Girifl
Eskiden Campylobacter pyloridis veya C. pylori olarak bi-linen Helicobacter pylori in vitro flartlarda ilk defa 1982 y›l›nda üretilmifltir (1). Bu ileri derecede hareketli virgül, s veya spiral fleklindeki Gram-negatif çomak asemptomatik kiflilerde midenin mukozal epitelinin üzerindeki mukus tabakas›nda yaflar (2). Günümüzde H. pylori ile birçok gastroduodenal inflamatuar ve neoplastik hastal›klar aras›nda etyolojik iliflki kurulmufltur (3).
Mikrobiyoloji
H. pylori Gram-negatif, k›vr›k veya spiral biçimde, bir ucunda 4-7 kirpi¤i bulunan, hareketli, oksidaz, katalaz ve üreaz-pozitif olan mikroaerofilik bir organizmad›r. ‹deal olarak 37°C %98 nemli ve %5-15 O2içeren CO2’li ortamda 4-7 günde ürer. Üremesi için uygun vasatlar %7 at kan› içeren kanl› agar, Bru-cella, çikolata, Columbia, Skirrow agarlar›d›r (4). Campylo-bacter cinsine çok benzedikleri için daha önceleri bu genusa ait olduklar› düflünülmüfltür. Ancak birçok genotipik ve fenoti-pik karakterleri Campylobacter’lerden farkl› olduklar› için bu yeni cinse Helicobacter denmifltir (5).
Bu cinsteki di¤er türler aras›nda H. musteale, H. felis, H. acinonix ve H. nemestrinae’ye gastrik Helicobacter’ler, H. mu-ridarium, H. feneliae, H. cinaedi, H. hepaticus’a da nongastrik Helicobacter’ler denmektedir (6).
Helicobacter’lerin en belirgin biyokimyasal karakterleri yüksek üreaz üretmeleridir. H. pylori üreaz› 61-KD ve 28-KD subünitelerinden oluflan bir hekzadimerdir. Üreaz›n regülasyo-nu çok kompleks bir olayd›r ve en az›ndan 8 genin rol ald›¤› gösterilmifltir (7). H. pylori’nin bütün klinik izolatlar› üreaz pozitiftir ancak laboratuvarda üreaz negatif sufllarda elde edil-mifltir. Her ne kadar oksidaz, katalaz pozitifli¤i gibi birçok biyokimyasal özellikler H. pylori’de homojen ise de genomik seviyede genifl varyasyonlar vard›r. Bu varyasyonlar PCR yön-temleri ile gösterilmifltir (8).
Helicobacter genusu Campylobacter’lerden k›l›fl› kirpik-lerinin olmas›, benzersiz ya¤ asidleri profili ve çok farkl› 16 sRNA sekanslar› ile ayr›l›rlar. Bu nedenlerden dolay› H. pylori daha çok Wallinella genusuna yak›nd›rlar (9).
Helicobacter’ler genellikle midede yaflarlar ve mukus ta-bakas›nda kolonize olmak için üreaz enzimine ihtiyaç duyar-lar. fiu ana kadar H. pylori ve peptik ülser için ideal bir hayvan modeli oluflturulamam›flt›r. Ancak H. pylori ve gastrit iliflkisi domuzlarda, farelerde ve maymunlarda gösterilmifltir (10).
Burada önemli bir nokta ilk önce kedilerden izole edilen H. felis’in fare midesinde kolonize olarak kronik gastrite, atrofik gastrite ve premalign de¤iflikliklere yol açmas›d›r.
Helicobacter pylori ‹nfeksiyonu: Epidemiyoloji, Patogenez
ve ‹liflkili Hastal›klar›
Ayten Kadanal›, Zülal Özkurt
Atatürk Üniversitesi, T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Erzurum
H. pylori hücre duvar›n›n major yap› lipopolisakarid (LPS)’tir. H. pylori LPS’si di¤er Gram-negatif bakterilerin LPS’lerinden baz› farkl›l›klar gösterir. H. pylori LPS’de lipid A bulunmaz. Böylece endotoksin aktivitesini yitiren LPS’nin antijenik gücü di¤er gram negatiflere göre daha düflüktür. Ay-r›ca O spesifik zincirde yer alan tekrarlayan Lewis tipi (Lewis x ve Lewis y) karbonhidrat antijenleri insan eritrosit ve mide mukoza hücrelerinin yüzeyinde yer alan Lewis antijenleri (Lewis a ve Lewis b) ve O grubu insan eritrositlerindeki H-1 antijenleri ile yap›sal olarak homologdur. Bu özellikler kronik kolonizasyonu, immün tolerans› veya kronik infeksiyonlara ba¤l› otoimmün patolojiye yol açar.
Epidemiyoloji
H. pylori dünyada en s›k rastlanan bakteriyel infeksiyonlar aras›ndad›r. Benzer organizmalar primatlardan da izole edil-mifltir. Bugün için H. pylori’nin major rezervuar›n›n insan ol-du¤unu düflünülmektedir. H. pylori fekal-oral veya oral-oral bulafl›r. Nadiren iyi temizlenmemifl endoskoplar arac›l›¤› ile insandan insana bulaflma bildirilmifltir (11). H. pylori’nin insan, özellikle çocuk gaitas›ndan izole edilmifl olmas› fekal-oral bu-lafl›m›n›n olabilece¤i lehinedir (12).
Kötü yaflam flartlar›n›n bulunmas›n›n ailede H. pylori bu-lafl›c›l›¤›n› art›rd›¤› iddia edilmifltir. Nitekim son y›llarda yap›lan bir çal›flmada Almanya’daki Türkler ile Güney Do¤u Anadolu popülasyonu karfl›laflt›r›lm›flt›r. Bu çal›flmada eriflkin popülas-yon içinde anlaml› bir farkl›l›k saptanamaz iken Almanya’da do¤an çocuklar ile bu bölgenin çocuklar› aras›ndaki fark an-laml› olarak bulunmufltur (13). Bu da yaflanan ev kadar yafla-nan bölgeninde infeksiyonun edinilmesinde önemli bir faktör oldu¤unu ortaya koymaktad›r. Mendall ve arkadafllar› (14), Edinburg’daki 30 farkl› okulda okuyan 950 çocukta “DNA typing” yöntemi ile yapt›klar› çal›flmada çocukluk ça¤›nda ya-flan›lan evde e¤er bir odada birden fazla kifli kal›yor, bir yatakta fazla kifli yat›yor, evde s›cak su yok ise yetiflkin ça¤da H. pylori infeksiyonu prevalans›n›n belirgin olarak artt›¤› gösterilmifltir. Bu çal›flmada bahsedilen parametreler büyük aileler ve düflük sosyo-ekonomik durumu yans›tmaktad›r.
Baz› ülkelerde ise H. pylori için infeksiyon kayna¤› olarak su kaynaklar› gösterilmektedir (örne¤in Peru). Klein ve arka-dafllar› (15)’n›n çal›flmas›na göre infeksiyondan korunmak için Peru’daki çocuklar›n evin içinde eve özel su kayna¤›n› kullan-malar› gerekmektedir. E¤er çocuklar ev d›fl›ndaki sular› içer-lerse sosyo-ekonomik düzey veya evdeki suyun koruyucu et-kisi olmamaktad›r.
Endoskopi yap›lan hastalar aras›ndaki bulaflma birçok yazar taraf›ndan bildirilmifltir. Endoskoplar›n yeterine temizlenme-mesi hastan›n H. pylori infeksiyon tedavisinden sonra
kontro-lünde yeniden infeksiyona yol açmaktad›r. Bu enfeksiyonu ön-lemek için tedavi sonras› hastalar›n de¤erlendirilmesinde noninvazif test olan solunum testi önerilmektedir. E¤er endos-kopiden vazgeçilemiyor ise ifllemi takiben tek doz antibiyotik veya bizmut önerilmektedir (11).
H. pylori’nin prevalans› öncelikle yafl ve co¤rafik lokali-zasyon ile ilgilidir (16). Kad›n ve erkeklerde infeksiyon ayn› oranlarda görülür. Amerika’da beyazlarda çocuklukta infeksi-yon az görülmekte eriflkinli¤e do¤ru giderek artmaktad›r ve 60 yafl›n üzerindeki kiflilerde prevalans %50-60’a ulaflmaktad›r (17). Siyahlarda infeksiyon hayat›n daha erken dönemlerinde al›nmakta ve her yaflta yüksek prevalans görülmektedir. Benzer olarak geliflmekte olan ülkelerde infeksiyon her yaflta s›k gö-rülmekte, infeksiyon özellikle çocukluk ça¤›nda kazan›lmakta-d›r (16). H. pylori infeksiyonunun ne zaman al›nd›¤›n›n ince-leyen bir çal›flmada 141 yetiflkin kiflide 21 y›l boyunca de¤iflik dönemlerde (1969-1978-1990) al›narak saklanan serumlar›nda ELISA H. pylori IgG bak›lm›flt›r ve 1969’da seronegatif olan 86 kiflinin yaln›zca 6 tanesi (%7) 1990’da seropozitif olmufltur, bu da infeksiyonun daha çok çocukluk ça¤›nda al›nd›¤›n›n ka-n›t›d›r (18).
Geliflmekte olan ülkelerde nüfusun hemen tamam› çocukluk ça¤›ndan itibaren enfeksiyona yakalanmakta, spontan eradi-kasyon hemen hemen mümkün olmad›¤›ndan hastal›k preva-lans› yaflla art›fl göstermektedir. H. pylori prevanpreva-lans›n› incele-yen EUROGAST çal›flma grubunun 17 de¤iflik co¤rafik bölge-den toplad›¤› 3194 asemptomatik kiflil üzerinde yap›lan sero-lojik H. pylori infeksiyonu tarama çal›flmas›nda 25-34 ve 55-64 yafllar› olmak üzere iki grupta prevalans ölçülmüfltür (19). Literatürdeki bu en yüksek say›l› çal›flman›n sonuçlar›na göre H. pylori prevalans› genç yafl grubunda %34.9 iken yafll› hasta grubunda %62.4’tür
Epidemiyoloji ile ilgili olarak bat›l› ülkelerin önemli özel-likleri flu flekilde özetlenebilir: [1] H. pylori çocukluk ça¤›nda nadir olup 60 yafl›n üzerindeki insanlar›n %50’sinde pozitiftir. [2] Düflük sosyo-ekonomik düzey H.pylori infeksiyonu için risk faktörüdür. [3] Baz› Bat› ülkelerinde izole bölgelerdeki yüksek prevalanstan göç sorumludur. Ülkemizde ise H. pylori epidemiyolojisi ile ilgili yap›lan çal›flmalarda %46-%78’lik prevalanslar verilmifl ve prevalans›n ileri yaflla artt›¤› bildiril-mifltir (20,21).
Patoloji ve Patogenez
H. pylori gastrik ortamda yaflam›n› sürdürebilmektedir. Gastrik kolonizasyonu sa¤layan major bakteriyel faktörler ara-s›nda mikroaerofilizm, mukus jelinde yaflama, spiral flekil ve kirpiklerin varl›¤›, visköz tabakada motilite ve amonyum iyonla-r› üreterek gastrik asiditeyi tamponlayan üreaz aktivitesi say›-labilir (22). Bunlar aras›nda spiral fleklinin yol açt›¤› motilite-nin ve üreaz aktivitesimotilite-nin midedeki kolonizasyonu sa¤layan en önemli faktörler oldu¤u bilinmektedir. Birçok mikroorganizma mukus tabakas›nda serbest olarak yaflarsa da az say›da mikro-organizma mukozal epitelyal hücrelere yap›flarak etki gösterir-ler. Mide mukozas›nda epitel hücreler d›fl›nda nöroendokrin hücreleri (G, D, ECL) ve nötrofillere karfl› tropizm gösterir. H. pylori epitel hücre yüzeyi ve intraepitelyal alandaki kangrubu antijenlerine, Lewis a, Lewis b ve H-1 antijenlerine, siyalize
proteinlere, glikolipid ve glikoproteinler gibi glikokonjugatlar ve fosfolipidler, ba¤ doku içindeki laminin, vitronektin ve kol-lagene ba¤lan›rlar ve bütünlü¤ü bozarlar. Ba¤lanmadan H. pylori hücre yüzeyinde yer alan 20’den fazla protein sorumlu-dur. Bunlar içinde HpA siyalize yap›lara, Bab A proteinlerde-ki kan grubu antijenlerine ba¤lan›rlar. Ba¤ doku matriks prote-inlerine 57 ve 42 kDA’l›k 2 protein ba¤lan›r. Ayr›ca Lewis x, Lewis y, Cag e ve Ice A1’de ba¤lanmada etkindir (2). H. pylo-ri yaln›zca gastpylo-rik tip epitel hücrelepylo-rini tutup, intestinal epitel hücrelerini etkilememektedir. Tutulan gastrik epitel hücreleri midenin antrum veya fundusunda veya ektopik olarak duodo-num veya özofagusta bulunurlar. H. pylori midede bulunsa dahi intestinal epitelde kolonize olmaz (23). H. pylori kolonizasyo-nunun bulundu¤u yerdeki gastrik doku inflamasyon gösterir. Lezyonlarda genellikle lamina propria’da lenfosit, monosit, plazma hücreleri gibi mononükleer hücrelerde art›fl gözlenir. Nötrofiller ve k›smen eozonofiller de lamina propria ve epitelde bulunabilirler. Epitel bezleri genellikle yap›sal anormallik gös-terir ve mukuslar› azalm›flt›r. Atrofik de¤ifliklikler bulunabilir. ‹nfekte çocuklarda ise foliküler gastrit gözlenebilir. Bu olay-da hem bakteriyel hem de konak faktörleri rol alabilir. H. pylo-ri doku invazyonu yapmaz. Böylece lezyonun organizman›n ekstraselüler ürünlerine karfl› bir reaksiyon oldu¤u söylenebi-lir. Bakteride bulunan üreaz ve deaminazlardan üretilen amon-yak, ökaryotik hücrelere toksik etki yapar ve nötrofillerin bafl-latt›¤› mukozal hasar› potansiyalize eder (24). Mononükleer hücrelerin H. pylori ve yüzeyel komponentleri ile aktivasyonu sonucu da TNF-a , süper oksid, interlökin-1 üretimi artar.
Amonya¤›n patojenik etkisi birçok araflt›rmac› taraf›ndan gösterilmifltir. Amonyak mide mukus tabakas›n›n pH’sini 6-7’ye yükseltir. Tavflanlarda içme suyuna amonyak konuldu-¤unda mide mukozas›n›n inceldi¤i gösterilmifltir (25). Diall ve arkadafllar› (26) farelerde mide mukozas›n›n amonyak ve inf-lamasyon bafllatan ajanlara maruz kald›¤›nda artm›fl gastrin RNA mesaj› ürettiklerini göstermifllerdir. Bu da H. pylori’li hastalarda bulunan hipergastrineminin ortamda bulunan amon-ya¤a ba¤l› oldu¤unu (H. pylori üreaz›) düflündürmektedir. Bu-na ba¤l› olarak Khulusi ve arkadafllar› (27) duodeBu-nal ülser has-talar›nda H. pylori üreaz›n artm›fl oldu¤unu göstermifllerdir. H. pylori mukus tabakas›nda ve mukozaya yap›flt›¤›nda mukus ta-bakas› alt›ndaki hücreler için zararl› olan proteaz ve fosfoli-pazlar salg›lamaktad›r. Önemli olmasa da mukus yap›s›n›n bo-zulmas›n›n lümendeki hidrojen iyonlar›n›n mukozaya penetre olmas›n› art›rd›¤› söylenmektedir.
H. pylori patojenitesinde bir nokta da vakuol yap›c› sito-toksindir. Bu 87 kD’luk protein H. pylori sufllar›n›n %65’’inde vard›r ve epitel hücrelerinde vakuol oluflumundan sorumludur (28). Bu olay in vivo elektron mikroskopisi foto¤raflar›nda gö-rülebildi¤i gibi in vitro olarak da H. pylori ile inkübe edilen hücre kültürlerinde de gösterilebilir. ‹nfekte kiflilerde s›kl›kla bu toksine karfl› nötralizan antikorlar›n varl›¤› bu toksinin in vivo üretildi¤ini düflündürmektedir. Ülserli hastalardaki suflla-r›n daha çok toksin üreten sufllar, gastritli hastalarda ise toksin üretmeyen sufllar oldu¤u iddia edilmektedir. H. pylori ile ilgili duodenal ülser hastalar›n›n hemen tamam›nda vakuol yap›c› sitotoksin izole edilmifltir. Sitotoksin proteinini kodlayan gene Vac-A geni ad› verilmifltir. Vac-A tüm H. pylori sufllar›nda bu-lunmas›na ra¤men %65’inde aktif protein üretir (29).
‹kinci sitotoksin 127 kD’luk gen A veya Cag-A geni ile kodlanan bir sitotoksindir. Bu gen adac›¤›nda pic A ve pic B gen bölgeleri de bulunmaktad›r. Pic B’nin kodlad›¤› protein-ler epitel hücrede tirozin fosforilasyonunu indükleyerek infla-matuar cevab› bafllatan tirozin kinaz› aktive ederler. H. pylori sufllar›n›n %80’inde A geninin varl›¤› göserilmifltir. Cag-A vakuolizasyon yap›c› toksin için bir belirteçtir. Cag-Cag-A geni ancak Vac-A sitotoksik etkili oldu¤unda vard›r. Toksine karfl› antikorlar hemen bütün duodenal ülser hastalar›nda vard›r. Te-orik olarak Cag-A antikorunun yoklu¤u duodenal ülser olma-d›¤›n› gösterir.
H. pylori sufllar› proteinlerin disülfid ba¤lar›n› keserek de-natüre eden thioredoxin (CD-59) enzimine sahiptir. Bu enzim sayesinde mukus tabakas› içerisindeki müsinler ve daha önem-lisi konakta sekrete edilen nonspesifik ve spesifik Ig’ler (IgA, IgG ve IgM) denatüre edilerek immün defanstan korunurlar (2).
H. pylori’ye Karfl› ‹mmünolojik Yan›t
H. pylori’ye karfl› oluflan host reaksiyonunda hemen tüm sitokinlerin yap›m› artm›flt›r. Mononükleer hücre infiltrasyo-nunun büyük bölümünü T lenfositleri olufltururlar. Bunlar›n da ço¤u ‘helper’ T lenfositleridir. Duodenal ülserdeki Vac-A tok-sini ile iliflkili ortaya ç›kan nötrofil reaksiyonu (aktif gastrit) artm›fl doku hasar›na yol açar. Bu inflamatuar yan›t›n H. pylo-ri’yi eradike etmede etkisiz oldu¤u görülmektedir. Bunun ne-deni bakterinin kendisini nötrofil fagositik vakuolleri ile yok edilmesine karfl› koruyan süper oksid dismutaz (SOD) ve kata-laz üretmesi olabilir. SOD, süper oksidi hidrojene çevirir; ka-talaz da daha sonra H2O2’yi oksijen ve suya parçalar.
‹nfekte hastalar›n lamina proprias›nda görülen kronik inf-lamasyon sonucunda IgG ve IgA sal›n›r. Bu her iki antikor da serum ve tükürükte tan› için kullan›l›r. Genelde IgG daha du-yarl›d›r. H. pylori eradikasyonundan sonra IgA h›zla düfler. H. pylori enfeksiyonunun immünolojik yönünü araflt›rmak için gastrik mukoza kültüründe antikor üretimi araflt›r›lm›flt›r. E¤er kültür yap›lan biyopside H. pylori’ye spesifik antikorlar im-munoblot testi ile belirlenebilirse infeksiyon vard›r veya geçi-rilmifltir. Bu teknik ile bakteri kaybolduktan sonra dahi infek-siyonun immünolojik tan›s› yap›labilmektedir. Mide kanserli hastalar bu yöntem ile çal›fl›ld›¤›nda geçmiflte geçirmifl olduk-lar› H. pylori infeksiyonu saptanabilmektedir (30).
‹nflamasyon ve Karsinogenez
H. pylori’nin oluflturdu¤u kronik gastrit, gastrik karsinoma geliflimi için bir risk faktörüdür. Ayr›ca intestinal metaplazi ve atrofik gastrit H. pylori infeksiyonu ile birlik olup gastrik kan-sere yol açan di¤er iki patolojik etkendir. Gastrik karsinoma geliflimi ile ilgili bir hipoteze göre bakteriler nitrattan nitrit oluflumunu azaltmakta ve karsinojenik nitrozamin oluflumuna yol açmaktad›r (31). Di¤er bir mekanizma ise kronik inflama-tuar hücrelerin süperoksid ve nitrooksid oluflturarak karsinoje-nik etkisi olan reaktif oksijen türleri ve nitrozamin oluflumuna yol açmalar›d›r. Bugünkü kabüle göre kronik gastrit intestinal metaplaziye yol açmakta (atrofik gastrit) bu da malign de¤ifli-me u¤ramaktad›r. Son geliflde¤ifli-melere göre H. pylori eradikasyo-nu bu süreci durdurmakta ve bu olaylar zincirinde anahtar rol aynamaktad›r .
H. pylori infeksiyonunun karsinojenik etkisi diyet ve çev-resel faktörlerle de¤ifltirilebilmektedir. Sabola ve arkadafllar›
(32) H. pylori ile infekte hastalarda gastirk vitamin C seviye-lerinin düfltü¤ünü göstermifllerdir. Vitamin C antioksidan olup midede nitrozaminlerin oluflumunu engeller.
Mide adeno kanseri olusumunda baflka faktörlerin rolü ol-du¤unu gösteren baz› epidemiyolojik veriler de vard›r. Ameri-ka’da 1960’lara kadar birçok kifli H. pylori ile infekte olmufltur. Ancak mide kanseri 1930’lardan itibaren düflmeye bafllam›flt›r. Bu muhtemelen diyetin düzelmesi ve yaflam standard›n›n yük-selmesi ile ilgili olabilir. Blaser ve arkadafllar› (33) bu konuya e¤ilmifller Hawai’de yaflayan Japonlarda do¤um say›s› çok ol-du¤unda mide kanseri insidans›n› yüksek bulmufllard›r. Hipo-tezlerine göre son do¤an çocuk ve H. pylori ile infekte kardefl-lerinden çabucak H. pylori infeksiyonunun almakta bu risk ilk do¤an çocukta daha az olmaktad›r. Dolay›s› ile son do¤an ço-cukta mide kanseri riskinin artmas› infeksiyonun daha erken yaflta al›nmas› ile ilgilidir.
Klinik Formlar
Her ne kadar H. pylori insan midesinden s›kl›kla izole edil-se de infeksiyon birçok de¤iflik tip gasrointestinal hastal›¤a yol açar (34-37). Klinik aç›dan H. pylori’nin yol açt›¤› klinik formlar flöyledir.
Akut ‹nfeksiyon
Do¤al gönüllülerde oluflturulan veya rastlant›sal H. pylori infeksiyonlar›ndan sonra akut üst gastrointestinal sistem hasta-l›¤› beraberinde bulant› ve kar›n a¤r›s› görülür. Kusma ve atefl de olabilir.
Semptomlar 3-14 gün sürer. Ço¤u durumda 1 haftadan az seyreder. Doktora baflvuran ço¤u hasta besin zehirlenmesi olarak de¤erlendirilir. Özelikle çocuklarda diyare de bulunabilir. ‹n-feksiyonu takibeden günlerde fliddetli gastrit geliflir. Hipoklor-hidri oluflur ve bir y›l kadar sürebilir. H. pylori üzerinde çal›fl-malar›n› yo¤unlaflt›ran Barry J. Marshall (1), gönüllü bulama-y›nca H. pylori ile kendini infekte etmeye karar vermifl 106 mikroorganizma içeren H. pylori kültürünü içmifltir. 5 gün kadar kendini iyi hissetmifl ve sonras›nda bulant› ile asidsiz mide s›-v›s› kusmufltur. 14 gün sonra hastal›k kendili¤inden düzelmifl, fakat 8. gün yap›lan kültür ve histolojik incelemede a¤›r akut gastrit ve çok say›da H. pylori saptanm›flt›r. Marshall (1) böy-lece hipoklorhidri bulunan epidemik gastritle H. pylori aras›nda iliflki kurmufltur. Günümüzde hipoklohidri sendromunun ger-çekte H. pylori infeksiyonuna ba¤l› akut bir hastal›k oldu¤u kabul edilmifltir.
Kronik ‹nfeksiyon
Bugün art›k bilinmektedir ki, akut infeksiyondan sonra H. pylori infeksiyonu birçok insanda y›llarca sürmektedir. Bütün infekte kiflilerde kronik difüz süperfisyel gastrit oluflmaktad›r (38). Akut H. pylori infeksiyon semptomlar› kaybolmakta, H. pylori’ye ba¤l› kronik süperfisyel gastrit asemptomatik olarak sürmektedir. Ülsersiz dispepsi hastalar›nda yap›lan bir çal›fl-mada kontrol grubuna k›yasla H. pylori’ye infeksiyonunun yük-sek oranda varl›¤› gösterilmifltir (39).
Bu bulgular kronik H. pylori infeksiyonunun net olarak ta-n›mlanmam›fl heterojen bir grup gastrointestinal rahats›zl›¤› içine ald›¤›n› düflündürmektedir. Bu görüflü destekleyen bir bulgu da ülsersiz dispepsili hastalar›n antimikrobiyal tedaviye plasebodan daha iyi yan›t vermeleridir (40).
Duodenal Ülser
Duodenal ülser hastalar›n›n %90’dan fazlas›nda H. pylori infeksiyonu vard›r. E¤er duodenal ülser hastalar›nda H. pylori infeksiyonu yok ise etyolojik faktör Zollinger-Ellison sendromu aspirin veya nonsteroid anti inflamatuar (NSA‹) ilaç kullan›m› olabilir. H. pylori duodenumda metaplastik adac›klar halinde bulunan gastrik tip epitelde kolonize olur (gastrik metaplazi). Aktif duodenitte gastrik metaplazi ile H. pylori infeksiyonu aras›nda s›k› iliflki vard›r ve bu ülser için prekürsör bir lezyon-dur. Carrick ve arkadafllar› (41) yapt›¤› bir çal›flmada duode-numda H. pylori’nin varl›¤›n›n duodenal ülser riskini 51 kat ar-t›rd›¤›n› göstermifllerdir. Ayr›ca geçirilmifl H. pylori infeksiyonu, mide ve duodenum ülseri riskini art›rmaktad›r. H. pylori’nin duodenal ülserdeki net rolünü göstermek zordur. Zira bunun için bir hayvan modeli yoktur ve deneysel insan çal›flmalar›n›n hiçbiri ülsere do¤ru gidifli göstermemifltir. Ancak antimikrobi-yal ajanlar›n kullan›ld›¤› birçok tedavi çal›flmas›nda önemli bilgiler elde edilmifltir. Bu bilgiler flu flekilde özetlenebilir: [1] Antimikrobiyal ajanlar›n kullan›m› (asid bask›lay›c› tedavi ol-maks›z›n) duodenal ülseri asid bask›lay›c› tedaviler gibi iyilefl-tirebilmektedir. Benzer olarak asid bask›lay›c› tedavilere anti-mikrobiyal tedavi eklenmesi de ülser iyileflmesini h›zland›r-maktad›r. [2] Ülser iyileflmesini takiben H. pylori eradikasyonu sa¤land›¤›nda daha az nüks görülmektedir (42). K›sa süreli asid bask›lay›c› tedavilere antimikrobiyal tedavi eklendi¤inde H. pylori eradike olmakta; uzun vadede ülser nüksleri belirgin olarak azalmaktad›r. [3] Nüks oldu¤unda bu hemen daima H. pylori rekürans› ile beraber olmaktad›r. H. pylori eradikasyonu dört y›ldan uzun süre nükssüz dönem sa¤layabilmektedir. Tüm bunlar göz önüne al›nd›¤›nda H. pylori’nin ülser patogenezin-deki rolü iyice belirlenmektedir.
Mide Ülseri
Duodenal ülsere k›yasla daha az oranda (%50-80) benign mide ülserlerinde H. pylori infeksiyonu vard›r. Bunun sebebi mide ülserlerinde NSA‹ veya aspirin kullan›m›n›n daha yüksek oranda etkilemesidir. Mide ülser tedavisinde antimikrobiyal ajanlar›n kullan›lmas› duodenal ülsere benzer sonuçlar vermek-tedir (43).
Mide Kanseri
H. pylori kronik gastrite yol açt›¤›ndan ve kronik gastritin de mide kanseri geliflmesinde bilinen bir risk faktörü oldu¤un-dan bu mikroorganizman›n karsinogenezde rolü göz ard› edi-lemez. Geliflmifl ülkelerde mide kanseri insidans›n›n azalmas› H. pylori infeksiyonunu s›kl›¤›n›n az olmas› ile birliktedir.
H. pylori infeksiyonunun epidemiyolojik özellikleri mide kanserine benzer, her iki durumda da prevalans yafll›larda, si-yahlarda, düflük sosyoekonomik düzeyde, çocuklukta kötü yaflam koflullar›nda yaflayanlarda yüksektir. Ayr›ca mide kanseri için risk faktörü olan iki patolojik durum intestinal metaplazi ve at-rofik gastrit H. pylori infeksiyonu ile genelde beraberdir. H. pylori ve mide kanseri ile ilgili yap›lan EUROGAST çal›flma grubunun bir çal›flmas›nda H. pylori varl›¤›n›n mide kanseri s›kl›¤›n› 6 kat art›rd›¤› gösterilmifltir (44). Benzer bir araflt›r-mada da akut H. pylori infeksiyonu s›ras›nda karsinogenez için önemli faktörlerden olan hipo veya aklorhidri ile mide suyunda askorbik asid düzeylerinin düfltü¤ü gösterilmifltir (31).
Mide Lenfomas›
Ço¤u mide lenfomas› B lenfositlerinden kaynaklan›r ve “mucosa-associated lymphoid tumors” (MALT) diye adland›-r›l›r. H. pylori infeksiyonunun bu tümörlerle s›k› iliflkisi vard›r ve son çal›flmalarda ileri olmayan evrelerde H. pylori eradikas-yonunun tümör histolojisinde düzelme yapt›¤› gösterilmifltir (45). Retrospektif biyopsi çal›flmalar›nda MALT lenfomas›n›n %90 H. pylori ile iliflkili oldu¤u belirlenmifltir. Benzer olarak non-Hodgkin mide lenfomalar›n›n da H. pylori infeksiyonu ile iliflkisi vard›r. Burada patogenez olarak kronik antijenik stimu-lasyonun poliklonol lenfoid yan›t oluflturdu¤u ve bunlardan bi-risinin neoplastik transformasyona u¤rad›¤› düflünülmektedir.
H. pylori ve Kalp Hastal›¤›
H. pylori seropozitivitesi ile koroner kalp hastal›¤› aras›nda iliflki oldu¤u ilk defa 1994 y›l›nda Mendall ve arkadafllar› (46) taraf›ndan 111 kardiyoloji hastas› üzerinde yap›lan çal›flma ile gösterildi. Bu çal›flman›n sonuçlar›na göre H. pylori seropozi-tif kiflilerde koroner kalp hastal›¤› riski 2.28 kat art›yor idi. Yafl, kardiyovasküler risk faktörleri ve sosyo-ekonomik durum ç›kar›ld›¤›nda bu risk 1.9’a düflüyor idi. Bu konu üzerinde daha sonra birçok yay›n yap›lmakla birlikte H. pylori infeksiyonu ve koroner kalp hastal›¤› ile toplumda s›kl›kla karfl›lafl›ld›¤›ndan yafl, sosyo-ekonomik düzey, etnik grup gibi birçok faktör rol ala-bildi¤inden bu iliflki çok netleflmemifl olup literatürde giderek destek kaybetmektedir (47-50).
Kaynaklar
1. Marshall BJ. History of the discovery of Campylobacter pylori. In: Blaser MJ, ed. Campylobacter pylori in Gastritis and Peptic Ulcer Disease. New York: Igaku Shoin Medical Publishers, 1989: 7-23 2. Köksal F. Helicobacter pylori. In: Topçu AW, Söyletir G, Do¤anay
M, eds. ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Mikrobiyolojisi. ‹stanbul: Nobel T›p Kitabevleri, 2002: 1643-7
3. Blaser MJ. Helicobacter pylori and the pathogenesis of gastrodu-odenal inflamation. J Infect Dis 1990; 161: 626-33
4. Köksal F, Akan E, Sand›kç› M, et al. Üst gastrointestinal endosko-pi uygulamalarda Helicobacter pylori insidans›. Türk Mikrobiyol Cemiy Derg 1990; 20-4
5. Goodwin CS, Armstrong JA, Chilvers T, et al. Transfer of Campy-lobacter pylori and CampyCampy-lobacter mustelae to Helicobacter genus, H. pylori comb. nov. and Helicobacter mustelae comb. nov. respec-tively. Int J Syst Bacteriol 1989; 39: 397-405
6. Lee A, O’Rourke J. Gastric bacteria other than Helicobacter pylori. Gastroenterol Clin North Am 1993; 22: 21
7. Cussac V, Ferrero RL, Labigne A. Expression of Helicobacter pylo-ri urease genes in Eschepylo-richia coli grown under nitrogen-limiting conditions. J Bacteriol 1992; 74: 2466
8. Langenberg W, Rauws EAJ, Widjojokusuma A, et al. Identification of Campylobacter pyloridis isolates by restriction endonucleasa DNA analysis. J Clin Microbiol 1986; 24: 414-87
9. Sly LI, Bronston MA, Browman JP, et al. The phylogenetic position of Helicobacter nemestrinea. Int J Syst Bacteriol 1993; 43: 386-7 10. Baskerville A, Newell DG. Naturally occuring chronic gastritis and
Campylobacter pylori infection in the rhesus monkey. A potential model for gastritis in man. Gut 1988; 29: 465-72
11. Graham DY. Albert LC, Smith JL, et al. Iatrogenic Campylobacter pylori infection is a cause of epidemic achlorhydria. Am J Gastro-enterol 1988; 83: 974-80
12. Thomas JE, Gilosan GR, Darboe MK, et al. Isolation of Helicobac-ter pylori from human faeces. Lancet 1992; 340: 1194-5
13. Gürol V, Doppl W, Klör HV, et al. Sa¤l›kl› kiflilerde Helicobacter pylori s›kl›¤›. Türk Klin Gastroenterol Hepatol 1995; 6(1): 26-8 14. Mendall MA. Goggin PM, Molineaux N, Leuy J, Toosy T, Strochan
sero-positivity in adult life. Lancet 1992; 339: 896-7
15. Klein PD, Graham DY, Gaillaur A, et al. Water source as risk fac-tor for Helicobacter pylori infection in Peruian children. Lancet 1991; 337(80756): 1503-6
16. Taylor DN, Blaser MJ. The epidemiology of Helicobacter pylori in-fections. Epidemiol Rev 1991; 13: 42-59
17. Graham DY, Malaty HM, Evans DG, et al. Epidemiology of Heli-cobacter pylori in an asymptomatic population in the United States: effect of age, race and socioeconomic status. Gastroenterology 1991; 100: 1495-1501
18. Cullen DJE, Collins BJ, Christiansen KJ. When is Helicobacter pylori infection acquired? Gut 1993; 34: 1681-2
19. EUROGAST Study Group. Epidemiology of and risk factors for Helicobacter pylori infection among 3194 asymptomatic subjects in 17 populations. Gut 1993; 34: 1672-6
20. Karabiber N, Türet S, Ülker A, Onaran I. Normal popülasyonda Helicobacter prevalans›. Doga Turk J Medical Sci 1992; 16: 479-82 21. Befl›fl›k FS. Helicobacter pylori enfeksiyonu: epidemiyoloji ve
patogenez. Flora 1996; 3:160-6
22. Perez-Perez GI, Olivares AZ, Cover TL, et al. Characteristics of Helicobacter pylori variants selected for urease deficiency. Infect Immun 1992; 60: 3658-63
23. Paull G, Yardyley JH. Pathology of pylori associated gastric and oesophageal lesions. In: Blaser MJ, ed. Campylobacter pylori in Gastritis and Peptic Ulcer Disease. New York: Igaku Shoin Medical Publishers, 1989: 73-8
24. Suzuki M, Miura S, Suematsu M, et al. Helicobacter pylori-as-sociated ammonia production enhances neutrophil-dependent gast-ric mucosal cell injury. Am J Physiol 1992; 263: 6719-25 25. Kawano S, Tsujii M, Fusamato IT, et al. Chronic effect of
intragast-ric ammonia on gastintragast-ric mucosal structures in rats. Dig Dis Sci 1991; 36: 33-8
26. Dial EJ, Hall LR, Romero JJ, et al. An explanation for enhanced gastrin response to a meal in patients with Helicobacter pylori in-fection [Abstract]. Gastroenterology 1994; 106:(4;2 Suppl): 70 27. Khulusi S, Mendall MA, Patel P, et al. Is there a quantifiable
dif-ference in Helicobacter pylori infection density between DU and non DU patients? [Abstract]. Gastroenterology 1994; 106:(4; 2 Suppl): 70 28. Leunk RD, Johns PT, David BC, et al. Cytotoxic activity broth cul-ture filtrates of Campylobacter pylori. J Med Microbiol 1988; 26: 93-9
29. Covacci A, Censini S, Bugnoli M, et al. Molecular characterization of the 128 kDa immunodominant antigen of Helicobacter pylori as-sociated with cytotoxicity and duodenal ulcer. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 5791-5
30. Crabtree JE, Wyatt JT, Sobala GM, et al. Systemic and mucosal humoral responses to Helicobacter pylori in gastric cancer. Gut 1993; 34(10):1339-43
31. Sobala GM, Pignatelli B, Schoroh CJ, et al. Levels of nitrite, nit-rate, N-nitroso compounds, ascorbic acid and total bile acids in gastric juice of patients with and without precancerous conditions of the stomach. Carcinogenesis 1991; 12:193-8
32. Sobala GM, Schorah CJ, Pignatelli B. et al. High gastric juice as-corbic acid concentrations in members of a gastric cancer family.
Carcinogenesis 1990; 14: 291-2
33. Blaser MJ, Chyou Ph, Nomura A. Age at establishment of Helicobacter pylori infection and risk of gastric carcinoma, gastric ulcer and duodenal ulcer. A birth order and sibship size study [Abst-ract]. Gastroenterology 1994; 106: (4; 2 Suppl):53
34. de Boer WA, Tytgat GN. Search and treat strategy to eliminate Helicobacter pylori associated ulcer disease. Gut 2001; 48: 567-70 35. Hohenberger P, Gretschel S. Gastric cancer. Lancet 2003; 362
(9380): 305-15
36. Danesh J, Pounder RE. Eradication of Helicobacter pylori and non-ulcer dyspepsia. Lancet 2000; 355: 766-7
37. Lassen A, Hallas J, de Muckadell O. Eradication of Helicobacter pylori and use of antisecretory drugs: population based cohort study. Br Med J 2003; 327: 603
38. Dooley CP, Fitzgibbonzs PL, Cohen H, et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection and histologic gastritis in asymp-tomatic persons. N Engl J Med 1989; 321: 1562-6
39. Shallcross TM, Rathbone BJ, Heatley RV. Campylobacter pylori and non ulcer dyspepsia. In: Rathboze BJ, Heatley RV, eds. Campylobacter pylori and Gastroduodenal Disease. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1989: 155-6
40. Rokkas T. Pursey C, Uzoochina E, et al. Non-ulcer dyspepsia and short-term De-Nol therapy: a placebo-controlled trial with par-ticular reference to the role of Campylobacter pylori. Gut 1988; 29: 1386-91
41. Carrick J, Lee A, Hazell S, et al. Campylobacter pylori, duedonal ulcer and gastric metaplasia: possible role of functional heterotrop-hic tissue in ulcerogenesis. Gut 1989; 30: 790-7
42. George LI, Borady TS, Andews I, et al. Cure of duodenal ulcer af-ter eradication of Helicobacaf-ter pylori. Med J Aust 1990; 153: 145-9 43. Graham Dy, Lew GM, Klein PD, et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori infection on the long term recurrence of gastric or duedenal ulcer: a randomized, controlled study. Ann Intern Med 1992; 116: 705-8
44. The EUROGAST Study Group. An international assocation bet-ween Helicobacter pylori infection and gastric cancer. Lancet 1993; 341:1359-62
45. Ahmad A, Govil Y, Frank BB. Gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Am J Gastroenterol 2003; 98(5): 975-86 46. Mendall MA, Goggin PM, Molineaux N, Leury, Toosy T. Relation
of H. pylori infection and coronary heart disease. Br Heart J 1994; 71: 437-9
47. Kadanal› A, Taflyaran MA, Ertek M, Erol S. Helicobacter pylori in-feksiyonu ve koroner kalp hastal›¤› aras›ndaki iliflkinin anti-Helico IgG ile araflt›r›lmas›. ‹nfeks Derg 2003;17(1): 5-10
48. Adilo¤lu Ak, Nazl› C, Ar›do¤an BC, K›nay O, Can R, Ergene O. Aterosklerotik ve sa¤lam kiflilerde Helicobacter pylori ve serum C-reaktif protein birlikteli¤i. ‹nfeks Derg 2003;17(4): 405-8 49. Farsek B, Y›ld›r›r A, Akyön Y, et al. Detection of Chlamydia
pneumoniae and Helicobacter pylori DNA in human atherosclerotic plaques by PCR. J Clin Microbiol 2000; 38: 4408-11
50. Ameriso SF, Fridman EA, Liugorda FC, Sevlever GE. Detection of Helicobacter pylori in human carotid atherosclerotic plaques. Stroke 2001; 32: 385-91
