Türk Onkoloji Dergisi, Cilt 20, Say› 1, 2005
27
Malign Melanom ve Survivin
*T›b.Bio. Hilal O⁄UZ, **Dr. Derya DURANYILDIZ, ***Dr. Hakan ÇAMLICA, ****Dr. Faruk TAfi, *****Dr. Vildan YASASEVER, ******Dr. Erkan TOPUZ
*Temel Onkoloji ABD, Kanser Biyokimyas› Bilim Dal› **Temel Onkoloji ABD
***Prevantif Onkoloji Bilim Dal› ****Klinik Onkoloji ABD
*****Temel Onkoloji ABD, Kanser Biyokimyas› Bilim Dal› ******Klinik Onkoloji Anabilim Dal›
ÖZET
Kanser oluflumu ve gelifliminde apoptozis mekanizmas›ndaki bozukluklar›n rolü önemlidir. Çal›flmam›zda agresif bir tümör tipi olan malign melanomlu 44 hastada anti-apoptotik bir protein olan survivinin serum düzeyleri çift antikor sandviç enzim immünassay (ELISA) yöntemi ile belirlenmifl ve 14 kiflilik kontrol grubu ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Melanomal› hastalar ile kontrol grubu aras›nda survivin düzeylerinde istatistiksel olarak anlaml› bir fark buluna-mam›flt›r. Lenf nodu tutulumu olan 8 hastada Interferon-alfa tedavisi ile serum survivin düzeyleri aras›nda bir de¤ifliklik saptanmam›flt›r. Hastalar›n sadece kemoterapi alan 10 kiflilik metastatik grubunda survivin düzeylerinde anlaml› art›fl gözlenmifltir (p=0,047).
Anahtar kelimeler: malign melanoma, survivin, serum SUMMARY
Abnormalities in the control of apoptosis play an important role in tumorigenesis. We investigated the serum lev-els of an anti-apoptotic protein, survivin, in 44 patients with malignant melanoma using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). There was no significant difference in the serum survivin level between melanoma patients and controls. In node positive patients the serum levels of survivin were unchanged after Interferon-alpha therapy but serum survivin concentrations were significantly higher in the metastatic patients than the controls. Key words: malignant melanoma, survivin, serum
G‹R‹fi
Kanser oluflumu ve gelifliminde apoptoz meka-nizmas›ndaki bozukluklar önemli rol oynamakta-d›r. Apoptozis, de¤iflik aktive ve inhibe edici fak-törler taraf›ndan s›k› kontrol alt›nda tutulan önem-li bir olayd›r. Kanserde ise antiapoptotik proteinler arac›l›¤›yla apoptozisin inhibisyonu söz konusu-dur. Bu antiapoptotik proteinlere örnek bcl-2, XI-AP, cIAP-1, cIAP-2 ve survivin gösterilebilir(1).
Ça-l›flmada, görülme s›kl›¤› gittikçe artan ve progno-zu kötü olan malign melanomda survivin düzeyle-rinin tan›ya yard›mc› bir parametre olup olamaya-ca¤›n›n belirlenmesi amaçlanmaktad›r.
Survivin, bcl-2 ve di¤er apoptozis inhibe eden proteinlerin (IAP) aksine farkl›laflmas›n› tamamla-m›fl normal yetiflkin dokularda belirlenemeyen,
ancak çeflitli kanser tiplerinde eksprese edilen bir proteindir(1-4). Di¤er apoptozisi inhibe eden
pro-teinlerde de (IAP) bulunan BIR (baculovirus IAP repeat) bölgesi ile kaspazlara ba¤lanarak etkisini göstermektedir(5). Yap›lm›fl birçok çal›flmada
çe-flitli solid tümörlü hastalardaki kötü prognozun survivin ekspresyonu ile iliflkili oldu¤u iddia edil-mektedir(3,6,7). Ayn› flekilde malign melanomun
metastatik ve invaziv tiplerinde de survivin eksp-resyonu gözlenmifl ve survivin deregülasyonunun melanoma geliflimi ve ilerlemesinde etkili olabile-ce¤i söylenmifltir(8-10). Literatürde melanoma
hüc-relerinde survivin ekspresyonu ile ilgili yap›lm›fl çal›flmalar mevcuttur(8,9). Bu antiapoptotik protein
ekspresyonundaki art›fl›n›n invaziv fenotip, daha ileri hastal›k ve k›sa sa¤kal›m ile iliflkili oldu¤u gösterilmifltir. Apoptotik düzenleyicileri hedef
alan tedavilerin kanser için umut verici bir seçe-nek olabilece¤i düflünülmektedir ve bu konuda çal›flmalar h›zla devam etmektedir.
GEREÇ-YÖNTEM
Çal›flmam›zda survivin proteininin serum dü-zeyleri ‹.Ü. Onkoloji Enstitüsü’ne baflvuran 44 malign melanomal› hastada ve 14 sa¤l›kl› kontrol-de belirlenmifltir. Hastalar›n tan›lar› patolojik ola-rak konmufl ve AJCC 2002 s›n›flanma sistemine dayal› olarak evrelemeleri yap›lm›flt›r. Hastalar›n 26 tanesi erken evre, 10 tanesi ise metastatik has-ta iken 8 has-tanesi de lenf nodu tutulumu olan hashas-ta- haslard›r. Hastalar›n 19 tanesi 50 yafl›n alt›nda, 25 ta-nesi 50 yafl›n üstündedir. 24 hastada tümör gövde-de yerleflmifl, 19 hastada ise ekstremitelergövde-de yer-leflmifltir.
Erken evre hastalara (Evre I-II) herhangi bir te-davi uygulanmam›fl ve hastalar düzenli takip alt›-na al›nm›fllard›r. Lenf nodu pozitif olan 8 hastaya adjuvan immunoterapi (interferon-alfa-2b, 10
mU/gün) haftan›n 3 günü subkutan uygulan›rken, 10 metastatik hastaya da DTIC bazl› kemoterapi uygulanm›flt›r.
Hastalardan al›nan kanlardan ayr›lan serumlar, gerekli test say›s› tamamlan›ncaya kadar -20°C’de saklanm›flt›r. Serum survivin düzeyleri enzim im-munometrik yöntem (EIA) ile (TiterZyme EIA, As-say Design, Inc., Ann Arbor, MI, USA) belirlenmifl-tir. Data analizi SPSS Software (SPSS, Chicago, IL, USA) kullan›larak yap›lm›flt›r. Veriler istatistiksel olarak Mann-Whitney U testi ile de¤erlendirilmifl-t i r .
BULGULAR
Melanomal› hastalar ile kontrol grubu aras›nda survivin düzeylerinde istatistiksel olarak anlaml› bir fark bulunamam›flt›r (p=0,6). Hastalar ile kont-rol grubunun survivin düzeylerinin aritmetik orta-lama, standart sapma ve ortanca de¤erleri Tablo 1’de görülmektedir.
Survivin düzeyleri ile yafl, cinsiyet, tümör
yer-Türk Onkoloji Dergisi, Cilt 20, Say› 1, 2005
28
Tablo 1. Evrelerine göre malign melanomal› hastalar ile kontrol grubuna ait survivin düzeyleri
Hasta say›s› (n) Survivin (pg/mL) x±sd;m
Evre I-II 26 26±13; 21
Evre III 8 31±20; 25
Evre IV 10 51±97; 22
Sa¤l›kl› Kontrol 14 24,24±14,91; 18,8
leflimi, metastaz yeri ve say›s›, LDH, NSE ve ke-moterapiye direnç aras›nda da iliflki bulunama-m›flt›r.
Lenf nodu tutulumu olan 8 hastada Interferon-alfa tedavisi ile serum survivin düzeyleri aras›nda bir de¤ifliklik saptanmam›flt›r. Ancak DTIC-bazl› sitotoksik kemoterapi alan 10 metastatik malign melanomlu hastada serum survivin düzeyleri ista-tistiksel olarak anlaml› flekilde artm›flt›r (p=0,047).
TARTIfiMA
Malign melanom cilt kanserlerinin en agresif olan›d›r. Uzak organ metastaz› bulunan hastalar-da ortalama sa¤kal›m oran› ancak 6 ay civar›nhastalar-da- civar›nda-d›r. Bu kötü prognoz genellikle kemoterapiye di-rençten kaynaklanmaktad›r. Bu ilaç direncinin se-beplerinden biri de apoptozis mekanizmas›ndaki düzensizliklerdir. Apoptotik düzenleyicileri hedef alan tedavilerin melanoma hücrelerinin sitotoksik ilaçlara duyarl›l›¤›n› artt›rd›¤› düflünülmektedir ve bu kanser için umut verici bir tedavi seçene¤i ola-bilir(11). Bu çal›flmada da önemli bir
anti-apopto-tik protein olan survivinin malign melanomlu has-talarda serum düzeylerini belirledik ve sa¤l›kl› kontrol grubu ile karfl›laflt›rd›k.
Daha önceki çal›flmalarda malign melanomda survivin ekspresyonunun artt›¤› belirtilmiflken (8-10,12)biz tüm hastalar›m›z› kontrol grubu ile
karfl›-laflt›rd›¤›m›zda anlaml› bir fark bulamad›k. Evrele-re göEvrele-re bakt›¤›m›zda ise erken evEvrele-re (I-II) ve evEvrele-re III hastalarda bir de¤ifliklik görülmemiflken kemote-rapi alan 10 metastatik hastada survivin düzeyle-rinde istatistiksel olarak anlaml› bir art›fl gözlen-mifltir.
Malign melanomlu 30 hastada yap›lan bir ça-l›flmada 15 metastatik hastan›n tamam›nda survi-vin yüksek düzeyde eksprese edilirken, invaziv melanomlu 15 hastan›n 13’ünde survivin ekspres-yonu immunohistokimyasal yöntemle gösterilmifl-tir(8).
Bu çal›flman›n sonuçlar› ve bizim bulgular›m›z survivin taraf›ndan apoptozis inhibisyonunun
kan-ser progresyonunda rol ald›¤›n› göstermektedir ve survivini hedef alan tedavilerin metastatik hastal›k için faydal› olabilece¤i düflünülmektedir.
KAYNAKLAR
1. Cohen JJ. Apoptosis: mechanisms of life and death in the immune system. J Allergy Clin Immunol. 1999 Apr;103(4):548-54.
2. Ambrosini G, Adida C, Altieri DC. A novel anti-apop-tosis gene, survivin, expressed in cancer and lympho-ma. Nat Med 1997; 3:917-921.
3. Kawasaki H Cancer Res 1998; 58:5071-5074., Altieri DC, Lu CD, Toyoda M, Tenjo T, Tanigawa N. Inhibiti-on of apoptosis by survivin predicts shorter survival ra-tes in colorectal cancer.
4. Bowen AR, Hanks AN, Allen SM, Alexander A, Died-rich MJ, Grossman D. Apoptosis regulators and res-ponses in human melanocytic and keratinocytic cells. J Invest Dermatol. 2003 Jan;120(1):48-55.
5. Takahashi R, Deveraux Q, Tamm I, Welsh K, Assa-Munt N, Salvesen GS, Reed JC. A single BIR domain of XIAP sufficient for inhibiting caspases. J Biol Chem. 1998 Apr 3;273(14):7787-90.
6. Takai N, Miyazaki T, Nishida M, Nasu K, Miyakawa I. Survivin expression correlates with clinical stage, his-tological grade, invasive behavior and survival rate in endometrial carcinoma. Cancer Lett 2002; 184:105-116.
7. Pizem J, Co¨ r A. Survivin - an inhibitor of apoptosis and a new therapeutic target in cancer. Radiol Oncol 2003; 37:195-201.
8. Grossman D, McNiff JM, Li F, Altieri DC. Expression and targeting of the apoptosis inhibitor, survivin, in hu-man melanoma. J Invest Dermatol 1999; 113:1076-1081.
9. Gradilone A, Gazzaniga P, Ribuffo D, Scarpa S, Cigna E, Vasaturo F, et al. Survivin, bcl-2, bax, and bcl-X ge-ne expression in sentige-nel lymph nodes from melanoma patients. J Clin Oncol 2003; 21:306-312.
10. Morales-Ducret C, van de Rijn M, LeBrun DP, Smoller BR. Bcl-2 expression in primary malignancies of the skin. Arch Dermatol 1995; 131:909-912.
11. Grossman D, Altieri DC. Drug resistance in melano-ma: mechanisms, apoptosis, and new potential thera-peutic targets. Cancer Metastasis Rev. 2001;20(1-2):3-11.
Türk Onkoloji Dergisi, Cilt 20, Say› 1, 2005
