TÜRK GER‹ATR‹ DERG‹S‹ 2004, C‹LT: 7, SAYI: 3, SAYFA: 159 ÖZ
Yaßlanma, çeßitli vücud fonksiyonlar›n›n azalmas› ve yeniden ße-killenmesi ile seyreden bir süreçtir. ‹mmün yaßlanma, immün sistem fonksiyonlar›n›n yaßa ba¤l› olarak azalmas›d›r. B ve T hücre alt grupla-r›nda belirgin de¤ißiklikler meydana gelir. Özellikle do¤al immün sis-temde ve kolonotipik immünitede kronik inflamasyonun bask›n oldu-¤u de¤ißiklikler meydana gelir. Yaßa ba¤l› olußan immün sistem de¤i-ßiklikleri, enfeksiyon, kanser ve otoimmün hastal›klar gibi hastal›kla-r›n daha s›k ortaya ç›kmas›na neden olur. Beslenme yaßl›l›kta önemli bir etkendir. Özellikle düßük kalorili beslenme sinyal iletimi ve gen ekspresyonundaki de¤ißiklikleri içeren mekanizmalar immün yaßlan-may› geciktirebilir.
Anahtar sözcükler: ‹mmün yaßlanma, Beslenme, Kanser.
ABSTRACT
Aging is a complex process which is accompanied with the decline and the reshaping of different functions of the body. Immunosenescence, the progressive decline in immune function that develops with age, results from cumulative alterations in critical B and T cell subpopulations. In particular the immune system is characterized, during ageing by a remodeling of innate immunity and clonotypical immunity and by the occurrence of a chronic inflammatory process. Age associated changes in the immune system are responsible for an increased likelihood of infection, autoimmune diseases, and cancer in elderly. Nutrition have a significant impact on aging. Caloric restriction might retard aging and immunosenesence through a mechanism involving changes in signal transduction and gene expression.
Key words: Immunosenescence, Nutrition, Cancer.
Geliß: 7/7/2004 Kabul: 19/7/2004
1Baßkent Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› ‹mmünoloji Bölümü, Ankara 2Baßkent Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› Gastroenteroloji Bilim Dal›, Ankara
‹letißim: Dr. Bilkay Baßtürk, Baßkent Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› ‹mmünoloji Bölümü, Fevzi Çakmak Cad. 12. Sokak No:7/5 06490 Bahçelievler / Ankara
Tel: (0312) 212 68 68 /1068 • Fax.: (0312) 212 75 72 • E-mail: [email protected]
DERLEME–REVIEW
Türk Geriatri Dergisi 2004; 7 (3): 159-161
Turkish Journal of Geriatrics
‹MMÜN Y
YAÞLANMA
IMMUNOSENESCENCE
Dr. Bilkay BAÞTÜRK
1Dr. Sedat BOYACIOÚLU
2Yaßlanma, vücut fonksiyonlar›nda ilerleyici ve geri dönüßü olmayan bir azalma ve bu arada yeniden ßekillenme ile giden, do¤umla ölüm aras›nda yerini alm›ß karmaß›k yaßam sürecinin do¤al bir parças›d›r.
Son y›llarda yaßlanma sürecinin engellenmesi ve insan ya-ßam süresinin uzat›labilmesi amac›yla bir çok immünolojik ve genetik çal›ßma yap›lm›ß ve bu çal›ßmalar ›ß›¤›nda iki temel so-nuca ulaß›lm›ßt›r (1).
Birincisi, immün yaßlanmada, immün sistemin tüm bölüm-leri eßit olarak etkilenmemektedir. Bütün canl›larda yayg›n ola-rak bulunan ve do¤al immüniteyi olußturan yap›lar, kazan›lm›ß (klonotipik) immüniteyi olußturan yap›lara göre daha az etki-lenirler.
‹kinci önemli sonuç ise, vücudun temel savunma mekaniz-malar›ndan birisi olan inflamasyonun, yaßl›larda kronik olarak aktif halde bulunmaya baßlamas›d›r.
Bu sonuçlar, immün yaßlanmada yeniden yap›lanma hipo-tezini ve immün cevab›n ve savunma mekanizmas›n›n yaßla
ilißkili de¤ißiklikleri ile “inflammaging” kavram›n› olußturmuß-tur. Her iki kavram›n da olußmas›ndaki en büyük güç, immün sistemin yaßam›n o dönemine kadar karß›laßm›ß oldu¤u antije-nik yüktür. Antijenler klonal immün yaßlanmada etkin rol oy-narlar, yaßla birlikte haf›za hücre klonlar› genißleyip ço¤al›r-ken, naif (virgin) T hücrelerinin azalmas› bunun en güzel gös-tergesidir. Yaßl› kißilerin periferik T hücrelerinin %10-15 inden fazlas›n sitomegalovirus (CMV) gibi s›k karß›laß›lan viruslar›n, epitop yap›lar›ndaki proteinlere spesifik oldu¤u, bunun yan›-s›ra CD8+ naif T hücrelerinin say›s›n›n yaßla birlikte belirgin olarak azald›¤› bilinmektedir (2). ‹mmün yaßlanma düzensiz bir bozulma olmay›p, aksine yeni bir olußumun meydana gel-di¤i bir süreçtir (1,3).
Matematiksel bir model olußturularak yap›lan çal›ßmada, karß›laß›lan antijenik yük miktar› ve çeßitlili¤inin azalmas› ile immün yaßlanma aras›nda lineer bir ba¤lant› oldu¤u gösteril-mißtir. Bu da bize temizlik kurallar›na uyan, ekonomik olarak gelißmiß ülkelerde mortalitenin nas›l azal›p, insan ömrünün
TÜRK GER‹ATR‹ DERG‹S‹ 2004, C‹LT: 7, SAYI: 3, SAYFA: 160 ‹MMÜN YYAÞLANMA
nas›l uzad›¤›n› aç›klamaktad›r. Artan yaßla birlikte ortaya ç›kan “inflammaging” dedi¤imiz kronik inflamasyon, büyük olas›l›k-la, yaßla s›k› ilißkileri olan, kalp damar hastal›klar›, ßeker hasta-l›¤›, nörodejenerasyon ve demans gibi hastal›klardan sorumlu olan etkendir. Bu hastal›klar›n patolojisinde inflamatuvar özel-likler oldu¤u ve morbidite ve mortaliteyi artt›rd›¤› Yashin ve arkadaßlar›n›n 2001 y›l›nda yapt›klar› çal›ßmayla ortaya kon-mußtur (4). Yüz yaß›n› aßm›ß kißilerde yap›lan çal›ßmalar, pro-inflamatuvar sitokinlerin yüksek plazma düzeyleri ile uyumlu polimorfik yap›lar›n belirgin derecede az oldu¤u, bunun yan›-s›ra anti-inflamatuvar sitokinlerin yüksek sal›n›m› ile uyumlu polimorfik yap›lar›n belirgin derecede yüksek oldu¤u saptan-m›ßt›r (5). Bu çal›ßmalara dayanarak “inflammaging” kavram›-n›n genetik temele dayand›¤› söylenebilir.
Yaßlanma ile birlikte vücuttaki tüm organlarda ve dokular-da, yaßlanman›n karakteristik özelliklerinden birisi olan, DNA yap›lar›nda mutasyon birikimleri gibi moleküler düzeyde de¤i-ßiklikler olußur. DNA d›ß›nda protein yap›lar›nda da mutasyon birikimlerine ba¤l› de¤ißiklikler meydana gelir. ‹stenmeyen de-¤ißikliklerin eliminasyonunda, bütün hücresel proteinlerin ve antijenik peptidlerin dönüßümünden sorumlu, multikatalitik enzim kompleksi yap›s›nda olan proteazomlar önemli rol oy-narlar (1).
Proteinler hücresel yaßlanman›n esas elamanlar›d›r. Yaß-lanma sürecinin en önemli özelliklerinden birisi hasarl› prote-in yap›lar›n›n hücre içprote-inde birikmesidir. Özellikle oksidasyona u¤ram›ß proteinlerin, fibroblastlarda, keratinositlerde, eritro-sitlerde ve beyin dokusunda birikimi yaßla birlikte artmakta-d›r. Oksidasyona u¤ram›ß proteinlerin, ileri yaßlarda daha s›k görülen, Parkinson, Alzheimer hastal›¤›, amiyotrofik lateral skleroz gibi hastal›klarda, fazla miktarlarda biriktikleri gösteril-mißtir. Yaßla do¤ru orant›l› artan bu defektif proteinlerin biri-kimi, proteazomlar›n yaßa ba¤l› degradasyonu sonucu, prote-in dönüßümünün azalmas›ndan kaynaklanmaktad›r (1,6).
‹mmün sistem hücrelerinin de fonksiyonlar›nda ve yap›la-r›nda de¤ißiklikler saptanm›ßt›r.
Antikor yap›m› ile savunmada önemli rol oynayan B hücre-lerinin, yaßl›larda, proliferasyonlar› normal olmas›na ra¤men, çok az k›sm› spesifik antikor sentezleyebilir (7). Antikor yap›-m› normal olmas›na karß›n, aß› yan›t›na ba¤l› antikor yap›yap›-m› azalm›ßt›r. Örne¤in 40 yaß alt›ndaki kißiler hepatit B aß›s›na %95 oran›nda koruyucu antikor cevab› verirken, bu oran 65 yaß üzerindeki kißilerde %70 oran›na düßer (3). Peyer plakla-r›ndaki plazma hücrelerinden sentezlenen immünglobülin-A (IgA) farkl›laßmas›nda da yaßa ba¤l› de¤ißiklikler olußur. Bu de-¤ißikliklerin oluß mekanizmas› tam bilinmemesine ra¤men, yaßl›larda, intestinal sistemin enfeksiyon hastal›klar›na ba¤l› morbitite ve mortalite oran›n›n yüksek olmas›, mukozal yaß-lanmaya ba¤lanmaktad›r (8).
Yaßl›larda B hücreleri taraf›ndan sentezlenen antikorlar ge-nellikle anti-nükleer antikorlar ve anti- IgG yap›s›ndaki otoan-tikorlard›r. B hücrelerinin, otoantikor üretiminden sorumlu bir alt grubu olan, B1 (CD5+) hücreleri yaßl›larda gençlere gö-re daha fazla bulunur. Genç grupta ise yabanc› antijenlegö-re kar-ß› antikor olußturan CD5- B hücre grubu daha fazlad›r (9). Oto-antikor yap›m›n›n fazla olmas›na ra¤men, yaßl›larda, immün sistemin effektif ve tüm fonksiyonlar› ile birlikte çal›ßt›¤› oto-reaktivite durumundan kaynaklanan, otoimmün hastal›klar beklenenden daha azd›r. B hücreleri ile immün sistemin di¤er
effektör hücre grubu olan T hücrelerinin ilißkisi, T hücrelerin-de hücrelerin-de olußan hücrelerin-de¤ißiklikler nehücrelerin-deni ile bozulmußtur (3,9).
Somatik hücrelerde oldu¤u gibi, T hücrelerinin de ma potansiyelleri s›n›rl›d›r. T hücreleri yaßam süresi ve ço¤al-ma kapasitesi ile ilißkili olan telomeraz seviyesini yükseltme yetene¤ine sahiptir ve böylece kendi yaßam sürelerini uzatabi-lirler, bu nedenle bir T hücresinin kaç hücre siklusu tamamla-yabildi¤i bilinmemektedir. Bununla birlikte tekrarlayan bölün-melerden sonra hücesel yaßlanma sürecine girerler. Hücresel yaßlanma üç ana özellik gösterir.
1- Hücre fonksiyonlar›nda de¤ißiklik meydana gelir ve yüksek miktarlarda inflamatuvar sitokin salg›lan›r (1,3).
2- Telomer bölgesinde k›salma olußur ve proliferasyon durur. Telomer k›salmas› 40 yaß›nda baßlar 65 yaß›ndan sonra bir plato çizerek sabit kal›r (1).
3- Yaßlanan hücrelerde Fas/FasL, Bax, Bcl-2 ve p53 gibi apop-tozis parametrelerinin azalmas› hücreleri apopapop-tozise daya-n›kl› hale getirir (10,11).
Bu de¤ißikliklerin yan›s›ra haf›za T hücrelerinde fenotipik de¤ißiklikler de meydana gelir. Bu fenotipik de¤ißikliklerin en çok bilineni, CD8+ T hücrelerinde daha fazla olmakla birlikte, CD4+ T hücrelerinde de, yaß art›ß›na ba¤l› olarak, CD28 yüzey molekülünün kayb›d›r. Olußan CD8+CD28- ve CD4+CD28-hücreler otoreaktif CD4+CD28-hücreler olup baßta interferon gama (IFN-γ) olmak üzere yüksek miktarlarda inflamatuvar sitokin üretme yetene¤ine sahiptir. B hücreler kronik enfeksiyon ve kronik inflamatuvar hastal›k durumlar›nda s›kl›kla saptan›rlar (1,2,7).
Vücudun kendinden olan› tan›may›p, reaksiyon vermesini engelleyen self tolerans mekanizmas›n›n tetiklenmesi ve çal›ß-mas›n›n sürdürülmesi için immün sistemin ve onun hücresel komponentlerinin normal fonksiyonlar›n› devam ettirmesi ge-rekir. Yaßlanma ile birlikte olußan de¤ißikliklere ba¤l› olarak self tolerans›n yetersiz kalmas› beklenen bir sonuçtur.
Yaßlanma sürecinin uzat›lmas› ve bu dönemin daha sa¤l›k-l› geçirilebilmesi amac›yla bir çok deneysel çasa¤l›k-l›ßma yap›lmak-tad›r. Yenido¤an farelerden al›n›p yaßl› farelere transplante edilen timus loblar› ve kemikili¤i kök hücreleri ile immün fonksiyonlar›n genç fareler kadar iyileßebildi¤i, ayr›ca antiok-sidanlar›n yemlerine kat›lmas›yla, düßük kalorili beslenme reji-mi ile ve vitareji-min B6, B12, folik asit, dereji-mir ve özellikle çinko gibi mikronütrientlerin diyete eklenmesi ile de yaßa ba¤l› im-münolojik, biyolojik ve patolojik de¤ißiklikleri geciktirdi¤i or-taya konmußtur (1, 12,13,14).
Yap›lan çeßitli çal›ßmalarla, tüm alanlar› incelenmekte olan yaßl›l›k döneminde hala pek çok bilinmeyen ve araßt›r›lmas› gereken konu vard›r.
Yaßl›l›k bilimi ile u¤raßanlar›n “organizman›n yaßam yete-ne¤inde azalma” olarak tan›mlad›klar› ve ne zaman baßlad›¤›n› tam olarak bilemedi¤imiz yaßlanma sürecinde, hepimizin en iyi bildi¤i tek konu, yaßlanman›n, hayat›n bitti¤i noktada so-nuçland›¤›d›r.
KAYNAKLAR
1. Mishto M, Santoro A, Bellavista E, Bonafe M, Monti D, Franceschi C. Immunoproteasomes and immunosenescence. Ageing Res Rev 2003; 2: 419-32.
2. Khan N, Shariff N, Cobbold M, Bruton R, Ainsworth JA, Sinclair AJ, Nayak L, Moss PA. Cytomegalovirus seropositivity drives the CD8 T cell repertoire toward greater clonality in healthy elderly
TÜRK GER‹ATR‹ DERG‹S‹ 2004, C‹LT: 7, SAYI: 3, SAYFA: 161 IMMUNOSENESCENCE individuals. J Immmunol 2002;164:1984-1992
3. K›l›çturgay K. ‹mmünoloji 2003, 3.bask›, Bursa, Nobel&Güneß, 2003;pp 421-426.
4. Yashin AI, Ukraintseva SV, De Bnedictis G, Anisimov VN, Butov AA, Arbeev K, Jdanov DA, Boiko SI, Begun AS, Bonafe M, Fran-ceschi C. Have the oldest old adults ever been frail in the past? A hypothesis that explains modern trends in survival. Gerontol 2001;10: 432-442
5. Bonafe M, Oliveri F, Cavallone L, Giovenetti S, Marchigiani F, Car-delli M, Pieri C, Marra M, Antoncelli, Lissa R, Rizzo MR, Paolisso G, Monti D, Franceschi C A gender-dependent genetic predispo-sition to produce high levels of IL-6 is detrimental for longevity. Eur J Immunol. 2001;31: 2357-2361
6. Fraker PJ, Lill-Elghanian DA. The many roles of apoptosis in im-munity as modified by aging and nutritional status. J Nutr Health Aging. 2004; 8: 56-63.
7. Weyand CM, Fulbright JW, Goronzy JJ. Immunosenescence, auto-immunity, and rheumatoid arthritis. Exp Gerontol. 2003; 38: 833-41.
8. Schmucker DL, Owen RL, Outenreath R, Thoreux K. Basis for the age-related decline in intestinal mucosal immunity. Clin Dev Im-munol. 2003;10: 167-72.
9. Colonna-Romano G, Bulati M, Aquino A, Scialabba G, Candore G, Lio D, Motta M, Malaguarnera M, Caruso C. B cells in the aged : Cd27, CD5, and CD40 expression. Mech ageing Dev 2003; 124: 389-393
10. Yokoyama T, Du J, Kawamoto Y, Suzuki H, Nakashima I. Inhibiti-on of Fas-mediated apoptotic cell death of murine T lymphocytes in a mouse model of immunosenescence in linkage to deteriora-tion in cell membrane raft funcdeteriora-tion. Immunology. 2004; 112: 64-71.
11. Sainz RM, Mayo JC, Reiter RJ, Tan DX, Rodriguez C. Apoptosis in primary lymphoid organs with aging. Microsc Res Tech. 2003; 62: 524-39.
12. Fraker PJ, Lill-Elghanian DA. The many roles of apoptosis in im-munity as modified by aging and nutritional status. J Nutr Health Aging. 2004; 8: 56-63.
13. Pahlavani MA. Influence of caloric restriction on aging immune system. J Nutr Health Aging. 2004; 8: 38-47.
14. Ahluwalia N. Aging, nutrition and immune function. J Nutr Health Aging. 2004; 8: 2-6.
