Otoimmün Tiroid Hastalıkları ile Hepatit C ve Hepatit B Virüs Birlikteliği
Association Betvveen Hepatitis C and B Virüs and Autoimmune Thyroid Diseases
Hatice Sebila DÖKMETAŞ *, Hilmi ATASEVEN **, Özlem YÖNEM **, İlhami YÜKSEL **,
M.Zahir BAKICI *** , Taner ERSELCAN ****, Zehra TOMUL DOĞAN *****
ÖZET
Tiroidin otoimmün hastalıklarının etyolojisinde multipl faktör-ler rol oynar. Tiroid otoimmünitesinde rolü olabileceği ifaktör-leri sürülen Hepatit B ve C virüsü ile otoimmün tiroid hastalığı arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalarda çelişkili sonuçlar alınmıştır.
Bu çalışmada 38 Hashimoto hastalığı ve 33 Graves hastalığı tanısı konulan hastada HBsAg ve Anti-HCV görülme sıklığı araştırıl-dı. Diğer taraftan interferon tedavisi başlanmadan önce, 24 kronik hepatit C, 20 kronik hepatit B tanısı olan hastalarda antimikrozomal (AMA) ve antitiroglobulin antikorları (ATA)' na bakıldı.
Gravesli hastaların 2 (%6.1)'sinde HBsAg ve 2(%6.1)'sinde Anti-HCV pozitif olarak bulunurken, Hashimoto hastalığı tanısı olanların 2(%5.3)' sinde Anti-HCV pozitif idi. Otoimmün tiroid hastalığı bulunan hastaların Anti-HCV (+) olanlarında HCV-RIMA ve HBsAg (+) olanlarda da HBV-DNA (+) idi. Otoimmin tiroid hastalığı olanlarda Anti-HCV bulunma oranı %5.6 olup, bu oran bölgemizde kan donörlerinde %0.4 Anti-HCV bulunma oranından anlamlı olarak yüksek idi (p<0.001). Ancak HbsAg pozitifliği açısından otoimmün tiroid hastalığı olanlar (%2.8) ile kan donörleri (%2.9) arasında fark bulunmadı (p>0.05).
Kronik B hepatiti tanısı olanların 2(%10.0)'sinde AMA, 5(%25.0)'inde ATG pozitif iken, kronik C hepatiti tanısı olanların 7(%29.2)'inde AMA, l(%4.2)'inde ATG pozitif bulundu. Kronik C hepatitli hastalarda B hepatitli hastalara göre AMA pozitifliği açısı n-dan fark anlamlı idi (p>0.05). Tiroid otoantikorları pozitif bulunan hastalardan kronik C hepatitli olanların ikisinde hipotiroidi, birinde subklinik hipotiroidi var iken kronik B hepatitli hastaların ikisinde hipotiroidi bulundu.
Sonuç olarak interferon tedavisinden önce kronik C hepatitli hastalarda B hepatitli olanlara göre daha yüksek oranda AMA' un pozitif olduğunu ve yine otoimmün tiroid hastalığı olanlarda sağlıklı toplumdan daha yüksek Anti-HCV pozitifliği olduğunu bulduk. Bu sonuçlar hepatit C virüsünün tiroid otoimmünitesinin gelişmesinde bir risk faktörü olabileceğini düşündürmektedir.
Anahtar kelimeler: Otoimmün tiroid hastalığı, Hepatit C, Hepatit B
SUMMARY
Multiple factors are involved in the etiology of thyroid auto-immune diseases. Some controversial results have been obtained from the studies concerning vvhether there is a relationship b e-tween autoimmune thyroid disorders and hepatitis B and C viruses which have been suggested to have a role in the development of thyroid autoimmunity. in this study, HBsAg and Anti-HCV preva-lence were investigated in 38 patients with Hashimoto's disease and 33 patients with Graves' disease. Antimicrosomal antibodies (AMA) and antithyroglobulin antibodies (ATG) were also tested before interferon treatment in 24 patients with proven chronic hepatitis C and 20 patients with proven chronic hepatitis B..
HBsAg positivity was found in 2 (6.1%) patients and Anti-HCV was positivity was in 2(6.1%)subjects diagnosed as Graves' disease while Anti-HCV positivity was observed in 2(5.3%) patients with Hashimoto's disease. HCV-RNA was positive in Anti-HCV (+) patients and HBV-DNA positivity was observed in HBsAg (+) pa-tients with autoimmune thyroid disease. Anti-HCV prevalence in patients with autoimmune thyroid disease was 5.6% and it was significantly higher than the Anti-HCV prevalence in blood donors in our region vvhich is 0.4% (p<0.001). However, no difference was found between autoimmune thyroid disease patients (2.8%) and blood donors (2.9%) for HBsAg positivity (p>0.05).
VVhile 2(10%) patients were positive for AMA and 5(25%) patients were ATG positive in subjects diagnosed as chronic hep a-titis B, 7(29.2%) were AMA and l (4.2%) was ATG positive in patients with chronic hepatitis C. The difference for AMA positivity was significant between chronic hepatitis C and B (p<0.05).
Among the patients with thyroid autoantibodies positivity, hypothyroidism was found in two and subclinical hypothyroidism was found in öne of the chronic hepatitis C patients while hyp o-thyroidism was observed in 2 of the chronic hepatitis B patients.
in conclusion, we found that AMA positivity in patients with chronic hepatitis C was, higher than chronic hepatitis B before interferon treatment, and also Anti-HCV positivity in subjects vvith autoimmune thyroid disease was higher than the healthy popul a-tion. These results suggest that hepatitis C virüs may be a risk factor for the development of thyroid autoimmunity.
Key vvords: Autoimmune thyroid disease, Hepatitis C,
Hepatitis B.
C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 23 (2): 73 - 76, 2001
Doç.Dr., C. Ü. Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Sivas Arş.Gör. Dr., C. Ü. Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas Doç.Dr., C. Ü. Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Sivas Yrd.Doç.Dr., C. Ü. Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp Anabilim Dalı, Sivas
Arşt. Gör. Dr., C. Ü. Tıp Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas
GİRİŞ
Tiroidin otoimmün hastalıklarının etyolojisinde
çevresel faktörlerden birisinin de hepatit C virüsü
oldu-ğunu düşündüren Hashimoto hastalığı ile C hepatit
infeksiyonu birlikteliği bildirilmiştir (1). İnterferon tiroitte
otoimmüniteyi tetikleyebilmektedir (2). Kronik C ve B
,-hepatitinde
İnterferon tedavisi ile ilişkili olarak tiroid
fonksiyon bozukluğu ve otoimmün tiroid hastalıklarının
birlikteliğini bildiren çok sayıda çalışma vardır (3-5).
Ancak henüz
İnterferon tedavisi başlanmamış kronik C
hepatitli hastalarda da tiroid otoantikorlarının yüksek
oranda tespit edilmesi ile tiroid otoimmünitesinde
hepatit C virüsünün rolü üzerine dikkatler çekilmiştir (6).
Daha sonra yapılan bazı çalışmalarda ise bu görüş
des-teklenmemiştir (3,7).
Bu çalışmada hem otoimmün tiroid hastalıklarında
Hepatit C ve B virüsüne ait belirleyicilere bakarken,
diğer taraftan kronik hepatit C ve B hastalığı olanlarda
da tiroid otoantikorlarına bakılarak hepatit C ve B
virüs-leri ile otoimmün tiroid hastalıkları arasında bir ilişki olup
olmadığı araştırıldı.
GEREÇ ve YÖNTEM
Hashimoto hastalığı tanısı alan 38 hastada (5
er-kek, 33 kadın, ortalama yaş: 37.0±11.9 yıl) ve Graves
hastalığı tanısı konulan 33 hastada (15 erkek, 18 kadın,
ortalama yaş: 43.5±13.5 yıl) HBsAg ve Anti-HCV bakıldı.
İnterferon tedavisi başlanmadan önce 24 kronik hepatit
C (8 erkek, 16 kadın, ortalama yaş: 50.3±14.1 yıl), 20
kronik hepatit B (14 erkek, 6 kadın, ortalama yaş:
35.5Ü4.8 yıl) tanısı olan hastalarda antimikrozomal
antikor (AMA) ve antitiroglobulin antikorları (ATG)'na
bakıldı. Bölgemizde kan donörlerinde 2000 yılı için
HbsAg ve Anti-HCV görülme oranları belirlendi.
Elisa yöntemi ile HBsAg (Biokit, Bioelisa HBsAg,
Barcelona,Spain) ve anti-HCV (Biokit, Bioelisa HCV,
Barcelona,Spain) 3. jenerasyon kitleri ile çalışıldı. HBsAg
(+) olanlarda HBV-DNA' ya "hybrid capture" yöntemi ile
Tablo 1. Hastaların klinik ve laboratuvar özellikleri.
(Digene, Murex Diagnostic, France) kiti kullanılara
bakıldı. Anti-HCV pozitif olanlarda tanı polimeraz zinc_
reaksiyonu ile bakılan HCV-RNA ile doğrulandı. Serbes
T3 (sT3; normal: 1.45-3.48 pg/ml), serbest T4 (sT4~
normal: 0.71-1.85 ng/dl) ve ultrasensitif TSH' ya (noı
mal: 0.49-4.67 microIU/ml) (Abbott Axsym systeır
Abbott, İL) kitleri kullanılarak "microparticle enzym
immuno assay" yöntemi ile, AMA (normal:<10U/mi) u
ATG' e (normal: <46U/ml) (DiaSorin, Saluggia, Italy
kitleri kullanılarak IRMA yöntemi ile bakıldı.
Hastalardan elde edilen veriler ortalama ± standaı
4deviasyon olarak verildi. İstatistiksel analizlerde yüzde
ler hesaplandı ve ki-kare testi kullanıldı.
SONUÇLAR
Otoimmün tiroid hastalığı olanlar ile kronik hepatiti
hastalara ait klinik ve laboratuvar özellikleri tablo l'dt
verildi.
Otoimmün tiroid hastalığı olan ve Anti-HCV (+) o
lanlarda HCV-RNA da (+) bulunurken, HBsAg (+) olan
larda da HBV-DNA (+) idi.
Otoimmün tiroid hastalığı olan 71 hastada Anti
HCV bulunma sıklığı %5.6, HBsAg bulunma sıklığı ise
%2.8 olduğu belirlendi. Kan donörlerinde Anti-HOl
bulunma sıklığı %0.4 (33/7628) ve HbsAg bulunmî
sıklığı %2.9 (241/8130) idi. Anti-HCV sıklığı otoimmür
tiroid hastalığı olanlarda kan donörlerine göre anlaml
olarak yüksek (p<0.001), fakat HbsAg sıklığı açısındar
fark anlamlı değildi (p>0.05).
Kronik C hepatitli hastalardan 7'inde (%29.2) AM/
ve l'inde (%4.2) ATG pozitif olup bunlardan ikisinde
tiroid fonksiyon testleri hipotiroidi, birinde subklinil
hipotiroidi ile uyumlu idi. Kronik B hepatitli olgularıı
2(%10.0)'sinde AMA, 5(%25.0)'inde ATG pozitif, tiroiı
fonksiyon testleri de bu hastalardan 2'sinde hipotiroic
ile uyumlu idi (tablo 2). Kronik hepatit C' li hastalar ili
B'li hastalar arasında AMA pozitifliği oranı açısından far!
anlamlı idi (p>0.05)
n
Yaş
sT3
sT4
TSH
HBsAg(+)
Anti-HCV(+)
(E/K)
(yi)
(pg/ml)(ng/dl)
(microIU/ml)
n%
n%
Hashimoto
38(5/33)
37.0Ü1.9
2.1±0.7
0.9±0.3
2792± 16664
0
2 (5.3)
Graves
33(15/18)
43.5Ü3.5
6.5Ü5.9
3.8±1.1
O.liO.l
2 (6.1)
2(6.1)
AMA( +) n%
ATG(+)n %
Hepatit B
20(14/6)
35.5Ü4.8
2.5±0.5
0.9±0.2
1.4±1.4
2(10.0)
5(25.0)
Hepatit C
24(8/16)
50.3±14.8
2.1±0.5
1.1±0.2
5001±22360
7(29.2)
1(4.2)
74
Otoimmün Tiroid Hastaliklari İle Hepatit C Ve Hepatit B Virüs Birlikteliği
Tablo 2.
AMA ve/veya
ATG pozitif bulunan kronik B ve C hepatitli hastalar.
Yaş
Cins
sT3
ST4
TSH
AMA
ATG
Hepatit C
40
K
1.23
0.89
6.86
239
26.4
Hepatit C
45
K
' 1.05
0.13
100000
238
55.33
Hepatit C
55
K
2.41
1.30
0.72
397
20
Hepatit C
50
E
2.83
1.04
1.4
1397
0.16
Hepatit C
45
K
2.12
1.10
2.67
128
4.51
Hepatit C
55
K
2.90
1.28
1.34
54.7
17
Hepatit C
50
E
2.17
0.64
8.62
15.3
0.62
Hepatit B
44
E
2.38
0.96
0.70
0.88
75.7
Hepatit B
25
K
2.15
0.66
6.96
16.2
75.9
Hepatit B
53
E
2.08
0.57
5.65
48.6
61.2
Hepatit B
19
E
3.34
1.05
1.52
0.54
61.9
Hepatit B
74
E
2.45
1.73
0.66
4.02
65.6
TARTIŞMA
Otoimmün tiroid hastalığının etyolojisinde genetik, endojen ve çevresel faktörler gibi birden çok faktörün rolü vardır (8). Hashimoto hastalığı ile hepatit C virüs infeksiyonu birlikteliğinin 2 vaka nedeniyle bildirilmesi n-den sonra (1), arada bir ilişki olup olmadığını araştıran
ç alışmal ar y apılmışt ır. İnt erf er onun t ir oitt e
otoimmüniteyi tetiklediği (2), interferon tedavisi sırasın-da tiroid fonksiyon bozukluğu, hiper ve hipotiroidinin görüldüğü iyi bilinmektedir (3-5) . Ancak interferon tedavisinden önce de virüsün otoimmünitede rolü ola-bileceği bilinirse, İnterferonun yan etkisi olarak kabul edilen Otoimmün tiroid hastalığının tekrar gözden geçi-rilmesi ihtiyacı doğar (9).
Marazuela ve ark. 207 Anti-HCV pozitif hastanın interferon tedavisi öncesi %6.7'inde tiroid otoantikoru pozitifliği ve %4.8'inde hipotiroidi bulmalarına karşın, bu oranlarının genel populasyondan farklı olmadığını bil-dirmişlerdir (3). Tran ve ark. Hepatit C infeksiyonu olan 72 hastada AMA pozitifliğini %12.5, hipotiroidi oranını %2.7 olarak bulurken, kadın hastalarda bu oranın %31 olduğunu ve Hepatit C ile tiroid otommünitesi birlikteli-ğinin anlamlı olduğunu belirtmişlerdir (6). Huang ve ark. 130 hepatit C ve 130 hepatit B' li hastada yaptıkları çalışmada AMA' nü kadınlarda C hepatitinde %22.1, B hepatitinde %1.6 olarak bulmuşlardır (10). Bu konuda yapılan çalışmalarda Anti-HCV pozitif hastalarda interferon tedavisinden önce tiroid otoantikorlarının görülme sıklığı oldukça farklı bulunmuş olup, AMA
pozi-tifliği açısından bu oran %2.9 ile %48 arasında değiş-mektedir (3,5,6,9-13).
Bu çalışmada kronik C hepatitli hastalarda AMA po-zitiflik oranı %29.2 bulunmuştur. Kronik C hepatiti olanlarda AMA, B hepatiti olanlara göre anlamlı olarak daha fazla idi. AMA (+) hastalardan 4'ünde hipotiroidi, birinde de subklinik hipotiroidi vardı. Diğer bir ifade ile 44 kronik hepatit B ve C li hastada interferon tedavisi
önc es inde %20. 4 or anında aşikar veya subklinik
hipotiroidi bulundu.
Hepatit virüslerinin tiroidin ot oimmünitesinde bir rolü olup olmadığı konusu açık değildir. İnterferon teda-visinden önce hepatitli hastalarda tiroid otoantikorları ve buna bağlı hipo veya hipertiroidinin anlamlı olarak yük-sek bulan çalışmalar olmasına karşın (6,9,10), normal populasyondan farklı olmadığı da bulunmuştur (3,7). Aynı şekilde Otoimmün tiroid hastalıklarında hepatit virüsüne ait belirleyicilerin araştırıldığı çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir.
Bir çalışmada 147 Otoimmün tiroid hastasında Anti-HCV oranını %6.8 olarak bulmuşlar ve bunun kan donörlerinde buldukları orandan 10 kat fazla olduğunu, bu nedenle Otoimmün tiroid hastalığının hepatit C virüsü ile nedensel bir ilişki içinde olduğunu belirtmişlerdir (14). Metcalfe ve ark. 46 Otoimmün tiroid hastasında 16 Anti-HCV pozitifliği bulmalarına karşın diğer doğrulayıcı yöntemlerden sonra hiçbirinin pozitif olmadığını görerek, Anti-HCV sıklığının Otoimmün tiroid hastalarında artma-dığını, daha önceki çalışmalarda artmış olarak bulunan sıklığın teknik nedenlere bağlı olduğunu, özellikle de
ELISA testinde Hashimoto hastalarındaki hipergamaglobulineminin yanlış sonuçların nedeni olabileceğini ileri
sürmüşlerdir. Aynı çalışmada 111 Anti-HCV (+) grup ile 99 Anti-HCV (-) kontrol grubunda tiroid
otoantikorlarının farklı olmadığı bulunmuştur (7).
Bu çalışmada otoimmün tiroid hastalığı -olanlarda Anti-HCV pozitiflik oranı %5.6 olarak bulunmuş olup bu
bölgemizdeki kan donörlerinde bulunan %0.4'lük orana göre anlamlı olarak yüksek idi. Kan donörlerinde bulunan
%2.9 HBsAg sıklığına göre otoimmün tiroid hastalarındaki HBsAg bulunma sıklığı farklı değildi.
İnterferon ile tedavi edilen kronik C hepatitinde tiroid disfonksiyonu %2.5 ile %40 arasında değişik
oranlarda bildirilmiştir (3-5,11,13,15). Bu hastalarda tiroid fonksiyon bozukluğu interferonun tetiklediği bir
otoimmün süreç olabileceği gibi, sonuçlarımıza göre kronik C hepatitli hastalarda İnterferon tedavisinden önce
yüksek oranda tiroid otoantikor pozitifliği ve otoimmün tiroid hastalarında genel populasyona göre yüksek oranda
Anti-HCV bulunması tiroid fonksiyon bozukluğunun altında bizzat hepatit C virüsünün de bir rolü olabileceğini
düşündürmektedir. Bu konunun açıklığa kavuşması için moleküler ve klinik çalışmalarla hepatit virüslerinin tiroid
otoimmünitesindeki rolünün araştırılması gerekmektedir. İnterferon tedavisi öncesi hastaların tiroid fonksiyonları
açısından değerlendirilmesinin de gerekli olduğunu düşünüyoruz.
KAY NAK LAR
1. Tran A, Quaranta JF, Beusnel C, Thiers V, De Souza M, François E, Hebuterne X, Rampal P. Hepatitis C virüs and Hashimoto's thyroiditis. EurJ Med 1: 116-118, 1992. 2. Önen F, Şencan M, Dökmetaş HS, Yıldız E, Özgen AĞ,
Cevit R, Kabalak T. Does recombinant İnterferon alpha induce autoimmune thyroid disease. An animal study. Türk J Endocrinol Metab 2: 51-54, 2000.
3. Marazuela M,_ Garcia-Buey L, Gonzalez-Fernandez B, Garcia-Monzon C, Arranz A, Borgue MJ, Moreno-Otero R. Thyroid autoimmune disorders in patients with chronic hepatitis C before and during İnterferon-D therapy. Clin Endocrinol 1996; 44: 635-642.
4. Fernandoz-Soto L, Gonzales A, Escobar-Jimenez F, Vaz- quez R, Ocete E, Olea N, Salmeron J. Increased risk of autoimmune thyroid disease in hepatitis C vs hepatitis B before, during, and after discontinuing İnterferon ther apy. Arch Intern Med 13:1445-1448, 1998.
