ve düzenlenmeleri asitliği ve bazlığı etkileyen temel etkenlerdir. Bu etkenler "yapısal etkenler olarak" bilinir. Asitliği ve bazlığı etkileyen temel yapısal etkenler beĢ ana sınıfta yer alırlar. i) Rezonans ( veya delokalizasyon veya konjugasyon ) etkileri

(27)

iii) Hidrojen bağlanması etkileri

iv) HibritleĢme etkileri (Hibridizasyon) v) Sterik etkiler

Gerçekte ise bu temel etkenler sadece asitlik ve bazlık için geçerli değildir. Yapısal etkenler diğer tüm bileĢiklerin reaktivitelerini etkileyen faktörlerdir.

2.4. Asitlik Sabitlerinin Saptanmasında Kullanılan Yöntemler 2.4.1. Raman ve nükleer manyetik rezonans spektroskopisi

Bu yöntemler, asitlik sabitlerinin tayin edilmesinde kullanılabilmektedir.. Ancak çok madde gerektirmeleri ve duyarlılıklarının düĢük olması nedeniyle günümüzde fazla kullanılmamaktadır.

2.4.2. Çözünürlüğün ölçülmesi

Diğer yöntemlerin uygulanmadığı durumlarda maddenin çeĢitli pH değerlerindeki çözünürlüğünün ölçülmesi yaklaĢık pKa değerini verir (Albert and Serjent, 1971).

2.4.3. Ultraviyole – görünür bölge spektrofotometrik yöntem

UV ve görünür bölgede spektrofotometrik ölçümler nitel ve nicel analizde en çok kullanılan yöntemlerden birisidir.

Nitel analiz: Saf maddelerin yapılarının saptanmasında, fonksiyonel grubun bulunup bulunmadığının incelenmesinde, bir fonksiyonel grubun bileĢikteki yerinin saptanmasında kullanılır.

Nicel analiz: Saf bir maddenin ya da bir karıĢımdaki bileĢenlerin deriĢimlerinin

saptanmasında kullanılır.

Maddenin ıĢığı soğurma (absorblama) derecesini ölçmek ve bundan yararlanarak deriĢimi saptamak için, soğurma ile deriĢim arasındaki iliĢki bilinmelidir. Monokromatik (tek dalgaboylu ıĢıma) veIo Ģiddetindeki bir ıĢık demeti, kalınlığı b

cm olan bir tüpte bulunan çözeltideki herhangi bir molekül tarafından absorblandığında Ģiddeti azalır ve tüpü I Ģiddetinde terkeder. Moleküllerin seçilen

(28)

dalgaboyundaki ıĢımayı absorblaması sonucu ortaya çıkan azalma Lambert - Beer eĢitliği ile verilir.

log Io / I =

ε

bc = A (2.29)

Io: Örnek kabına giren ıĢık Ģiddeti

I: Örnek kabını terkeden ıĢık Ģiddeti

ε

: Molar absorpsiyon katsayısı (L / mol.cm) b: Örnek kabının kalınlığı (cm)

c: DeriĢim (mol / L ) A: Absorbans

Örnek kabını terkeden ve kaba giren ıĢık Ģiddetleri arasındaki orana geçirgenlik (T) denir.

I / Io = T = 10 –εbc (2.30)

Absorbans ile geçirgenlik arasında ,

A = - log T = 2 – log % T (2.31)

ĠliĢkisi vardır ve %T, yüzde geçirgenlik adını alır. Çözeltide, uygulanan dalgaboyundaki ıĢığı absorplayacak birden fazla molekül varsa, A toplamsal olduğundan,

A = A1 + A2 + ...=

ε

1bc1 +

ε

2bc2 +... eĢitliği geçerlidir. (2.32)

Lambert - Beer eĢitliğinin geçerli olması için; uygulanan ıĢık monokromatik olmalıdır, örnek homojen olmalıdır ( absorpsiyonun örneğin her yerinde eĢit olması) ve birden fazla bileĢen varsa, her bir bileĢen diğerlerinin absorpsiyonunu etkilememelidir.

Spektrofotometrik yöntemler, asitlik sabitlerinin bulunmasında çok kullanılan ve en duyarlı olanıdır (Albert and Serjeant, 1971). Çok zaman almasına rağmen, az madde gerektirmesi ve çok duyarlı olması nedeniyle tercih edilir. Bu yöntem ile asitlik sabiti saptayabilmek için maddenin moleküler türü ile iyonlaĢmıĢ türünün spektrumlarının

(29)

farklı olması gerekir. Yöntemin esası, moleküler türün iyonlaĢmıĢ türe oranının saptanmasına dayanır. Ölçülen absorbans değerleri Henderson-Hasselbach eĢitliğinde yerine konarak pKa değerleri hesaplanır. Bir HA asidi için, bu formülün uygulama Ģekli

aĢağıda verilmiĢtir.

pH = pK

a

+ log

A - A_HA

A- - A

(2.33)

Burada AHA, asidin HA halinin absorbansını gösterirken; AA- ise asidin proton

kaybetmiĢ halinin yani eĢlenik bazının absorbansını göstermektedir. 2.4.4 Potansiyometrik titrasyon yöntemi

Bir çözeltinin elektrokimyasal bir hücre haline getirilerek önemli miktarda akım almadan potansiyelinin ölçülmesi bu potansiyelden faydalanılarak içindeki maddenin konsantrasyonunun tayin edilmesi prensibi üzerine kurulmuĢ metotlara potansiyometri veya potansiyometrik analiz metotları denir. Bu metot, renkli ve renksiz bütün maddelere uygulanabilmektedir.

Potansiyometride kullanılan cihazlar, genelde basit ve ucuz cihazlardır. BaĢlıca 3 kısımdan oluĢur;

1) Referans elektrot 2) Ġndikatör elektrot 3) Potansiyel ölçme cihazı.

Referans Elektrot

Titrant konsantrasyonundan etkilenmeyen elektrota referans elektrot denir. Ġyi bir referans elektrot, Ģu Ģartları yerine getirmelidir:

1) Tersinir olmalı ve Nernst denklemine uymalıdır,

2) Zamanla bağımlı olmayan sabit bir potansiyel vermelidir,

3) Az miktarda akım alındıktan sonra eski haline kısa zamanda dönmelidir, 4) Sıcaklık değiĢmelerinden çok az etkilenmelidir.

(30)

Referans elektrotlar 3‘e ayrılırlar. Bunlar; 1) Standart Hidrojen Elektrot (SHE) 2) Kalomel Referans Elektrot GümüĢ/ GümüĢ Klorür Referans Elektrot

Standart Hidrojen Elektrot (SHE)

Hidrojen gaz elektrotlar, eskiden beri elektrokimyasal çalıĢmalarda sadece referans elektrotlar olarak değil, aynı zamanda pH tayinlerinde indikatör elektrotlar olarak da yaygın biçimde kullanılmıĢtır. Bu tip bir elektrotun yapısı;

Pt, H2 (p atm) 2H+ (aH+ = x) (2.34)

ġeklinde gösterilebilir. Parantez içindeki terimlerden platin yüzeyindeki potansiyelin, çözeltideki hidrojen iyonu aktivitesine ve çözeltiyi doyurmak için kullanılan hidrojenin kısmi basıncına bağlı olduğu anlaĢılır.

Hidrojen elektrotun potansiyeli, sıcaklığa, hidrojen iyonu aktivitesine ve elektrot yüzeyindeki hidrojen basıncına bağlıdır. Geleneksel olarak bu elektrotun potansiyeli tüm sıcaklıklarda tam sıfır volt olarak kabul edilir. Standart hidrojen elektrot temelde çok önemli olmasına rağmen, elektrot yüzeyinin hazırlanmasında ve reaktif aktivitelerinin kontrolünde karĢılaĢılan güçlük, elektrotun yeteri kadar pratik olmadığını gösterir. Bu nedenle günlük ölçümlerde nadiren kullanılır.

Kalomel Referans Elektrot

Çok yaygın olarak kullanılan ikinci bir referans elektrot doygun kalomel elektrottur (DKE). Bu elektrot civa (I) klorür ile doyurulmuĢ bir potasyum klorür çözeltisiyle temasta olan bir civa havuzundan ibarettir. Platin tel diğer iletkenle elektriksel temas sağlamak üzere civaya batırılmıĢtır.

Bu referans elektrotun potansiyeli 0,24 V pozitiftir. Elektrot reaksiyonu;

Hg2Cl2 (k) + 2e- 2Cl- + 2Hg (s) (2.35)

(31)

Bu elektrotların dezavantajı, sıcaklık değiĢtiğinde potansiyelin yeni bir değere, potasyum klorür ile kalomelin çözünürlük dengesinin yeniden kurulmasının gerektirdiği zaman nedeniyle, çok yavaĢ ulaĢmasıdır.

Gümüş/ Gümüş Klorür Referans Elektrot

En yaygın pazarlanan referans elektrot sistemleri, gümüĢ klorür ile doyurulmuĢ potasyum klorür çözeltisine gümüĢ elektrotun batırılmasıyla elde edilir.

Ag ׀ AgCl (doygun), KCl (xM) ׀׀ )2.63(

Elektrot potansiyeli;

AgCl (k) + e- Ag (k) + Cl- (2.37)

Reaksiyonu ile belirlenir. Ag/AgCl elektrotların kalomel elektrotlarda olmayan bir avantajı vardır. Bunlar 60 ºC‘ın üzerindeki sıcaklıklarda kullanılabilirler. Öte yandan, civa (I) iyonları gümüĢ iyonlarına (örneğin proteinlerle reaksiyon verir) kıyasla daha az numune bileĢeni ile reaksiyona girer. Bu tür reaksiyonlar elektrot ile analit çözeltisi arasındaki bağlantının tıkanmasına neden olabilir.

İndikatör Elektrotlar

Ġndikatör elektrot, tayini yapılacak iyonun aktivite değiĢimine çok kısa zamanda cevap veren ve özelliklerini hiçbir zaman kaybetmeyen elektrotlardır. Ancak, hiçbir elektrot, bir iyon için kesin olarak seçici değildir. Bununla beraber, son zamanlarda bazı iyonlara oldukça seçici olan elektrotlar imal edilebilmiĢtir.

Ġndikatör elektrotlar 2‘ye ayrılır. Bunlar: 1) Metalik olanlar;

 Birinci sınıf

 Ġkinci sınıf

 Üçüncü sınıf

(32)

2) Membran olanlar; a) Kristal olanlar:

 Tek kristalli olanlar (Örnek: LaF3 (F- için)

 Polikristal veya karıĢık kristalli olanlar (Örnek: Ag2S (S2- ve Ag+ için)

b) Kristal olmayanlar;

 Cam olanlar (Örnekler: Silika camları (Na+

ve H+ için)

 Sıvı olanlar (Örnek: Sıvı iyon değiĢtiriciler (Ca2+

için) ve nötral taĢıyıcılar)

 Katı polimer içerisinde hapsedilmiĢ sıvı (PVC matriks (Ca2+

ve NO3

-için)

Cam Membran Elektrotlar

1930‘ların baĢından beri pH tayini için en uygun yol, sabit asitlikte bir referans çözeltisinden analit çözeltisini ayıranbir cam membranın iki yüzü arasındaki potansiyel farkının ölçümüdür. AĢağıda pH ölçüm hücresinin diyagramı verilmiĢtir.

Ag ׀ AgCl (doygun),[Cl-] =1,0M ׀ [H3O+] = a1 ׀ Cam membran ׀[H3O+] = a2, [Cl-]=1,0M,

AgCl (doygun) ׀ Ag

Cam membranın yüzeyi bir pH elektrot olarak kullanılmadan önce hidratlaĢtırılmalıdır. Bir pH duyarlı cam membranın hidratasyonu, cam kafesteki tek yüklü katyonlar ile çözeltideki protonlar arasındaki bir iyon değiĢimi reaksiyonu ile ilgilidir. Bu süreç özellikle tek yüklü katyonları kapsar, çünkü iki ve üç yüklü katyonlar silikat yapıya çok kuvvetle bağlıdırlar. Sonuçta genel olarak bir iyon değiĢim reaksiyonu aĢağıdaki Ģekilde yazılır:

H+ + Na+Cam- Na+ + H+Cam- (2.44) çözelti cam çözelti cam

(33)

2. 5 Potansiyometride Kullanılan Ölçme Metotları Potansiyometride 2 ölçme metodu kullanılır. Bunlar:

a) Direk potansiyometrik metot b) Potansiyometrik ölçme metodudur.

a) Direkt Potansiyometrik Metot

Bu tayin metodunda iyonların direk potansiyel ölçme metotları kullanılarak tayini yapılır. Ġndikatör elektrot daima katot, referans elektrot da anottur. Buna göre bir elektriksel hücrenin potansiyeli (E),

E = Eind – Eref + Ej Ģeklinde verilir. Burada Ej temas yüzeyi potansiyelidir. Bir X+n

katyonu için 25°C‘daki Nernst elektrot potansiyeli,

0.0592 1 log ind x E K n a    (2.45) 0.0592 ind E K pX n    (2.46) olur.

Burada K' bir sabit, ax de numunedeki katyonun aktivitesidir. Metalik indikatör

elektrotlarda K' değeri, standart elektrot potansiyeli (E°), membran elektrotlardaysa, birkaç sabitin toplamıdır. Bunlar içinde zamana bağlı asimetri potansiyeli de vardır. Asimetri potansiyelinin büyüklüğü belli değildir.

Ġlgili eĢitliklerden faydalanarak

log 0.0592 x E K pX a n      elde edilir. (2.47)

Anyonlar için de benzer Ģekilde;

0.0592 E K pX n   eĢitliği yazılır. (2.48)

(34)

0.0592 E K pX n   (2.49) Anyonlar için; E K 0.0592 pA n   Ģeklini alır. (2.50)

Cam Elektrotla Potansiyometrik pH Ölçmeleri

Cam elektrot hidrojen iyonu tayininde bilinen en iyi indikatör elektrottur. Genellikle gümüĢ/gümüĢ klorür referans elektrotuyla kullanılır ve ortamda bulunan yükseltgen, indirgen ve gazlardan etkilenmez. Cam elektrotlarla, viskoz ve hatta yarı akıcı numunelerin bir damladan daha az çözeltilerde bile pH tayini yapılabilir.

ġekil 2. 1 Genel bir cam pH elektrotun yapısı

b) Potansiyometrik Ölçme Metodu

Direk potansiyometrik metot bilinmeyen aktifliğin ölçümüne, bu metot ise, doğrudan konsantrasyon ölçümüne dayanır. Seyreltik çözeltilerde ikisi arasında bir fark yoktur. Yani,

(35)

a =

γ

c (2.51) bağıntısından aktiflik katsayısı γ bire çok yaklaĢır.

Ancak deriĢik çözeltilerde aktiflikten konsantrasyona geçilmelidir. Bunun için de aktiflik katsayısı γ‘nin bilinmesi gerekir bu da çözeltinin iyon Ģiddetinin bilinmesine bağlıdır. Ġyon Ģiddetinden faydalanarak;

-log

γ

x = I I Z x x  3 , 3 1 51 , 0 2  (2.52)

Debye-Hückel bağıntısıyla iyonun aktiflik katsayısı ve buradanda konsantrasyonu bulunur.

Potansiyometrik titrasyonda ayıracın her ilavesinden sonra potansiyel ölçülür. Mekanik bir karıĢtırıcı ile iyice karıĢtırılan çözeltiye prensip olarak ayıraç baĢlangıçta kısa aralıklarla ilave edilir ve ilave dönüm noktasına doğru daha da azaltılır. Dönüm noktasına yaklaĢıldığı her ilaveden sonra ölçülen potansiyelin değiĢme miktarından anlaĢılır. Dönüm noktasını tam olarak tespit edebilmek için titrasyona dönüm noktasının ötesinde de bir süre daha devam edilir. Çöktürme reaksiyonlarında denge yavaĢ kurulduğundan, çökelek iyice karıĢtırılır ve bir süre bekledikten sonra ölçüm yapılır. Titrasyon hangi reaksiyona dayanırsa dayansın, ayıraç özellikle dönüm noktası yakınında azar azar ilave edilir ve ölçümler birkaç defa tekrarlanır. Ayıracın sarf edilen mL sayısına karĢı, okunan potansiyel farkları milimetrik bir kağıda çizildiğinde S eğrisi (sigmoit) elde edilir.

2. 6 Asitlik Sabitlerinin Önemi

ĠyonlaĢma sabitlerinin uygulandığı alan oldukça geniĢtir. Bu sabitler maddelerin küçülen veya büyüyen asitlik derecelerine göre dizilebilmelerini sağlar. ĠyonlaĢma sabiti ile maddenin yapısı, özellikleri, tautomerik durumu, elde edilmesi, girebileceği reaksiyonlar arasında yakın bir iliĢki vardır (Yarlıgan, 2001). Organik reaksiyonlarda elektrofilik veya nükleofilik atağın yönü ve kuvveti, ara ürünlerin kararlılığı ve gerekli aktivasyon enerjisinin büyüklüğü hakkında yararlı bilgiler verirler. Sentez çalıĢmalarında elde edilecek olan maddenin iyonlaĢma sabiti biliniyorsa, yüksek verim elde edilmesi sağlanabilir. Sentez çalıĢmaları sonunda maddeler genellikle çözünmüĢ tuz halinde bulunurlar. Maddeyi baz Ģeklinde çöktürme iĢlemi sırasında ortamın pH‘sı

(36)

maddenin pKa değerinin iki birim üzerine ayarlanmasıyla en yüksek verim elde

edilebilir. Ġlaç olarak kullanılan maddelerin çoğunun zayıf asit veya baz özelliği göstermesi nedeniyle, ilaç molekülünün membranlardan geçiĢi dağılımı, taĢınması ve reseptörlere bağlanması olaylarında asitlik sabitlerinin büyük etkisi vardır. Zayıf asit ve bazların sulu ortamda iyonize olma oranları, asitlik sabitleri ve ortamın pH‘sı ile iliĢkilidir (Öğretir ve Demirayak, 1985)

2. 7 Asitlik Sabitlerinin Kullanım Alanları

Asitlik sabitlerinin uygulandığı alanlar oldukça geniĢtir. Asitlik sabitleri bir molekülde bulunan iyonlaĢabilen grupların varlığını ve özelliklerini saptamak için kullanılmıĢ, fakat bu uygulama modern yapı aydınlatma yöntemlerinin yaygınlaĢmasından sonra azalmıĢtır (Cookson, 1974). Asitlik sabitleri, asidik veya bazik özelliğe sahip bir molekülün stereokimyasal yapısının belirlenmesinde ve konformasyonel analizlerinde kullanılmaktadır. Organik reaksiyonlarda elektrofilik veya nükleofılik atağın yönü ve kuvveti, ara ürünlerin kararlılığı ve gerekli aktivasyon enerjisinin büyüklüğü hakkında yararlı bilgiler verirler. Biyokimyada, enzimlerin aktif merkezlerinin saptanmasında kullanılan maddelerin proton alma ve verme sabitlerinden yaralanılmaktadır (Yarlıgan, 2001).

2. 8 Kimyada Kullanılan Teorik Hesaplama Yöntemleri

Günümüzde moleküllerin birçok özellikleri deney yapmaya gerek kalmadan hesaplanmaya baĢlanmıĢtır. Moleküler orbital hesaplama yöntemleri iki ana alanda incelenebilir (Bingham ve ark., 1975). Bunlar;

1. Moleküler Mekanik Yapı Yöntemi 2. Elektronik Yapı Yöntemi

Elektronik yapı yöntemi içerisinde Semiemprik moleküler orbital yöntemleri ve Ab-initio yöntemleri yer alır. Bunların her ikisi de aynı temel hesaplamaları gerçekleĢtirir. Bunlar;

i) Belli bir molekül yapısının enerjisini hesaplama ii) Geometri optimizasyonu gerçekleĢtirme

(37)

iii) Molekül içinde atomlar arası hareketten meydana gelen titreĢim frekanslarını hesaplamadır.

Ab-inito moleküler orbital yöntemleri kuantum mekaniksel temellere dayanır. Bu yöntemler ile elektronik yapı ve buna bağlı özellikler hesaplanabilir. Ab-inito ve semiemprik moleküler orbital yöntemlerinin her ikisi de orbitalleri hidrojen benzeri orbital olarak tanımlar. Ab-inito moleküler orbital yöntemleri gibi semiemprik (SE-MO) yöntemleri de kuantum mekaniksel esaslara dayanır. Ayrıca her iki yöntemde molekülleri gaz fazında, çözeltide, temel hal ve uyarılmıĢ halde inceleyebilmektedir. Semiempirik moleküler orbital yöntemleri ise moleküler mekanik yönteme göre oldukça avantajlıdır. Gerek doğruluğu gerekse elde edilen veriler açısından oldukça geliĢmiĢ bir yöntemdir. Semiempirik moleküler orbital yöntemleri Shrödinger eĢitliğinin yaklaĢık formunu çözmektedir. Semiempirik moleküler orbital yöntemlerinde birçok hesaplama yöntemi geliĢtirilmiĢtir. Bunlar geliĢim sırasına göre CNDO, INDO, MINDO/3, NNDO, MNDO, AM1, PM3 ve PM6 hesaplama yöntemleridir. Yarı deneysel (SE-MO) moleküler orbital yöntemleriyle hesaplamalar oldukça ucuz ve iyi parametre setlerinin olduğu sistemlerde hem kalitatif hem de kantitatif açıdan yapılar hakkında oldukça doğru tahmin verir.

1975 yılında Dewar ve çalıĢma arkadaĢları MINDO/3 isimli bir yöntem geliĢtirdiler (Bingham ve ark., 1975). Bu yöntem moleküllerin oluĢum ısılarında, bağ uzunluklarında, bağ açılarında ve iyonlaĢma potansiyellerinde uygun sonuçlar vermesine rağmen bazı yetersizliklere sahipti. Dewar ve Thiel birçok eksikliği giderecek NDDO yaklaĢımına dayanan MNDO yöntemini geliĢtirdiler (Dewar and Thiel, 1977). Uzun süre kullanılan bu yöntemden sonra tekrar aynı çalıĢma grubu MNDO

yöntemini geliĢtirerek 1985 yılında AM1 adını verdikleri yöntemi geliĢtirmiĢlerdir. Tekrar MNDO yönteminde değiĢiklikler yapılarak MNDO-PM ismini verdikleri bir yöntem geliĢtirmiĢlerdir. MNDO‘nun üçüncü parameritazisyonu olduğu için PM3 olarak isimlendirmiĢlerdir ve yöntem en son geliĢtirilen yöntemlerden birisidir. Bu yöntem çok sayıda element için parametreleri aynı anda optimize edebilen bir yaklaĢımdır.

Dewar‘ın geliĢtirdiği semiempirik moleküler orbital yöntemleri MINDO/1, MINDO/2, MINDO/3, MNDO, AM1 ve PM3 organik kimyanın geliĢmesinde çok önemli rol oynamıĢtır. PM3 yöntemi kuantum mekanik olarak AM1 ile aynıdır. Ancak parametrize edilmiĢtir. PM3 parametreleĢtirilmesi Stewart tarafından Dewar‘ın AM1 için kullandığı

(38)

parametrelerden farklı bir teknikle yapılmıĢtır (Stewart, 1989). Modern NDDO temelli

AM1 ve PM3 yöntemleri daha öncekilerin dezavantajlarını içermediklerinden ve bilgisayar teknolojisinin hızla geliĢmesinin sonucu olarak büyük moleküllere uygulanabilme olanakları ortaya çıkmıĢ, deneysel ve teorik olarak kimyacıların odak noktası haline gelmiĢtir.

2. 9 Koordinasyon BileĢiklerinin OluĢumu Ve Kararlılığı 2. 9. 1. Koordinasyon bileĢiklerinin kararlılığı

Koordinasyon bileĢiklerinin kararlı oluĢları, ortamın pH değerine ve metal iyonunun büyüklüğüne, yüküne, koordinasyon sayısına ve iyonlaĢma gerilimine bağlıdır. Metal iyonlarının elektrofil, ligand iyonlarının ise nükleofil olması nedeni ile kompleks oluĢturabilirler. BaĢka bir deyiĢle; ligand lewis bazı gibi davranırken, metal iyonu lewis asidi gibi davranır. Nükleofil atomlar protona bağlı olunca elektron verebilme özelliği zayıflar.

M + :L ML (2.53)

metal ligand kompleks (Lewis asidi) (Lewis bazı) (Lewis tuzu)

ÇeĢitli ligandlarla yapılan çalıĢmalar sonucu iki değerlikli geçiĢ metal iyonlarının komplekslerinin kararlılığının ligandın türüne bağlı olmaksızın Pd > Cu > Ni > Pb > Co > Zn Cd > Fe > Mn sırasını izlediği saptanmıĢtır (Mellor, 1942-1945). Ayrıca geçiĢ elementi dizilerinde birinciden ikinciye, ikinciden üçüncüye, geçiĢte kararlılıklar artar. Kararlılığı ligand açısından etkileyen etmenler ise ligandın bazikliği, donör atomlarının cinsi, donör atomlarının sayısı, sterik etkiler ve rezonanstır. Ligandın proton afinitesi yani bazlığı aynı zamanda metal iyonuna karĢı gösterdiği ilginin de bir ölçüsüdür. Genellikle oluĢum sabitleri ile ligandın bazlığı doğrusallık gösterir. Ligandın bazikliği ile metal iyonları ile yaptığı komplekslerin kararlılıkları arasındaki iliĢki;

logK = A pKa + B (2.54)

EĢitliği ile verilebilir (Jones, 1953-1954). Burada A ve B sabitleri ligand ve metale bağlı olmayıp, kompleks bağlarının özelliklerine bağlıdır. Eğer çözücü ortamında metal

(39)

tuzlarından baĢka iyon yada molekül yoksa metal iyonları sadece çözücü molekülleri tarafından sarılır. Koordinasyon sayısına bağlı olarak metalin çözücü molekülleri ile sarılmasıyla oluĢan komplekslere ―solvo kompleks‖ adı verilir. Eğer çözücü su ise oluĢan komplekse ―aqua kompleks‖ denir (Chalmers, 1970). Eğer çözelti çözücü moleküllerinden farklı ligandlar içeriyorsa metale bağlanmıĢ olan çözücü molekülleri bu ligandlar ile yer değiĢtirir. Metale bağlanmıĢ çözücü molekülleriyle çözeltideki ligandların yer değiĢtirmesiyle olusan dengeye kompleks oluĢum dengesi, bu dengenin denge sabitine ise kompleks oluĢum denge sabiti ya da kararlılık sabiti adı verilir.

2. 9. 2 Kararlılık Sabitleri

Koordinasyon bileĢiklerinin oluĢumu ve iyonizasyonu sırasında poliprotik asitlerde olduğu gibi birbirini izleyen dengeler vardır. M, koordinasyon sayısı n olan merkez metal iyonu; L de monodentat bir ligand olmak üzere, kompleksin oluĢumu ile ilgili basamakları ve her bir basamağın denge sabitini aĢağıdaki biçimde gösterebiliriz.

M + L ML K1 = [ML] / [M] [L] (2.55) ML + L ML2 K2 = [ML2] / [ML] [L] (2.56) ML2 + L ML3 K3 = [ML3] / [ML2] [L] (2.57) . . . . . . . . . . . . MLn-1 + L MLn Kn = [MLn] / [MLn-1] [L] (2.58)

Burada herbir basamağı belirleyen K1, K2, K3, …Kn denge sabitlerine ―ara basamak oluşum sabitleri‖ veya ―kararlılık sabitleri‖ adı verilir. Buna göre MLn kompleksi için stokiyometrik kararlılık sabiti;

Kn = [MLn]/[MLn-1][L] (2.59)

olur. Kompleks oluĢumundaki dende iliĢkileri baĢka biçimde de gösterilebilir;

M + L ML β1 = [ML] / [M] [L] = K1 (2.60) ML + L ML2 β2 = [ML2] / [ML] [L] = K1.K2 (2.61) ML2 + L ML3 β3 = [ML3] / [ML2] [L] = K1.K2.K3 (2.62) . . . . . . . . . . . . MLn-1 + L MLn βn= [MLn] / [MLn-1] [L] = K1.K2.K3…. Kn (2.63)