G‹R‹fi
Depresyon s›k görülen, uzun süreli ataklar› olan, yüksek süre¤enleflme, dep-reflme ve yineleme oranlar› gösteren, ciddi fiziksel ve psikososyal yeti kayb›na neden olan son derece y›-k›c› bir bozukluktur. Dep-resyonun neden oldu¤u ye-ti kayb› sosyal ve meslekî alanlarda olabilir ve kiflinin âile düzeni ile ekonomik durumuna ciddi olumsuz etkiler yapabilir. Bununla birlikte depresyon birey kadar çevresi ve bak›m›n› üstlenenler üzerinde de ciddi olumsuz etkiler yara-t›r. Hayat boyu yayg›nl›¤›-n›n %17-19 ve bir y›ll›k yay-g›nl›¤›n›n ise %1-9 aras›n-da oldu¤u bildirilen “Majör Depresif Bozukluk” (MDB)’ de, özk›y›m giriflimi sonu-cu ölüm oran›n›n %15 ol-du¤u ve özk›y›m sonucu ölümlerin yaklafl›k %50’sin-den MDB’nin sorumlu ol-du¤u bildirilmifltir. Bu ne-denlerle MDB ciddi bir halk sa¤l›¤› problemi ola-rak öne ç›kmaktad›r. Üste-lik depresyon, kolayca tan›-nan ve tedavi edilen bir bo-zukluk oldu¤u yönündeki önyarg›ya ra¤men yeterin-ce tan›s› konamayan ve te-davisi yap›lamayan bir
bo-zukluktur. Son y›llarda depresyonun süre¤en ve tekrarlay›c› bir seyir gösterdi¤i üzerinde s›k du-rulmaktad›r (Davis ve Glassman 1989, Angst 1992, 1999) ve psikiyatrlar aras›nda son y›llar›n en önemli bak›fl aç›s› de¤iflimi MDB’nin akut bir bozukluktan çok süre¤en bir rahats›zl›k olarak
kabûl edilmesidir (Judd 1997). Geçirilen her ata-¤›n yeni bir atak geliflme riskini artt›rd›¤› da bilin-mektedir; depresyon ata¤› geçiren bir kiflinin, ikinci bir depresyon ata¤› geçirme ihtimâli 2 y›l içinde %40, 5 y›l içinde %60, 10 y›l içinde %75 ve 15 y›l içinde %85 olarak bildirilmifltir. Bununla
D
D
Cengiz Akkaya*
SEROTONIN AND NORADRENALIN IN THE ETIOLOGY OF DEPRESSION
ABSTRACT
Depression is a frequent psychiatric disorder with long periods of episodes and a high risk of relapse, recurrence and chronicity. Depressive episodes may be deteriorating, and re-sult in physical and psychiatric disabilities. Data from the studies testing the role of neurot-ransmitters in the etiology, suggest the efficacy of noradrenergic as well as serotonergic drugs in the treatment of depression. Although the efficacy of antidepressants is related to these neurotransmitter systems, the etiology of depression remains unknown and possibly showing personal differences. Serotonergic and noradrenergic systems may not need to be related in the efficacy of antidepressants selective to serotonin or to noradrenalin in tre-ating depression. But opposite to this data different researches suggest that, antisants may be selective to serotonin or to noradrenalin but their efficacy in treating depres-sion may also share a common pathway. Nor a specific noradrenergic neither a specific serotonergic dysfunction hypothesis is adequate to clarify the etiology. Interaction betwe-en serotonin, noradrbetwe-enalin and other neurotransmitters may be complicating the etiology of depression. Some of the recent researches suggest that antidepressants acting on both serotonin and noradrenalin systems are more effective than drugs acting specifically on one neurotransmitter system.
Keywords: serotonin, noradrenalin, depression
* Uzman Psikiyatri Tlf. Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültes Psikiyatri Anabilim Dal› 16059 Görükle, BURSA / Tel: +90 224 442 84 00 / 1791 e-mail: cakkaya@uludag.edu.tr
E
EP
PR
RE
ES
SY
YO
ON
N E
ET
T‹‹Y
YO
OL
LO
OJJ‹‹S
S‹‹N
ND
DE
E S
SE
ER
RO
OT
TO
ON
N‹‹N
N
v
ve
e N
NO
OR
RA
AD
DR
RE
EN
NA
AL
L‹‹N
N
ÖZETDepresyon s›k görülen, uzun süreli ataklar› olan, yüksek süre¤enleflme, depreflme ve yi-neleme oranlar› gösteren, ciddi fiziksel ve psikososyal yeti kayb›na neden olan son dere-ce y›k›c› bir bozukluktur. Depresyon etiyolojisini nörotransmitter sistemleri ile aç›klamaya çal›flan çal›flmalar sonucunda elde edilen veriler, hem noradrenerjik hem de serotonerjik sistemlerin antidepresanlar›n oluflturdu¤u olumlu etki ile iliflkili oldu¤unu düflündürmekte-dir. Fakat depresyona neden olan özgün bozukluk hâlâ belirsizdir ve kiflisel farkl›l›klar gös-termesi olas›d›r. Serotonin ve noradrenalin üzerinden seçici olarak etki eden ajanlar›n, et-kilerini gösterebilmeleri için serotonerjik ve noradrenerjik sistemlerin birbirleri ile etkileflime girmelerine gerek olmayabilir yâni etkilerini farkl› ve birbirinden uzak mekanizmalarla gös-teriyor olabilirler. Buna ra¤men serotonerjik veya noradrenerjik nörotransmisyonun aktive olmas›n›n bâz› ara süreçler ve ortak yollar üzerinde benzer etki yaratarak, depresyonda bir iyiye gidifle neden oldu¤u da gösterilmifltir. Noradrenalinin depresyon tedavisindeki önemi üzerine artan bilgi birikimimiz göstermifltir ki, noradrenerjik nörotransmisyonda tek bafl›na bir de¤ifliklik ile yaln›zca serotonerjik nörotransmisyonda meydana gelen bir de¤ifliklik ile aç›klanamad›¤› gibi, depresyon etyolojisini aç›klamak mümkün de¤ildir. Di¤er nörotrans-mitterlerle olan etkileflimleri de içine alan anomâliler depresyonun zeminini oluflturuyor ola-bilir. Son zamanlarda yo¤unluk kazanan bâz› görüfllere göre, antidepresan aktivitesini bir-den fazla mekanizma arac›l›¤›yla gösteren ilâçlar›n, tek bir etki mekanizmas›na sâhip ilâç-lardan daha iyi etki sa¤lad›klar›na inan›lmaktad›r.
birlikte, bir depresif ata¤› olan kiflilerin yaklafl›k üçte biri en az iki y›l süren süre¤en bir seyir gös-terirler ve bu kifliler genellikle depresif ataklar aras›nda da tam olarak düzelmezler (Keller 2001). K›saca MDB, mortalite, morbidite ve ko-morbidite riskini büyük ölçüde artt›ran ciddi bir rahats›zl›kt›r (Kessler ve ark. 1994).
MDB’nin ve di¤er depresif bozukluklar›n eti-yolojisinde yer alan biyolojik etkenlerin varl›¤›na iliflkin kuramlar uzun y›llard›r ortaya konmakta-d›r. 1950’lerde monoamin oksidaz inhibitörleri-nin (MAO‹) ve trisiklik antidepresanlar›n (TSA) psikiyatrik bozukluklar›n tedavisinde kullan›lma-ya bafllanmas›yla birlikte, “Monoamin Hipotezi” ortaya at›lm›fl ve duygudurum bozukluklar›, dep-resyonun biyolojik etiyopatogenezi, nörotrans-mitterler ve nöroendokrin özellikler konusunda say›s›z araflt›rmalar yap›lm›flt›r. Monoamin hipo-tezi, üç biyojenik aminden (serotonin, noradre-nalin, dopamin) birisinin eksikli¤inin ve ifllevle-rinde ortaya ç›kan azalman›n veya reseptörlerin-deki say› ve duyarl›l›ktaki art›fl›n depresyonun al-t›nda yatan biyolojik düzenek oldu¤unu ileri sü-rer. Bu varsay›m, ilk oluflturuldu¤unda özellikle fonksiyonel olarak önemli reseptör bölgelerinde noradrenalinin (NA) tam veya k›smî yetersizli¤i-nin depresyonun nedeni oldu¤u düflünülmüfltür. Ancak yaklafl›k 35 y›l önce, depresif bozuklukla-r›n beyinde serotonin (5-HT) düzeyindeki azalma sonucu geliflti¤i düflüncesini öne süren “Seroto-nin/‹ndolamin Hipotezi” ortaya at›lm›flt›r. Bu hi-potez seçici serotonin gerial›m inhibitörlerinin (SSG‹) depresyon tedavisindeki etkililiklerinin gözlenmesi ile destek bulmufltur.
Serotonerjik sistem üzerinden etki eden SSG‹ serotonerjik nöronlar›n dentrit ve aksonlar›nda-ki serotoninin aktif ve enerji gerektiren bir süreç sonunda geri al›m›ndan sorumlu, sodyuma ve ›s›-ya ba¤›ml› serotonin tafl›y›c›lar›nda blokaja sebep olarak serotonin düzeyini hem akson terminalin-de hem terminalin-de somatoterminalin-dendritik alanda artt›r›rlar. So-matodendritik alandaki bir otoreseptör olan 5-HT1a reseptörlerinde, bu art›fl› takiben bir afla¤›-ya-regülasyon ve duyars›zlaflma meydana gelir. As›l görevi serotonin sal›verilmesini sürekli ola-rak bask›lamak olan bu reseptörün, bu de¤iflimiy-le bask›lama azal›r ve bir dezinhibisyon oluflur. Bunun sonucu olarak, akson terminallerinden sa-l›verilen serotonin miktar›ndaki art›fl h›zlan›r ve post-sinaptik reseptör alanlar›ndaki serotonin miktar› artar. Ancak geri-al›m inhibitörünün etki-sinin ilâc› al›r almaz bafllamas›na ra¤men, yukar›-da özetlenen düzene¤e ba¤l› olarak antidepresan
etki için birkaç hafta beklemek gerekir. Sonuç olarak ta prefrontal korteksteki serotonin art›fl›-n›n depresyonu giderdi¤ine ve 5-HT1a, 5-HT2a ve 5-HT2c reseptörlerinin depresyonda rol oyna-yan reseptörler oldu¤una inan›lmaktad›r (Racag-ni ve Brunello 1999, Stahl 1998). Çal›flmalar›n bü-yük ölçüde SSG‹ üzerine odaklanmas›yla, tüm an-tidepresanlar›n etkilili¤indeki son ortak yolun en bafltaki nörobiyolojik etkilerinden ba¤›ms›z ola-rak serotonin nörotransmisyonunu artt›rmak ol-du¤u üzerinde görüfl birli¤ine var›lm›fl ve norad-renalinin depresyondaki rolünden uzaklafl›lm›fl-t›r (Delgado ve Moreno 2000). Ancak, günümüz-de yap›lan ileri çal›flmalardan elgünümüz-de edilen sonuç-lar, azalm›fl beyin serotonin ifllevlerinin depres-yona özgül olmad›¤›n› ve birçok de¤iflik bozuk-lukta ortaya ç›kabilece¤ini göstermektedir.
Serotoninerjik yolaklar›n beyinde izole yolak-lar olmay›p birçok di¤er nörotransmitter yolakla-r› ile önemli kesiflmelerinin saptanmas›, depres-yonun etiyolojisinin aç›klanmas›nda serotoninin tek bafl›na yeterli olmad›¤›n› düflündürmektedir. Son çal›flmalar, noradrenalinin önemi üzerinde durmakta (Anand ve Charney 2000) ve depres-yonda kapsanan nörotransmitter sistemleri hak-k›ndaki görüfller özellikle, noradrenalin ve sero-tonin üzerine odaklanmaktad›r (Tamam ve Zeren 2002). Noradrenerjik sistem ve bu sistem üzerin-den etki eüzerin-den antidepresanlar›n yapt›klar› de¤i-fliklikler hakk›ndaki bilgilerimiz daha s›n›rl›d›r. Noradrenalin eksikli¤i, alfa-2 ve beta reseptör dis-fonksiyonlar› ile ilgili çeflitli iddialar bulunmakla birlikte depresyon etiyolojisinde, korteksteki be-ta-1 reseptörlerinin önemli bir rol oynad›¤›na inan›lmaktad›r. Noradrenerjik etkili antidepre-sanlar›n NA geri-al›m›n› bloke etmeleri ve sinap-tik aral›kta NA miktar›n› artt›rmalar› ile reseptör-lerde meydana gelen de¤ifliklikler ise hâlen net de¤ildir. Ancak beta-adrenoseptörlerdeki afla¤›-regülasyonun antidepresan cevap aç›s›ndan bir gösterge oldu¤u vurgulanmaktad›r (Racagni ve Brunello 1999, Leonard 1997).
Serotonerjik ve Noradrenerjik Sistemler
Depresyonun fizyopatolojisi aç›s›ndan çok önemli olduklar› s›k s›k vurgulanan, serotonerjik ve noradrenerjik sistemlerin özellikleri flu flekil-de özetlenebilir:
* Noradrenerjik sistem nöronlar›n›n yaklafl›k %50’si lokus seruleustad›r. Santral noradrenerjik nöronlar ön beyini, serebellumu ve spinal kordu içine alan birçok sinir sistemi bölgesine projeksi-yonlar yaparlar. Santral noradrenerjik nöronlar
retiküler aktive edici sistemin bir parças›d›r ve uyan›kl›k ile uyar›lmay› devam ettirmede önemli bir rol oynarlar. Ayr›ca çevreye karfl› verilen tep-kilerin kontrol edilmesi, dikkat, ö¤renme, bellek, duygudurumun düzenlenmesi, dürtü kontrolü ve motivasyon seviyeleri üzerine de etkilidirler (Ta-mam ve Zeren 2002).
Serotonerjik sistemin nöronlar› ise neredeyse tümüyle beyinde ve rafe nukleuslar›nda, orta be-yinden medulla oblangataya uzanan bir hat üze-rindedirler. Serotonerjik sistemin duygudurum düzenlenmesi, korku ve anksiyete, ö¤renme ve bellek, biliflsel kontrol, ifltah ve yemenin düzen-lenmesi, uyku, cinsel ifllevler, dürtü kontrolü, ge-liflimsel davran›fl›n düzenlenmesi, impulsivite ve irritabilite üzerine etkili oldu¤u düflünülmekte-dir (U¤uz ve Yurdagül 2002).
Depresyon etiyolojisini aç›klamaya yönelik bâz› deplesyon (nöron yolaklar›ndaki nörotransmit-ter depolar›n›n boflalt›lmas›) çal›flmalar› netice-sinde antidepresan ilâç aktivitesinin tek bir me-kanizmas›n›n olamayaca¤›, hem serotoninin hem de noradrenalinin önemli oldu¤u fleklinde bir hi-potez ortaya at›lm›flt›r. Monoamin ve serotonin hipotezlerinde iddia edilenin aksine depresyo-nun ortaya ç›kabilmesi için monoamin seviyesin-deki basit bir de¤ifliklikten daha fazlas›na ihtiyaç oldu¤u gözükmektedir. E¤er depresyona neden olan bozukluk, bâz› nöronlar›n NA ve 5-HT’ye uy-gun olarak cevap verebilme yetene¤indeyse, bu nörotransmitterlerin seviyesindeki âni bir art›fl›n depresyonu düzeltmiyor ve âni bir düflüflün dep-resyonu kötülefltirmiyor olmas› nas›l aç›klanabilir? Biliyoruz ki antidepresanlar›n verilmesi ile olumlu cevab›n oluflmas› aras›nda önemli bir za-man (yaklafl›k 2-6 hafta) vard›r. Bu antidepresan-lar›n, postsinaptik nöronlar›n monoaminlere ce-vap verme yeteneklerinde bir de¤iflikli¤e neden olarak etki etmelerine ba¤l› olabilir. Acaba bu de-¤ifliklik olduktan sonra monoamin seviyelerinde-ki her hangi bir de¤iflikli¤in nas›l bir etseviyelerinde-kisi olabi-lir? Postsinaptik reseptörlerin fonksiyonlar›ndaki anomâli subsellüler olabilir. fiu anda monoamin-lerin subsellüler seviyede ortak yollar› kulland›k-lar›na âit deliller mevcuttur. Beyinde NA ve 5-HT nöronlar›n›n aras›nda ciddi bir iliflki oldu¤unun vurgulanmas›na ra¤men bu etkileflimin d›fl›nda ba¤›ms›z etkilerin oldu¤u da aç›kt›r. Monoamin deplesyonu çal›flmalar› bu durumu a盤a kavufl-turmufltur. Deplesyon çal›flmalar›, NA ya da 5-HT’deki basit bir yetersizli¤in depresyonun nede-nini aç›klamakta baflar›s›z oldu¤unu ileri sürmek-tedir. Öyle olmasayd› bir monoamin deplesyonu
s›ras›nda sa¤l›kl› bir insan›n depresyona girmesi, depresyondaki birinin ise daha kötü olmas› gere-kirdi. Delgado ve Moreno’nun (2000) modeli depresyonun monoamin sistemleri ile modüle edilen beyin bölgelerindeki (örne¤in frontal kor-teks, hippokampus/amigdala ve bazal ganglia) bir disfonksiyonun sonucu oldu¤unu ileri sür-mektedir. Birçok farkl› etmen bu alanlarda özgün veya genel bir disfonksiyona neden olabilir. Bu da muhtemelen depresyon etiyolojisinin hetero-jen yap›s›na ba¤l›d›r. Antidepresanlar›n etkileri yâhut düzelttikleri belirti yelpazeleri aras›ndaki fark, NA ya da 5-HT’nin depresyona neden olan farkl› disfonksiyonlar üzerinde etkili olma yetile-ri ile ilgili olabilir ki, bu da farkl› cevaplar› do¤ur-maktad›r. Acaba belirli bir tip disfonksiyon alan› olan bir hasta hem NA hem de 5-HT’ye özgün farkl› ilâçlara benzer töropatik cevab› verebilir mi? Günümüzde depresyon etiyolojisi ve tedavisi üzerine çal›flan araflt›rmac›lar›n yo¤un olarak kendilerine sorduklar› bu sorular›n cevaplar›n›n bulunmas›n›n, etkili depresyon tedavisinde biz klinisyenlerin önünü açaca¤›na inan›lmaktad›r.
NA, rafe nukleusunda bulunan serotonerjik nöronlardan 5-HT sal›verilmesini artt›r›rken, benzer flekilde 5-HT’nin de noradrenerjik nöron-lar üzerinde henüz net onöron-larak ortaya konamam›fl bir etkisi oldu¤u düflünülmektedir. Yap›lan son çal›flmalar göstermektedir ki depresyonda mono-amin seviyelerinde ve presinaptik ile postsinap-tik nöron membranlar›nda bu monoaminlerin ba¤land›klar› reseptörlerde, meydana gelen de¤i-fliklikler depresyonun nedeni olmaktan çok so-nucudur. Son y›llarda depresyonda subsellüler nöronal ikinci haberci fonksiyonlar›nda bir dü-zensizlik oldu¤u düflünülmektedir. Bu hipoteze göre depresyonda santral sinir sisteminde, ana ikinci haberci sistemleri olan adenilat siklaz yo-lunda azalma ve fosfolipaz C yolu aktivitesinde artma sonucunda meydana gelen anormâllikler vard›r. Fosfotidil-inositol yolu da üzerinde duru-lan baflka bir ikinci haberci yoludur. Antidepre-sanlar›n hücre içindeki mesaj ileti mekanizmalar› üzerindeki etkilerini inceleyen çal›flmalar göster-mifltir ki, tedavi sonras›nda reseptör afla¤›ya-regü-lasyonuna ra¤men antidepresanlar net olarak cAMP üretimini artt›r›rlar ki, bu da sinyal ileti-minde artmaya neden olur. Bu bulgudan yola ç›-karak direkt olarak cAMP’yi artt›ran bâz› ajanlar›n (rolipram, papaverin) antidepresan etkilili¤i ol-du¤u görülmüfltür. Bu hipotez ile adrenerjik ve serotonerjik sistemler aras›nda ortak yollar oldu-¤u ile ilgili iddia aç›klanabilir hâle gelmifltir.
Bu yollar paylafl›lan G-proteini veya ikinci me-sajc› düzeyinde olabilir. Antidepresanlar›n de-vaml› kullan›lmas› sonucunda hem cAMP-ba¤›ml› hem de Ca+2/kalmodulin-ba¤›ml› fosforilizas-yonda de¤ifliklikler oldu¤u ile iliflkili veriler var-d›r. Bu etki protein ekspresyonunda bir de¤iflik ile sonuçlan›r. Bir nörotransmitterin reseptörü ile etkileflime girmesi G-proteini, ikinci mesajc› ve protein-kinaz üzerinden farkl› reseptörlerin nö-rotransmitterlerine olan affinitesinde veya ceva-b›nda de¤iflmelere neden olabilir. Yâni farkl› mo-noamin sistemlerine âit reseptör tipleri aras›nda karfl›l›kl› etkileflimler meydana gelebilir. Bu ne-denle G-proteinlerinde veya ikinci mesajc› düze-ne¤inin moleküler bileflenlerinde meydana gele-bilecek her hangi bir anomâlinin depresyonun patofizyolojisinde rol oynad›¤› düflünülebilir (Ra-cagni ve Brunello 1999). Bu veriler akla flu tür bir soruyu getirmektedir: Acaba seçici ajanlar etkile-rini, serotonerjik ve noradrenerjik sistemler ara-s›nda oldu¤u gösterilmifl bu etkileflimler nedeniy-le, gerçekten de yaln›zca seçici olarak etkiledikle-ri monoamin sistemleetkiledikle-ri üzeetkiledikle-rinden mi gerçekleflti-riyorlar? Yoksa kullan›lan madde hangi sistem üzerinden etkili olursa olsun, görülen cevap en-tegre transmisyon sistemindeki etkileflmelerin net sonucunun yans›mas› m›d›r?
Yap›lan çal›flmalarda görülmüfltür ki sâdece serotonin geri-al›m inhibisyonu yap›larak bafla-r›yla tedavi edilen ve idâme tedavisi alan bir dep-resyonda serotonin sentezinin inhibe edilmesi, belirtilerde bir geriye dönüfle neden olmaktad›r. Bunun tersine, sâdece noradrenalin geri-al›m in-hibisyonu ile tedavi edilmifl olanlarda serotonin sentezinin inhibe edilmesi belirtilerde böyle bir geriye dönüfle neden olmamaktad›r. Yâni seçici NA geri-al›m inhibisyonu faydal› etkisini göstere-bilmek için ortamda serotonin bulunmas›na çok fazla ihtiyaç duymuyor olabilir. Ancak NA geri-al›m inhibisyonu yapan maddeler de, etki göstere-bilmek için ortamda katekolamin bulunmas›na ihtiyaç duyarlar, hâlbuki serotonin geri-al›m›n› inhibe eden ilâçlar için buna ihtiyaç yoktur. Bu tür veriler seçici ajanlar›n etkililiklerini farkl› mo-noamin sistemleri üzerinden gösterdiklerine ifla-ret etmektedir ve bu ajanlar etkili olabilmek için ortamda bu monoaminlerin bulunmas›na ihtiyaç duyarlar (Frazer 2000).
Sonuç olarak denebilir ki, serotonerjik ve no-radrenerjik sistemler aras›nda hangi seviyede oldu-¤u tam olarak bilinemeyen bir iliflki vard›r. Ancak bu iliflkinin, serotonerjik veya noradrenerjik etkili antidepresanlar›n etkililiklerini ne ölçüde etkiledi-¤i veya etkilemedietkiledi-¤i net olarak bilinememektedir.
1950’li y›llardan önce etkili bir antidepresan yoktu ancak antidepresanlar›n keflfiyle ilk zaman-larda oluflan heyecan, zamanla yerini antidepre-san tedaviden fayda görmeyen %30-40’l›k grubun neden fayda görmedikleri kayg›s›na b›rakm›flt›r. Antidepresan tedaviye cevap veren bir grubun olmas›na ra¤men, MDB’si olan kiflilerin %40 ilâ %50 oran›ndaki bir k›sm›n›n tek bir ilâca cevap vermedikleri klinik çal›flmalardan elde edilen ve-rilerde görülmüfltür (Ferrier 2001, Bakish 2001). Depresyonda tedaviye yan›t, klinik çal›flmalar so-nucunda %70-80 oran›nda bulunurken, düzelme oranlar› %40-50 ve nüks oranlar› %50-80 aras›n-dad›r. Daha ileri bir analiz depresif bozukluklar›n ancak %20 ilâ %25’inin seçilen ilâca bak›lmaks›-z›n ilk antidepresan tedavi ile tam bir düzelmeye ulaflabildiklerini göstermektedir. Bu durum arafl-t›rmac›lar› daha ileri düzelme oranlar›n› yakala-mak ve nüks oran›n› azaltyakala-mak için yeni antidep-resanlar üretmek konusunda zorlamaktad›r (Ne-meroff 2000). Hâlen depresyonun biyolojik te-melinin noradrenalin ve/veya serotonin siste-mindeki bir âr›zaya ba¤l› oldu¤u büyük ölçüde kabûl görmekte olmas›na ra¤men, monoamin yo-laklar›n›n fizyolojisinin anlafl›lmas›n›n depres-yondaki monoamin defektinin etkilerinin anlafl›lma-s›na, uygun antidepresanlar›n üretilmesine ve tercih edilmesine yard›mc› olaca¤› düflünülmektedir.
Depresyonla ilgili olarak yay›nlanm›fl tedavi çal›flmalar›, ço¤unlukla TSA ve son y›llarda SSG‹ ile yap›lanlard›r. TSA’n›n enel olarak hem seroto-nerjik hem de noradreseroto-nerjik sistemler üzerine se-çici olmayan etkileri vard›r. Klinik olarak depres-yon tedavisinde gösterdikleri yüz güldürücü so-nuçlara ra¤men göreceli olarak noradrenalin ge-ri-al›m inhibitörü (NG‹) olan nortriptilin, desi-mipramin ve maprotilin gibi bâz› ajanlar›n alfa1-adrenerjik, muskarinik ve histaminerjik reseptör-lere istenmeyen etkileri yüzünden oluflan yan et-kileri bulunmaktad›r. SSG‹ ise daha seçici olmalar› nedeniyle TSA’n›n gösterdikleri bâz› yan etkileri göstermezler ve buna ba¤l› olarak ilâç uyum oranlar› da daha iyidir. Ancak bâz› alt gruplarda etkili olmad›klar› dikkati çekmifltir. Ayr›ca gastro-intestinal sistem yan etkileri ve sinirlilik/ajitas-yon gibi istenmeyen özelliklerinin olmas› nede-niyle uzun süreli kullan›mlar› ile ilgili sorunlar ortaya ç›kabilmektedir. Bununla birlikte çal›fl-malar sonucunda elde edilen veriler, hem norad-renerjik hem de serotonerjik sistemlerin anti-depresanlar›n oluflturdu¤u olumlu etki ile iliflki-li oldu¤unu düflündürmektedir. Fakat depresyo-na neden olan özgün bozukluk hâlâ belirsizdir ve kiflisel farkl›l›klar göstermesi muhtemeldir (Delgado ve Moreno 2000).
NA’n›n depresyon tedavisindeki önemi üzeri-ne artan bilgi birikimimiz göstermifltir ki, norad-renerjik nörotransmisyonda tek bafl›na bir de¤i-fliklik ile (yaln›zca serotonerjik nörotransmisyon-da meynörotransmisyon-dana gelen bir de¤ifliklik ile aç›klanamad›-¤› gibi) depresyon etiyolojisini aç›klamak müm-kün de¤ildir. Di¤er nörotransmitterlerle olan et-kileflimleri de içine alan anomâliler depresyonun zeminini oluflturuyor olabilir.
Depresyon tedavisinde SSG‹’nin TSA kadar et-kili olmad›klar›n›n ifâde edilmeye bafllanmas›yla, TSA’n›n bask›n olarak noradrenerjik sistem üze-rinden etkili olduklar› gerçe¤inden de yola ç›ka-rak, depresyonun tedavisi için farkl› aray›fllar içe-risine girilmifltir. Hem NG‹ hem de SSG‹ beta adre-noseptör afla¤›ya-regülasyonuna neden olurlar. Bu nedenle, her ikisinin kombinasyonu daha h›z-l› bir etkiye sebep olabilir (Khan ve ark. 1998). TSA kadar etkili ancak daha kolay tahammül edi-lebilen ve yüksek doz al›mlarda güvenli bir ajan›n üretilmesi çal›fl›lmalar›, daha h›zl› etki etti¤i ve daha iyi etki gösterdi¤i iddia edilen serotonin noradrenalin gerial›m inhibitörlerinin (SNG‹) (Horst ve Preskorn 1998) kullan›ma girmesine olanak sa¤lam›flt›r. Presinaptik noradrenalin ve serotonin geri-al›n›m›n› inhibe eden (Montgo-mery 1993) ve beta-noradrenerjik sistem üzerin-de h›zl› bir afla¤›ya-regülasyon yapan (Yardley ve ark. 1990) bilefliklerin antidepresan olarak et-kilili¤i preklinik (Mitchell ve Fletcher 1993) ve klinik çal›flmalarda spatlanm›flt›r (Schweizer ve ark. 1991, Guelfi ve ark. 1995, Rudolph ve ark. 1998).
Son zamanlarda yo¤unluk kazanan bâz› görüfl-lere göre, antidepresan aktivitesini birden fazla mekanizma arac›l›¤›yla gösteren ilâçlar›n, tek bir etki mekanizmas›na sâhip olan ilâçlardan daha iyi etki sa¤lad›klar›na inan›lmaktad›r (Stahl 1997). “‹kili Etki” düzene¤i ile ortaya ç›kan antidepresan etkinin, tek sistem üzerinden etki ile karfl›laflt›r›ld›-¤› ve cevap/tam remisyon oranlar› ve h›zl› etki aç›s›ndan üstün oldu¤unun gösterildi¤i birçok farkl› çal›flma vard›r (Clerc ve ark. 1994, Dierick ve ark. 1996, Costa de Silva 1998, Poirier ve Bo-yer 1999, Silverstone ve Ravindran 1999, Ru-dolph ve Feiger 1999, Mehtonen ve ark. 2000).
Afla¤›daki flema yukar›da bahsedilen “ikili et-ki”nin üstünlü¤üne iflâret ediyor olabilir. Ancak flu andaki veriler hangi mekanizman›n daha üs-tün oldu¤una iflâret edecek kesin ipuçlar›n› içer-memektedir (Frazer 2000).
Bu fleman›n üst bölümündeki model, seçici olarak noradrenerjik veya serotonerjik nöronlar üzerinden etki gösteren ilâçlar›n meydana getir-di¤i düzelmenin ayr› ve etkileflmeyen modeline
vurgu yapmaktad›r. Hem preklinik hem de klinik veriler, noradrenerjik bir ilâc›n etkili olabilmesi için serotonerjik fonksiyonlar› (yâhut tersi) etki-lemesinin gerekli oldu¤unu göstermemektedir. fieman›n alt bölümündeki model ise, noradrener-jik veya serotonernoradrener-jik nörotransmisyon aktivasyo-nunun bâz› ortak süreçlerde benzer bir etki mey-dana getirdi¤inin inkâr edilemeyece¤ini göster-mektedir.
SONUÇ
K›saca özetlemek gerekirse, 5-HT ve NA üze-rinden seçici olarak etki eden ajanlar›n, etkilerini gösterebilmeleri için serotonerjik ve noradrener-jik sistemlerin birbirleri ile etkileflime girmeleri-ne gerek olmayabilir; yâni etkilerini farkl› ve bir-birinden uzak mekanizmalarla gösteriyor olabilir-ler. Buna ra¤men serotonerjik veya noradrenerjik nörotransmisyonun aktive olmas›n›n bâz› ara sü-reçler ve ortak yollar üzerinde benzer etki yarata-rak, depresyonda bir iyiye gidifle neden oldu¤u da gösterilmifltir. Yukar›daki flemada da k›saca özet-lenen modellerden her hangi birinin üstün oldu-¤unun ispat›n›n, depresyon etiyolojisi ve tedavisi hakk›nda ciddi ipuçlar› içerdi¤ine inanmaktay›z.
Bâz› çal›flmalara göre, hem 5-HT hem de NA geri-al›m›n› engelleyen, “ikili etkili” bir antidep-resan olan venlafaksin’in yatan ve ayaktan tedavi gören, hafif-orta fliddetli depresyondan fliddetli depresyona, di¤er tedavilere dirençli depresyon-dan melânkolinin efllik etti¤i depresyona kadar genifl bir yelpâze içindeki depresif kiflilerde ≥150mg/gün dozlar›nda, SSG‹ ve TSA’ya eflit yâ-hut üstün bir etkilili¤i söz konusudur (Montgo-mery 1993, Feighner 1994, Mendlewicz 1995, Andrews ve ark. 1996). Ayr›ca venlafaksin ile dü-zelme ihtimâlini en üst seviyeye ç›karmak için günde en az 150 mg gerekti¤i (Khan ve ark. 1998, Silverstone ve Ravindran 1999) bildirilmifl-tir; bu muhtemelen bu doz itibâriyle ortaya ç›kan “ikili etkiye” ba¤l› olabilir. Venlafaksin’in doza ba¤l› olarak artan bir etkililik gösterdi¤ini vurgu-layan birçok çal›flmada bu düflünceyi
destekle-Art›fl› Art›fl›
Art›fl› Art›fl›
fiekil. Antidepresan etkisine, spekülatif model teklifleri
mektedir. (Prien ve ark. 1991, Mendels ve ark. 1993, Clerc ve ark. 1994, Rudolph ve ark. 1998, Khan ve ark. 1998).
Sonuç olarak, flöyle bir spekülasyon yap›labi-lir: Serotonerjik ve noradrenerjik ajanlar ister yal-n›zca seçici olarak etki ettikleri nörotransmitter sistemi üzerinden isterse de di¤er sistemleri etki-leyerek etkililiklerini göstersinler, hem noradre-nerjik hem de serotonoradre-nerjik sistemler antidepre-sanlar›n oluflturdu¤u olumlu etki ile iliflkilendiril-diklerine göre, her iki bak›fl aç›s› da bizi “ikili et-ki” düzene¤i gösteren SNG‹’nin daha üstün ajan-lar oldu¤u sonucuna götürebilir.
KAYNAKLAR
Anand A, Charney DS (2000) Norepinephrine dysfunction in depression. J Clin Psychiatry; 61(suppl 10): 16-24. Andrews JM, Ninan FT, Nemeroff CB (1996) Venlafaxine:
a novel antidepressant that has a dual mechanism of action. Depression; 4: 48-56.
Angst J (1992) Epidemiology of depression. Psychophar-macology (Berl), 106(suppl): 71-74.
Angst J (1999) Major depression in 1998: are we provi-ding optimal therapy? J Clin Psychiatry; 60(suppl 6): 5-9. Bakish D (2001) New standart of depression treatment: remission and full recovery. J Clin Psychiatry; 62(suppl 26): 5-9.
Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Palles J (1994) A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for major depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacol; 9: 139-143.
Costa e Silva J (1998) Randomized, double-blind compari-son of venlafaxine and fluoxetine in outpatients with major depression. J Clin Psychiatry; 59: 352-357. Davis JM, Glassman AH (1989) Antidepressant drugs.
Comprehensive Textbook of Psychiatry, 5. Edition, Vol 2. Kaplan HI, Sadock BJ, editors. Baltimore: Wil-liams and Wilkins, 1627-1655.
Delgado PL, Moreno FA (2000) Role of norepinephrine in depression. J Clin Psychiatry; 61(suppl 1): 5-12. Dierick M, Ravizza L, Realini R et al. (1996) A double-blind
comparison of venlafaxine and fluoxetine for treat-ment of major depressions in outpatients. Prog Neuropsychopharmacol and Biol Psychiatry; 20: 57-71. Feighner JP (1994) The role of venlafaxine in rational
antidep-ressant therapy. J Clin Psychiatry; 55 (suppl A): 62-68. Ferrier IN (2001) Characterizing the ideal antidepressant
therapy to achieve remission. J Clin Psychiatry; 62 (suppl 26): 10-15.
Frazer A (2000) Norepinephrine involvement in antidep-ressant action. J Clin Psychiatry, 61(suppl 10): 25-30. Guelfi JD, White C, Hacketi D et al. (1995) Effectiveness of
venlafaxine in patients hospitalized for major depres-sion and melancholia. J Clin Psychiatry; 56: 450-458. Horst WD, Preskorn SH (1998) The pharmacology and
mode of action of venlafaxine. Rev Contemp Phar-macother; 9: 293-302.
Judd LL (1997) The clinical course of unipolar major dep-ressive disorder. Arch Gen Psychiatry; 54: 989-991. Keller M (2001) Role of serotonin and noradrenaline in
social dysfunction: a review of data on reboxetine and
the Social Adaptation Self-evaluation Scale (SASS). Gen Hosp Psychiatry; 23: 15-19.
Khan A, Upton GV, Rudolph RL et al. (1998) The use of venlafaxine in the treatment of major depression and major depression associated with anxiety: a dose-res-ponse study. Venlafaxine investigator study group. J Clin Psychopharmacol; 18: 19-25.
Leonard BE (1997) The role of noradrenaline in depres-sion: a review. J Psychopharmacol; 11(4 suppl): 39-47. Mehtonen OP, Sogaart J, Roponen et al. (2000) Ran-domized, double-blind comparison of venlafaxine and sertraline in outpatients with major depressive disor-der. J Clin Psychiatry; 61: 95-100.
Mendels J, Johnston R, Mattes J et al. (1993) Efficacy and safety of bid doses of venlafaxine in a dose-response study. Psychopharmacol Bull; 29: 169-174.
Mendlewicz J (1995) Pharmacologic profile and efficacy of venlafaxine. Int Clin Psychopharmacol; 10 (suppl 2): 5-13. Mitchell PJ, Fletcher A (1993) Venlafaxine exhibits pre-clinical antidepressant activity in the resident-intruder social in-teraction paradigm. Neuropharmacology; 32: 1001-1009. Montgomery SA (1993) Venlafaxine: a new dimension in
antidepressant pharmacotherapy. J Clin Psychiatry; 54: 119-126.
Nemeroff CB (2000) Norepinephrine: neurotransmitter for the millennium. J Clin Psychiatry; 61(suppl 10): 3-4. Poirier M-F, Boyer P (1999) Venlafaxine and paroxetine in treatment-resistant depression. Double-blind, ran-domised comparison. Br J Psychiatry; 175: 12-16. Prien RF, Carpenter LL, Kupfer DJ (1991) The definition
and operational criteria for treatment outcome of major depressive disorder: a review of the current research literature. Arch Gen Psychiatry; 48: 796-800. Racagni G, Brunello N (1999) Physiology to functionality:
the brain and neurotransmitter activity. Int Clin Psychopharmacol; 14(suppl 1): 3-7.
Rudolph RL, Fabre LF, Feigher JP et al. (1998) A ran-domized, placebo-controlled, dose-response trial of venlafaxine hydrochloride in the treatment of major depression. J Clin Psychiatry, 59: 116-122.
Rudolph RL, Feiger AD (1999) A double-blind, ran-domized, plasebo-controlled trial of once-daily ven-lafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression. J Affect Disord; 56: 171-181. Schweizer E, Weise C, Clary C et al. (1991)
Placebo-cont-rolled trial of venlafaxine for the treatment of major depression. J Clin Psychopharmacol; 11: 233-236. Silverstone PH, Ravindran A (1999) For the venlafaxine
XR 360 study group, once-daily venlafaxine extended release (XR) compared with fluoxetine in outpatients with depression and anxiety. J Clin Psychiatry; 60: 22-28. Stahl SM (1997) Are two antidepressant mechanisms
bet-ter than one? J Clin Psychiatry; 58: 339-340.
Stahl SM (1998) Basic psychopharmacology of antidepres-sant, part 1: Antidepressants have seven distinct mec-hanism of action. J Clin Psychiatry; 59(Suppl 4): 5-14. Tamam L, Zeren T (2002) Depresyonda Serotonerjik
Düzenekler. Klinik Psikiyatri Dergisi; Cilt 5, Ek 4: 11-18. U¤uz fi, Yurdagül E (2002) Noradrenerjik Sistem ve
dep-resyon. Klinik Psikiyatri Dergisi; Cilt 5, Ek 4: 19-23. Yardley JP, Husbands GE, Stack G ve ark. (1990)
2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl) elhylamine derivatives synthesis and antidepressant activity. J Med Chem; 33: 2899-2905
