ÖZET
Hidroksi metilglutaril koenzim A redüktaz inhibitörlerinin (statinler) kemik metabolizmas› üzerindeki etkileri laboratu-var çal›flmalar›nda gösterilmifltir. Daha erken dönemde ya-p›lan klinik araflt›rmalarda statin kullananlarda kullanmayan-lara k›yasla osteoporotik fraktür riskinin daha düflük oldu¤u bildirilirken, di¤er çal›flma sonuçlar› çeliflkilidir. Bu araflt›r-man›n amac› statinlerin kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) ve kemik metabolizmas› üzerindeki etkilerini araflt›rmakt›r. Çal›flmaya en az son 6 ayd›r statin kullanan 35 postme-nopozal hiperkolesterolemik kad›n hasta al›nd›. Yafl ben-zer 75 normokolesterolemik postmenopozal kad›n ile de kontrol grubu oluflturuldu. Kemik veya kalsiyum metabo-lizmas›na etkili hastal›¤› ve ilaç kullan›m öyküsü olanlar ça-l›flmaya al›nmad›. Kontrol grubu da dahil olmak üzere tüm hastalarda yafl, efllik eden hastal›klar, menopoz süresi ve vücut kitle indeksi (VK‹) kaydedildi. Ayr›ca serum kalsi-yum, fosfor, alkalen fosfataz, paratiroid horman, 25 hid-roksi D3, osteokalsin düzeyleri ve idrar kalsiyum at›l›mlar› ölçüldü. KMY ise dual-enerjili x-ray absorpsiyometre (DE-XA) ile femur boynu ve 3. lomber vertebradan ölçüldü. Hastalar›n ortalama statin kullan›m süresi 28.17 ± 21.17 ayd›. Statin kullanan grupta VK‹’nin kullanmayan-lardan anlaml› derecede daha yüksek oldu¤u tespit edildi (s›ras›yla, 27.47±3.67kg/m2 ve 25.46± 3.91 kg/m2). Çal›flmada kullan›lan kemik metabolizmas› belir-teçleri aç›s›ndan ise gruplar benzerdi. Statin kullanan ve kullanmayanlar aras›nda femur boynu ve lomber ver-tebra KMY aç›s›ndan farkl›l›k tespit edilmedi.
Sonuç olarak bu araflt›rmada statin kullan›m›n KMY ve kemik metabolizmas› üzerinde etkili olmad›¤› belirlen-mifltir. Statinlerin osteoporoz tedavisindeki yerinin daha net olarak ayd›nlat›labilmesi için genifl vaka say›l›, ran-domize, kontrollü, prospektif nitelikte klinik araflt›rmala-r›n yap›lmas› gerekti¤i düflüncesindeyiz.
A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Statinler, kemik mineral yo¤unlu¤u, kemik metabolizmas›.
SUMMARY
Hydroxy methylglutaryl coenzyme A reductase inhibi-tors (statins) have been shown to have effects on bo-ne metabolism in laboratory studies. While early clinic studies have showed lower risk for osteoporotic frac-tures among statin users than nonusers, subsequent studies have found mixed results. The purpose of this study was to investigate the effects of statins on bone mineral density (BMD) and bone metabolism.
Thirty-five consecutive postmenopausal hypercholeste-rolemic women who were treated for at least last 6 months with statins were included in the study. Se-venty-five normocholesterolemic age-matched postme-nopausal women were in the control group. Subjects with a history of any diseases and used drugs that may affect calcium or bone metabolism were excluded from the study. Age, associated illness, years since menopa-use, and body mass index (BMI) were obtained from all the patients including the control group. Besides, se-rum calcium, phosphate, alkaline phosphates, parathy-roid hormone, 25 hydroxy D3, osteocalcin, and urinary calcium excretion were measured. BMD was measured by using dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA) at fe-moral neck and 3rd lomber spine.
Mean duration of statin use was 28.17±21.17 months. BMI was found to be statistically higher in statin users than nonusers (27.47±3.67kg/m2 and 25.46±3.91 kg/m2, respectively). The markers of bone metabolism used in the study were found to be similar between the groups. BMD was not different in statin users and no-nusers at femoral neck and lomber spine.
As conclusion, statin use did not affect BMD and bo-ne metabolism in this study. In our opinion large rando-mised, controlled, prospective clinical trials are ne-eded to accurately determine the role of statins in the treatment of osteoporosis.
K
Keeyy wwoorrddss:: Statins, bone mineral density, bone metabolism.
Osteoporoz
D ü n y a s ı n d a n
HMG-CoA Redüktaz ‹nhibitörlerinin (Statinler)
Kemik Mineral Yo¤unlu¤u ve Metabolizmas›na Etkileri
Effects of HMG-CoA Reductase Inhibitors (Statins) On Bone Mineral Density and Metabolism
Nehir Samanc›*, M.Can Öksüz*, Nilüfer Balc›*, Mehmet Arman*
(*) Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›
Not: Bu araflt›rma May›s 2003 tarihinde, Antalya’da yap›lm›fl olan ‘IXX. Ulusal Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Kongresinde sözlü bildiri olarak sunulmufltur. Osteoporoz Dünyas›ndan (2004) 10 (2): 61-64
G‹R‹fi VE AMAÇ
Hidroksi-metil glutaril koenzim A (HMG-KoA) redük-taz inhibitörlerinin (statinler) koroner arter hastal›klar› ve hiperlipidemi tedavisindeki etkinlik ve güvenilirlikle-ri oldukça iyi bilinmektedir (1,2). ‹lk defa Mundy ve ark. taraf›ndan yap›lan deneysel çal›flmalarda statinlerin kemik yap›m›n› uyararak trabeküler kemik hacminde %90’lara varan art›fla neden olduklar›n›n gösterilmesi, statinlerin osteoporoz tedavisindeki yerini araflt›ran çal›flmalar›n da bafllamas›na neden olmufltur (3). Sta-tinlerin kemik metabolizmas› üzerindeki etkilerinin os-teoblastik hücre proliferasyonunu ve matürasyonunu uyaran kemik morfogenetik protein 2 aktivasyonunu artt›rmak suretiyle gerçeklefltirdikleri bildirilmektedir (4). Ayr›ca bifosfonatlarla benzer olarak, osteoklastik aktivitenin kontrolünde önemli bir prekürsör olan me-valonat yap›m›n› bask›layarak kemik y›k›m›n› azaltt›klar› da öne sürülmektedir (5).
Bu konuda yap›lm›fl klinik araflt›rmalar›n ço¤unlu¤u osteoporotik fraktürler üzerinde yo¤unlaflmakla birlik-te, statin grubu hipolipidemik ajanlar›n kemik metabo-lizmas› üzerindeki etkileri halen tam olarak ayd›nlat›la-mam›flt›r (6,7,8,9,10,11). Yapm›fl oldu¤umuz bu çal›fl-ma, postmenopozal hastalarda statin grubu hipolipi-demik ilaçlar›n kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) ve ke-mik metabolizmas› üzerindeki etkisini araflt›rmak ama-c›yla planlanm›flt›r.
HASTALAR VE YÖNTEM
Çal›flmaya 2003 y›l› içerisinde klini¤imize ayaktan baflvuran postmenopozal hastalar dahil edildi. Statin kullan›m› için en az 6 ayl›k kesintisiz süreç kriter olarak al›nd›. Yafl benzer hiç statin kullanmam›fl hastalar ile kontrol grubu oluflturuldu. Hasta ve kontrol grubunda cerrahi ve prematür menopozlu olgular, KMY ve meta-bolizmas›na etkili oldu¤u bilinen hastal›¤› veya ilaç kul-lan›m öyküsü olanlar (inflamatuvar romatizmal hastal›k-lar, endokrin ve metabolik bozuklukhastal›k-lar, kronik böbrek ve karaci¤er hastal›klar›, malabsorsiyona neden olabi-len gastrointestinal hastal›klar, steroid, antidepressan, hormon replasman tedavisi, kalsitonin, bifosfonatlar, D vitamini gibi ilaç kullan›m öyküsü olanlar), ayr›ca uzun süre immobil olanlar ile omurga ve kalça eklemine yö-nelik operasyon geçirenler çal›flmaya dahil edilmedi.
Tüm olgular›n baflvuru esnas›nda ayr›nt›l› öyküsü al›na-rak, antropometrik ölçümleri kaydedildi. Biyokimyasal olarak serumda Ca, P, alkalen fosfataz, paratiroid hor-mon, osteokalsin, 25 hidroksi D3 düzeyleri ve 24 sa-atlik idrarda Ca at›l›m miktar› bak›ld›. Tüm olgular›n KMY’lar› Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometre (DEXA) ile femur boynu ve 3. lomber vertebradan yap›ld›. ‹statistiksel olarak iki grubun karfl›laflt›r›lmas›nda t-testi, katagorik de¤iflkenler içim ise ki kare ve fis-her'in kesin ki-kare testleri kullan›ld›. Anlaml›l›k için p<0.05 kabul edildi.
BULGULAR
Çal›flma kapsam›ndaki 110 hastadan 35’i statin grubu hipolipidemik ilaç kullanmaktayd›. Statin kullanan grup-taki hastalar›n yafl ortalamas› 61.58 ± 9.43, kontrol gru-bun ise 59.33 ± 9.73 y›ld› (p>0.05). Statin kullanan gruptaki hastalar›n ortalama statin kullanma süresi 28.11 ± 21.17 ay'd› (en az 6-en çok 72 ay). Gruplar antropometrik özellikler aç›s›ndan karfl›laflt›r›ld›¤›nda statin kullanan gruptaki hastalar›n vücut kitle indeksi’nin (VK‹) kontrol grubundan anlaml› derecede daha yüksek oldu¤u belirlendi (s›ras›yla 24.47 ± 3.67 kg/m2; 25.46 ± 3.91 kg /m2
) (Tablo 1).
Statin kullanan grupta ortalama lomber T skoru; –2.88 ± 0.96, femur boynu T skoru; –1.93 ± 0.90, kontrol grubunda ise ortalama lomber T skoru; –2.92 ± 0.88, femur boynu T skoru ise –1.94 ± 0.87 olarak tespit edildi. Yap›lan istatistiksel de¤erlendirmeler so-nucunda gerek lomber gerekse femur boynu KMY de-¤erleri aç›s›ndan gruplar aras›nda farkl›l›k saptanmad› (p>0.05) (fiekil 1 ve 2).
Hasta ve kontrol grubu biyokimyasal parametreler aç›-s›ndan karfl›laflt›r›ld›¤›nda ise statin kullanan grupta osteokalsin düzeyi kontrol grubundan yüksek olmakla birlikte farkl›l›k istatistiksel olarak anlaml› de¤ildi. ‹nce-lenen di¤er laboratuvar parametreler aç›s›ndan da gruplar aras›nda farkl›l›k tespit edilmedi.
TARTIfiMA
Giderek artan yafll› nüfusla birlikte önemli bir morbidi-te ve mortalimorbidi-te nedeni olan osmorbidi-teoporotik fraktürlerin artmas› ciddi bir toplumsal sa¤l›k sorunu haline gel-mektedir. Osteoporoz tedavisinde halen kullan›lmakta
62
S
Sttaattiinn kkuullllaannaann ggrruupp KKoonnttrrooll ggrruubbuu ((nn==3355)) ((nn==7755)) Yafl (y›l) 61.58 ± 9.43 59.33 ± 9.73 Postmenopozal süre (y›l) 19.07 ± 8.02 17.37 ± 9.11 VK‹ (kg/m2) † 27.47 ± 3.67 25.46 ± 3.91
†p<005
T
olan tedavi seçeneklerinin büyük bir k›sm› ise etkinlik-lerini temelde kemik y›k›m›n› azaltarak göstermekte ve dolay›s›yla beklentileri yeterince karfl›layamamaktad›r. Deneysel düzeyde ve invitro koflullarda yap›lan araflt›r-malarda statinlerin kemik metabolizmas› üzerinde anti-rezortif etkilerinin yan› s›ra anabolizan etkilerinin de ol-du¤unun bildirilmesi, statinlerin kemik metabolizmas› üzerindeki etkilerini araflt›ran klinik çal›flmalar› bafllat-m›flt›r (3,4,5).
Statinlerin osteoporoz tedavisindeki yerini araflt›ran ilk epidemiyolojik çal›flmalar daha çok femur fraktürleri ile iliflkili olup, statinlerin osteoporotik fraktürleri azaltma-da oldukça etkili olduklar› bildirilmifltir (12,13). Ancak daha yak›n dönemde yap›lan baz› çal›flma sonuçlar›n›n bu bulgularla çeliflmesi, konunun daha kapsaml› arafl-t›r›lmas›n› gerektirmifltir (6,14). Çünkü araflt›rmac›lar 'statin grubu hipolipidemik ilaçlar osteoporotik fraktür-leri önlemede baflar›l› ise bu etkinin kemik metaboliz-mas› ve KMY'unda da gözlenmesi gerekir' hipotezin-den yola ç›karak statinlerin osteoporoz tedavisindeki yerini sadece k›r›k riski ile de¤il kemik yo¤unlu¤u ve metabolizmas› düzeyinde de araflt›rmaya bafllam›fllar-d›r. Dolay›s›yla literatürde statinlerin KMY ve kemik metabolizmas›na etkisini araflt›ran çal›flmalar s›n›rl› sa-y›da olup, güncelli¤ini korumaktad›r.
Biz de yapm›fl oldu¤umuz bu çal›flmada statinlerin os-teoporoz tedavisindeki etkinliklerini hem kemik meta-bolizmas› hem de KMY düzeyinde araflt›rd›k. Do¤al olarak, takip çal›flmas› olmad›¤› için osteoporotik frak-tür riski ile ilgili bir inceleme yapamad›k. KMY üzerin-de iyi bilinen etkisi neüzerin-deniyle statin kullanan grupla ve kontrol grubunu VK‹ aç›s›ndan karfl›laflt›rd›k. Statin kullanan grupta VK‹'nin, kullanmayanlardan anlaml›
derecede daha yüksek oldu¤unu belirledik. Ancak ge-rek lomber gege-rekse femoral KMY aç›s›ndan gruplar aras›nda her hangi bir farkl›l›k tespit etmedik. Lacrox ve ark. da statinlerin osteporoz tedavisindeki etkinlik-lerini fraktür riski ile birlikte KMY de¤erlendirerek arafl-t›rm›fllar (6). Amerika’da 90.000'den fazla postmeno-pozal kad›nda yap›lan bu çok merkezli, kontrollü, pros-pektif çal›flmada statin kullan›m›n›n kalça, elbile¤i ve vertebral osteoporotik fraktür riskini azaltmad›¤› tespit edilmifltir. Ayr›ca DEXA ile de¤erlendirmifl olduklar› vertebra, total kalça ve vücut KMY'lar›n›n statin kulla-nanlar ile kullanmayanlar aras›nda benzer oldu¤unu da bildirmifllerdir. ‹lginç olarak Pasco ve ark. 1375 hastada yapm›fl olduklar› kontrollü çal›flmada statin kullanan hastalarda osteoporotik fraktür riskinde azal-ma saptaazal-malar›na ra¤men DEXA ile de¤erlendirdikle-ri KMY’lar›nda gruplar aras›nda anlaml› bir farkl›l›k ol-mad›¤›n› bildirmifllerdir (9).
Statin grubu hipolipidemik ilaçlar›n kemik metaboliz-mas› üzerindeki etkilerini araflt›ran çok say›daki çal›fl-maya ra¤men halen kemik dokudaki etkileri hakk›nda net bir sonuca ulafl›lamam›flt›r (15). Anabolik etkileri-nin osteoblastik hücre proliferasyonunu ve matürasyo-nunu uyaran kemik morfogenetik protein 2 aktivasyo-nunu artt›rmak suretiyle gerçekleflti¤i, antiresorbtif et-kilerinin ise osteoklastik aktivitenin kontrolünde önem-li bir prekürsör olan mevalonat yap›m›n› bask›lamak suretiyle oldu¤u en çok kabul gören etki mekanizma-lar›ndand›r (4,5).
‹nsanlarda statinlerin kemik yap›m ve y›k›m›n› temsil eden biyokimyasal parametreler üzerindeki etkisi ilk kez Chan ve ark. taraf›ndan araflt›r›lm›flt›r (10). Statin grubu hipolipidemik ilaçlardan Simvastatin’in
kullan›ld›-63
S
Sttaattiinn kkuullllaannaann ggrruupp KKoonnttrrooll ggrruubbuu Ca (mg/dl) 9.57 ± 0.45 9.56 ± 0.42 P (mg/dl) 3.72 ± 0.46 3.74 ± 0.46 Alkalen fosfataz (U/lt) 180.07 ± 60.73 181.31 ± 46.65 Parathormon (pg/ml) 51.94 ± 27.97 49.79 ± 19.70 Osteokalsin (ng/ml) 12.41 ± 8.5 7.42 ± 5.53 25 OH D3 (ng/ml) 67.16 ± 54.11 63.04 ± 33.45 ‹drar Ca (mg) 190.72 ± 150.17 187.20 ± 95.03 T
Taabblloo 22:: Gruplar›n biyokimyasal parametreler aç›s›ndan karfl›laflt›r›lmas›.
fi
fieekkiill 11:: BALP de¤erlerinin gruplara göre da¤›l›m›. fifieekkiill 11:: BALP de¤erlerinin gruplara göre da¤›l›m›.
statin kullanan grup statin kullanan grup
-0,33 0 -0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 -0,93 KK MM YY -0,94 -0,65 -1,06 -1,26 T skoru Z skoru T skoru Z skoru 2 1 -2,88 0 -1 -2 -3 -4 KK MM YY -2,92
¤› bu 4 haftal›k izlem çal›flmas› 11’i kad›n olmak üzere toplam 17 hiperlipidemik nonosteoporotik hasta üze-rinde yap›lm›flt›r. Kemik metabolizmas›n›n de¤erlendi-rilmesinde ise serum osteokalsin ve alkalen fosfataz düzeyleri, üriner deoksipiridinolin ve N-telopeptid at›l›-m› de¤erlendirilmifltir. Çal›flma sonunda 20mg/gün Simvastatin alan grupta incelenen biyokimyasal para-metrelerden sadece osteokalsin düzeyinin anlaml› de-recede artt›¤›n› tespit eden araflt›rmac›lar, statinlerin kemik metabolizmas› üzerinde sadece anabolizan etki-lerinin olabilece¤ini önermifllerdir. Stein ve ark. ise yap-m›fl olduklar› benzer bir çal›flmada Simvastatin’in se-rum alkalen fosfataz düzeyini anlaml› derecede bask›-lad›¤›n› dolay›s›yla statinlerin kemik döngüsü üzerinde antiresorbtif olarak etki ettiklerini bildirmifllerdir (16). 140 postmenopozal osteoporotik hastada yap›lan bir di¤er kontrollü araflt›rmada da en 2 y›l statin kullanan hastalarda serum osteokalsin, alkalen fosfataz ve N-te-lopepti düzeyleri kontrol grubundan anlaml› derecede düflük olarak tespit edilmifltir (11). Statin grubu hipoli-demik ilaçlardan Fluvastatin’nin 69 ileri yafll› hastada kullan›ld›¤› 3 ayl›k izlem çal›flmas›nda ise bu hipolide-mik ajan›n kehipolide-mik döngüsüyle iliflkili biyokimyasal para-metreler üzerinde anlaml› bir etkisinin olmad›¤› saptan-m›flt›r (17). Stechow ve ark. ovaforektomili farelerde yapm›fl olduklar› invivo araflt›rmada ise Simvastatin’in etkinli¤ini para-tiroid hormon (PTH) ile karfl›laflt›rm›fllar ve KMY'nun de¤erlendirilmesinde mikro CT kullanm›fl-lard›r (18). Bu 12 haftal›k çal›flma sonunda, PTH'›n ke-mik metabolizmas› üzerinde anabolizan etkisi teyit edi-lirken, Simvastatin’in kemik dokusu üzerinde her hangi bir etkisi tespit edilmemifltir. Biz de yapm›fl oldu¤umuz bu araflt›rmada kemik metabolizmas› ile ilgili araflt›rm›fl oldu¤umuz biyokimyasal parametrelerden sadece os-teokalsin düzeyinin statin kullanan grupta daha yüksek oldu¤unu tespit ettik ancak bu farkl›l›k istatistiksel ola-rak anlaml› de¤ildi.
Sonuç olarak olgu say›m›z az olmakla birlikte yapm›fl oldu¤umuz bu klinik araflt›rmada statin grubu hipolipi-demik ilaçlar›n KMY ve biyokimyasal parametreler üzerinde herhangi bir etkisinin olmad›¤›n› tespit ettik. Literatürde de bizim bulgular›m›zla uyumlu sonuçlar olmas›na ra¤men bunun genellefltirilemeyece¤i dü-flüncesindeyiz. Çünkü statin grubu hipolipidemik ilaç-lar›n kemik metabolizmas› üzerindeki etkisini araflt›ran çal›flmalar›n yöntemi birbirinden oldukça farkl›d›r. Bu farkl›l›k araflt›r›lan hipolipidemik ilaçlardan, kullan›lan ilaç dozlar›na, çal›flma grubunun say›s›na, statin kulla-n›m süresine, de¤erlendirilen biyokimyasal parametre-lere ve KMY'nun de¤erlendirilmesinde kullan›lan yön-temlere kadar de¤iflmekte, do¤al olarak bulgularda da tutarl›l›k olmay›p birbirinden oldukça farkl› sonuçlarla karfl›lafl›lmaktad›r. Dolay›s›yla hiperlipideminin ve ate-rosklerozun tedavisinde oldukça önemli bir yeri olan statin grubu hipolipidemik ilaçlar›n osteoporoz
tedavi-sindeki yerinin ayd›nlat›labilmesi için randomize, çok merkezli ve ayr›ca kemik kitlesinden ziyade kemik kali-tesini de¤erlendiren histomorfik yöntemlerin kullan›ld›-¤› araflt›rmalar›n gerekti¤i düflüncesindeyiz.
KAYNAKLAR
1. LaRosa JC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized control-led trials. JAMA 1999; 282 (24): 2340-6.
2. Prevention of cardiovascular events and death with pra-vastatin in patients with coronary heart disease and a bro-ad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Inter-vention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998; 339 (19): 1349-57. 3. Mundy G, Garrett R, Harris S, et al. Stimulation of bone
formation in vitro and in rodents by statins. Science 1999; 286 (5446): 1946-9.
4. Bauer DC. HMG CoA reductase inhibitors and the ske-leton: a comprehensive review. Osteoporos Int 2003; 14 (4): 273-82.
5. Hamelin BA, Turgeon J. Hydrophilicity/lipophilicity: reve-lance for the pharmacology and clinical effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Trends Pharmacol Sci 1998; 19: 26-37.
6. LaCroix AZ, Cauley JA, Pettinger M, et al. Statin use, cli-nical fracture, and bone density in postmenopausal wo-men: results from the Women's Health Initiative Observa-tional Study. Ann Intern Med 2003; 139 (2): 97-104. 7. Davignon J, Laaksonen R. Low-density lipoprotein
inde-pendent effects of statins. Curr Opin Lipidol 1999; 10: 543-59.
8. Vann Staa TP, Wegman S, Vries D, et al. Use of statins and risk of fractures. JAMA 2001; 285: 1850-5. 9. Pasco JA, Kotowicz MA, Henry MJ, et al. Statin use,
bo-ne mibo-neral density, and fracture risk: Geelong Osteoporo-sis Study. Arch Intern Med 2002; 162 (5): 537-40. 10. Chan KA, Andrade SE, Boles M, et al. Inhibitors of
hydroxyl methylglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fracture among older women. Lancet 2000; 355: 2185-8. 11. Rejnmark L, Buus NH, Vestergaard P, et al. Statins dec-rease bone turnover in postmenopausal women: a cross-sectional study. Eur J Clin Invest 2002; 32 (8): 581-9. 12. Meier CR, Schlienger RG, Kraenzlin ME, et al.
HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of fractures. JAMA 2000; 283 (24): 3205-10.
13. Wang PS, Solomon DH, Mogun H, et al. HMG-CoA re-ductase inhibitors and the risk of hip fractures in elderly patients. JAMA 2000; 283(24): 3211-6.
14. Reid IR, Hague W, Emberson J, et al. Effect of pravasta-tin on frequency of fracture in the LIPID study: secondary analysis of a randomised controlled trial. Long-term Inter-vention with Pravastatin in Ischaemic Disease. Lancet 2001; 357 (9255): 509-12.
15. Eryavuz Sar›do¤an M, Özkul ‹. Statinlerin kemik üzerine etkileri. Osteoporoz Dünyas›ndan 2003; 9 (3): 114-9. 16. Stein EA, Farnier M, Waldstreicher J, et al. Effects of
sta-tins on biomarkers of bone metabolism: a randomised tri-al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2001; 11 (2): 84-7. 17. Bjarnason NH, Riis BJ, Christiansen C. The effect of
flu-vastatin on parameters of bone remodeling. Osteoporos Int 2001; 12 (5): 380-4.
18. Von Stechow D, Fish S, Yahalom D, et al. Does simvas-tatin stimulate bone formation in vivo? BMC Musculoske-let Disord 2003; 4 (1): 8.
