Tiroid Kanserli Hastalarda Değişen Antioksidan Enzim Aktivitesi ve Lipid
Peroksidasyonu
Diversity Between Antioxidant Enzyme Status and Lipid Peroxidation in Thyroid Cancer Patients
Emel CANBAY *, Kenan ÇELİK **, Sebila DÖKMETAŞ ***, Kürşat KARADAYI ****,
Mustafa TURAN ****, Fahrettin KELEŞTEMUR ****, Metin ŞEN ******
* Arş. Gör. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Sivas ** Yrd.Doç. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı, Sivas *** Prof.Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas **** Yrd.Doç. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Sivas ***** Prof. Dr., Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Bölümü, Kayseri
****** Prof. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Sivas
ÖZET
Amaç :Tiroid bezi, Reaktif Oksijen Türevleri (ROT)
oluşturan mekanizmalar içermektedir. Antioksidan enzim sistemindeki bozukluklar, ROT’un birikimine neden olabilir ki, bu durum tiroid bezinde karsinogenezisin başlaması ile sonuçlanabilir. Bu nedenle, çalışmada tiroid kanseri olan hastalarda antioksidan enzimlerden Glutatyon Peroksidaz (GSH-Px) aktivitesi ve lipid peroksidasyonunun son ürünü olan malondialdehid (MDA) düzeylerinin belirlenmesini amaçlandı.
Yöntem : Kırkaltı tiroid kanserli hastanın ve 50 kişiden
oluşan kontrol grubunun eritrositlerinde GSH-Px aktivitesi ve MDA düzeyleri spektrofotometrik yöntemlerle tayin edildi.
Bulgular : Tiroid kanserli hastalarda kontrollere göre
eritrosit MDA düzeyleri yüksek iken eritrosit GSH-Px aktiviteleri düşük bulundu. Ayrıca, tiroid kanserli hastaların eritrosit GSH-Px aktivitesi ve lipid peroksidasyonu arasında negatif korelasyon bulundu.
Sonuç :Bu sonuçlar, tiroid kanserli hastalarda eritrosit lipid
peroksidasyonu artarken eritrosit antioksidan enzim sisteminin anlamlı ölçüde zarar gördüğünü düşündürmektedir.
Anahtar sözcükler: Tiroid kanseri, glutatyon peroksidaz,
lipid peroksidasyonu, malondialdehid, antioksidan enzimler
SUMMARY
Background: The thyroid gland contains mechanisms for
Reactive Oxygen Species (ROS) production. Deficiency in antioxidant enzymes may lead to accumulation of ROS that can be result in initiation of carcinogenesis in thyroid gland. Therefore, we investigated the activity of erythrocyte Glutathione Peroxidase (GSH-Px) and the level of end product of lipid peroxidation, which is malondialdehyde (MDA) in thyroid cancer patients.
Methods: Activity of GSH-Px and the level of end product
of lipid peroxidation, which is MDA, were studied in erythrocytes of 46 patients with thyroid cancer and 50 healthy controls.
Results: Erythrocyte GSH-Px activities were found lower
whereas erythrocyte MDA levels higher in patients with thyroid cancer compared with those of controls. It has been found that there was a negative correlation between erythrocyte GSH-Px activity and lipid peroxidation in thyroid cancer patients.
Conclusion: These results suggest that erythrocyte
antioxidant enzyme system was significantly impaired while erythrocyte lipid peroxidation was increased in thyroid cancer patients.
Key words: Thyroid cancer, glutathione peroxidase, lipid
peroxidation, malondialdehyde, antioxidant enzymes
GİRİŞ
Aerobik organizmalarda, aerobik solunum ve substrat oksidasyonu sonucu oluşan Reaktif Oksijen Türevleri (ROT), antioksidan enzim sistemleri ile detoksifiye edilirler. Hidroksi radikalller (–OH), superoksid anyonlar (O2•-) ve hidrojen peroksit
(H2 O2)’in dahil olduğu ROT’un küçük miktarları aerobik
organizmalarda iç ve dış stimuluslara karşı sabit olarak üretilirler (1) .
Düşük konsantrasyonlarda ROT, hücre farklılaşmasında rol oynayan hücre içi sinyal iletimi, hücre büyümesinin durması, apoptozis, bağışıklık sistemi ve mikroorganizmalara karşı antibakteriyel etkiler gibi bir çok biyokimyasal işlemde rol oynamasına rağmen (2), yüksek konsantrasyonlarda ya / ya da yetersiz detoksifasyonlarında ciddi metabolik fonksiyon bozukluğuna ve biyolojik makromoleküllerin hasarına yol açan oksidatif strese neden olur (3,4). Aslında ROT’un, malign dönüşümün bir kaç basamağında rol oynayabileceği bildirilmiştir (5).
Aerobik organizmalarda, lipid peroksidasyon ürünleri DNA hasarına ve Na+/K+ ATPaz ve glutamat
taşıyıcıları gibi proteinlerin inhibisyonuna neden olur (6). Artan lipid peroksidasyonu ve azalan antioksidan korumalar sonucu epoksitler oluşur. Bunlar hücre içinde nükleofilik merkez ile spontan olarak reaksiyona girip DNA, RNA ve proteinlere kovalent olarak bağlanır (7). Böyle bir reaksiyon sitotoksisiteye, alerjiye, mutajeniteye ve/veya karsinojenezise neden olabilir (8).
Tiroid bezinde ROT oluşumuna neden olan mekanizmalar vardır (9). Süperoksid iyonlarının Süperoksid Dismutaz tarafından katalizi sonucu oluşan hidrojen peroksid, tiroid peroksidaz ile tiroid hormon sentezinde substrat olarak kullanılır ya da katalaz ve GSH-Px tarafından degredasyona uğrarlar (10).
Süperoksid Dismutaz, katalaz veya GSH-Px yetersizliğinin, ROT birikimine neden olabileceği ve bunun da tiroid bezinde karsinojenezin başlamasına yol açabileceği düşünülebilir.
Bugüne kadar, tiroid kanserli hastaların tiroid dokularında GSH-Px aktivitesi ve lipid peroksidasyonu ile ilgili iki fenotipik çalışma bulunmasına rağmen sonuçlar birbirleri ile çelişkilidir (11,12). Bu nedenle, bu çalışmada tiroid kanserli hastaların eritrositlerinde bir antioksidan enzim olan GSH-Px aktivitesinin ve lipid
peroksidasyonunun son ürünü olan Malondialdehid (MDA) düzeylerinin belirlenmesi amaçlandı.
GEREÇ ve YÖNTEM
Hastalar ve kontrol grubunun seçimi: Bu çalışmada, histopatolojik olarak tanıları doğrulanmış 46 tiroid kanserli hastanın ve 50 kontrolün eritrositleri alındı. Kontrol grubundakiler, kontrol amacıyla hastaneye başvuran ancak bir hastalığı olmayan kişilerden rastgele olarak seçildi. Bu çalışmanın yürütülebilmesi için gerekli izin Cumhuriyet Üniversitesi Etik Kurulundan alındı.
Bu çalışmaya alınan 6 erkek, 40 kadın hastanın ortalama yaşları 42 ± 8.2 ve 25 erkek 25 kadın kontrolun ise 44.5± 7 idi.
Örnekler:
Venöz kan örnekleri, hastalardan ve kontrol grubundan vakumlu heparinize tüplere alındı, örnekler analize kadar -70ºC’de saklanıldıktan sonra analiz için eppendorf tüplerine aktarıldı. Kanlar 2500xg’de 10 dakika, +4o C’ de santrifüj edildikten sonra supernatant
alındı. Kalan presipitatda elde edilen eritrositler, bol serum fizyolojik ile üç kez yıkandı. Eritrositler 1:5 v/v oranında distile su ile donma-çözme yöntemi ile hemolize edildi. Hemolizat, 22.000xg de 60 dakika santrifuj edildikten sonra elde edilen supernatant GSH-Px aktivitesi ve MDA ölçümleri için kullanıldı.
MDA Tayini:
Lipid peroksidasyonunun son ürünü olan MDA tayini, Buege ve Aust’un metodunun modifikasyonu olarak TBARS yöntemi ile gerçekleştirildi. (13). Bir hacim eritrosit süspansiyonu, iki hacim stok solüsyonla (%15 w/v triklorasetik asit, % 0.375 w/v tiyobarbütürik asit ve 0.25-mol/L hidroklorik asit) ile karıştırıldı. Karışım, 30/dakika kaynayan su banyosu içinde ısıtıldı. Soğuduktan sonra çökelti 10 dakika 1000xg’ de santrifüj edilerek ayrıldı. Örneklerin absorbansı 535nm de ölçüldü. Girişimden kaçınmak için iyon girişimi önlenen tüpler ve deiyonize su kullanıldı.
GSH-Px aktivite tayini:
Eritrositlerdeki GSH-Px aktivitesi Prohaska (15) ve Kraus (16) tarafından modifiye edilen Paglia ve Valentine (14) nın yöntemi ile ölçüldü. Enzim aktivitesi, H2O2‘nin varlığında substrat olarak kullanılan
NADPH’nın oksidasyonu ile belirlendi ve spektrofotometrik olarak 340nm’de ölçüldü. Sonuçlar U/g Hb olarak ifade edildi.
İstatistik:
Sonuçlar, ortalama ± SD olarak verildi. Hasta ve kontrol grubundaki GSH-Px aktivitesi ve MDA düzeyleri istatistiki anlamlılık student’s t-testi ile hesaplandı. GSH-Px aktivitesi ve MDA düzeyleri arasındaki korelasyon
least-square linear regression testi ile değerlendirildi.
Yaş, sigara içme ve enzim aktivitesi ve MDA seviyeleri arasındaki korelasyon Mann-Whitney U testi ile değerlendirildi. Bütün testler SPSS (version 9.0:SAS Institute, Carry, NC) bilgisayar programı ile hesaplandı.
SONUÇLAR
Kırkaltı tiroid kanserli hasta ve 50 kontrolün eritrositlerinde GSH-Px aktivitesi ve MDA düzeyleri incelendi. Hasta ve kontrol grubunun demografik özellikleri Tablo-1’de verildi. Tiroid kanserli hastalarda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında GSH-Px aktivitesinde azalma (t =8.06, p<0.01) ve MDA düzeylerinde de artma (t=11.05, p<0.01) bulundu (Tablo-2).
Tablo 1- Tirod kanserli hastalarda ve kontrol grubunda sıklık,
yaş, cinsiyet ve risk faktörleri. Değişkenler Olgular
(sayı) (%) Kontrol grubu (sayı) ( %)
Yaş (yıl) < 40 40-65 26 20 56 44 25 25 50 50 Cinsiyet Erkek Kadın 6 40 13 87 23 27 46 54 Sigara içme Evet Hayır 6 40 13 87 17 33 34 66 Alkol kullanımı Evet Hayır 2 44 4 96 1 49 2 98 Histolojik tip Papiller Folliküler Medullar 32 12 2 70 26 4 - - - -
Tablo 2. Tiroid kanserli hastalarda ve kontrol grubunda
eritrosit GSH-Px aktiviteleri ve MDA düzeyleri Normal Tiroid kanserli grup Glutatyon peroksidaz
(U g-1Hb)
956 ± 90 223 ± 14.07* MDA Nmol ml-1) 0.26 ± 0.07 1.39 ± 0.10*
46 tiroid kanserli hastada ve 50 kontrolün sonuçları ortalama ± SD olarak verilmiştir * p<0.01
Tablo 3’de hastaların yaş ve sigara içimleri ile GSH-Px aktivitesi ve MDA düzeyleri arasındaki ilişki verilmiştir. Hastaların 40 yaş üstü olmaları ve sigara içimleri ile GSH-Px aktivitesi arasında negatif korelasyon bulunurken, MDA düzeyleri ile arasında ilişki bulunmamıştır. Hastaların diğer klinikopatolojik özellikleri ile GSH-Px aktivitesi ve MDA düzeyleri arasında bir ilişki bulunmamıştır (p>0.05).
Ayrıca tiroid kanserli hastalarda GSH-Px aktivitesi ve MDA düzeyleri arasında istatistiki olarak anlamlı negatif korelasyon saptandı (r = -0.176, p=0.098, p<0.01).
Tablo 3. Tiroid kanserli hastalarda yaş, sigara içme durumu
arasıdaki korelasyon ve GSH-Px aktiviteleri ve MDA düzeyleri * istatistiki olarak anlamlı
Glutatyon Peroksidaz (U g-1Hb) MDA (Nmol ml-1) Yaş < 40 40-65 280.04±16.13 166.05±13.14* p=0.000 r= - 0.293 1.42±0.15 1.37±0.13 p=0.924 Sigara içme Evet Hayır 184.06±12.57* 262.96±39.58 p=0.003 r= -0.196 1.17±0.2 1.43±0.11 p=0.350
Tiroid kanserli hastaların sonuçları ortalama ± SD olarak verilmiştir * p<0.01
TARTIŞMA
Karsinojenezis, birden çok mutasyonu takiben oluşan çok aşamalı bir durumdur. ROT (17), lipid hidroperoksit (18) ve MDA (19) gibi serbest radikaller mutajeniktir ve fenotipik ve genotipik değişimlerin mediyatörleri olarak rol oynayabilirler. Bu sistemde oluşan tek tek mutasyonlar sonuçta neoplaziye götürecektir. Serbest radikallerin bu tip toksik etkilerine karşı hücreler, enzimatik ve non-enzimatik savunma mekanizmalarına sahiptir. Enzimatik savunma mekanizmalarında esas olarak rol alan enzimler, süperoksit dismutaz, GSH-Px ve katalaz enzimleridir.
Yapılan çalışmalarda, farklı kanser doku ve hücrelerinde antioksidan enzim aktiviteleri ölçülmüştür. Bu çalışmaların bazılarında antioksidan enzim aktiviteleri düşük olarak bulunmuştur. GSH-Px enzim aktivitesi, rat hepatokarsinojenezisinde (20) ve insan hepatomasında (21) azalmış olarak bildirilmiştir.Benzer şekilde, Aceto ve arkadaşları, prostat kanserli hastaların testis dokularında düşük GSH-Px enzim aktivitesi belirlemişlerdir (22). Bununla birlikte diğer bazı çalışmalarda enzim aktivitelerinde bir değişiklik bulamamışlar ya da artış saptamışlardır. Hoffman ve arkadaşları, insan kolorektal kanserlerinde, GSH-Px aktivitesinde bir değişiklik olmadığını bildirmiştir(23). Singh ve arkadaşları insan malign meme dokusunda artan GSH-Px aktivitesi saptamışlardır (24). Howie ve arkadaşları bir çok insan malign dokusunda artan GSH-Px aktivitesi bulmuşlardır (25).
Tiroid kanserinde antioksidan enzim aktivitesi konusunda fazla bir çalışma yoktur. Sadani ve Nadkarni tiroid kanserli hastaların tiroid dokularında lipid peroksidasyonu ve GSH-Px aktivitesinin arttığını bildirmiştir (11). Durak ve arkadaşları ise, tiroid kanseri dokusunda normal dokuya göre GSH-Px aktivitesinin azalmış, MDA düzeylerinin ise artmış olduğunu bildirmişlerdir (12). Bizim çalışmamızda, tiroid kanserli hastalarının eritrositlerinde kontrol grubuna göre GSH-Px’nin azaldığı bulundu. GSH-Px aktivitesinin azalmış olarak bulunması, ROT’lerinin artması ile kanser oluşumuna neden olabileceğini düşündürebilir. Bu konuda daha fazla kanıt, Hasegawa ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir (26). Hasegawa ve arkadaşları, papiller ve anaplastik tiroid kanseri hastalarının dokularında, GSH-Px mRNA ekspresyonunun azaldığını
bulmuştur. Bu bulgular, tiroid kanserli hastalarda azalan antioksidan aktivitenin, DNA hasarına neden olabileceğini desteklemektedir.
Kanserde lipid peroksidasyonu, kontrolsüz serbest radikallerin artışı nedeniyle kanser hücresinde ciddi değişikliklere neden olabilir (27). Glutatyon ve GSH-Px, lipid peroksidasyonunun özellikle membrana yönelik oluşturacağı hasardan hücreyi korur (28). Peroksi-poliansature yağ asitleri, kısa zincirli yağ asidi ve MDA üretimi yerine (30), GSH kullanılarak GSH-Px enzimi vasıtasıyla hidrosi yağ asitlerine dönüştürülür (29). Bu nedenle, GSH-Px aktivitesindeki azalma, MDA üretiminin artmasıyla sonuçlanabilir. Peroksidasyon işlemi ve kanser arasındaki ilşkiyi inceleyen çalışmalar çelişkili sonuçlar vermektedir. Bazı araştırmacılar kanserli hastalarda plazmada (31) ve kanserli dokularda (11, 32-34) artan lipid peroksid düzeylerini bildirmişlerdir. Tiroid kanserli hastalarımızı kontrol grubu ile karşılaştırdığımızda, eritrosit MDA düzeyleri ve GPX aktivitesi arasında negatif korelasyon olduğunu gözledik.
Sonuç olarak, bulgularımız tiroid kanserli hastaların eritrositlerinde lipid peroksidasyonu artarken enzimatik serbest radikal savunma mekanizmalarının hasar gördüğünü düşündürmektedir. Bu sonuçlar ROT’un, hücrenin büyüme ve diferansiyasyonunu kontrol eden spesifik genlere hasar yapabileceğini ve daha hızlı büyümeyi ve maligniteyi uyarabileceğini düşündürmektedir (35). Buna ilave olarak, bozulmuş savunma sistemine bağlı olarak bazı serbest radikallerin etkileriyle birtakım yapısal değişmelerin olması, mutasyonlara ve kromozomal aberasyonlara götürebilir (21, 35). Bu nedenle , tiroid kanserinde antioksidan enzim aktivitelerini araştıran çalışmaların yapılması, tiroid kanserinin patogenezini daha iyi anlamamızı sağlamakla birlikte yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi açısından önemlidir.
TEŞEKKÜR
Bu çalışmanın istatistiksel analizinde yardımlarını esirgemeyen Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Bölümü öğretim üyesi Yrd.Doç.Dr. Ziynet Çınar’a çok teşekkür ederiz.
KAYNAKLAR
1. Jornot L, Petersen H, Junod AF. Hydrogen peroxide-induced DNA damage is independent of nuclear calcium but dependent on redox-active ions. Biochem J 1998; 335: 85-94.
2. Mates JM, Perez-Gomez C, Nunez de Castro I. Antioxidant enzymes and human diseases. Clin Biochem 1999; 32: 595-603.
3. Lee YJ, Galoforo SS, Berns CM, Chen JC, Davis BH, Sim JE, Corry PM, Spitz DR. Glucose deprivation-induced cytotoxicity and alterations in mitogen-activated protein kinase activation are mediated by oxidative stress in multidrug-resistant human breast carcinoma cells. J Biol Chem 1998; 273: 5294-9.
4. Czene S, Tiback M, Harms-Ringdahl M. pH-dependent DNA cleavage in permeabilized human fibroblasts. Biochem J 1997; 323: 337-41.
5. Wojtaszek P. Oxidative burst: an early plant response to pathogen infection. Biochem J, 1997; 322: 681-92. 6. Esterbauer H, Gebicki J, Puhl H, Jurgens G.The role of lipid
peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. Free Radic Biol Med 1992; 13: 341-90.
7. Rikans LE, Hornbrook KR. Lipid peroxidation, antioxidant protection and aging. Biochim Biophys Acta 1997; 1362:116-27.
8. Oesch F. Metabolism of carcinogens, possibilities for modulation. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1984; 55 Suppl 2: 15-33.
9. Fischer AG, Lee H. Xanthine oxidase from bovine thyroid glands. Life Sci II 1973; 12: 267-75.
10. Nakamura Y, Makino R, Tanaka T, Ishimura Y, Ohtaki S. Mechanism of H2O2 production in porcine thyroid cells: evidence for intermediary formation of superoxide anion by NADPH-dependent H2O2-generating machinery. Biochemistry 1991; 30: 4880-6.
11. Sadani GR, Nadkarni GD. Role of tissue antioxidant defence in thyroid cancers. Cancer Lett 1996; 109: 231-5. 12. Durak I, Bayram F, Kavutcu M,Canbolat O, Ozturk HS.
Impaired enzymatic antioxidant defense mechanism in cancerous human thyroid tissues. J Endocrinol Invest 1996; 19: 312-5.
13. Buege JA, Aust SD. Microsomal lipid peroxidation. Methods Enzymol 1978; 52: 302-10.
14. Paglia DE, Valentine WN. Studies on the quantitative and qualitative characterization of erythrocyte glutathione peroxidase. J Lab Clin Med 1967; 70: 158-69.
15. Prohaska JR, Oh SH, Hoekstra WG, Ganther HE. Glutathione peroxidase: inhibition by cyanide and release of selenium. Biochem Biophys Res Commun 1977; 74: 64-71.
16. Kraus RJ, Ganther HE. Reaction of cyanide with glutathione peroxidase. Biochem Biophys Res Commun 1980; 96:1116-22.
17. Guyton KZ, Kensler TW. Oxidative mechanisms in carcinogenesis. Br Med Bull 1993; 49: 523-44.
18. Wagner JR, Hu CC, Ames BN. Endogenous oxidative damage of deoxycytidine in DNA. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89: 3380-4.
19. Mukai FH, Goldstein BD. Mutagenicity of malonaldehyde, a decomposition product of peroxidized polyunsaturated fatty acids. Science 1976; 191: 868-9.
20. Corrocher R, Casaril M, Bellisola G, Gabrielli GB, Nicoli N, Guidi GC, De Sandre G. Severe impairment of antioxidant system in human hepatoma. Cancer 1986; 58:1658-62. 21. Player TJ, Mills DJ, Horton AA. Age-dependent changes in
rat liver microsomal and mitochondrial NADPH-dependent lipid peroxidation. Biochem Biophys Res Commun 1977; 78: 1397-402.
22. Aceto A, Di Ilio C, Angelucci S, Tenaglia R, Zezza A, Caccuri AM, Federici G. Glutathione-related enzyme activities in testis of patients with malignant diseases. Clin Chim Acta 1989; 183: 83-6.
23. Hoffman CE, Webster NR, Wiggins PA, Chisholm EM, Giles GR, Leveson SH. Free radical detoxifying systems in human colorectal cancer. Br J Cancer 1985; 51:127-129. 24. Singh SV, Brunnert SR, Roberts B, Krishan A. Differential
expression of glutathione S-transferase, glutathione peroxidase and glutathione reductase in normal and malignant human breast tissues. Cancer Lett 1990; 51: 43-8.
25. Howie AF, Forrester LM, Glancey MJ, Schlager JJ, Powis G, Beckett GJ, Hayes JD, Wolf CR. Glutathione S-transferase and glutathione peroxidase expression in normal and tumour human tissues. Carcinogenesis 1990; 11: 451-8. 26. Hasegawa Y, Takano T, Miyauchi A, Matsuzuka F, Yoshida
H, Kuma K, Amino N. Decreased expression of glutathione peroxidase mRNA in thyroid anaplastic carcinoma. Cancer Lett 2002; 182: 69-74.
27. Eriksson LC, Andersson GN. Membrane biochemistry and chemical hepatocarcinogenesis. Crit Rev Biochem Mol Biol 1992; 27: 1-55.
28. Masotti L, Casali E, Gesmundo N, Sartor G, Galeotti T, Borrello S, Piretti MV, Pagliuca G. Lipid peroxidation in cancer cells: chemical and physical studies. Ann N Y Acad Sci 1988; 551: 47-57.
29. Sevanian A, Muakkassah-Kelly SF, Montestruque S. The influence of phospholipase A2 and glutathione peroxidase on the elimination of membrane lipid peroxides. Arch Biochem Biophys 1983; 223: 441-52.
30. Levy RD, Oosthuizen MM, Degiannis E, Greyling D, Hatzitheofilou C. Glutathione-linked enzymes in benign and malignant oesophageal tissue. Br J Cancer 1999; 80: 32-7. 31. Gerber M, Segala C. Aging and cancer:plasma antioxidants
and lipid peroxidation in young and aged breat cancer patients. In : Emerit I, Chance B, editors. Free radicals and aging. Birkhauser, Basel. 1992. p.235-46.
32. Levy RD, Oosthuizen MM, Degiannis E, Lambrechts H. Elevated reversible and irreversible lipid peroxidation in human oesophageal cancer. Anticancer Res 1998; 18:1325-28.
33. Hietanen E, Punnonen K, Punnonen R, Auvinen O. Fatty acid composition of phospholipids and neutral lipids and lipid peroxidation in human breast cancer and lipoma tissue. Carcinogenesis 1986; 7: 1965-9.
34. Otamiri T, Sjodahl R. Increased lipid peroxidation in malignant tissues of patients with colorectal cancer. Cancer 1989; 64: 422-5.
35. Freeman BA, Crapo JD. Biology of disease: free radicals anogy of disease: free radicals an2; 47: 412-26.
Yazışma Adresi :
Dr.Emel Canbay
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genel Cerahi Anabilim Dalı, Sivas 58140
