191 Nilay HAKAN 1,a
Petek Uzay ÇETİNKAYA 2,b
Mustafa AYDIN 3,c 1 Muğla Sıtkı Kocaman Üniversitesi,
Tıp Fakültesi,
Neonatoloji Bilim Dalı, Muğla, TÜRKİYE 2 Muğla Sıtkı Kocaman Üniversitesi,
Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları Anabilim Dalı, Muğla, TÜRKİYE
3 Fırat Üniversitesi, Tıp Fakültesi,
Neonatoloji Bilim Dalı, Elazığ, TÜRKİYE a ORCİD: 0000-0002-6575-7640 b ORCİD: 0000-0002-0236-8330 c ORCİD: 0000-0003-1555-2417 Geliş Tarihi : 22.05.2019 Kabul Tarihi : 22.10.2019
Tanatoforik Displazi Tip 1 Tanısı Konulan Bir Yenidoğan
Olgusu
*Tanatoforik displazi, fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 (FGFR3) genindeki mutasyonun neden olduğu, kısa ekstremiteler ile kendini gösteren letal bir iskelet displazisi tablosudur. Karakteristik olarak makrosefali, dar toraks yapısı, vertebralarda düzleşme, kısa ve yassı ekstremiteler ile femurda eğrilme görülür. Burada tipik klinik ve radyolojik bulguları yanında FGFR3 gen analizi ile tanatoforik displazi tip 1 tanısı konulan bir olgu sunulmuştur.
34. gebelik haftasında 2160 g ağırlığında doğan olgunun fizik muayenesinde makrosefali, belirgin alın, dar göğüs kafesi, eğri ve kısa ekstremiteleri vardı. İskelet grafilerinde vertebra korpuslarında platispondili, kısa kostalar ve kısa uzun tübüler kemikler vardı. Moleküler genetik analizde FGFR3 geni ekzon 7’de heterozigot p.R248C (c.742C>T) mutasyonu saptandı.
İskelet displazisi bulguları olan olguların ayırıcı tanısında tanatoforik displazi de düşünülmelidir.
FGFR3 gen analizi yapıldıktan sonra aileye genetik danışmanlık verilmelidir.
Anahtar Kelimeler: Tanatoforik displazi, iskelet displazisi, mutasyon, fibroblast büyüme faktörü 3
A Newborn Case Diagnosed with Thanatophoric Dysplasia Type 1 Thanatophoric dysplasia is a lethal skeletal dysplasia manifested by short extremities which is caused by a mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) gene. Characteristically, macrocephaly, narrow thorax, flattening in the vertebrae, bowing in the femur with short and flat extremities is seen. Herein, we present a case of thanatophoric dysplasia type 1 diagnosed by typical clinical and radiological findings, and FGFR3 gene analysis.
The patient born at the 34th gestational week with a 2160 g birth weight was found to have macrocephaly, marked forehead, narrow thorax, curved and short extremities on physical examination. Skeletal X-rays showed platyspondyly in the vertebral corpus, short ribs and short long tubular bones. Molecular genetic analysis revealed a heterozygous p.R248C (c.742C> T) mutation in the FGFR3 gene exon 7.
Thanatophoric dysplasia should be considered in the differential diagnosis of cases with skeletal dysplasia.
Key words: Thanatophoric dysplasia, skeletal dysplasia, mutation, fibroblast growth factor 3 Giriş
Tanatoforik displazi (TD, OMIM: 273680), sık görülen letal bir iskelet displazisidir. İlk defa 1967 yılında Maroteux ve ark. (1) tarafından tanımlanmıştır. Sıklığının her 35.000 ile 50.000 doğumda bir olduğu tahmin edilmektedir (2). Otozomal dominant kalıtıma sahip olmasına karşın ölümcül seyrettiği için vakaların tamamı yeni bir mutasyon sonucu ortaya çıkmaktadır (3, 4). Karakteristik olarak makrosefali, belirgin alın, çökük burun kökü, dar toraks yapısı, vertebralarda düzleşme, fazladan olan deri kıvrımları ile birlikte kısa ve yassı ekstremiteler, femurda eğrilme bulgularına rastlanır (2). Toraksın dar olması nedeniyle oluşan pulmoner hipoplazi erken postnatal dönemde en sık ölüm nedenidir (5). TD, radyolojik görünümü temel alarak iki alt tipe ayrılır. En sık görülen tip 1 formu, hafif düzeyde kraniyosinostoz ve femurda eğrilme ile karakterizedir. Buna karşın tip 2 formunda, düz femurlar ve sıklıkla kafada yonca yaprağı bulgusu vardır (2, 6). Kıkırdak dokusundaki kondrosit yapısının bozukluğuna bağlı olarak büyüme kıkırdağı gelişmemiştir. Metafizyel kemik lateral olarak büyür ve kıkırdak doku fibrotik bir haldedir (2, 3).
TD, ciddi osteokondrodisplazilerden biri olup mikromeli ve kraniyofasiyal anomaliler ile seyreden akondroplazi gibi displastik sendromlarla karışabilir (3, 6). Bu klinik benzerlik nedeniyle kesin TD tanısı koyabilmek için moleküler analiz gerekmektedir. TD’ye fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 (FGFR3) genindeki mutasyonlar neden olmaktadır. FGFR3 geni 4. kromozomun kısa kolu üzerinde (4p16.3) yer alır (3). FGFR3 proteinin en önemli etkisi kıkırdak büyümesi üzerine olduğu için kondrosit proliferasyonunu baskılayarak iskelet büyümesini sınırlar. Diğer bir deyişle bu protein kemik büyümesinin fizyolojik negatif bir regülatörüdür (7, 8).
* 55. Türk Pediatri Kurumu Kongresi, 28 Nisan - 2 Mayıs 2019, Girne / Kuzey Kıbrıs Türk Cumhuriyeti. Yazışma Adresi Correspondence Nilay HAKAN Muğla Sıtkı Kocaman Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Neonatoloji Bilim Dalı
Muğla - TÜRKİYE nhakan@hotmail.com
OLGU SUNUMU
F.Ü.Sağ.Bil.Tıp.Derg. 2019; 33 (3): 191 - 194 http://www.fusabil.orgHAKAN N. ve Ark. Tanatoforik Displazi Tip 1 Tanısı Konulan… F.Ü. Sağ. Bil. Tıp Derg.
192
Bu makalede, prenatal dönemde yapılan ultrasonografik (USG) görüntülemede kısa ekstremiteler ve dar toraks yapısı bulguları olan, postnatal dönemde tipik klinik ve radyolojik bulguları yanında yapılan FGFR3 geni dizi analizinde heterozigot mutasyon saptanan bir tanatoforik displazi tip 1 olgusu sunulmuştur.
Olgu Sunumu
Otuz bir yaşındaki annenin üçüncü gebeliğinden 34. gebelik haftasında 2160 g ağırlığında normal vajinal yolla doğan kız bebek doğumdan sonra iç çekme tarzında solunumu ve bradikardisi olması nedeniyle balon-maske ile pozitif basınçlı ventilasyon uygulanarak yenidoğan yoğun bakım ünitesine alındı. Klinik izleminde solunum sıkıntısının devam etmesi nedeniyle entübe edilerek mekanik ventilatöre bağlandı. Antenatal öyküsünde fetal USG ile femur kısalığı saptandığı öğrenildi. Olgunun anne-babası arasında akrabalık yoktu. Aile hikayesinde herhangi bir konjenital anomali öyküsü yoktu. Vücut ağırlığı 2160 g (25-50 persentil), boyu 40 cm (<10 persentil), baş çevresi 35 cm (> 97 persentil) idi. Fizik muayenesinde makrosefali, öne doğru çıkık alın, basık burun kökü, mikrognati, kısa boyun, dar göğüs kafesi, abdominal distansiyon ve kısa ekstremiteleri vardı (Şekil 1). İskelet grafilerinde hipoplastik skapula, kısa kostalar, dar toraks yapısı, H-şeklinde vertebraya eşlik eden vertebra korpuslarında platispondili, iliak karelenme ve uzun tübüler kemiklerde simetrik kısalık vardı (Şekil 2). Ekokardiyografik incelemede patent duktus arteriozus, atriyal septal defekt, pulmoner hipertansiyon, triküspit yetmezliği ve mitral yetmezlik saptandı. Kranial ve batın USG’de anormal bir bulgu yoktu. Olgudan yapılan
FGFR3 geni dizi analizi sonucunda, ekzon 7’de
heterozigot p.R248C (c.742C>T) mutasyonu saptandı. Tüm bu bulgular tanatoforik displazi tip 1 (OMIM: # 187600) ile uyumluydu. Hasta, postnatal 32. günde solunum yetmezliği nedenleriyle kaybedildi. Sonraki gebelikler için aileye genetik danışmanlık verildi.
Şekil 1. Olgunun genel görünümü
Şekil 2. İskelet grafilerinde hipoplastik skapula, kısa kostalar,
dar toraks yapısı, H-şeklinde vertebraya eşlik eden vertebra korpuslarında platispondili, iliak karelenme ve uzun tübüler kemiklerde simetrik kısalık dikkati çekmektedir.
Tartışma
İskelet displazilerinin birçok tipi mevcuttur. Ağır iskelet displazilerinin çoğunluğu prenatal dönemde bulgu vermesine karşın intrauterin hayatın birinci trimesterinde kemiklerdeki patolojik değişiklikleri belirlemek ve tanı koymak zordur (9). Gebeliğin 12. haftasında frontal çıkıntı, nukal geçirgenlik ve kısa ekstremiteler gibi USG bulguları spesifik iskelet displazisi tanısı koymada ve uygun obstetrik ve genetik tedavi yaklaşımını belirleme yönünden çok değerlidir. İkinci trimesterin başında kısa ve küçük toraks yapısı, uzun kemiklerde eğrilik özellikle 2D ve 3D USG görüntülemede saptanabilir (10). Sadece USG ile vakaların %40-88’ine doğru tanı konabildiği bildirilmiştir (11). Gebeliği sonlandırma kararı verirken tek başına toraks büyüklüğünü değerlendirmek yerine toraks çapı ve toraksın abdomene oranını değerlendirmek daha yararlıdır (12). Ciddi derecede ekstremite kısalığı ve ileri derecede dar toraks yapısına pulmoner hipoplazinin eşlik ettiği letal iskelet displazisi tanısı/olasılığı gebeliği sonlandırmak için genellikle yeterli bir endikasyondur. Prenatal dönemde anormal USG bulguları yanında amnion sıvısından elde edilecek hücrelerden FGFR3 gen analizi ile tanı kesinleştirilebilir (13). Olguda prenatal 18. haftada tüm ekstremitelerde kısalık ve dar toraks yapısı saptanmış̧ olup ön planda akondroplazi, akondrogenezis ve TD düşünülmüştür. Fetal dönemde moleküler çalışma planlanmış olmasına karşın aile amniyosentez yapılmasına izin vermemiştir.
Fizik muayenede kısa boy, makrosefali, burun kökü basıklığı, normal gövde boyuna karşın dar toraks
Cilt : 33, Sayı : 3 Tanatoforik Displazi Tip 1 Tanısı Konulan … Kasım 2019
193
yapısı, hipertelorizm, basık vertebra korpusu, kısa eğik uzun kemikler (mikromeli) ve hipotoni vardır. Radyolojik olarak kısa kostalar, dar toraks yapısı, yassı ve kısa vertebralar yanında genişlemiş intervertebral aralıklar görülmektedir. Skapula ve pelvis yapısı küçük, kısa ve kare seklindedir. Belirgin platispondilizis ile geniş, kısa ve kısmen eğri tübüler kemiklerden dolayı “telefon ahizesi görünümü” vardır (2). Olgunun morfolojik özellikleri ve radyolojik bulguları TD tip 1 ile uyumluydu.
FGFR3 geninin moleküler analizinde, ekzon 7’de
c.742C>T nükleotid değişikliği ile heterozigot p.R248C mutasyonu saptanması sayesinde TD tip 1 tanısı doğrulandı. TD tip 1 vakalarında en sık heterozigot p.R248C (c.742C>T) mutasyonuna rastlanır (10). Bu mutasyonu c.1118A>G (Y373C) mutasyonu ve durdurucu kodon mutasyonları takip eder (14). FGFR3 proteini üç temel bölümden oluşur: Bunlar, üç immunglobulin benzeri bölge içeren bir ekstrasellüler alan, bir transmembran segment ve iki tirozin kinaz (TK) birimini kapsayan bir intrasellüler alandır (15). Normal şartlarda FGFR3 geni kemik hücrelerinin gelişimi, farklılaşması ve proliferasyonunu kontrol eder.
FGFR3 mutasyonunun kazanılması ile TK bağımsız olarak aktive olur ve kemik ve kıkırdak doku ile ilgili gelişimsel defektlere yol açar. Kondrositlerin proliferasyonu ve normal hücre siklusu etkilenerek kemiklerin uygun şekilde longitudinal büyümesi engellenir (2, 3, 16). Delezoide ve ark. (17) TD’nin patomekanizmasını değerlendirdikleri çalışmalarında kıkırdak dokudaki FGFR3’ün yapısal aktivasyonun kondrositlerin terminal farklılaşmasını engellediğini bildirmişlerdir. Wilcox ve ark. ise (2), TD tanısı alan 91 vakayı incelemişler ve tüm vakalarda FGFR3 mutasyonu saptamışlardır. Vakaların %81.3’ünde TD tip 1, geri kalanlarında ise TD tip 2 formunun olduğunu belirlemişlerdir. TD tip 1 mutasyon profillerini ekzon 7’de R248C ve R249C, ekzon 10 da ise Y373C’nin oluşturduğunu, diğer taraftan TD tip 2’de ise sadece K650E’nin oluşturduğunu bildirmişlerdir.
TD’ye santral sinir sitemi (SSS) anomalileri eşlik edebilir. SSS anomalileri gebeliğin geç döneminde oluşan sinostoz gibi kafatasındaki kemik değişikliklerine sekonder gelişmek yerine altla yatan
FGFR3 mutasyonu nedeniyle gelişir. Fare modelinde FGFR3’ün beyinde apopitozun azaltılması ve progenitör proliferasyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir. En tipik nöropatolojik değişiklikler megaloansefali, hipokampus displazisi, dentat nükleusun rudimenter kalması, polimikrogiri, temporal lob hiperplazisi, subependimal nöronal heterotopya ve subaraknoid nörogliyal heterotopyadır. Bunlarla birlikte, temporal lob ventrikülomegalisi sık görülmektedir. Serebellum hipoplastik bir yapıda ya da normal olabilir (10, 18). Olguun transfontanel USG görüntülemesi normal olarak değerlendirilmesine karşın kraniyal manyetik rezonans görüntüleme yapılamadı. TD’li hastalarda SSS anomalileri dışında ayrıca at nalı böbrek, hidronefroz, atrial septal defekt, triküspit kapak bozuklukları, anal atrezi ve radioulnar eklem sinositozisi gibi diğer anomalilerin de eşlik edebileceği bildirilmiştir. Ayrıca literatürde TD’ye eşlik eden Pierre Robin sekansı gibi nadir olgular da bildirilmiştir (19). Sunulan olguda patent duktus arteriozus ve atriyal septal defekt eşlik eden diğer anomalilerden idi. Ayrıca olguda gözlenen pulmoner hipertansiyon tablosunun klinik takipler sırasında kendiliğinden düzeldiği gözlendi. Bu hastalar genellikle pulmoner hipoplazi ve solunum yetmezliği nedeniyle doğumdan kısa bir süre sonra ölürler (20). Sunulan olguda postnatal 32. gününde solunum yetmezliği nedeni ile kaybedildi.
Burada sunulan hasta prenatal dönemde dar toraks yapısı ve ekstremite kısalığı saptanan bir olgu idi. Doğum sonrası klinik, radyolojik ve moleküler genetik değerlendirmeler sonucu tanatoforik displazi tip 1 tanısı konuldu. Bu yazı ile tanatoforik displazi olgularına dikkat çekmek ve ayrıca tanının doğrulanması ve genetik danışmanlık verilebilmesi için
FGFR3 gen analizinin yapılabileceğini vurgulamak
istedik.
Kaynaklar
1. Maroteaux P, Lamy M, Robert JM. Thanatophoric dwarfism. Presse Med 1967; 75: 2519-2524.
2. Wilcox WR, Tavormina PL, Krakow D, et al. Molecular, radiologic, and histopathologic correlations in thanatophoric dysplasia. Am J Med Genet 1998; 78: 274-281.
3. Vogt C, Blaas HG. Thanatophoric dysplasia: Autopsy findings over a 25-year period. Pediatr Dev Pathol 2013; 16: 160-167.
4. Martínez-Frías ML, Ramos-Arroyo MA, Salvador J. Thanatophoric dysplasia: An autosomal dominant condition? Am J Med Genet 1988; 31: 815-820.
5. Baker KM, Olson DS, Harding CO, Pauli RM. Long-term survival in typical thanatophoric dysplasia type 1. Am J Med Genet 1997; 70: 427-436.
6. Tavormina PL, Shiang R, Thompson LM, et al. Thanatophoric dysplasia (types I and II) caused by distinct
mutations in fibroblast growth factor receptor 3. Nat Genet 1995; 9: 321-328.
7. Rousseau F, Saugier P, Le Merrer M, et al. Stop codon FGFR3 mutations in thanatophoric dwarfism type 1. Nat Genet 1995; 10: 11-12.
8. Foldynova-Trantirkova S, Wilcox WR, Krejci P. Sixteen years and counting: the current understanding of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in skeletal dysplasias. Hum Mutat 2012; 33: 29-41.
9. Krakow D, Alanay Y, Rimoin LP, et al. Evaluation of prenatal-onset osteochondrodysplasias by ultrasonography: A retrospective and prospective analysis. Am J Med Genet A 2008; 146A: 1917-1924. 10. Wainwright H. Thanatophoric dysplasia: A review. S Afr
Med J 2016; 106: S50-53.
11. Parilla BV, Leeth EA, Kambich MP, Chilis P, MacGregor SN. Antenatal detection of skeletal dysplasias. J Ultrasound Med 2003; 22: 255-261.
HAKAN N. ve Ark. Tanatoforik Displazi Tip 1 Tanısı Konulan… F.Ü. Sağ. Bil. Tıp Derg.
194
12. Wong HS, Kidd A, Zuccollo J, et al. A case of thanatophoric dysplasia: The early prenatal 2D and 3D sonographic findings and molecular confirmation of diagnosis. Fetal Diagn Ther 2008; 24: 71-73.
13. Chen CP, Chern SR, Wang W, Wang TY. Second-trimester molecular diagnosis of a heterozygous 742 --> T (R248C) mutation in the FGFR3 gene in a thanatophoric dysplasia variant following suspicious ultrasound findings. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 17: 272-273.
14. Xue Y, Sun A, Mekikian PB, et al. FGFR3 mutation frequency in 324 cases from the international skeletal dysplasia registry. Mol Genet Genomic Med 2014; 2: 497-503.
15. Perez-Castro AV, Wilson J, Altherr MR. Genomic organization of the human fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) gene and comparative sequence analysis with the mouse Fgfr3 gene. Genomics 1997; 41: 10-16.
16. Lievens PM, Liboi E. The thanatophoric dysplasia type II mutation hampers complete maturation of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3), which activates signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) from the endoplasmic reticulum. J Biol Chem 2003; 278: 17344-17349.
17. Delezoide AL, Lasselin-Benoist C, Legeai-Mallet L, et al. Abnormal FGFR 3 expression in cartilage of thanatophoric dysplasia fetuses. Hum Mol Genet 1997; 6: 1899-1906.
18. Hevner RF. The cerebral cortex malformation in thanatophoric dysplasia: neuropathology and pathogenesis. Acta Neuropathol 2005; 110: 208-221. 19. Jones KL (Editor). Smith’s Recognizable Patterns of
Human Malformation. 5th Edition, Philadelphia: WB Saunders, 1997.
20. Tan AP, Priego G. Thanatophoric dysplasia type 1 with tectal plate dysplasia and aqueductal stenosis. Childs Nerv Syst 2019; 35: 1059-1061.
