Perinatoloji Dergisi • Cilt: 12, Say›: 1/Mart 2004 43
aktör V (FV) Leiden ve termolabil metilen-tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR), vasküler
tromboz ve tekrarlayan gebelik kay›plar› ile ilifl-kili oldu¤u öne sürülen fonksiyonel genetik po-limorfizmlerdir (1). Tekrarlayan gebelik kay›pla-r› üreme ça¤›ndaki kad›nlakay›pla-r›n %2’sini etkilemesi-ne ra¤men öetkilemesi-nemli bir obstetrik sorun olmaya devam etmektedir (2). Ancak %50’den az›nda
et-Derin Ven Trombozu ve
Tekrarlayan Gebelik
Kay›plar›nda Faktör V Leiden ve
Metilentetrahidrofolat Redüktaz
C677T Mutasyonlar›:
‹ki Olgu Sunumu
Baflak BAKSU, ‹nci DAVAS, Belgin ERO⁄LU KES‹M, Bilgen DÖLEK, At›f AKYOL, Sultan ÇINAR fiiflli Etfal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi 2.Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Klini¤i - ‹STANBUL Ö
ÖZZEETT D
DEERR‹‹NN VVEENN TTRROOMMBBOOZZUU VVEE TTEEKKRRAARRLLAAYYAANN GGEEBBEELL‹‹KK KKAAYYIIPPLLAARRIINNDDAA FFAAKKTTÖÖRR VV LLEE‹‹DDEENN VVEE M
MEETT‹‹LLEENNTTEETTRRAAHH‹‹DDRROOFFOOLLAATT RREEDDÜÜKKTTAAZZ CC667777TT MMUUTTAASSYYOONNLLAARRII:: ‹‹KK‹‹ OOLLGGUU SSUUNNUUMMUU A
Ammaaçç:: Faktör V Leiden ve termolabil metilentetrahidrofolat redüktaz, vasküler tromboz ve tekrarlayan gebelik ka-y›plar› ile iliflkili oldu¤u öne sürülen fonksiyonel genetik polimorfizmlerdir.
O
Ollgguullaarr:: Bu çal›flmada, tekrarlayan gebelik kay›plar› ve tekrarlayan derin ven trombozu olan bir olgu ile son gebe-li¤inde derin ven trombozu geliflen ve bir gebelik kayb› hikayesi olan di¤er olguda Faktör V Leiden ve metilentet-rahidrofolat redüktaz C677T gen mutasyonlar›n›n heterozigot varl›¤›n› sunulmufltur.
S
Soonnuuçç:: Bu iki klinik tabloya yaklafl›mda genetik incelemenin tedavi edici ve profilaktik önemi vurgulanmaya çal›fl›l-m›flt›r.
A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Faktör V Leiden mutasyonu, Metilentetrahidrofolat redüktaz mutasyonu, Venöz tromboz, Tek-rarlayan gebelik kayb›
S
SUUMMMMAARRYY F
FAACCTTOORR VV LLEEIIDDEENN AANNDD MMEETTHHYYLLEENNEETTEETTRRAAHHYYRROOFFOOLLAATTEE RREEDDUUCCTTAASSEE CC667777TT MMUUTTAATTIIOONNSS IINN DDEEEEPP V
VEENNOOUUSS TTHHRROOMMBBOOSSIISS AANNDD RREECCUURRRREENNTT PPRREEGGNNAANNCCYY LLOOSSSS:: TTWWOO CCAASSEE RREEPPOORRTTSS B
Baacckkggrroouunndd:: Factor V Leiden and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations are considered among the genetic etiologic factors for venous thromboembolism and recurrent pregnancy loss.
C
Caasseess:: Two heterozygote carriers of Factor V Leiden and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations were presented in this report. One of the cases, G2P0A1, devepoled deep venous thromboembolism during preg-nancy. The other case, G6P3A3, had three early recurrent abortions and three deep venous thromboembolism at-tacks and she was planning another pregnancy.
C
Coonncclluussiioonn:: When evaluating patients with venous thromboembolism and recurrent pregnancy loss, it is important to identify which subjects should be searched for FV Leiden ve MTHFR-C677T mutations, which laboratory met-hod should be used and to determine theraupetic and prophylactic measurements for effected persons and their family members.
K
Keeyy wwoorrddss:: Factor V Leiden mutation, Methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation, Venous thromboem-bolism, Recurrent pregnancy loss.
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: Baflak Baksu
Nato Yolu Caddesi A9 Blok Daire:9, Çengelköy / ‹stanbul * Çal›flmam›z IX. Ulusal Perinatoloji Kongresi, 26-30 Ekim 2003, Ankara’da poster olarak sunulmufltur.
F
O
Baflak Baksu ve ark., Derin Ven Trombozu ve Tekrarlayan Gebelik Kay›plar›nda...
44
yolojik bir faktör ortaya konabilmektedir (3). Ve-nöz tromboembolizm ise 1/1500 oranda görül-mekle birlikte, gebelik ve püerperal dönemde mortalite ve morbitidenin en önemli nedenlerin-den biridir (4,5). Venöz tromboemboli, hemos-tazda rol alan düzenleyici proteinlerdeki edinsel veya kal›tsal de¤iflimler sonucu geliflir (5). Trom-bofili olarak adland›r›lan kal›tsal nedenler ara-s›nda protein S, protein C ve antitrombin IIII ek-sikli¤i; aktive protein C rezistans›; FV Leiden, metilentetrahidrofaolat redükdaz (MTHFR) C677T gen mutasyonlar› say›lmaktad›r (6). Fak-tör V Leiden ve MTHFR mutasyonlar› gibi trom-bofilik durumlar›n ciddi ve tekrarlayan gebelik komplikasyonlar›na artm›fl bir e¤ilim oluflturma-s› olaoluflturma-s›d›r (7).
Bu çal›flmada, tekrarlayan gebelik kay›plar› ve tekrarlayan derin ven trombozu olan bir olgu ile son gebeli¤inde derin ven trombozu derin ven trombozu geliflen ve bir gebelik kayb› hika-yesi olan di¤er olguda FV Leiden ve MTHFR-C677T gen mutasyonlar›n›n heterozigot varl›¤›n› sunulmaktad›r.
O OLLGGUU 11
32 yafl›nda, G2P0A1, 33 haftal›k gebeli¤i olan hasta, 15 gün önce bafllayan sol bacakta a¤-r› ve flifllik nedeniyle klini¤imize baflvurdu. De-rin ven trombozu ve tromboflebit ön tan›s›yla hospitalize edilen hastan›n özgeçmiflinde, 8 haf-tal›k gebelik kayb› d›fl›nda bir özellik yoktu. Obstetrik ultrason muayenesinde son adet tarihi ile uyumlu, anomalisi olmayan, canl›, tekiz fetus izlendi. Bacak venöz Doppler ultrason incele-mesinde, sol bacakta femoral vene kadar uzanan trombus saptand›. Seftriakson 1 gr.2x1 i.v ve nat-roparine kalsiyum 0.3 ml. 2x1 s.c. tedavi bafllan-d›.
Otuzsekicinci gebelik haftas›nda, primipar makat gelifli nedeniyle sezaryan uygulanan has-tada canl›, 48 cm., 3650 gr. erkek bebek do¤ur-tuldu. Postpartum 1 ay natroparine kalsiyum 0.6 ml. 1x1 s.c alan hastan›n tedavi sonras› kontrol Doppler ultrasonunda yüzeyel ve derin femoral venlerin lümenleri aç›k olarak izlenmifltir.
O OLLGGUU 22
38 yafl›nda, G6P3A3 olan ve tekrar gebelik planlayan olgumuzun obstetrik anamnezinde üç y›l içinde üç düflük sonras› üç do¤um yapt›¤› saptanm›flt›r. Sekiz y›l önce ikinci gebeli¤i
s›ra-s›nda ve dört y›l önce üçüncü do¤um sonras› postpartum beflinci günde sol baca¤›nda iki de-fa derin ven trombozu geliflen hastan›n bundan 4 ay önce sol kolunda derin ven trombozu sap-tanm›flt›r. Tekrar gebelik planlayan olgumuz flu anda günde tek doz aspirin kullanmaktad›r.
Olgular›n koagulasyon profillerinin inceleme-sinde, herhangi bir sorun saptanmam›flt›r (Tablo 1). Her iki olgumuzda da FV Leiden ve MTHFR-C677T gen mutasyonlar› araflt›r›ld›. Periferik ve-nöz kandan NaCl yöntemi ile DNA izolasyonlar› yap›ld›. Faktör V gen bölgesi için Primer 1 ((TTGGCC C
CCCAA GGTTGG CCTTTT AAAACC AAAAGG AACCCC AAAA)) ve Primer 2 ((TTGGTT TTAATT CCAACC AACCTT GGGGTT GGCCTT AAAA)), MTHFR gen bölgesi için Primer 1 ((TTGGAA AAGGGG AAGGAA AAGGGG TTGGTT C
CTTGG CCGGGG GGAA)) ve Primer 2 ((AAGGGG AACCGG GGTTGG C
CGGGG TTGGAA GGAAGG TTGG)) kullan›larak ad› geçen böl-geler polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) tekni¤i ile ço¤alt›ld›. Polimeraz zincir reaksiyonu ürün-lerine, FV gen bölgesi için Mnl I ve MTHFR gen bölgesi için Hinf I restriksiyon enzimleri kullan›-larak uygun flartlarda kesim uyguland›. Kesim ürünleri, poliakrilamid jele yüklenerek incelen-di. Analiz sonucunda olgular›m›z›n FV Leiden ve MTHFR-C677T mutasyonlar›n› heterozigot ola-rak tafl›d›¤› tespit edildi.
T
TAARRTTIIfifiMMAA
Gebelik, fibrinolitik sistem ve koagulasyon sisteminde bir tak›m de¤ifliklere neden olmakta-d›r. Koagulasyon faktörlerinden faktör I, II, VII, VIII, IX ve XII seviyelerinde art›fl olurken, pro-tein S ve fibrinolitik kapasitede azalma sözkonu-sudur (8). Böylece oluflan hiperkoagülasyon, de-rin ven trombozuna e¤ilimi artt›rmaktad›r. Ve-nöz tromboembolinin s›k görülen genetik ne-denleri aras›nda aktive protein C rezistans›
say›l-Tablo 1. Olgular›n laboratuar sonuçlar›
Çal›fl›lan Parametre Olgu 1 Olgu 2 Normal Antitrombin III %88 %75 %70-125 Antikardiolipin Antikor (-) (-) (-) Antinükleer Antikor (-) (-) (-) Protein S %83 %60 %55-160 Protein C%90 %81 %70-140 APTT 32.5 sn. 27.8 sn. 26-40 sn. PT 12.2 sn. 10.8 sn. 10-15 sn. INR 1.1 0.9 0.8-1.5
makta ve bu olgular›n %95’inden FV Leiden mu-tasyonu sorumlu tutulmaktad›r (1). Faktör V Le-iden mutasyonu, protein C’nin antikoagülan et-kisini engeller ve koagülasyon sisteminin proko-agülan yönde de¤iflmesine neden olarak trom-boza olan e¤ilimi artt›r›r (9). Faktör V Leiden mutasyonuna ba¤l› aktive protein C rezistans›-n›n, gebelikte tromboz riskini artt›ran en önemli faktör oldu¤u kabul edilmektedir. Ayr›ca Faktör V genindeki mutasyonun preeklampsi, intraute-rin geliflme gerili¤i, ikinci ve üçüncü trimester intrauterin fetal kay›p, plasental infarkt, plasenta dekolman›, tekrarlayan gebelik kay›plar› gibi obstetrik patolojilerden de sorumlu oldu¤u öne sürülmektedir (3,5,10-13).
Faktör V Leiden; FV geninin 10. ekzonunda-ki 1691. pozisyonundaekzonunda-ki guanin (G) yerine ade-nin (A) geçmesi sonucu meydana gelen, otozo-mal dominant geçiflli bir mutasyondur. Faktör V Leiden genotip prevelans› toplumlar aras› de¤ifl-kenlik göstermektedir (5). En yüksek prevalan-s›n oldu¤u Avrupa’da sa¤l›kl› kifliler aras› oran %2-11 olarak bildirilmifltir (5). Ancak FV Leiden ekspresyonunun en önemli klinik belirleyicisi genotip (homozigot ve heterozigot) ve baflka ge-netik risk faktörleriyle birlikteliktir. Baz› çal›flma-larda, FVL mutasyonunu heterozigot tafl›yan ge-be kad›nlardaki venöz tromboemboli riskinin 8 kat, homozigot tafl›y›c›larda ise 100 kat artt›¤› ile-ri sürülmektedir (14). Heterozigot pozitif eksp-resyon saptanmas›n›n tromboz riskini belirgin oranda artt›rd›¤›na dair raporlar vard›r (15,16).
Metilentetrahidrofolat redüktaz, homosistein metabolizmas›nda kritik rol oynar (1). Homozi-got tafl›y›c›larda hiperhomosisteinemi geliflip ve-nöz tromboemboliye ve aç›klanamayan erken gebelik kay›plar›na e¤ilim artm›flt›r (1,2,7). Meti-lentetrahidrofolat redüktaz-C677T mutasyonu, MTHFR genin 677. pozisyonundaki sitozin (C) baz›n›n, timin (T) baz›na transisyonundur.
Faktör V Leiden ve MTHFR mutasyonlar› ile ilgili çok çeflitli çal›flmalar vard›r. Faktör V Le-iden mutasyonu tafl›y›c›l›¤›n›n tromboz geliflme riskinden daha yüksek olmas›, komplikasyon geliflmesinde di¤er risklerin de etkili oldu¤unu düflündürmektedir. Hem FV Leiden hem de MTHFR mutasyonu s›k oldu¤undan ikisinin bir-likteli¤ini araflt›ran çal›flmalar yap›lm›flt›r. ‹ki mu-tasyonun birlikteli¤inin tromboz riskini ciddi oranda artt›rd›¤› bildirilmifltir (1,17-19). Sundu-¤umuz olgular›n, koagulasyon profillerinin
nor-mal oldu¤u, ancak FV Leiden ve MTHFR-C677T mutasyonlar›n› heterozigot olarak tafl›d›¤› belir-lendi.
Venöz tromboembolism ve tekrarlayan gebe-lik kay›plar› multifaktöriyel ve multigenik du-rumlard›r. Özellikle gebelik gibi birçok risk fak-törünün söz konusu oldu¤u bir durumda daha da önem kazan›rlar. Genetik etyolojik faktörler aras›nda gösterilen FV Leiden ve MTHFR C677T mutasyonlar› ile ilgili çal›flmalar çeliflkilidir. An-cak genifl ve prospektif seriler konuyu ayd›nla-tacakt›r.
Derin ven trombozu ve ona ba¤l› geliflen tromboemboli ile tekrarlayan gebelik kay›plar›na yaklafl›mda klinik aç›dan belirlenmesi gereken, hangi kiflilerin FV Leiden ve MTHFR-C677T mu-tasyonlar› aç›s›ndan incelenmesi gerekti¤i, tan›-da kullan›lacak metodun tan›mlanmas›, etkilen-mifl kifli ve aile üyelerinde tedavi edici ve profi-laktik yaklafl›m›n belirlenmesidir.
K
KAAYYNNAAKKLLAARR
1. Murphy R.P, Donoghue C, Nallen RJ, et al. Prospective evaluation of the risk conferred by factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase poly-morphism in pregnancy. Athero Throm Vasc Biol 2000; 20: 266-9
2. Dilley A, Benito C, Hooper WC, Austin H, Miller C, El-Jamil M, et al. Mutations in factor V, prothrombin and MTHFR genes are not risk factors for recurrent fetal loss. J Matern Fetal Neonatal Med 2002; 11: 176-82
3. Cleary-Goldman J, Nakhuda GS, Zimmermann RC, Sa-uer MV. The role of factor V Leiden mutation in recur-rent pregnancy loss. J Am Med Womens Assoc 2003; 58: 165-72
4. Lindqvist P. Thrombotic risk during pregnancy: a popu-lation study. Obstet Gynecol 1999; 94: 595-9
5. Hooper WC, Evatt BL. The role of protein C resistance in the pathogenesis of venous thrombosis. Am J Med Sci 1998; 316: 120-8
6. Goldhaber SZ. Epidemiology of pulmonary embolism and deep vein thrombosis. In: Bloom AL, Thomas DP (Eds). Haemostasis and Thrombosis. Edinburgh, Churc-hill Livingstone; 1993; p:327-33
7. Abbate R, Sofi F, Gensini F, Fatini C, Sticchi E, Fedi S. Thrombophilias as risk factors for disorders of preg-nancy and fetal damage. Pathophysiol Haemost Thromb 2002; 32: 318-21
8. Andres RL, Miles A. Venous thromboembolism and pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 2001; 28: 613-30
9. Bertina MR, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dir-ven RJ, de Ronde H, et al. Mutation in blood coagulati-on factor V associated with resistance to activated pro-tein C. Nature 1994; 369: 64-7
10. Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial throm-bophilia due to a previously unrecognised mechanism characterised by a poor anticoagulant response to
vated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 1004-6 11. Y›lmazer M, Kurtay G, Sonmezer M, Akar N. Factor V
Leiden and prothrombin 20210 G-A mutations in cont-rols and in patients with thromboembolic events during pregnancy or the puerperium. Arch Gynecol Obstet 2003; 268: 304-8
12. Pauer HU, Voigt-Tschirschwitz T, Hinney B, Burnfield P, Wolf C, Emons G, et al. Analyzes of three common thrombophilic gene mutations in German women with recurrent abortions. Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82: 942-7
13. Ament L. Factor V Leiden: a review of the literature. J Perinat Neonatal Nurs 2003; 17: 190-5
14. Lindvist PG, Svensson PJ, Dahlback B, Marsal K. Factor V Q506 mutation (activated protein C resistance) asso-ciated with reduced intrapartum blood loss - a possible evolutionary selection mechanism. Throm Haemost 1998; 79: 69-73
15. Bremme K, Östund E, Almqvist I, Heinonen K,
Blom-back M. Enhanced thrombin generation and fibrinolytic activity in normal pregnancy and puerperium. Obstet Gynecol 1992; 80: 132-7
16. Akar N, Akar E, Akçay R, Avcu F, Cin S. Effects of methylenetetrahydrofolate reductase 677 C-T, 1298 A-C, and 1317 T-C on factor V 1691 mutation in Turkish de-ep venous thrombosis patients. Thromb Res 2000; 97: 163-7
17. Mandel H, Brenner B, Berant M, Rosenberg N, Lanir N, Jakobs C, et al. Coexistence of hereditary homocystinu-ria and factor V Leiden: effects on thrombosis. N Eng J Med 1996; 763: 334-9
18. Abbate R, Sofi F, Gensini F, Fatini C, Sticchi E, Fedi S. Thrombophilias as risk factors for disorders of preg-nancy and fetal damage. Pathophysiol Hemost Thromb 2002; 32: 318-21
19. Federmen DG, Moriarty JP, Kravetz JD, Kirsner RS. Thrombosis: new culprit in an old disorder. Panminer-va Med 2002; 44:107-13
Baflak Baksu ve ark., Derin Ven Trombozu ve Tekrarlayan Gebelik Kay›plar›nda...
