Steroide Ba¤l› Osteoporoz
Steroid Induced Osteoporosis
Steroide ba¤l› osteoporoz, ilaca ba¤l› osteoporoz sebepleri aras›nda en yayg›n görülenidir. Steroid kullan›m›na ba¤l› deri, göz gibi organlar› ve kas iskelet sistemi, santral sinir sistemi, endokrin sistem, kardiyovasküler sistem, immun sistem ve gastroentestinal sistem gibi birçok sistemi etkileyen yan etkiler bulunmaktad›r. Ancak bu yan etkilerin en yayg›n ve en ciddi olan› ise kemik kayb›na ba¤l› geliflen osteoporozdur. Kemik kayb› oran› steroid dozu ve kullan›m süresine göre de¤iflmektedir. Uzun dönem steroid kullanan hasta-lar›n %30-50’sinde k›r›k ortaya ç›kt›¤› bilinmektedir. Birçok insan steroid tedavisi alt›ndad›r. Fakat osteoporoz ve k›r›k riski aç›s›ndan bir tedavi almamaktad›rlar. Bu sebeple bu derlemede, steroid kullan›m›na ba¤l› osteoporoz fizyopatolojisi, tan› yöntemleri, korun-ma ve tedavi stratejileri sunulmufltur. (From the World of Osteoporosis 2009;15:83-8)
Anahtar kelimeler: Osteoporoz, steroid tedavisi, k›r›k
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Yasemin Turan, Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, Ayd›n, Türkiye Tel.: +90 256 444 12 56 Gsm: +90 533 466 76 73 E-posta: dryaseminturan@gmail.com Gelifl Tarihi/Received: 31.03.2009 Kabul Tarihi/Accepted: 29.07.2009
Ifl›l Karatafl Berkit, Yasemin Turan, Ömer Faruk fiendur
Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, Ayd›n, Türkiye
Summary
Özet
Steroid induced osteoporosis is the most prevalent form of drug induced osteoporosis. The usage of steroid therapy has various side effects which are associated with organs as skin, eye and many systems such as musculoskeletal system, cantral vervous system, endocrin system, cardiovascular system, immune system and gastrointestinal system. However the most common and serious of these side effects is bone loss leading to osteoporosis. The ratio of bone loss changes according to duration and dosage of steroid use. It is known that fractures occur in %30 to %50 of patients receving long-term steroid therapy. Many people undergo steroids therapy but they are not treated for osteoporosis and fracture risk. Therefore pathophysiology, diagnostic methods, prevention and treat-ment strategies of steroid induced osteoporosis presents in this review. (Osteoporoz Dünyas›ndan 2009;15:83-8)
Key words: Osteoporosis, steroid treatment, fracture
Osteoporoz Dünyas›ndan Dergisi, Galenos Yay›nc›l›k taraf›ndan bas›lm›flt›r. Her hakk› sakl›d›r. / World of Osteoporosis, published by Galenos Publishing. All rights reserved.
Girifl
Günümüzde steroidler, romatoloji, nöroloji, hematoloji, dermatoloji, gastroenteroloji ve transplantasyon t›bb› gibi birçok alanda kullan›lmaktad›r. Steroid kullan›m›na ba¤l› deri, göz gibi organlar yan› s›ra kas iskelet sistemi, santral sinir sistemi, endokrin sistem, kardiyovasküler sistem, im-mun sistem ve gastroentestinal sistem gibi birçok sistemi etkileyen yan etkiler ortaya ç›kmaktad›r. Ancak bu yan et-kilerin en önemlisi ve en ciddi olan› ise kemik kayb›na ba¤-l› geliflen osteoporozdur (OP) (1,2).
Kemik kayb› oran› steroid tedavisinin ilk alt› ay›nda en faz-la görülmektedir (%5-15). Her y›l bu oranda %2’lik bir azal-ma oldu¤u bildirilmifltir. Kortikal kemi¤e göre trabeküler kemik çok daha fazla oranda etkilenmektedir (3,4).
Bu derlemede, steroid kullan›m›na ba¤l› geliflen OP’nin fiz-yopatolojisi, tan› yöntemleri, korunma ve tedavi stratejile-ri güncel makaleler eflli¤inde sunulmufltur.
Fizyopatoloji
Steroidler, kemik üzerine indirekt ve direkt olmak üzere iki yolla etki etmektedirler (2,5).
1. ‹ndirekt etkileri: Steroide ba¤l› OP iki fazda ortaya ç›kar. Kemik mineral yo¤unlu¤unda (KMY) erken fazda artm›fl kemik y›k›m›na ba¤l› azalma görülürken, geç fazda ise bo-zulmufl kemik yap›m›na ba¤l› azalma ortaya ç›kmaktad›r (5). Steroidler, D vitamininin aktivitesini bozarak barsaklardan kalsiyum emilimini azalt›rken, böbreklerden de kalsiyum geri emilimini bask›larlar. Bunun sonucunda sekonder hi-perparatiroidizm geliflebilir. Ço¤u çal›flmada steroid kulla-n›m› ile artm›fl parathormon (PTH) düzeyleri aras›nda bir
iliflki oldu¤u gösterilememifltir (1,2,5). Bununla birlikte, steroidlerin daha çok trabeküler kemi¤i etkiledi¤i ve hi-perparatiroidizmin ise ço¤unlukla kortikal kemik yo¤un-lu¤unda azalmaya neden oldu¤u bilinmektedir. Ayr›ca steroidler, PTH reseptörlerinin say›lar›n› ve PTH’a olan af-finitelerini de¤ifltirerek, PTH duyarl›l›¤›n› artt›r›r. Kemi-¤in yeniden yap›lanma h›z› artar, ancak osteoblastlar bask›land›¤› için yetersiz kemik yap›m› söz konusudur. Sonuçta kemik rezorbe olmaktad›r (5).
Steroidlerin bir baflka indirekt etkisi ise gonadotropin sek-resyonunu bask›layarak seks steroidlerinin düzeylerini azaltmalar›d›r. Östrojen ve testosteron üretimini bask›larlar ve böylece kemik y›k›m› artar (1,2). Ayr›ca steroidler, büyü-me hormonu ve insülin benzeri büyübüyü-me hormonu-1 (IGF-1)’in sal›n›m›n› düzenlerler. Hipotalamustan somatostatin sekresyonunu artt›r›rken büyüme hormonu sal›n›m›n› bas-k›lar ve osteoblastlardaki IGF-1 transkripsiyonunu azalt›rlar. Ek olarak steroidler, kaslar üzerinde katabolik etki yaparlar ve böylece kas güçsüzlü¤üne neden olarak düflme riskini artt›r›rlar. Düflme sonras› k›r›k oluflabilmektedir (5). 2. Direkt etkileri: Osteoblastik hücrelerin replikasyonlar›-n›n ve de¤iflimlerinin inhibe edilmesi, osteoblastlar›n ve osteositlerin apopitozisinin uyar›lmas› sonucunda görü-len osteoblastlar›n say› ve fonksiyonundaki azalmalar, steroide ba¤l› OP patogenezinde önemli rol oynamakta ve bu da kemik yap›m›n›n bask›lanmas› ile sonuçlanmak-tad›r. Osteoblastlar›n üretimini azalt›p, apopitozisini art-t›rarak kemik yap›m›n› bu yolla bask›lamaktad›rlar (5). Bunun yan›nda steroidler, osteoblast maturasyonunu in-hibe eden Dickoff-1 ve sklerostin gibi Wnt sinyal ileti yo-lu antagonistlerinin düzeyini artt›rabilirler (5,6). Ayr›ca steroidler kemik yap›m›nda anahtar rol oynayan kemik morfogenetik protein 2’yi bask›layarak osteoblastik hüc-re de¤iflimini inhibe ederler (1,5). Steroidler, kemik mat-riks yap›m›n› azalt›rlar. Serum osteokalsin düzeyi doza ba¤l› olarak ilk 24 saat içinde düflmektedir. Kemik alka-len fosfataz düzeyi ise azalmaktad›r. Ayr›ca osteoklastla-r› direkt olarak inhibe etmektedirler. Steroidlerin di¤er direkt etkileri aras›nda stromal ve osteoblastik hücreler-deki nükleer faktör kapa B reseptör aktivatörü ligand›n›n (RANKL) sal›n›m›n› artt›rmalar› ve RANKL’›n solubl tuzak reseptörü olan osteoprotegerinin (OPG) ekspresyonunu azaltmalar› say›labilir. Bilindi¤i gibi RANKL osteoklast matürasyonunu sa¤larken, OPG ise RANKL aktivitesini azaltmaktad›r. Bunun yan› s›ra steroidlerin, RANKL varl›-¤›nda osteoklastogenezi stimüle eden makrofaj koloni stimüle edici faktörün (M-CSF) ekspresyonunu artt›rd›kla-r› bilinmektedir (2,7). Ek olarak, osteoklastlar, üzerine di-rekt etki ile osteoklastogenezi inhibe eden interferon-beta gibi otokrin sitokinlerin sal›n›m›n› bask›lad›klar› ra-por edilmifltir (5). fiekil 1’de steroidlerin direkt ve indi-rekt etkilerinden baz›lar› özetlenmifltir.
‹nhaler Steroidler ve Osteoporoz
‹nhaler steroidler de kronik akci¤er hastal›klar›nda s›kl›k-la kuls›kl›k-lan›lmaktad›r. Kuls›kl›k-lan›s›kl›k-lan inhale steroidlerin listesi Tablo 1’de verilmifltir (8).
Uzun süre steroid kullanan postmenopozal kad›nlarda inhale kortikosteroid ve oral kortikosteroid kullan›m›n›n kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) üzerine etkileri araflt›r›l-m›fl ve KMY aç›s›ndan farkl›l›k bulunmaaraflt›r›l-m›flt›r (9). ‹nhale kortikosteroid kullanan ast›ml› prepubertal dönemdeki çocuklar›n KMY de¤erlerinin incelendi¤i bir baflka
çal›fl-mada inhale kortikosteroid kullan›m› ile ilaç kullan›m sü-resinin KMY’yi olumsuz yönde etkiledi¤i gösterilmifltir (10). Langhammer ve ark.’lar›n›n yapt›klar› çal›flmada ise 65,225 eriflkin kifli üzerinde inhale kortikosteroid kullan›-m›n›n KMY üzerine etkisi incelenmifl ve inhale kortikos-teroid kullan›m›n›n düflük kemik kütlesi varl›¤› ile iliflkili oldu¤u vurgulanm›flt›r (11). Yine hasta say›s›n›n (170,818) yüksek oldu¤u bir çal›flmada inhale steroid kullanan has-talarda kullanmayanlara göre vertebral fraktür riskinde %50, kalça fraktür riskinde %20, nonvertebral fraktür riskinde ise %20 art›fl oldu¤u gözlenmifltir. Ayn› çal›flma-da inhale steroid dozu ile KMY üzerine olan etkisi iliflkili bulunmufltur (12). Benzer olarak bir meta-analiz sonucu yüksek doz inhale steroid kullananlarda (>1,5 mg/gün prednizon veya eflde¤eri) kemik dansitesinde belirgin azalma oldu¤u rapor edilmifltir (13).
‹nhale steroid kullan›c›lar›nda da k›r›k riski yüksek olmak-la birlikte, bu art›fl›n biraz da zemindeki solunum hastal›-¤›ndan da kaynaklanabilece¤i düflünülmektedir. Ayr›ca inhaler steroidlerin sadece solunum yolunda de¤il ayn› zamanda sistemik etki de yapmas› inhale steroidlerin da-¤›l›m›na ba¤lanm›flt›r. Buna göre; inhale steroidlerin %10’u küçük hava yollar›nda etkili olmakta, %80’i a¤›z farinks bofllu¤unda kalmaktad›r ve a¤›z çalkalanarak at›l-makta veya yutularak absorbe olat›l-maktad›r. %5’i iletici ha-va yollar›nda tutulur. Haha-va yollar›nda lokal etki yapar. Absorbsiyonla kan dolafl›m›na geçmektedir. %4’ü alveol-lere ulafl›r ve absorbsiyonla kan dolafl›m›na
kar›flmakta-Tablo 1. ‹nhale steroid preparatlar›
• Beklametazon-Dipropionat • Budesonid • Flunisolid • Flutikazon propionat • Mometazone furoat • Triamsinolon asetonit • Siklosonid
fiekil 1. Steroidlerin kemik üzerine etkileri
↑ Osteoblast apopitozisi ↓ Osteoblast proliferasyonu ↓ Osteoblast aktivitesi ↑ Osteoklast aktivitesi ↑ PTH sekresyonu Glukokortikoidler ↑ Kemik frajilitesi Trabeküler perforasyon Kalsiyum eksikli¤i ↓ ‹ntestinal kalsiyum absorbsiyonu ↓ Tübüler kalsiyum reabsorbsiyonu
Hipogonadizm Hipoandrojenizm
d›r. %1’i ise ekspirasyonla d›flar› at›lmaktad›r. Bu sebeple inhale steroidler de büyük bir oranda kan dolafl›m›na ka-r›fl›p sistemik etkiler oluflturmaktad›r (14).
Kemik üzerinde en az zararl› etki gösteren inhale steroi-din budesonid oldu¤u ve bunu beklometazin dipropio-nat ve triamsinolonun izledi¤i bildirilmifltir (14).
K›r›k Riski
Kemik kayb› oran› steroid dozu ve kullan›m süresine gö-re de¤iflmektedir. Klasik olarak en az üç ay boyunca 7,5 mg veya daha yüksek dozlarda steroid kullan›m› ile ke-mik kayb› belirginleflmektedir. K›r›k geliflimi günlük 2,5 mg dozda prednizon kullan›lmaya bafllanmas›ndan sonra üç ay içinde görülebilmektedir (4). Kronik steroid kulla-nan hastalar›n %30-50’sinde k›r›k ortaya ç›kmaktad›r (4). Steroid tedavisi ile KMY’den ba¤›ms›z olarak k›r›k riski artmaktad›r. Özellikle tedavinin ilk 3-6 ay›nda k›r›k riski h›zl› bir flekilde artarken tedavinin sonland›r›lmas›ndan sonra k›r›k riskinde azalma görülmektedir. K›r›k geliflme riskinin dozla iliflkili oldu¤u rapor edilmifltir. Kalça ve ver-tebral k›r›k geliflme riskinin, yüksek doz (>7,5 mg predni-zon) glukokortikoid tedavisi alanlarda, düflük doz gluko-kortikoid kullananlara göre iki kat artt›¤› bulunmufltur (7). Lomber vertebralar ve proksimal femur bölgesi, glu-kokortikoid kullan›m› ile oluflabilecek kemik kayb›na ve k›r›¤a en yatk›n bölgeler olarak bilinmektedirler. Gluko-kortikoid tedavisi alanlarda k›r›k insidans›, glukokortiko-id tedavisi almayanlara göre 1,3 ile 2,6 kat artm›flt›r. Te-davinin sonland›r›lmas›ndan sonra k›r›k riskinde azalma görülmektedir (15,16). Steroid tedavisi kullan›m› esnas›n-daki risk faktörleri Tablo 2’de verilmifltir (4).
Oral steroidler ve alt gruplar›n›n listesi Tablo 3’de verilmifl-tir. Bu steroidler aras›nda bulunan deflazokortun kalsiyum ve kemik metabolizmas› üzerine olumsuz etkisinin predni-sondan daha az oldu¤u bilinmektedir. Barsaktan kalsiyum emilimini daha az etkiler, hiperkalsiüri etkisi daha azd›r. Dolay›s› ile kemik kayb› da daha az olmaktad›r. Ancak inf-lamatuvar patolojilerde etkinli¤i prednisondan düflüktür. Daha yüksek dozlarda kullanmak gerekli olabilir (17).
Tan›
Oral steroid tedavisinin KMY’de azalma oluflturdu¤u bilin-mektedir. Özellikle steroid tedavisinin baflland›¤› ilk birkaç ay içinde kemik kayb› ortaya ç›kar ve genellikle kortikal kemi¤e göre vertebra ve proksimal femurdaki trabeküler kemik daha çok etkilenir (7). Y›ll›k trabeküler kay›p %25'e kadar ç›kabilir. Ancak düflük dozda, uzun süreli kullan›m sonucu kortikal kemi¤in de etkilendi¤i gösterilmifltir (6). Steroid OP’sinde kemik yap›s›n›n de¤erlendirilmesinde, Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometri (DXA), kantitatif
kom-puterize tomografi (QCT), kantitatif ultrasonografi (QUS), magnetik rezonans görüntüleme yönteminden yararlan›-labilmektedir. Spesifik olarak trabeküler kemi¤i de¤erlen-dirmek için QCT’nin oldukça yararl› oldu¤u bildirilmifltir. Ancak radyasyon riskinin fazla olmas› k›s›tlay›c› taraf›d›r (18). Trabeküler kemik kayb›n› gösterebilen QUS, kemik dansite ve strüktüründe meydana gelen de¤iflikliklere çok duyarl›d›r (19). Tüm bu yöntemler aras›nda, DXA’n›n KMY’yi belirlemedeki etkinli¤i çok say›da çal›flmada kan›t-lanm›fl ve ço¤u yazar taraf›ndan ‘alt›n standart’ olarak ta-n›mlanm›flt›r (20). ‹ki ay›n üzerinde steroid tedavisi planla-nan hastalara KMY ölçümü yap›lmas› önerilmektedir (2). Laboratuvar yöntemlerinden, steroid uygulamas›na ba¤-l› kemik formasyon de¤iflikli¤ini en do¤ru osteokalsin yans›tmaktad›r. Kemik rezorbsiyonunu takipte ise kulla-n›lan en güvenilir belirteçlerin piridinolin ve deoksipiridi-nolin oldu¤u rapor edilmifltir (21).
Koruyucu Önlemler
Steroid tedavisi alan hastalar kemik kayb›n›n azalt›lmas› için OP’ye yol açacak ek risk faktörleri yönünden de¤er-lendirilmelidirler. Hastalara sigara ve alkolü b›rakma, ka-fein al›m›n› azaltma, yük bindiren egzersizlere bafllama, düflme riskini azalt›c› önlemler alma gibi öneriler vererek yaflam flekillerini düzenlemeleri sa¤lan›r (2,7). 2001 y›l›n-da Amerikan Romatoloji Derne¤i (ACR), steroide ba¤l› OP’nin önlenmesi ve tedavisini içeren bir k›lavuz yay›nla-m›flt›r. Bu k›lavuzun içeri¤i Tablo 4’de verilmifltir (22). Steroide ba¤l› OP’yi önlemek için, steroidler mümkün olan en düflük dozda ve en k›sa periyotlarda kullan›lma-l›d›r. Mümkünse lokal formlar daha çok kullan›lmakullan›lma-l›d›r. Genç veya uzun süre, yüksek doz steroid verilec hastalar-da deflazokort tercih edilmelidir (23). Bunun yan›nhastalar-da hastalar sigara, alkol ve kafein kullan›mlar›n› s›n›rlamal›, yük bindiren aktivitelere yönlendirilmeli, düflme riskini azalt›c› önlemler almal›d›rlar (2).
Steroide ba¤l› OP’nin önlenmesinde ve tedavisinde çeflitli ajanlar kullan›lmaktad›r. Kalsiyum (1000-1500 mg/gün) ve 800-1000 ‹U/gün dozunda D vitamini veya aktif D vitamini (alfakalsidol 1μgr/gün ve kalsitrol 0,5μgr/gün) kullan›m› ile uzun süreli düflük veya orta doz glukokortikoid tedavisi alanlarda kemik kütlesinde azalma görülmezken, orta ve-ya yüksek doz steroid kullananlarda kemik kayb›n› önle-mede yetersiz kal›r (21). Bu nedenle antirezorptif ajanlar, steroide ba¤l› OP tedavisinde etkilidirler. Özellikle bifosfa-natlar›n hem kemik kayb›n›n önlenmesinde, hem de OP tedavisinde etkili olduklar› gösterilmifltir. Bunun yan›nda kalsitoninler de tedavide kullan›l›rlar. Ayr›ca hormon rep-lasman tedavisi ve teriparatid gibi anabolik ajanlar da di-¤er tedavi seçenekleri aras›nda yer almaktad›r (1,2,22,24).
Tablo 2. Steroid osteoporozu için risk faktörleri
• Yüksek dozda kullan›m • Uzun süreli kullan›m (>3 ay) • Kad›n hastalar
• Postmenopozal hastalar
• Önceki bilateral ooferektomi öyküsü • 15 yafl›n alt›ndaki gençler
• 65 yafl üstü
• ‹nflamatuvar romatizmal hastal›k • ‹naktif yaflam
• Vücut kütle indeksinin düflük olmas›
Tablo 3. Oral steroid preparatlar›
K›sa etkililer Kortizol
Kortizon Orta etkililer Prednizolon
Metilprednizolon Prednizon Uzun etkililer Triamsinolon
Deksametazon Betametazon
Deflazakort Mineralokortikoidler Kortikosteron
Tedavi
Kalsiyum ve D Vitamini
Birçok k›lavuzda steroid tedavisine bafllayan tüm hastala-ra 1000-1500 mg/gün dozunda kalsiyum ve 800-1000 ‹U/gün dozunda D vitamini verilmesi önerilmektedir (2, 6). Bir meta-analizde lomber vertebradaki steroide ba¤l› OP’de kalsiyum ve D vitamini tedavisinin, tedavi verilme-yen veya sadece kalsiyum verilen gruba göre daha etkili oldu¤u gösterilmifltir (2). Özellikle steroid tedavisine yeni bafllayan hastalara aktif D vitamini verildi¤inde, hiperkal-semi ve hiperkalsiüri aç›s›ndan hastalar düzenli takip edilmelidirler (22).
Antiresorptif Ajanlar
Steroid kullan›m› ile kemik yap›m› azal›rken, kemik y›k›-m› artmaktad›r. Bu nedenle steroid kullan›y›k›-m›na ba¤l› ke-mik kayb›n›n önlenmesinde ve tedavisinde antiresorptif ajanlar kullan›labilir. Tedavide kullan›lacak ajanlar, hor-monlar, bifosfanatlar ve kalsitoninlerdir (22).
Hormon Replasman Tedavisi (HRT)
Uzun süreli steroid tedavisi alan hastalarda, hipofiz bezin-den luteinize hormon (LH) ve folikül stimülize edici hor-mon (FSH) sekresyonunun, over ve testislerden ise horhor-mon üretiminin bask›land›¤› hipogonadizm tablosu oluflabilir. Böyle bir durumda hormon takviyesi verilmelidir (5,22). Yap›lan çal›flmalarda HRT tedavisinin uzun süreli düflük ve orta doz steroid tedavisi alan postmenopozal bayan-larda kemik kayb›n› önledi¤i gösterilmifltir. Steroid kulla-nan ve menstrual siklus düzensizli¤i (oligomenore-ame-nore) olan premenapozal bayanlara, kontrendikasyon yoksa oral kontraseptif veya siklik östrojen ve progeste-ron tedavisi verilmelidir (6,22).
HRT’nin steroide ba¤l› OP’de lomber vertebra KMY’si üzerine olumlu etkilerinin yan›nda, post-menapozal ba-yanlarda invaziv meme kanseri, koroner arter hastal›¤›, derin ven trombozu, pulmoner emboli ve inme geliflme riskini artt›rd›¤›n› gösteren güçlü kan›tlar da vard›r. Gü-nümüzde steroid kullanan hastalara verilen HRT tedavisi-nin etkileri ile ilgili kesin veriler bulunmamaktad›r. HRT
tedavisinin klimakterik semptomlar›, kolon ve endomet-riyal kanser riskini ve kalça k›r›¤›n› azaltmas› gibi yararl› etkileri de vard›r. Bu nedenle HRT için hastan›n flu anki sa¤l›k durumu ve uzun dönemde geliflebilecek kompli-kasyonlar göz önünde bulundurulup, kar-zarar hesab› yap›larak tedaviye bafllama karar› verilmelidir (1,2). Glukokortikoid tedavisine sekonder geliflen hipogona-dizmli, serum testosteron düzeyi düflük erkek hastalara replasman tedavisi verilmelidir. Amaç testosteron düzeyi-ni fizyolojik s›n›rlarda tutmakt›r. Testosteron preparatla-r› k›sa ve uzun etkili intramüsküler enjeksiyonlar, trans-dermal bantlar ve jellerden oluflur. Tedavi s›ras›nda pros-tat kanseri geliflimi aç›s›ndan hastalar düzenli takip edil-melidirler ve prostat kanseri varl›¤› tedavinin kesin kon-trendikasyonudur (22).
Bifosfonatlar
Bifosfonatlar, osteosit ve osteoblastlar›n apopitozisini önleyip, osteoklast aktivitesini azalt›p, apopitozisini uya-rarak kemik kayb›n› önlerler, KMY’yi artt›r›rlar ve steroid kullananlardaki en s›k k›r›k tipi olan radyografik verteb-ral fraktür riskini azalt›rlar (7,23). Bifosfonatlar, Ca ve D vitamini deste¤i ile birlikte steroid kullanan üç grup has-taya verilmelidir:
1. Steroid tedavisi almaya yeni bafllayan hastalara, kemik kayb›n› önlemek için,
2. Uzun süreli steroid tedavisi alan ve OP ve osteoporotik fraktürü olan hastalara,
3. Uzun steroid tedavisi alan ve HRT kullan›rken k›r›k geliflen veya HRT’yi tolere edemeyen hastalarda kullan›lmal›d›r (22). Steroid kullan›m›na ba¤l› kemik kayb›n›n önlenmesinde ve tedavisinde pamidronat, etidronat, klodronat, alen-dronat ve risealen-dronat kullan›m› önerilmektedir (7).
Risedronat
Steroide ba¤l› OP tedavisinde veya önlenmesinde 5 mg/günlük dozda Risedronat kullan›lmas› FDA taraf›n-dan önerilmektedir. Uzun dönem steroid kullanan 224 hastada kemik kayb›n›n önlenmesi için verilen risedronat ve plasebo tedavilerinin karfl›laflt›r›ld›¤› bir çal›flmada, te-daviden 1 y›l sonra günlük 5 mg dozda risedronat
teda-Tablo 4. Amerikan Romatoloji Birli¤i (ACR) glukokortikoide ba¤l› osteoporozun önlenmesi ve tedavisini içeren önerileri
Glukokortikoid (≥5 mg/gün prednison ve eflde¤erleri) tedavisi bafllanan ve ≥3 ay süre ile devam› planllanan hastalar • Osteoporoz risk faktörlerinin azaltacak flekilde yaflam biçimlerini düzenlemelidirler
• Sigaray› b›rakma • Alkol tüketimini azaltma • Yük verici fiziksel egzersizler yapma • Kalsiyum ve D vitamini kullan›m›
• Bifosfonat tedavisi bafllanmal› (premenapozal bayanlarda dikkatli kullan›lmal› Uzun dönem glukokortikoid (≥5 mg/gün prednison ve eflde¤erleri) tedavisi alan hastallar
• Osteoporoz risk faktörlerinin azaltacak flekilde yaflam biçimlerini düzenlemelidirler • Sigaray› b›rakma
• Alkol tüketimini azaltma • Yük verici fiziksel egzersizler yapma • Kalsiyum ve D vitamini kullan›m›
• Gonadal hormon yetersizli¤i veya klinik gereklilik durumunda hormon replasman tedavisi verilmeli • Lomber omurga ve/veya kalçan›n KMY ölçümü yap›lmal›
• E¤er normal de¤ilse (T skoru -1’in alt›nda)
Bifosfonat tedavisi bafllanmal› (premenapozal bayanlarda dikkatli kullan›lmal›)
Bifosfonatlar›n kontrendike oldu¤u veya tolere edilemedi¤i durumlarda ikinci seçenek olarak kalsitonin verilmelidir • KMY normal ise y›lda bir veya iki y›lda bir ölçüm tekrarlanmal›d›r.
visi alan grupta lomber, femur boyun ve femur trokanter KMY’sinde de¤ifliklik saptanmazken, plasebo alan grup-ta bu üç bölgenin KMY’sinde belirgin azalma oldu¤u gö-rülmüfltür. Plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, risedronat alan grupta vertebral fraktür insidans›nda %71 oran›nda azal-ma oldu¤u bildirilmifltir (7,15).
Alendronat
FDA taraf›ndan steroide ba¤l› OP tedavisinde günlük 5 mg dozda, östrojen almayan post-menapozal bayanlar-da ise günlük 10 mg dozunbayanlar-da kullan›lmas› önerilmekte-dir. Okada ve ark.’lar›n›n son y›llarda yapt›klar› bir çal›fl-mada, yüksek doz steroid tedavisi alt›ndaki premenapo-zal bayanlarda, alendronat (5 mg/gün) ve alfa-kalsidiol (1 microg/gün) tedavisinin kombine kullan›m›n›n alt› ay sonra kemik kayb›n› ve k›r›k riskini belirgin oranda azalt-t›¤› rapor edilmifltir (25).
Etidronat
Etidronat, 400 mg/günlük oral dozda 2 hafta boyunca ve-rilir ve sonras›ndaki 10 hafta boyunca da kalsiyum teda-visi uygulan›r. Bu tedavi flemas› her 3 ayda bir tekrarlan›r. Etidronat›n, lomber vertebra ve femur trokanterde ke-mik kayb›n› önlerken, femur boyun ve radius KMY’sini etkilemedi¤i gösterilmifltir (2,7).
Pamidronat
Pamidronat bafllang›çta 90 mg’l›k infüzyon fleklinde uy-gulan›r ve steroid tedavisi devam etti¤i sürece her üç ay-da bir 30 mg dozunay-da tekrarlan›r (2,7). Steroid teay-davisi alan hastalarla yap›lan randomize kontrollü bir çal›flma-da, bir y›l boyunca aral›kl› intravenöz pamidronat alan grupta lomber vertebra KMY’sinde %19,6 art›fl saptan›r-ken, tek bafl›na kalsiyum alan grupta ise KMY’de %8,8 oran›nda azalma görülmüfltür (1,2).
Zoledronat
Steroide ba¤l› OP’nin önlenmesi ve tedavisinde 5 mg’l›k tek doz zoledronat infüzyonu ile günlük 5 mg dozda risedro-nat›n etkinli¤inin karfl›laflt›r›ld›¤› bir çal›flmada, risedronata göre lomber vertebra, femur boyun, torakanter ve total kalça KMY’sinde zoledronat alan grupta belirgin art›fl oldu-¤u gösterilmifltir. Sonuç olarak tek doz zoledronat infüzyo-nun, günlük risedronat tedavisine göre kemik döngüsünü daha fazla bask›lad›¤› gösterilmifltir (6). Bununla birlikte zoledronat kullan›m› ile oluflabilecek kardiyovasküler yan etkiler konusundaki flüpheler netlik kazanmam›flt›r (2).
Kalsitonin
Subkutan ve intranasal olarak kullan›lan kalsitonin direkt olarak osteoklastlar üzerine etkilidirler (7). Osteoklastlar üzerindeki spesifik reseptörler arac›l›¤› ile kemik rezorp-siyonunu azalt›rlar. Uzun süreli steroid tedavisi alan has-talarda lomber vertebra KMY’sini artt›r›rken, femur bo-yun KMY’sine etki etmez (22). Bunun yan›nda radyogra-fik vertebral fraktür riskini azaltmad›¤› gösterilmifltir (6,22). Bifosfonatlar›n kontrendike oldu¤u veya tolere edilemedi¤i durumlarda kalsitonin ikinci seçenek olarak kullan›labilinir (22).
Flor
Flor iyonu osteoblast mitozunu uyararak etki eder. Glu-kokortikoide ba¤l› OP tedavisine uzun dönem kullan›lan flor tedavisi eklendi¤inde, vertebral KMY’de sürekli bir art›fl gözlemlenir. Yap›lan randomize kontrollü bir çal›fl-mada iki y›l sonunda, kalsiyum ile birlikte günde iki kez 100 mg sodyum monoflorofosfat tedavisi verilen grupta lomber vertebra KMY’sinde %11 oran›nda bir art›fl
olur-ken, sadece kalsiyum tedavisi alan grupta %1,2 oran›nda bir art›fl oldu¤u saptanm›flt›r. Fakat iki grup aras›nda ye-ni vertebral fraktür geliflme oran› aç›s›ndan bir fark gö-rülmemifltir. En fazla etkisi trabeküler kemikte oldu¤u için steroid OP’sinde faydal› olabilir. Ancak flor tedavisi ile vertebra KMY’sinde art›fl görülürken, glukokortikoide ba¤l› osteoporotik k›r›klar›n oluflumunu önlenmedi¤i ve femur KMY’sinde etkili olmad›¤› gösterilmifltir (1,22). Bu nedenle ciddi kemik kayb› olan olgularda anti-rezorptif ajanlarla birlikte kullan›m› önerilmektedir (1,2).
Anabolik Ajanlar
Rekombinant insan paratiroid hormonu (rhPTH[1-34]) olan teriparatid, direkt olarak osteoblast hücre say›s›n› artt›r›r, yeni kemik oluflumunu uyar›r böylece vertebra ve kalça kemik kütlesini artt›r›r ve kemi¤in mikromimari ya-p›s›n› düzeltti¤i gösterilmifltir. Ayr›ca vertebral ve non-vertebral fraktürleri azaltt›¤› bildirilmifltir (5,7). Saag ve ark.’lar›n›n yapt›¤› bir çal›flmada en az üç ay steroid teda-visi alan hastalara randomize olarak günlük subkutan en-jeksiyon fleklinde teriparatid veya haftal›k 70 mg dozun-da alendronat tedozun-davisi uygulanm›fl ve bu çal›flman›n 36 ayl›k izlem sonucunda lomber vertebra ve femur KMY’sinde alendronat grubunda s›ras›yla %5,3 ve %2,6, teriparatid grubunda ise s›ras›yla %11 ve %5,1 oran›nda art›fl görülmüfltür. Teriparatid grubunda yeni radyografik vertebral fraktür geliflme oran› %1,7 iken, alendronat grubunda %7,7 oldu¤u bildirilmifltir (6).
Büyüme hormonu da bir anabolik ajand›r. Protein sente-zini ve osteoblast aktivitesini stimüle eden rekombinant büyüme hormonu, steroid OP’sinde denenmektedir (22).
Yeni Tedavi Ajanlar› 1. CD40 ve CD40L
Steroide ba¤l› OP için gelifltirilebilecek yeni ilaçlar›n hede-fi CD40-CD40L kompleksi olabilir. CD40 ve CD40L tümör nekroz faktör süper ailesine ba¤l› bir reseptör-ligand çif-tidir. Yeni yap›lan çal›flmalarda osteositlerde ve osteob-lastlarda bol miktarda CD40 reseptörünün bulundu¤u ve CD40L’nin bu hücreleri steroid kullan›m›na ba¤l› tetikle-nen apopitozisten korudu¤u belirtilmifltir. Bunun yan›nda CD40-CD40L kompleksinin kemik yap›m›nda rolü olabile-ce¤i gibi osteoklastlar›n yap›m›nda ve yaflam süreleri üze-rinde etkileri olabilece¤i bildirilmifltir (26).
2. Calbindin-D28
Barsak ve böbrekteki kalsiyum transportundaki sürecini h›zland›ran orijinal kalsiyum ba¤layan bir proteindir. Bu protein, apopitotik hücrelerin ölümüne karfl› koruyucu rol oynamaktad›r. Son zamanlarda, steroid OP’sinde os-teoblastik ve osteositik hücre apopitozisini önledi¤i de-neysel koflullarda gösterilmifltir (27).
3. Katepsin K ‹nhibitörleri
Katepsin K inhibitörleri osteoklast arac›l› kemik y›k›m›n› bask›layarak etki ederler. Bu nedenle kemik y›k›m›n›n artt›¤› steroide ba¤l› OP’de terapötik etkinli¤inin olabile-ce¤i düflünülmektedir (2).
Sonuç olarak; steroide ba¤l› OP, ilaca ba¤l› OP sebepleri aras›nda en yayg›n görülenidir. Birçok insan çeflitli neden-lerle steroid tedavisi almaktad›r. Ancak OP ve k›r›k riski aç›s›ndan bir tedavi almamaktad›rlar. Kemik kayb›n›n ste-roid tedavisi bafllad›ktan k›sa bir süre içinde ortaya ç›kabi-lece¤i bilinmeli, hastalar bilgilendirilmeli, kemik kayb›n› önleyici önlemler al›nmal› ve tedaviler uygulanmal›d›r.
Kaynaklar
1. Cohen D, Adachi JD. The treatment of glucocorticoid-indu-ced osteoporosis.J Steroid Biochem Mol Biol 2004;88:337-49. 2. De Nijs RN. Glucocorticoid-induced osteoporosis: a review on pathophysiology and treatment options. Minerva Med 2008;99:23-43.
3. Lafage-Proust MH, Boudignon B, Thomas T. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathophysiological data and recent treatments. Joint Bone Spine 2003;70:109-18.
4. Civitelli R, Ziambaras K. Epidemiology of glucocorticoid-in-duced osteoporosis. J Endocrinol Invest 2008;31:2-6. 5. Mazziotti G, Angeli A, Bilezikian JP, Canalis E, Giustina A.
Glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. Trends En-docrinol Metab 2006;17:144-9.
6. Silverman SL, Lane NE. Glucocorticoid-induced osteoporosis. Curr Osteoporos Rep 2009;7:23-6.
7. Pennisi P, Trombetti A, Rizzoli R. Glucocorticoid-induced os-teoporosis and its treatment. Clin Orthop Relat Res 2006;443:39-47.
8. Türktafl H. Ast›m Tedavileri. Küresel Ast›m Önleme ve Tedavi Gi-riflimi. Türktafl H (ed). Turgut yay›nc›l›k, ‹stanbul 2007; p:27-46. 9. Elmståhl S, Ekström H, Galvard H, Johnell O, Gerhardsson de
Verdier M, Norjavaara E. Is there an association between in-haled corticosteroids and bone density in postmenopausal women? J Allergy Clin Immunol 2003;111:91-6.
10. Boot AM, de Jongste JC, Verberne AA, Pols HA, de Muinck Kei-zer-Schrama SM. Bone mineral density and bone metabolism of prepubertal children with asthma after long-term treatment with inhaled corticosteroids. Pediatr Pulmonol 1997;24:379-84. 11. Langhammer A, Norjavaara E, de Verdier MG, Johnsen R,
Bjermer L. Use of inhaled corticosteroids and bone mineral density in a population based study: the Nord-Trøndelag Health Study (the HUNT Study). Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004;13:569-79.
12. Van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Use of inhaled corticos-teroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2001;16:581-8. 13. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticoste-roid therapy: A systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 1999;159:941-55.
14. Pedersen S, Frost L, Arnfred T, Errors in inhalation techniqu-e and techniqu-efficitechniqu-ency in inhaltechniqu-er ustechniqu-e in asthmatic childrtechniqu-en. Alltechniqu-ergy 1986;41:118-24.
15. Boling EP. Secondary osteoporosis: underlying disease and the risk for glucocorticoid-induced osteoporosis. Clin Ther 2004;26:1-14.
16. Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, Zhang B, Cooper C. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Mi-ner Res 2000;15:993-1000.
17. Sambrook PN, Jones G. Corticosteroid osteoporosis. Br J Rhe-umatol 1995;34:8-12.
18. Martin JC, Munro R, Campbell MK, Reid DM. Effects of disea-se and corticosteroids on appendicular bone mass in postme-nopausal women with rheumatoid arthritis: comparison with axial measurements. Br J Rheumatol 1997;36:43-9.
19. Daens S, Peretz A, de Maertelaer V, Moris M, Bergmann P. Efficiency of quantitative ultrasound measurements as com-pared with dual-energy X-ray absorptiometry in the assess-ment of corticosteroid-induced bone impairassess-ment. Osteopo-ros Int 1999;10:278-83.
20. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Oden A, Melton LJ 3rd, Khaltaev N. A reference standard for the description of osteoporosis. Bone 2008;42:467-75.
21. Lems WF, Van Veen GJ, Gerrits MI, Jacobs JW, Houben HH, Van Rijn HJ, et al. Effect of low-dose prednisone (with cal-cium and calcitriol supplementation) on calcal-cium and bone metabolism in healthy volunteers. Br J Rheumatol 1998;37:27-33.
22. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced os-teoporosis: 2001 update. Arthritis Rheum 2001;44:1496-503. 23. Eastell R. Assessment of bone density and bone loss.
Oste-oporos Int 1996;6:3-5.
24. Khan YK, Kalaaji AN, Clarke BL. Glucocorticoid-induced os-teoporosis in dermatologic practice: a review. J Drugs Der-matol 2008;7:1053-9.
25. Okada Y, Nawata M, Nakayamada S, Saito K, Tanaka Y. Alendronate protects premenopausal women from bone loss and fracture associated with high-dose glucocorticoid therapy. J Rheumatol 2008;35:2249-54.
26. Liu Y, Porta A, Peng X, Gengaro K, Cunningham EB, Li H, et al. Prevention of glucocorticoid-induced apoptosis in oste-ocytes and osteoblasts by calbindin-D28k. J Bone Miner Res 2004;19:479-90.
27. Ahuja SS, Zhao S, Bellido T, Plotkin LI, Jimenez F, Bonewald LF. CD40 ligand blocks apoptosis induced by tumor necrosis factor alpha, glucocorticoids, and etoposide in osteoblasts and the like cell line murine long bone osteocyte-Y4. Endocrinology 2003;144:1761-9.
