T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI
ANABİLİM DALI
Tez Yöneticisi
Prof. Dr. Mehtap YAZICIOĞLU
ATOPİK DERMATİTDE STAPHYLOCOCCUS
AUREUS ENTEROTOKSİN A VE ENTEROTOKSİN B
SPESİFİK İMMÜNGLOBULİN E ANTİKORLARININ
ROLÜNÜN ARAŞTIRILMASI
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Sema YILDIRIM
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim süresince mesleki bilgi ve deneyimimi artırmamda büyük desteğini gördüğüm değerli hocam Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. A. Betül ACUNAŞ’ a;
Tezimin planlanması ve yürütülmesi sırasında bana yol gösteren ve desteğini esirgemeyen değerli hocam Prof. Dr. Mehtap YAZICIOĞLU’ na;
Ayrıca değerli hocalarım Prof. Dr. Serap KARASALİHOĞLU, Prof. Dr. Betül ORHANER, Prof. Dr. Özer PALA, Doç. Dr. Filiz TÜTÜNCÜLER, Doç. Dr. Ülfet VATANSEVER ÖZBEK, Doç. Dr. Naci ÖNER, Yrd. Doç. Dr. Neşe ÖZKAYIN, Yrd. Doç. Dr. Coşkun ÇELTİK, Yrd. Doç. Dr. Rıdvan DURAN, Uzm. Dr. Yasemin KÜÇÜKUĞURLUOĞLU, Uzm. Dr. Ahmet GÜZEL’ e;
İstatistiksel değerlendirmelerde yardımını gördüğüm Doç. Dr. Mevlüt TÜRE’ ye;
Onları tanımak ve birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum değerli çalışma arkadaşlarıma teşekkürlerimle…
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ ve AMAÇ………...
1GENEL BİLGİLER……….
3ATOPİK DERMATİT……… 3
ATOPİK DERMATİT TANI KRİTERLERİ………... 4
AYIRICI TANI……… 9
ATOPİK DERMATİT PATOFİZYOLOJİSİ……….. 13
S. AUREUS VE ATOPİK DERMATİTDEKİ ROLÜ……….. 20
GEREÇ ve YÖNTEMLER………..
26BULGULAR………..
35TARTIŞMA………...
53SONUÇLAR………..
61ÖZET……….
63SUMMARY………...
65KAYNAKLAR………..
68EKLER
SİMGE VE KISALTMALAR
AD : Atopik dermatit
ASH : Antijen sunan hücre
ASY : Allerjik solunum yolu
CLA : Cutaneous lymphocyte antigen
EASI : Eczema area and severity index
GMCS-F : Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
IgE : Immunoglobulin E
IL : Interleukin
INF : Interferon
LH : Langerhans hücresi
MCP : Monocyte chemotactic protein mRNA : Messenger ribonucleic acid PGE2 : Prostaglandin E2
RANTES : Regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted
SEA : Staphylococus aureus enterotoksin A
SEB : Staphylococcus aureus enterotoksin B
TCR : T cell receptor
TGF-β : Transforming growth factor β TNF-α : Tumor necrosis factor α TSST-1 : Toxic shock syndrome toxin-1
GİRİŞ VE AMAÇ
Atopik dermatit (AD) sütçocukluğu döneminde başlayan, kronik seyirli ve tekrarlayıcı, inflamatuar bir deri hastalığıdır. Sıklıkla astım ya da allerjik rinit gibi diğer atopik hastalıklarla birliktedir. AD çocukluk çağının en sık görülen kronik deri hastalığıdır. Hastalık prevalansı çeşitli ülkelerde son yıllarda yapılan ankete dayalı çalışmalarda %15.6 - %23 arasında bildirilmektedir (1,2). Ülkemizde yapılan çalışmalarda ise %15-20 oranında bildirilmiştir (3-5). Japonya’da 7000 çocuk ve adolesanı kapsayan, cilt muayenesi yapılarak tanı konulan bir çalışmada ise prevalans 5-6 yaş arasındaki çocuklarda %24, 7-9 yaş arasındaki çocuklarda %19, 10–12 yaş arasındaki çocuklarda %15, 13-15 yaş arasındaki çocuklarda %14, 16-18 yaş arasındaki çocuklarda %11 olarak ifade edilmiştir (6).
Atopik dermatit klinik olarak iyi karakterize edilmesine rağmen patogenezi tam olarak bilinmemektedir. AD’nin patogenezinde genetik faktörler, immünolojik faktörler ve epidermal tabakanın fonksiyon bozukluğunun rol aldığı öne sürülmektedir (7,8). AD’li olguların %80-100’ünde deri lezyonlarında Staphylococcus aureus (S. aureus) kolonizasyonu saptanmaktadır. Kolonizasyon ekzamatöz lezyonlarla sınırlı değildir. AD lezyonlarında S. aureus kolonizasyon yoğunluğu ile deri inflamasyonu arasında sıkı bir ilişki gösterilmiştir (7,9). Deri yüzeyinde kuruma ve kabuklanma mikroorganizmanın adezyonunu, deride sıyrılma ise derialtı infeksiyonlarının gelişimini kolaylaştırmaktadır. AD’li hastalardan izole edilen S. aureus bakterilerinin %30-60 oranında enterotoksin A-B-C-D ve toksik şok sendrom toksin-1 (TSST-1) gibi süperantijen özellikte ekzotoksin ürettiği gösterilmiştir (7,9,10). Bu ekzotoksinler deriye penetre olarak AD’nin aktiflenmesine ve inflamasyonun ortaya çıkmasına katkıda bulunurlar. Bu süperantijenler çeşitli immünkompetan hücreler ile doğrudan etkileşirler. Ayrıca klasik antijen gibi etki ederek spesifik IgE üretimini uyarır ve
bazofillerden mediatörlerin salınımını başlatırlar (8). Yapılan çalışmalarda AD’li olgularda sağlıklı çocuklara oranla önemli derecede yüksek serum stafilokok enterotoksin A (SEA) ve stafilokok enterotoksin B (SEB) spesifik IgE saptanmıştır. SEB duyarlılığı ile deri lezyonlarının şiddeti arasında ilişki gösterilmiştir. (7,8,10). Ayrıca eksfoliatif toksin X’in özellikle süt çocuklarında spesifik IgE oluşumundan farklı bir mekanizma ile AD alevlenmesine neden olduğu bildirilmiştir (8).
Çalışmamızda AD’li çocuklarda SEA ve SEB spesifik IgE düzeylerinin solunum yolu allerjisi olan ve sağlam çocukların sonuçları ile karşılaştırılması böylelikle S.aureus ekzotoksinlerinin AD patogenezindeki rolünün belirlenmesi amaçlanmıştır.
GENEL BİLGİLER
ATOPİK DERMATİT
Atopik dermatit kronik, relapslarla seyreden, oldukça kaşıntılı, inflamatuar bir deri hastalığıdır. Sıklıkla astım ya da allerjik rinit gibi diğer atopik hastalıklarla birliktedir (11-13).
Atopik dermatit sütçocukluğu ve çocukluk döneminde görülen en sık deri hastalığıdır. İlk semptomlar sıklıkla erken sütçocukluğu ve çocukluk döneminde ortaya çıkmakla birlikte, erişkin yaşa kadar devam edebilmekte, nadiren erişkin yaşta da ortaya çıkabilmektedir. Olguların yaklaşık %50’si 1 yaşında, %85’i ise 5 yaşından önce tanı alır (14,15).
Atopik dermatitin kendine özgü patognomonik deri lezyonu ve laboratuvar bulgusu olmayıp, tanı klinik özelliklere göre konulur. İlk kez 1980 yılında Hanifin ve Rajka tarafından tanımlanan bu tanı kriterleri 2001 yılında tekrar düzenlenmiş ve 2003 yılında pediatrik atopik dermatit tanı kriterleri olarak Eichenfield ve ark. (16,17) tarafından yayınlanmıştır. Bu kriterler Tablo 1’de özetlenmektedir.
Avrupa Allerji ve İmmünoloji Akademisi tarafından atopik dermatit terimi yerine hastalığın allerjik (ekstrensek) ve nonallerjik (intrensek) şekilleri olması nedeni ile 2001 yılında atopik ekzema dermatit sendromu (AEDS) terimi kullanılması önerilmiştir (18,19).
Tablo 1. Uluslararası atopik dermatit konferansı sonuçlarına göre tanı kriterleri (16)
A. Temel özellikler ( mutlak olması gerekenler) 1. Kaşıntı
2. Ekzema (akut, subakut, kronik)
a. Tipik morfoloji ve yaşa özgü dağılım1,2,3 b. Kronik ya da tekrarlayıcı seyir
B. Önemli özellikler (çoğu vakada görülen ve tanıyı destekler nitelikte) 1. Erken başlangıç yaşı
2. Atopi
a. Kişisel ve/veya aile hikayesi b. IgE reaktivitesi
3. Cilt kuruluğu
C. İlişkili özellikler (bunlar AD tanısı konulmasına yardımcıdır, ancak araştırma ve epidemiyolojik çalışmalarda tanımlanması ve saptanması için spesifik değildir) 1. Atipik vasküler yanıt (yüzde solukluk, beyaz dermografizm, gecikmiş kızarıklık yanıtı)
2. Keratosis pilaris/avuç içlerinde aşırı çizgilenme/iktiyozis 3. Oküler/periorbital değişiklikler
4. Diğer bölgesel bulgular (ağız ve kulak çevresinde lezyonlar) 5. Perifoliküler belirginleşme/likenifikasyon/kaşıntıya bağlı lezyonlar
1) Süt çocuğu ve çocuklarda yüz, boyun ve ekstansör yüzeylerde tutulum 2) Herhangi bir yaşta fleksör yüzeylerde lezyonlar 3) Nadiren kalça ve aksiler bölge tutulumu.
ATOPİK DERMATİT TANI KRİTERLERİ Kaşıntı
Kaşıntı hikayesi olmadan aktif AD tanısı konulamaz. Çünkü deri lezyonları kaşıntıya sekonder olarak gelişir. Kaşıntı AD’ nin olmazsa olmaz özelliği olarak düşünülebilir. Hafif ya da şiddetli olmak üzere değişkenlik gösterebilir. Kaşıntı eşiğinin düşmesinin bu semptomlardan sorumlu olduğu düşünülmektedir.
Atopik dermatitli hastalarda kaşıma eylemi olmazsa deri kızarır, fakat travma olana kadar ekzema ortaya çıkmaz. Bu durum Koebner fenomeni olarak tanımlanır (20).
Nassif ve ark. (21) aktif AD’si olan hastaların iritanlara karşı deri yanıtının atopik olmayan hastalara göre daha fazla olduğunu göstermişlerdir. AD’li hastalarda kaşıntıyı en
fazla tetikleyen etkenler; ısı ve terleme, yün, emosyonel stres, bazı besinler, alkol, üst solunum yolu infeksiyonları ve ev tozu akarlarıdır (20).
Histamin salan ya da vazodilatasyon yapan bazı besinlerle (alkol, baharat gibi) oluşan eritem, IgE aracılı reaksiyondan daha fazla kaşıntıyı tetikler, çünkü bu reaksiyonlar immünolojik olmayıp dozla ilişkilidir ve önceden duyarlılaşmaya bağlı değildir. AD’li hastaların çoğunda bu gibi tetikleyici besinlerden (sıcak ve baharatlı yiyecekler, sıcak çikolata, çay veya kahve gibi sıcak içecekler, soya sosu ve sirke) kaçınmak fayda sağlamıştır (22).
Şiddetli kaşıntı ve buna bağlı uykusuzluk çocuk ve ailenin yaşam kalitesinin önemli derecede bozulmasına neden olmaktadır (7).
Ekzema
Ekzema allerjik kontakt dermatit, AD, pitriazis rosea, kronik liken simpleks ve seboreik dermatit gibi çeşitli hastalıkların klinik ve histopatolojik tanımlanmasında kullanılan spesifik olmayan bir terimdir. Histopatolojik olarak ekzema değişik evrelerde spongioz (intersellüler ödem) gösteren papüler veya papüloveziküler hastalıktır (20).
Klinik olarak akut, subakut ve kronik olmak üzere üç farklı evreye ilerleyebilir. Akut AD lezyonları şiddetli kaşıntı, seröz sızıntı, vezikül ve sıyrılma ile birlikte eritemli papüllerdir. Subakut lezyonlarda eritem, pullanma ve sıyrılma gösteren papüller, kronik lezyonlarda ise deride kalınlaşma, deri çizgilerinin artması (likenifikasyon) ve fibrotik papüller görülür. Ancak kronik AD’li hastalarda her üç tip lezyon birlikte de görülebilir (11).
Atopik dermatitde ekzema lezyonlarının dağılımı oldukça değişken olabilir, fakat genellikle yaşla ilişkilidir. Sütçocukluğu ve çocukluk döneminde yüz ve ekstansör bölgeler, adölesan dönemde ise fleksural bölgelerde tutulum olur. Sıcak ve nemli olan fossa ve kıvrım yerlerinde hemen hemen daima tutulum olurken, burun ve çevresi sıklıkla korunmuştur. Bez bölgesinde lezyon genellikle yoktur. Ekskoriasyon şiddetli kaşıntının işaretidir. Lezyonlar kronik ve tekrarlayıcı özelliktedir (20,23,24).
Atopik dermatit özellikle 2-6 ay arasında olmak üzere erken yaşlarda başlar. AD ilk defa geç çocukluk döneminde görülüyorsa şüphe ile yaklaşılmalı ve kontakt dermatit ve derinin T hücreli lenfoması dışlanmalıdır.
Atopik dermatitin akut alevlenme döneminde lezyonlar generalize ve simetrik iken, subakut ve kronik evrede kaşıntının olduğu yerlere bağlı olarak daha lokalizedir. Geç evrelerde postinflamatuar olarak hipopigmentasyon veya hiperpigmentasyon gelişebilir.
Atopik dermatitde lokalize tutulum alanları; palmar-plantar dermatit, gözkapağı dermatiti, meme başı dermatiti, cheilit ve pitriazis albayı içermektedir (20).
Atopi
Atopi immünolojik bozukluklara yol açan kompleks genetik yatkınlığı belirtmek için kullanılır. Çevresel faktörlerle etkileşim sonucu en az 20 gende ortaya çıkan genotipik değişiklikler belirlenmiştir.
Sonuç olarak ortaya çıkan immünolojik değişiklikler; olağan antijenlere karşı artmış allerjen spesifik IgE yanıtı, bazofil ve mast hücrelerinden mediatör salınımda artış, eozinofili, TH1/TH2 oranının TH2 lehine değişmesi ve Langerhans hücreleri (LH), mast hücresi, eozinofil ve TH2 hücrelerinde yüksek afiniteli IgE reseptörlerinde artış olarak sıralanabilir (25,26).
Atopik bireylerde ev tozu akarı, polen, küf ve yiyecekler gibi sık karşılaşılan maddelere karşı spesifik IgE üretimine eğilim tanımlanmıştır.
Palmar/Plantar Dermatit
Atopik dermatitli çocukların %70 kadarında bildirilmiştir. Avuç içinde kuruluk ve deride kalınlaşma ile sonuçlanır. Kalınlaşan deride yüzeysel eritem ve pullanma ve parmak uçlarında çatlaklar görülebilir. El sırtında benzer tutulum olabilir veya olmayabilir, fakat ekzema varlığında allerjik veya iritan kontakt dermatit düşünülmelidir (20).
Göz Kapağı Dermatiti
Atopik dermatitli hastaların tümünde yüz tutulumu olmasına rağmen göz kapağı dermatiti az bir kısmında görülür. Hiperpigmente likenifikasyondan hafif eriteme kadar değişik klinik varyasyonlar gösterebilir. Alt ve üst göz kapağı simetrik olarak tutulur (20).
Meme Başı Dermatiti
Meme başı dermatiti AD’li hastaların %3-20’sinde bildirilmiştir. Meme başında simetrik, sızıntılı, papüloveziküler eritem şeklindedir (20).
Cheilit
Atopik dermatitli hastaların alt ve üst dudaklarında yaygın ekzema olabilir. Eritem dudak sınırlarını aşabilir. Ayrıca dudak yalamak rahatlatıcıdır. Dudaklarda zararlı yiyecek ve
Pitriazis Alba
Atopik dermatitli hastaların %30-40’ında hafif egzema alanlarında yüz, kollar ve gövdede hipopigmente alanlar şeklinde ortaya çıkar. Postinflamatuar hipopigmentasyon sonucu oluşur. Tinea infeksiyonları ve vitiligo sıklıkla yanlış tanıya neden olur, ancak pitriazis albaya göre çocuklarda daha nadir görülürler (20).
Kserozis
Kserozisin tam tanımı olmayıp, inflamasyonun olmadığı ciltte vücudun büyük alanlarını kapsayan ince pullanma olarak tanımlanabilir. Atopik bireylerde gözlenen en sık deri bulgusudur ve diğer atopi semptomlarına bağımlı olmadan tüm yaşam boyunca devam eder. AD’li hastaların %75’inde mevsimsel değişkenlik gösterdiği bildirilmiştir. Genellikle sonbahar aylarında başlar ve kışın alevlenir. Keratinositlerin su bağlama yeteneğinin genetik olarak azalması ve transepidermal sıvı kaybındaki bariz artış sonucu oluşur (20).
Keratozis Pilaris
Atopik dermatit olsun ya da olmasın atopik hastaların %55’inde, nonatopik hastaların ise %15’inde keratozis pilaris bildirilmiştir. İzole veya ağır inflamatuar dermatozlarla birlikte olabilir. Sıklıkla üst ekstremite proksimali, uyluk ve kalça ekstansör yüzeylerde bildirilmiştir, fakat generalize de olabilir. Keratozis pilaris kıl foliküllerinde keratinizasyon defekti ile ilgilidir. Deri pürtüklü ve kurudur. Çocuklukta ortaya çıkar, adölesan dönemde pik yapar ve erişkinde daha nadir olarak görülür. Asemptomatiktir, fakat kozmetik problem oluşturur. Özellikle koyu tenli kişilerde perifoliküler belirginleşme tanımlanmıştır (20).
Avuç İçi ve Ayak Tabanında Aşırı Çizgilenme
Bu çizgilenmeler daha sık olarak cilt kuru olduğunda oluşmasına rağmen, sadece cilt kuruluğu sonucunda gelişen bir olay değildir. Atopik hastalarda atopik olmayanlara göre daha sık bildirilmiştir (20).
Göz Bulguları
Atopik hastaların %60’ında, atopik olmayanların ise %38’inde bildirilmiştir.
Dennie-Morgan çizgileri: Dennie-Morgan çizgileri alt göz kapağının köşesinden
başlayan ve aşağıya doğru uzanan çift deri kıvrımlarıdır. Etnik kökenle ilişkili olması mümkündür (20,23).
Periorbital milia: Periorbital milia 1-2 mm çapında ufak beyaz veya sarımsı
papülonodüllerdir. Periorbital alanda tek tek ya da küme halinde olabilirler. Bu intraepidermal inklüzyon kistleri atopik hastaların kuru epidermisinin yağ bezlerini tıkaması sonucu oluşur (20).
Ön kapsüler katarakt: Ön kapsüler katarakt adolesan veya erken erişkin döneminde
gelişme eğiliminde olup, 15-25 yaşları arasında sık görülür. AD’li hastaların %3-10’unda bildirilmiştir. Ön kapsüldeki ve yarımay şeklindeki katarakt AD’li hastalar için tipiktir. Hemen hemen daima bilateral olarak görülür (11,20).
Keratokonus: Keratokonus kornea deformitesi olup, AD’li hastalarda kontrol
grubuna göre 10 kat daha fazla bildirilmiştir. Ekzemalı ve alerjik rinitli hastalarda gözlerin aşırı kaşınmasına bağlı olarak oluştuğu düşünülmektedir (11,20).
Atopik keratokonjuktivit: Atopik keratokonjuktivit inflamatuar bir olay olup, gözün
herhangi bir yüzeyini tutabilir ve genellikle AD ile ilişkilidir. Sıklıkla bilateraldir. Oldukça kaşıntılıdır ve yanma hissi vardır. Şiddetli mukoid akıntı olur. Sıklıkla gözkapağı dermatiti ile birliktedir. AD’li hastalarda göz bulguları %25-45 oranında bildirilmektedir (11,20).
Vasküler Bozukluklar
Atopik dermatitde görülen vasküler bozukluklar deride solukluk, beyaz dermografizm, soğuğa maruziyette aşırı vazokonstrüksiyon, parmaklarda soğukluk ve histamin, nikotinik asit esterleri ve asetilkoline paradoks deri yanıtını içermektedir (20,23).
Atopik hastaların derilerine hafifçe deri basısı yapıldığında beyaz dermografizmle sonuçlanır. Başlangıçtaki eritematöz reaksiyon hızla beyaz çizgiye dönüşür. Bu bulgu AD’li hastaların %80’inden azında görülür. Bununla birlikte yaşa bağlı olduğu ve 1-2 aylık hastalarda %11 oranında iken, 7 aydan büyük hastalarda %85’e çıktığı kaydedilmiştir. Erken sütçocukluğunda beyaz dermografizm ile AD prognozu arasında kanıtlanan bir ilişki yoktur. Atopik olmayan hastalarda intradermal asetilkolin veya metakolin enjeksiyonu veya nikotinik asitin topikal uygulanımından sonra eritemden ziyade beyaz dermografizme benzer şekilde beyaz reaksiyonun görüldüğü kaydedilmiştir (20).
Terleme Anomalileri
Atopik dermatitli hastalarda egzersize bağlı kolinerjik ürtiker sıklıkla görülür. Sulzberger ve Hermann AD’li hastalarda ter retansiyonu ile dermatit arasındaki kısır döngüyü göstermişler ve ter retansiyonunun kaşıntı ve deri iritasyonuna yol açtığını öne sürmüşlerdir
AYIRICI TANI Seboreik Dermatit
Seboreik dermatit (SD) AD ile en sık karışan hastalıktır. Her ikisi de doğumdan sonraki ilk 8 haftada başlar ve benzer alanlar etkilenir. Her ikisinde de ilk tutulan bölge sıklıkla verteks ve frontal bölgedir. SD’de lezyonlar sıklıkla yağlı pullanma şeklinde ve asemptomatiktir, bazen birlikte eritem görülebilir. AD’de deri lezyonları oldukça kaşıntılıdır ve sıklıkla kaşıntı izleri görülür.
Yüz her ikisinde de etkilenir. SD’de lezyonlar kaş üzeri ve nasolabial sulkusa lokalizedir. AD’de yanaklar karakteristik olarak etkilenmiştir ve kuru eksudatif eritem ve pullanma mevcuttur. Lezyonlar kaşıntılıdır ve sürtünmeye bağlı olarak erozyon meydana gelir.
Seboreik dermatitde fleksör yüzeyler, özellikle kulak arkası ve aksiller bölgeler tutulabilir. Lezyonlar eritemli ve etrafı yağlı sarı pullanma ile çevrilidir. AD’de ise özellikle antekübital ve popliteal fossalar tutulur. Eritemli lezyonlarda eksudasyon ve kabuklanma görülür. AD’de korunmuş olan diaper bölgesinde seboreik dermatitde tutulum olabilir. Geniş lezyonlarına rağmen SD’li sütçocukları mutlu iken, AD’li sütçocukları kaşınan ve huzursuz bebeklerdir (27).
Psöriazis
Psöriazis süt çocukluğu döneminde nadir olmayıp sıklıkla AD ve SD ile karıştırılır. Kafa derisi, kıvrım yerleri ve bez bölgesi gibi SD’ye benzer alanları tutar. Diğer tutulum yerleri yüz ve göbek çevresidir, fakat lezyonlar aynı zamanda gövdeyi de etkileyebilir. İyi sınırlı üzerinde beyaz pullanmaların bulunduğu eritemli yama ya da plak şeklinde lezyonlardır (28).
İmmün Yetersizlik
Deri bulguları ile seyreden en yaygın immün yetersizlik hastalıkları; Wiscott-Aldrich Sendromu, Omenn sendromu ve hiperimmünglobulin E sendromudur. Ağır kombine immün yetersizlikte de AD’yi anımsatan maküler-papüler, eritrodermik veya ekzematöz erüpsiyon olabilir.
Tekrarlayan infeksiyonlar, büyüme geriliği, hepatosplenomegali ve lenfadenopati ile birlikte iç organ tutulumu olması AD’den ayırmaya yarayan özelliklerdir. İmmün yetersizliği
olan süt çocuklarında şiddetli kaşıntılı generalize ekzematöz döküntü olduğu halde lokalizasyonları AD’de görülenlerden farklıdır (29).
Omenn Sendromu: Anormal eozinofili ve histiositik hücre infiltrasyonu ile birlikte
T-hücre yetersizliğidir. Generalize, ekzematöz, papüler ve kaşıntılı erüpsiyonlar genellikle yenidoğan döneminde mevcuttur. Genellikle büyük lenfadenopati ve hepatosplenomegali bulunur. Ayrıca alopesi, tekrarlayan infeksiyonlar ve büyüme geriliği mevcuttur (30).
Wiscott-Aldrich Sendromu: X kromozomuna bağımlı olup erkek çocuklarda görülür.
Sütçocuklarında purpura, ekimoz ve kanlı ishal şeklinde ortaya çıkar. Bu bulgular düşük sayıda veya anormal yapıdaki trombositlere işaret etmektedir. Pnömokok, meningokok ve H. influenza ile tekrarlayan deri apseleri yaygındır. Adolesan ve erişkin yaşta nefropati ve lenfoproliferatif malignansi ile ilişkisi mevcuttur. Dermatit AD’den klinik olarak ayırt edilemez. Ancak kanama diyatezinin olması ve AD’deki gibi lokalize bulguların olmayışı ile ayırt edilir (31,32).
Hiperimmünglobulin E ve Job Sendromu: Bebeklerde kronik dermatit ile
karakterize immün yetersizlik durumlarıdır. İskelet ve diş anomalileri, soğuk apseler, eozinofili ve IgE düzeyinde yükseklik mevcuttur. Genellikle yenidoğan döneminden sonra ortaya çıkar. Kaba yüz yapısı ve kranial sinositozis görülebilir. Job sendromu hiperimmünglobulin E sendromunun bir varyantıdır ve sıklıkla kızıl saçlı ve açık tenli bayanlarda görülür. Mukokutanöz kandidiazis, tekrarlayan pnömoni ve osteomiyelit bu hastalığın özelliğidir (33).
DiGeorge sendromu, Bruton hipogamaglobulinemisi ve basit değişken hipogamaglobulinemi gibi immün yetersizlik sendromlarında da maküler, papüler, ekzema veya eritrodermi şeklinde kaşıntılı deri döküntüleri gözlenebilir. Ateş, ishal, tekrarlayan infeksiyonlar ve büyüme geriliği bu hastalıkları AD’den ayırmada yardımcıdır. DiGeorge sendromunda kronik mukokutanöz kandidiazis ve hipoparatiroidizm görülür (34,35).
Numular Dermatit
Numular dermatit sıklıkla 5 yaş civarında görülür. Küçük, kaşıntılı, foliküler plaklar ve bunların birleşimi ile olan geniş, eksüdatif ve kabuklu plaklar ile karakterizedir. Lezyonlar vücudun herhangi bir yerinde ortaya çıkabileceği gibi, yüz genellikle korunmuştur. Cilt kuruluğu görülmez ve adolesan döneminden sonra genellikle devam etmez (29).
Çinko Eksikliği
Çinko ve biotin eksikliğinde ekzematöz erüpsiyon veya eritrodermi olabilir. Sıklıkla diğer semptom ve bulgular ortaya çıkmadan önce AD gibi yanlış tanı alırlar. Çinko eksikliği sıklıkla anne sütü ile beslenen preterm sütçocuklarında görülür. Diğer bir sebebi ise resesif kalıtım gösteren akrodermatitis enteropatikadır.
Deri erüpsiyonu yüzdeki dermatitden oluşmaktadır ve tipik olarak yanaklarda ve çenede atnalı şeklindedir. Kabuklanma ve erozyon sık olarak görülür. Kandida ve bakteriler ile oluşan paronişi sıklıkla mevcuttur. Çocuklar AD’deki gibi huzursuzdur, ancak cilt kuruluğu yoktur ve kaşıntı çinko eksikliğinin bir bulgusu değildir. Daha büyük çocuklarda AD’de fleksural tutulum söz konusu iken, çinko eksikliğinde dirsek ve dizde lezyonlar görülür. Çinko eksikliğindeki diğer özellikler ise alopesi, ishal, tekrarlayan deri infeksiyonlarıdır (29).
Biotin Eksikliği
Biotin eksikliği (multipl karboksilaz eksikliği) otozomal resesif kalıtım gösteren nadir bir hastalıktır. Holokarboksilaz eksikliğinde yenidoğan döneminde veya biotinidaz eksikliğinde geç sütçocukluğu döneminde ortaya çıkabilir (36).
Deri lezyonları çinko eksikliğine benzer ve gözler, ağız çevresi, ayak, eller ve perianal bölge çevresindedir. Lezyonlar ekzematöz, psöriatik veya yenidoğan döneminde eritrodermi şeklindedir. Kronik kandidiazis gelişebilir. Diğer semptom ve bulgular ise kusma, konvülziyon, gelişme geriliği, hipotoni ve ataksidir (37).
Uyuz
Uyuz sütçocukluğu ve çocuklarda görülebilir ve sıklıkla AD ile karışır. Lezyonlar Sarcoptes scabeii’ ye karşı gelişen alerjik reaksiyonlardır. Yüz genellikle korunmuştur, diğer tutulum yerleri AD’ye benzer. Lezyonlar polimorfiktir. Sütçocuğunda aksilla, inguinal bölge, ve penis gibi fleksural alanlarda nodüller, el ve ayaklarda küçük vezikül ve fistüller tipiktir. Çocuklarda el ve ayakta parmak aralarında ve süt çocuğunda el ayası ve ayak tabanında küçük çizgisel kabuklanmalar görülür. AD’nin aksine cilt kuruluğu görülmez (29).
Kontakt Dermatit
İritan kontakt dermatit sütçocuğu ve çocuklarda görülebilir, ancak nadirdir. En sık şekli ağız etrafına lokalizedir ve AD ile karıştırılmamalıdır.
Nikel en sık alerjik reaksiyon oluşturan maddedir. AD’den ayrılması zor olan bir dermatite neden olur. Hem AD, hem de kontakt dermatit ciddi anlamda kaşıntılıdır. Kontakt dermatitte etkene maruz kalınan yerin etrafında dermatit görüntüsü oluşur, bu da AD’nin erüpsiyonundan ayırmada yardımcıdır. AD’de görülen kserozis kontakt dermatitde görülmez. Allerjik kontakt dermatitin tek tedavisi etkenden uzaklaştırmaktır. Topikal steroidlere rağmen erüpsiyonun tamamen kaybolması aylar alabilir (38).
Perioral Dermatit
Perioral dermatit çocuklukta oldukça sıktır. Ağız kenarında erüpsiyon şeklindedir. Aynı zamanda tek taraflı ya da iki taraflı gözlerde etkilenme olabilir. Vulva gibi yüz dışında da tutulumlar bildirilmiştir. Sütçocuğunda nadirdir ve kaşıntı görülmez (39).
İktiyozis
İktiyozis genellikle erken dönemde görülür. AD’deki cilt kuruluğunu iktiyozisten ayırmak zor olabilir ve bazen ikisi birlikte görülebilir. İktiyozisli hastalarda kaşıntı şikayeti yoktur ve AD’de görülen tipik paterne sahip değillerdir. AD’de lezyonlar sıklıkla inflame iken, Netherton Sendromu dışında iktiyoziste inflamasyon nadirdir (29).
Netherton Sendromu
Sütçocuğunda pullanma ile birlikte eritrodermi şeklinde başlar, 1-2 yaşlarına doğru iktiyozis gelişir. Diğer karakteristik özellikleri spesifik saç anomalileri (trichorrhexis invaginata) ve IgE yüksekliği ve yiyeceklere özellikle de yerfıstığına karşı olan allerjik reaksiyonlar ile birlikte atopi eğiliminin olmasıdır (29,40).
Molloskum Dermatiti
Molloskum kontagioza pox virüsünün etken olduğu sık görülen bir deri lezyonudur. Çocuklarda 3-9 yaşları arasında görülür. Az miktarda dağınık renkli papüller tek bir alana lokalizedir. Erüpsiyon birkaç ay sonra yayılabilir ve çok sayıda lezyon gelişebilir. Bunlar 1-2 yılda sonlanır ve inflamatuar yanıtla spontan olarak iyileşir (29,41).
Tinea Corporis
Sütçocuklarında nadir olarak bez bölgesinde görülen tinea corporis, çocuklarda daha sık olarak görülür. Microsporum canis ve Trichophyton mentagrophtes etken
sıklıkla ekzema gibi topikal steroidlerle tedavi edilirler, bunun sonucunda yama şeklindeki lezyonlarda yayılım olur ve AD’ye benzerler. Topikal antifungaller ile kısa zamanda tedaviye yanıt alınır (42).
Mycosis Fungoides
Mycosis fungoides derinin T hücreli lenfomasıdır. Deride değişik şekillerde bulgu verebilir. Sıklıkla hipopigmente yamalar şeklinde tanımlanmıştır, fakat kronik dermatit şiddetli kaşıntı ile seyredip kolaylıkla AD ile karıştırılabilir. Daha sonraki evrelerde plaklar veya tümör gelişir, fakat bunlar erişkinlerde çocuklardan daha fazla görülür (43).
ATOPİK DERMATİT PATOFİZYOLOJİSİ
Derinin bariyer fonksiyonundaki bozukluk atopik dermatit patogenezinde önemlidir. AD’ li vakaların normal ve etkilenmiş deri bölgelerinin her ikisinde de keratinositlerden seramid üretimi azalmış olup bunun sonucunda transepidermal sıvı kaybı ve çevresel allerjen ve iritanlara karşı geçirgenlikte artış meydana gelir (13).
Atopik dermatit patogenezinde ayrıca immün sistem hücrelerinin rolü araştırılmıştır. Deri lezyonları antijen sunan hücreler (ASH), T hücreleri, mast hücresi, keratinosit, eozinofiller ile erken ve geç hücresel immün yanıtların birlikte etkileşimi sonucu ortaya çıkar. T-hücre aracılı immün yanıt AD patogenezinde esas rol oynar (44). Tablo 2 AD patogenezinde rol alan bazı sitokin ve kemokinleri içermektedir (13).
Tablo 2. Atopik dermatit patogenezinde rol alan sitokin ve kemokinler (13)
Sitokin/kemokin AD’ deki rolü CCL22/MDC CCL17/TARC TSLP IL-4 IL-5 IL-13 CCL27/CTACK IL-11 IL-17 TGF-β RANTES INF-γ TNF-α
T-hücrelerinden IL-4, IL-5, IL-13 ve TNF-α üretimini artırmak T-hücrelerinden IL-4, IL-5, IL-13 ve TNF-α üretimini artırmak Dendritik hücreleri aktive ederek TARC ve MDC üretimini artırmak B-hücrelerinden IgE üretimi
Kronik AD’de eozinofil sağkalım süresini artırmak B-hücrelerinden IgE üretimi
Lenfosit göçü ve migrasyonu
Kronik AD’de Tip-І kollajen üretimi Akut AD’de deri yenilenmesi
Antiinflamatuar etki ile deri yenilenmesi Eozinofil ve T-hücre migrasyonu/aktivasyonu Endotel hücre yüzeyine lenfosit adhezyonunda artış
Kronik AD’de keratinositlerden MCP-1 ve RANTES üretiminde artış Kronik AD’de keratinositlerden MCP-1 ve RANTES üretiminde artış
CCL: Cytokine/chemokine; MDC: Macrophage-derived chemokine; TARC: Thymus and activation-regulated chemokine; TSLP: Thymic stromal lymphopoietin; CTACK: Cutaneous T-cell-attracting Chemokine; RANTES: Regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted.
Her iki tipteki sitokinler AD’de deri inflamasyonunun patogenezinde rol alırlar. Her sitokin AD’nin farklı fazlarında katkıda bulunurlar. Sağlıklı bireylerle karşılaştırıldıklarında AD’li hastaların sağlam derisinde IL-4 ve IL-13 mRNA’yı taşıyan hücrelerin daha fazla bulunduğu gösterilmiştir. Akut ve kronik lezyonlar normal bireyler ve AD’li hastaların sağlam derileri ile karşılaştırıldığında IL-4, IL-5 ve IL-13 mRNA önemli derecede fazla bulunmuştur. Ancak AD lezyonları INF-γ ve IL-12 mRNA taşıyan hücreleri önemli oranda içermez (45,46).
Kronik lezyonlarda akut lezyonlara göre daha az oranda IL-4 ve IL-13 taşıyan hücreler bulunurken IL-5, GM-CSF, IL-12 ve INF-γ mRNA taşıyan hücreler daha fazla sayıdadır. Böylece AD’deki akut T-hücre infiltrasyonu IL-4 ve IL-13 ekspresyonu ile birliktedir. Ancak kronik inflamasyonun devamı IL-5, GM-CSF, IL-12 ve INF-γ ekspresyonuna eşlik eden
önemlidir. Çünkü bu sitokin TH1 hücre gelişiminde esas rolü oynar ve bu sitokinin eozinofil veya makrofajlarda eksprese edilmesinin kronik AD’de TH1’e dönüşümü başlatmakta etkili olduğu düşünülmektedir (47,48) (Şekil 1).
Şekil 1. AD gelişiminde immünolojik süreç
T lenfosit ve IgE bağlayan langerhans hücresi ve mast hücresi varlığı ile birlikte tutulum olmayan deride dahi TH2 immün yanıt mevcuttur. Bu da serum IgE düzeylerinin artışı ile sonuçlanır. Kaşıma ve inflamasyon gibi faktörlerle deri bütünlüğünün bozulması sonucunda allerjenler deri içine girerek proinflamatuar sitokinler salan keratinositleri aktive ederler. Bunlarda inflamatuar hücrelerin göçüne ve toksik mediatörlerin salınımına yol açar. Akut lezyonlarda allerjen duyarlılığı gelişir ve TH2 ile oluşan inflamasyon baskındır. Kronik lezyonlarda ise INF-γ üretimi ile TH1 tipi inflamasyon ve IL-12 üretimi söz konusudur (48).
Akut AD’de periferik mononükleer kan hücrelerinde INF-γ ve IL-18 yetersizdir(49). INF-γ üreten TH1 bellek hücrelerinin ve efektör T hücrelerinin periferik kandaki apopitozu TH1/TH2 immün yanıtlarındaki dengenin bozulmasına neden olmaktadır (50). Keratinositlerin proinflamatuar sitokinleri oluşturabilmesi kaşıma ile TH2 aracılı deri inflamasyonunun oluşması arasındaki ilişkiyi izah etmektedir (13).
SAĞLAM DERİ AKUT FAZ KRONİK FAZ
Sitokinler Kemokinler KAŞIMA ALLERJENLER Mikrobial toksinler KAN DOLAŞIMI Eozinofiller
Kronik AD’de hem TH1 hem de TH2 sitokinleri etkilidir (44). AD’li hastalarda deride eozinofil yaşam süresi IL-5 ve GMCS-F’in yüksek düzeyleri nedeni ile uzamıştır. RANTES yüksek miktarda salgılanmakta olup deriye eozinofillerin ve CCR3 taşıyan T-hücrelerinin göçünü kolaylaştırır. Keratinositler TNF-α ve INF-γ ile uyarıldıklarında yüksek miktarda RANTES ve monosit kemotaktik protein-1 (MCP-1) salgılayarak ve daha fazla T hücresi, dendritik hücre ve eozinofil toplanmasına neden olarak devam eden iltihabi olaya katkıda bulunurlar. TGF-β, IL-17 ve IL-11 AD’li hastalarda deri lezyonlarının yeniden şekillenmesinde önemlidir ve bu sitokinler etkilenmiş deride değişik evrelerde salgılanmaktadır (51). IL-11 kronik lezyonlarda önemli derecede artmış olup, Tip I kollajen depolanması ile ilişkilidir. Bunun yanında IL-17 daha akut lezyonlarla ilişkilidir (13).
İmmünregülatuar Anomaliler
Atopik dermatitdeki diğer immünregülatuar anomaliler Tablo 3’de tanımlanmıştır.
Tablo 3. AD’de tanımlanan immünregülatuar anomaliler (11)
• IgE sentezinde artış
• Yiyecekler, aeroallerjenler, mikroorganizmalar ve entorotoksinlere karşı spesifik IgE düzeyinde artış
• B-hücreleri ve monositlerde CD-23 ekspresyonunda artış • Bazofillerden histamin salınımında artış
• Geç tip hipersensitivite yanıtında yetersizlik • CD8 süpresör/sitotoksik T hücre oranında azalma
• TH2 hücrelerinde ve bu hücrelerden salınan IL-4, IL-5 ve IL-13 salınımında artış • TH1 hücrelerinden INF-γ salınımında azalma
• IL-2 reseptör düzeyinde artış
• IL-10 ve PGE2 artışı ile birlikte monosit cAMP-fosfodiesteraz düzeyinde artış
Atopik dermatitli hastalarda B-hücrelerinde IgE sentezi yüksektir. Lenfositlerde IL-4 yapımı ve IL-4 reseptör ekspresyonu artmıştır (52). AD’li hastalardan izole edilen perifer kan mononükleer hücrelerinin INF-γ yapım kapasitesi azalmıştır ve INF-γ düzeyleri serum IgE düzeyleri ile ters orantılıdır.
Birçok çalışmada AD’li hastalarda dolaşımda ve deride IL-4 ve IL-5 salgılayan allerjen spesifik TH2 hücrelerinin fazla miktarda olduğu gösterilmiştir. IL-4 hem B hücrelerini IgE salgılayan hücrelere dönüştürür, hem de INF-γ’yı inhibe ederek TH1 farklılaşmasını engeller (11). INF-γ yapımı AD’li hastalarda monositlerden fazla miktarda salgılanan PGE2 ve IL-10 aracılığı ile de inhibe edilir (53,54). Yeni bir çalışmada AD’li hastalarda INF- γ’nın önemli bir indükleyicisi olan IL-12 yapımında herhangi bir defekt bulunmamıştır (55). Ancak, IL-10 ve IL-4’ün nötralizasyonu, INF-γ yapımını düzeltebilir. Böylece TH2 hücreleri ve monositlerin aktivasyonu AD’deki immünregülatuar bozukluğun esasını oluşturur.
İmmünfarmakolojik Özellikler
Atopik dermatitli hastaların lökositlerinde siklik adenozin monofosfat-diesteraz (c-AMP) enzim aktivitesinde artış tespit edilmiştir (56). Bununla ilişkili hücresel anormallikler B hücreleri tarafından IgE sentezinde artış, T-hücrelerinden IL-4 üretiminde artış ve bazofillerden histamin salınımında artıştır.
Atopik dermatitli hastaların monositleri INF-γ yapımını inhibe ederek T-hücre fonksiyonunu modüle eder . Burada monositlerde artmış miktardaki fosfodiesteraz enzim aktivitesi ve IL-10 ile ilişkili olan fazla miktardaki PGE2 oluşumu etkilidir (53,54). Ayrıca GM-CSF’in AD’de fazla miktarda yapımı ile ilişkili olan dolaşımda veya dokudaki monositlerin yaşam süresinin uzaması veya apopitozunun azalması kronik inflamasyonun yerleşmesinde etkilidir (57).
Kronik Allerjik Deri İnflamasyonunun İmmünolojisi
Atopik dermatitde kronik inflamasyondan sorumlu mekanizma tam olarak açıklanamamıştır. Muhtemelen birbirinden bağımsız faktörler etkili olabilir. Besinler ve aeroallerjenler gibi allerjenlere ve mikroorganizmalara tekrarlayan maruziyet önemli faktörler arasında sayılabilir. Spesifik allerjenlerden kaçınma AD’de klinik iyileşme ile sonuçlanabilir (58-60). İlave olarak antistafilokokkal antibiyotiklerle tedavide de deride S.aureus ekzotoksin düzeylerinde azalma ile ilişkili olarak klinik yararlanım ile sonuçlanır.
Süperantijen olarak etki gösteren toksinler IL-12 yapımını uyararak CLA (Cutaneous Lymphocyte Antigen) ekspresyonuna yol açarlar (61). İlave olarak, stafilokokkal ekzotoksinler Langerhans hücreleri ve makrofajları IL-1 ve TNF-α salgılamak üzere uyarır. Sonuçta damar endotelinde CLA pozitif T hücrelerinin bu bölgeye göçü kolaylaşır. Ayrıca toksinle uyarılan ve deride bölgesel lenf bezlerine göç eden LH’leri ASH olarak etki eder ve
IL-12’yi lokal olarak oluşturabilir. Böylece antijenle uyarılan T hücrelerinin deriye göç etme kapasitesini etkilerler. Toksinler aynı zamanda T hücrelerini, T hücre reseptör β zinciri aracılığı ile prolifere olmak ve doku inflamasyonunda etkili sitokinleri salgılamak üzere uyarırlar. Stafilokok toksinleri IgE cevabını oluşturarak mast hücresi, bazofil veya diğer FcЄR taşıyan hücreleri aktive ederek AD’yi alevlendirebilirler. İlave olarak protein A ve α-toksin gibi diğer stafilokok proteinleri epidermal keratinositlerden TNF-α salgılanmasını uyararak AD’de lokal inflamasyona yardımcı olurlar. Bu arttırıcı faktörler persistan deri inflamasyonuna yol açar (11).
Allerjenle karşılaştıktan sonra TH2 hücreleri tarafından sekrete edilen sitokinler TH1 hücrelerinden INF-γ üretimini inhibe eder, IgE sentezini arttırır ve eozinofillerin proliferasyonu, farklılaşması ve migrasyonunu artırır. Allerjen uyarısından sonra mast hücreleri ayrıca IL-4 üretebilir (62). AD’li hastalarda monositler TH1 hücrelerini antagonize eden IL-10 ve PGE2 yüksek düzeyde eksprese ederler (54). Bu durum TH2 yanıtının persistansına yol açar (Şekil 2).AD’li hastalarda monositlerde, GM-CSF üretiminde artış ile ilişkili olarak spontan apopitozis düşüktür (57). IL-5 ve GM-CSF kronik AD’de eozinofillerin yaşam süresinin uzaması ve eozinofil infiltrasyonuna neden olur. Son olarak allerjenin indüklediği inflamasyon kortikosteroid reseptör bağlanma afinitesini değiştirebilir bu sebeple kortikosteroidlerin antiinflamatuar etkisi azalır (63).
Şekil 2. AD’de immünregülatuar anormallikler (11)
Kaşıntı-kaşıma döngüsünün AD’de deri inflamasyonuna katkıda bulunması olasıdır. Son çalışmalarda keratinositlerin inflamasyonun ilerlemesinde katkısı olan sitokinler için önemli bir kaynak olduğu gösterilmiştir. Bununla ilgili olarak, kaşıma keratinositleri uyarabilir veya hasar verebilir, derideki inflamasyon yerine hücrelerin göçünde önemli olan adezyon moleküllerini uyaran IL-1 ve TNF-α gibi sitokinlerin salınmasına yol açabilir (64,65). Hem deride bulunan hem de infiltre olan hücreler sitokinleri ve mediatörleri salgılayarak iltihabi olayı arttırırlar (11).
Özet olarak antijen ve süperantijene maruz kalma, allerjenin uyardığı IgE sentezi ve TH2 hücrelerinde artış, mast hücrelerinin degranülasyonu ve keratinosit hasarının tümü kronik AD’de deri inflamasyonuna ve nonspesifik deri aşırı cevaplılığına katkıda bulunabilir.
Atopik Dermatitde İmmünolojik Tetikleyiciler
Atopik dermatit patogenezinde besin allerjenleri, aeroallerjenler, bakteriler ve hatta emosyonel stres dahi immünolojik tetikleyiciler olarak sorumlu tutulmaktadır (Şekil 3) (66,67). Yer fıstığı, süt, yumurta, buğday ve soya orta- ağır derecede AD’si olan çocukların % 40’ında tetikleyici rolü tanımlanmıştır (13,67,68). Aeroallerjenler, bronş provokasyonu ile verildiklerinde duyarlaşmış kişilerde kaşıntı ve atopik lezyonları arttırırlar. Kronik AD’si olan
hastalarda ilk duyarlaşma besinlerle ve aeroallerjenlerle ilişkili olduğu halde otoallerjenler deri inflamasyonunun devamında etkilidir. Emosyonel stres faktörlerinin eozinofil ve doğal öldürücü hücre (NK) sayılarının artmasında etkili oldukları gösterilmiştir (69,70). AD’li hastalarda ayrıca emosyonel stres ile kaşıntının arttığı ve AD lezyonlarının alevlendiği bilinmektedir (67).
Şekil 3. AD gelişiminde genetik ve çevresel faktörler (66)
S. AUREUS VE ATOPİK DERMATİTDEKİ ROLÜ
Stafilokoklar katalaz üretebilen, gram pozitif, aerobik ve anaerobik ortamda uzun süre canlı kalabilen dirençli mikroorganizmalardır. S. aureus anaerobik ortamda mannitolü fermante eder ve yüksek miktarda NaCl’ü tolere edebilir. Hücre duvarı peptidoglikan (N-asetil muramik asit ve N-(N-asetil glukozamin subünitlerinden oluşur), teikoik asit (gliserol fosfat polimerlerinden oluşur) ve protein A tabakalarından oluşur. Hücre duvarı komponentleri S. aureus’un patojenitesinde önemlidir, çünkü konağın immün sistem yanıtına yol açar.
Peptidoglikan tabakası konak hücrede özellikle TCR2 toll-like reseptörlere bağlanır ve NF-κB bağımlı genlerin uyarılması ile proinflamatuar sitokin ve kemokin yanıtını aktive eder. Böylece nötrofiller infeksiyon alanına toplanır ve aktive olurlar. S. aureus’a maruziyet endotel hücreleri ve mononükleer lökositlerde sitokin üretimini uyarır. Bazı suşlar aynı zamanda virulansa katkısı olan kapsüler polisakkarit eksprese ederler. Tip 5 ve 8 kapsüler polisakkarit eksprese eden organizmalar sıklıkla bakteriemi ve sepsis ile ilişkilidir. Bu kapsüler polisakkaritler major nötrofil kemokini olan endotelial IL-8 ekspresyonunu aktive ederler.
Genetik Faktörler Çevresel Faktörler Allerjenlerle karşılaşma Stafilokok infeksiyonları İrritanlar Deri özellikleri? Th2 immun yanıt Allerjen İnfeksiyon Diyet ATOPİK DERMATİT AD’de alevlenme
Stafilokoklar konağın ekstrasellüler matriks proteinleri olan fibronektin, fibrinojen, vitronektin, laminin ve kollajene bağlanmakta aracılık eden adhezinler eksprese ederler. Bu adhezinlerin ekspresyonu yumuşak doku infeksiyonu ve S.aureus arasındaki ilişkiyi açıklamaya yardımcıdır. Spesifik stafilokok yüzey proteinleri fibronektinin RGD (arginin-glisin-aspartat) dizinine bağlanırlar. Stafilokoklar üç major mekanizma ile hastalığa yol açarlar. 1. Ürettiği ekzoenzimler ile direkt doku hasarı, 2. Stafilokok ekzotoksinlerinin dolaşıma girmesi ile intoksikasyon semptomlarının oluşması, 3. Stafilokok süperantijenlerinin ekspresyonu neticesinde T hücre aktivasyonu ve sitokin salınımı ile multisistem tutulumun ortaya çıkması. Protein A stafilokok hücre duvarının major kompanentidir. Ig zincirinin Fc bölümüne bağlanarak organizmanın fagosit hücreleri tarafından alımını ve fagositozu bloke eder. Eksfoliatif toksinler (ETA ve ETB) ekzema ve deskuamasyonla karakterize olan dermatolojik lezyonlardan sorumludurlar. ETB sütçocuğu ve çocuklarda görülen stafilokokkal haşlanmış deri sendromu ile ilişkilidir. ETA birkaç faj grubunda bulunan kromozomal enzimdir. Stafilokoklar ayrıca süperantijen gibi etki eden çeşitli toksinler üretirler. Toksik şok sendromu ile ilişkili olan TSST-1 ve TSST-2. Ayrıca yine süperantijen olarak etki eden en az 15 farklı enterotoksin (Stafilokokkal enterotoksin A, B, C, D, E, G, H, I, J, K, L, M, N, O) üretebilirler (71,72).
S. Aureus’un Atopik Dermatitdeki Rolü
Atopik dermatitli hastalarda derinin bakteri ve mantar infeksiyonlarına karşı eğilimi artmıştır. AD deri lezyonlarının %90’ının üzerinde S. aureus saptanmıştır. Buna karşın sağlıklı kişilerde bu mikroorganizma taşıyıcılığı %5 oranındadır (48). Persistan nazal taşıyıcılık erişkinlerin %20’sinde mevcuttur (73). Klinik süperinfeksiyon bulgusunun olmadığı inflame AD lezyonlarında S. aureus yoğunluğu deri lezyonunun cm2’de 107 CFU’ye kadar ulaşabilir (48,73,74). AD’li hastaların derisinde stratum korneumun bütünlüğü kaybolduğundan, dermal fibronektin reseptörleri açığa çıkar ve S. aureus’un bunlara bağlanması artar (73). Serbest yağ asitleri ve polar lipidler gibi deri yüzey lipidleri antibakteriyel bir aktiviteye sahiptir. S. aureus’un epidermisin intrasellüler alanına penetrasyonu AD’li hastalarda deri yüzey lipidlerinin bozulduğunu gösterir (75). Bütün bu mekanizmalar atopik derinin S. aureus kolonizasyonuna eğiliminin nedenleridir. Süperinfeksiyon bulgusu olmayan hastalarda bile topikal kortikosteroidlere ilave olarak antistafilokokkal antibiyotiklerle tedavi sonucunda deri lezyonlarının şiddetinin azalması S. aureus’un önemini desteklemektedir (48).
S. aureus yoğunluğu ile deri lezyonları arasında korelasyon saptanmıştır (76). Buna karşın Akiyama ve ark. (77) böyle bir korelasyon olmadığını bildirmiştir .
Yeni çalışmalarda S. aureus’un süperantijen olarak etki gösteren ve T hücre ve makrofajlarda belirgin aktivasyona neden olan toksinleri salgılayarak AD’de deri inflamasyonunu sürdürdüğü veya alevlendirdiği gösterilmiştir (46). Bakteriyel süperantijenler T hücrelerini, MHC-bağımsız nonspesifik yoldan , direk TCR-Vβ zinciri ve peptid-bağlanma bölgesinin dışındaki MHC sınıf II ile ilişkiye girerek aktive edebilirler. Toksinlerin TCR-Vβ zincirinin tanımlı sabit bölgelerine karşı bağlanma afinitesi vardır. ASH’ler, süperantijen varlığında T hücre havuzunun % 25’ini uyarabilirler. Bunun yanında konvensiyonel allerjen klasik antijen sunumu ile TCR-Vα ve β zincirlerini etkileyerek ile MHC’ye bağımlı olarak T hücrelerinin %0.1’ini uyarabilir (73) (Şekil 4).
Şekil 4:.Antijen ve süperantijen ile T hücre aktivasyonu (73).
Antijenlerin aksine MHC molekülünün antijen bağlama bölgesi dışına bağlanırlar. Süperantijenler TCR Vβ zincirinin sabit bölgesi ile etkileşerek T hücre havuzunun % 25’ini aktive ederler.
Birçok çalışma süperantijenlerin AD’deki rolünü desteklemektedir (Şekil 5). Bunları şöyle sıralayabiliriz; 1) AD’li hastaların yarıdan fazlasının deri kültürlerinden S.aureus izole edilmektedir ve bu bakteri enterotoksin A ve B ve TSST-1 gibi süperantijenler salgılamaktadır (78-80). Bu hastalarda deriye göç eden CLA+ T hücrelerinde süperantijen ile uyarılma sonrasında TCR-Vβ’da artış gösterilmiştir (76,80-82); 2) AD’li hastaların çoğu derilerinde bulunan stafilokok toksinlerine karşı spesifik IgE antikoru oluşturabilirler (78,79).
ALLERJEN SÜPERANTİJEN T hüc T hüc ASH (Otolog/ Allojenik) ASH (Otolog)
salgılarlar; 3) AD ağırlık derecesi ile süperantijenlere karşı IgE arasında korelasyon gösterilmiştir (78,79). Deneysel bir çalışmada süperantijen ve allerjenin birlikte uygulandığında deri inflamasyonunu daha fazla arttırdığı gösterilmiştir. Süperantijenler aynı zamanda allerjene spesifik IgE sentezini arttırırlar ve kortikosteroid direncine neden olurlar. Bu yolla da AD ağırlığını arttırıcı etki gösterirler (83,84); 4) Süperantijen SEB deriye uygulandığında eritem ve endürasyon oluşturur ve SEB’e yanıt olarak T hücre infiltrasyonunda artış gözlenir (85).
Şekil 5. Stafilokok süperantijenlerinin immün mekanizmaya etkileri (48)
Bunlara ilave olarak toksik şok sendromundan iyileşen hastalarda yapılan prospektif bir çalışmada 68 hastanın 14’ünde kronik ekzamatoid dermatit bulunurken, Gram (-) sepsisten iyileşen hastalarda ekzema saptanmamıştır (86). Bu araştırmacılar süperantijenlerin deride atopik olayı uyardığı sonucuna varmışlardır. Süperantijenler IL-12 yapımını uyararak T hücrelerinin skin-homing reseptör yapımını uyarır (61). Deri yüzeyinde salgılanan Stafilokok süperantijenleri AD’de inflame deriden penetre olur, epidermal makrofaj ve LH’lerini IL-1,
Damar Endoteli Lenf Nodu STAFİLOKOK SÜPERANTİJENLERİ Langerhans Hücreleri Mast Hücresi Makrofaj Aktive Keratinositler Eozinofil
TNF-α ve IL-12 salgılamak üzere uyarır. TNF ve IL-1’in lokal yapımı damar endotelinden E-selektin yapımını uyarır ve CLA(+) bellek/efektör hücrelerinin göçünü sağlar (87). Lokal IL-12 salgılanması allerjenler veya süperantijenlerle aktive olan bu T hücreleri üzerindeki CLA ekspresyonunu arttırır ve bu yolla T hücrelerinin deride inflamatuar aktivitenin minimal olduğu bölgelerde dahi dolaşımını kolaylaştırır. Deri ile ilişkili lenf düğümlerine göç eden ve orada ASH olarak etki gösteren toksinle uyarılan LH’leri tarafından salgılanan IL-12 CLA ekspresyonunu arttırır ve naive T- hücrelerinin fonksiyonuna etkileyerek toksinle aktive olan spesifik bellek T hücrelerini oluşturur (88) (Şekil 6). Tüm bu mekanizmalar AD’de ilk deri inflamasyonunu arttırır ve stafilokok kolonizasyonunu arttırıcı etki gösterir.
Şekil 6. Antijen sunan Langerhans Hücrelerinin lenfatik yol ile bölgesel lenf nodlarına göçü (88)
Bölgesel Lenf Nodunun Rolü
Lenfatik sistem
Makrofaj Bölgesel lenf nodu
Parakorteks (T hücre alanı) Germinal merkez Langerhans hücresi Korteks (B hücre alanı) Deri Antijen
Aşağıdaki tabloda (Tablo 4) Stafilokok süperantijenlerinin AD’ deki rolü özetlenmiştir.
Tablo 4. Stafilokok süperantijenlerinin AD’deki rolü (89)
Süperantijenin etkisi Fonksiyonel sonuç Sağlam deride SEB
Süperantijen spesifik IgE üretimi
SEC1 spesifik IgG2 üretimi
Lezyonlu deri ve kanda selektif Vβ
Dolaşımda ve lezyonlu derideki TH2 aktivasyonunda CLA ekspresyonu Süperantijenle aktive olan T hücrelerinde apoptozis
CLA+CD4+CD25+ Tregulatuar hücre aktivasyonunda inhibisyon
Dermal eozinofiller LH ve makrofajlar
HLA-DR+ keratinositler
Lokal eritem ve dermatit AD’de alevlenme
MH ve bazofillerden histamin salınımı Hastalığın şiddeti ile korelasyon
AD’de azalma; polimorfonükleer lökositler tarafından S.aureus fagositozunu etkileyebilir
TH-2 aktivasyonu
Deri T hücrelerinin uyarılması
AD’de SEB-reaktif TH2 hücreleri apoptozise dirençlidir
İnflamasyonda azalma
Apoptozis inhibisyonu
IL-1, TNF-α ve IL-12 üretiminde artış TNF-α üretimi
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Bu çalışma Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı polikliniğine başvuran 3 ay-17 yaş arasındaki çocuklar üzerinde, Haziran 2005–Ekim 2006 tarihleri arasında yapıldı.
Çalışma Helsinki Deklarasyonu kararlarına, hasta hakları yönetmeliğine ve etik kurallara uygun olarak planlandı. Çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alındı (Ek 1). Vaka ve kontrol gruplarına seçilen çocukların tümünün ailelerine çalışma hakkında bilgi verildi ve gönüllü olur formu imzalatıldı (Ek 2).
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Allerji Polikliniği’ne başvuran 3 ay-17 yaş arasındaki 44 AD’li olgu AD grubunu (Grup 1) oluşturdu.
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Allerji Polikliniği’ne başvuran allerjik solunum yolu (ASY) tanısı konulmuş olan, AD ve allerjik deri hastalığı olmayan 3 ay–17 yaş arası 30 olgu ASY grubu (Grup 2) olarak değerlendirildi.
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Sağlam Çocuk Polikliniği’ne başvuran kendisinde ve ailesinde atopi öyküsü olmayan 25 sağlam çocuk (Grup 3) kontrol grubunu oluşturdu.
Her üç gruptaki çocukların cinsiyetleri, tetkik yaşı, klinik özellikleri, etnik kökenleri, aile hikayeleri ile ilgili veriler toplandı.
Atopik dermatitli olgulara Hanifin ve Rajka kriterlerine göre tanı konuldu. Hastalığın ağırlık derecesi ise ‘’Eczema Area and Severity Index-Ekzema Alanı ve Şiddeti İndeksi’’ (EASI)’ne göre belirlendi (90). EASI Tablo 5, Tablo 6, Tablo 7a ve Tablo 7b’de gösterilmiştir.
Tablo 5. EASI’da bulguların puanlandırılma tanımları (90)
EASI’da bulguların puanlandırılması Eritem (E)
0 Yok
1 Hafif Hafif düzeyde farkedilen eritem: çok açık pembe 2 Orta Sönük kırmızı, kolaylıkla farkedilebilen
3 Şiddetli Koyu kırmızı İnfiltrasyon/papülleşme (İ) 0 Yok
1 Hafif Çıplak gözle algılanabilen elevasyon
2 Orta Belirgin şekilde algılanabilen elevasyon ancak yaygın değil 3 Şiddetli Belirgin ve yaygın elevasyon
Sıyrılma (S) 0 Yok
1 Hafif Derin deri hasarı bulguları olmadan sınırlı alanda sıyrılma (erozyon, kabuklanma)
2 Orta Deride çizgisel erozyonlar ve bunlardan bazılarında derin deri hasarı bulguları (erozyon, kabuklanma)
3 Şiddetli Çok sayıda erozif veya kabuklu lezyonlar
Likenifikasyon (L) 0 Yok
1 Hafif Sadece dokunmayla farkedilebilen ve minimal olarak artmış deri izleri ile belirgin deri kalınlaşması
2 Orta Görünür şekilde çapraz biçimde deri izleri ile belirgin deri kalınlaşması
3 Şiddetli Abartılı şekilde çapraz biçimde deri izleri ile kalın, sert deri
Tablo 6. EASI’ya göre tutulan alanların belirlenmesi (90)
EASI:’’Eczema Area and Severity Index’’.
Tablo 7a. EASI’nın hesaplanması (90) 8 yaş ve üzeri için
Baş/boyun (E+İ+S+L)xAlanx0.1
Gövde (E+İ+S+L)xAlanx0.3
Üst ekstremite (E+İ+S+L)xAlanx0.2
Alt ekstremite (E+İ+S+L)xAlanx0.4
EASI= Yukarıdaki dört vücut alanının toplamı, EASI:’’Eczema Area and Severity Index’’. E:Eritem, İ:İnfiltrasyon, S:Sıyrılma, L:Likenifikasyon.
Tablo 7b. EASI’nın hesaplanması (90) 7 yaş ve altı için
Baş/boyun (E+İ+S+L)xAlanx0.2
Gövde (E+İ+S+L)xAlanx0.3
Üst ekstremite (E+İ+S+L)xAlanx0.2
Alt ekstremite (E+İ+S+L)xAlanx0.3
EASI= Yukarıdaki dört vücut alanının toplamı.
E:Eritem, İ:İnfiltrasyon, S:Sıyrılma, L:Likenifikasyon.
EASI: Tutulan alan Döküntü yok 0 <%10 1 %10-29 2 %30-49 3 %50-69 4 %70-89 5 %90-100 6
Atopik dermatitli olgular lezyonların ağırlık derecesi EASI skoruna göre hafif, orta ve ağır olmak üzere üç grupta sınıflandırıldı (Tablo 8) (91).
Tablo 8. Lezyonların ağırlık derecesinin EASI skoruna göre sınıflandırılması (91)
EASI skoru Lezyonların ağırlık derecesi
≤ 8 Hafif
> 8-15 Orta
>15 Ağır
EASI: ‘’Eczema Area and Severity Index’’.
Atopik dermatitli olgular hastalığın ağırlık derecesi açısından EASI skoruna göre değerlendirilidiğinde; hafif şiddette AD’li olgular Grup 1a ve orta-ağır şiddette AD’li olgular Grup 1b olarak sınıflandırıldı.
Atopik dermatitli tüm olgularda kaşıntının şiddeti hasta ve ailesinden alınan anamneze göre 0 ile 3 arasında derecelendirilerek değerlendirildi (Tablo 9) (92).
Tablo 9. Kaşıntı skoru (92)
Kaşıntı Skor
Yok 0
Hafif Ara sıra, hafif kaşıntı 1
Orta Gece uykusunu bölmeyen devamlı veya aralıklı kaşıntı 2 Şiddetli Gece uykusunu bölen rahatsız edici kaşıntı 3
Grup 1’deki 3 yaş üstündeki 31 olguya inhalan ve besin allerjenleri ile deri prik testleri, Grup 2’deki olgulara inhalan allerjenlerle deri prik testi yapıldı.
Grup 1 ve 2’deki olgularda serum total IgE, ALATOP, SEA-IgE ve SEB-IgE değerleri çalışıldı. Grup 3’deki olgularda ise yalnızca serum total IgE, SEA-IgE ve SEB-IgE değerleri çalışıldı.
Deri Prik Testleri
Deri testleri Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı polikliniğinde, Allergopharma (Hamburg-Almanya) firmasından temin edilen ve
4-8○C’de saklanan inhalan ve besin allerjenleri için deri prik test solüsyonları kullanılarak yapıldı.
Pozitif kontrol olarak histamin dihidroklorid, negatif kontrol olarak serum fizyolojik kullanıldı. Ön kolun iç yüzü % 70’lik alkol ile silindi. Negatif kontrol, pozitif kontrol ve her antijen için 2-3 cm aralıklı olacak şekilde numaralandırıldı. Numaraların hizasına negatif kontrol, pozitif kontrol ve her antijen solüsyonundan birer damla damlatıldı. Her damla üzerine özel lancet yardımı ile birer çizik yapıldı. Antijen solüsyonlarının birbirine karışmamasına ve çizikte kanama olmamasına dikkat edildi. Yanıtlar 20 dakika sonra, reaksiyon halkasının genişliği pozitif ve negatif konrol reaksiyonları ile karşılaştırılarak değerlendirildi. Negatif kontrol solüsyonuna göre 3mm ve daha fazla kabarıklık pozitif olarak değerlendirildi.
Tablo 10 ve Tablo 11’de kullanılan deri prik test formları sunulmuştur.
Tablo 10. Besin maddeleri için allerjen prik test formu
No: Allerjen ismi:
902 Pozitif kontrol (Histamin) 902 Negatif kontrol (Serum fizyolojik ) 601 İnek sütü 610 Yumurta akı 611 Yumurta sarısı 538 Yer fıstığı 542 Fındık 599 Buğday unu 522 Ton balığı 532 Portakal 553 Domates 606 Kakao 537 Çilek 528 Midye
Tablo 11. İnhalan allerjenler için prik test formu
Katalog no
Allerjen ismi Test
sonucu
Katalog no
Allerjen ismi Test
sonucu
2077 Pozitif kontrol 621 Kızıl M. (G. robur)
2069 Negatif kontrol 649 Fındık (C. avellana)
AKARLAR 632 Dış budak
(F. Excelsior)
314 IR D. farinea 659 Kavak (Polupus alba)
315 IR D. pteronyssinus 669 Söğüt (Salix caprea)
MANTARLAR 651 Zeytin (Oelaeuropea)
442 Karışım II 650 Ceviz (Juglans regia)
400 Altermaria 653 Kara A. (U. campesiris)
401 Aspergillus mix 662 Çam (Pinus sylvestris)
403 Candida albicans 666 Çınar (P. vulgaris)
417 Mucorracemosus 677 Ihlamur (T. platyhyllos)
EPİTEL VE TÜYLER HUBUBAT POLENLERİ
507 IR Kedi tüyü 687 Hububat karışımı
(4 cereals)
509 IR Köpek tüyü 610 Yulaf (Avena sativa)
505 Koyun yünü 614 Buğday (T. vulgare)
506 Tüy karışımı 652 Arpa (Hordeum V.)
OT POLENLERİ 642 Mısır (Zea mays)
688 IR 5’ li ot karışımı 671 Çavdar (Secale cereale)
689 12’ li ot karışımı YABANİ OTLAR
627 IR Domuz ayrığı
(D. glomerata) 605 Pelin (Artemisia V.)
631 IR Tatlı ilkbahar otu (A. odaratum)
623 Ak kazayağı (C. album)
638 IR İngiliz çimi (L.
prenne)
655 Kuzu kulağı (R. acetosa)
661 IR Ç. Kelp kuyruğu
(Pheleum prenne) 657 Dik çam otu (Parietaria O.) 658 IR Ç. salkım otu
(Poa pratensis)
665 Sinir otu (Plantago Lan.)
AĞAÇ POLENLERİ DİĞER ALLERJENLER
702 Doğu ağaçları 903 Latex
609 Kızıl ağacı
Kan Örneklerinin Alınması ve Çalışma Yöntemi
Grup 1, Grup 2 ve Grup 3’de bulunan çocukların tümünden total IgE, SEA-IgE ve SEB-IgE düzeyi, ayrıca Grup 1 ve Grup 2’deki olgulardan ilave olarak ALATOP tayini yapılmak üzere biyokimya tüpüne 4cc kuru kan alındı. Kanların 4000 devirde santrifüj edilmesi ile elde edilen serum örnekleri 2 cc’lik eppendorf tüplerine konularak çalışılıncaya kadar Nükleer Tıp Anabilim Dalı Laboratuarında derin dondurucuda -20 derecede en fazla 6 ay olmak üzere saklandı. Örnekler alındıktan sonra en geç 1 saat içinde derin dondurucuya konuldu.
Total IgE ölçümleri Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı Laboratuarında İmmulite 1000 cihazıyla ‘’Chemical Immuno Assay-Kimyasal İmmüno Assay’’ (CIA) yöntemiyle Diagnostic Products Coorporation (DPC)’ tarafından temin edilen Total IgE kiti (DPC, Los Angeles) kullanılarak 300µl’ lik serum örneği ile 40 dakikalık inkübasyon süresi ile çalışıldı. Total IgE’nin kit değerleri referans alınarak yaşa göre normal değerleri Tablo 12’de verilmiştir.
Tablo 12. Total IgE’nin yaşa göre normal değerleri
Total IgE (IU/ml)
0-1 yaş 6,6-29
1-2 yaş 10,1-49
2-3 yaş 12,9-45
3-9 yaş 14,4-52
ALATOP ölçümleri Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı Laboratuarında İmmulite 1000 cihazıyla CIA yöntemiyle Diagnostic Products Coorporation (DPC) tarafından temin edilen ALATOP kiti (DPC, Los Angeles) kullanılarak 300µl’lik serum örneği ile 70 dakikalık inkübasyon süresi ile çalışıldı. Sonuçlar pozitif ve negatif olarak değerlendirildi. ALATOP tarama yöntemi ile çalışılan inhalen allerjenleri Dermatophagoides pteronyssinus, kedi epiteli, köpek epiteli, büyük ayrık otu, timoti otu, Penicillium notatum, Alternaria tenuis, huş ağacı, Japon sedir ağacı, Ambrosia elatior, dar yapraklı sinir otu ve dik yapışkan otunu içermektedir.
SEA ve SEB-IgE ölçümleri Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı Laboratuarında İmmulite 2000 cihazında CIA yöntemiyle Diagnostic Products Coorporation (DPC)’ tarafından temin edilen Enterotoksin A (S. aureus) 072L ve Enterotoksin B (S. aureus) 073L (DPC, Los Angeles) kitleri kullanılarak 300µl’lik serum örneği ile 70 dakikalık inkübasyon süresi ile çalışıldı. Spesifik IgE değerleri aşağıdaki Tablo 13’de belirtildiği gibi değerlendirildi.
Tablo 13. Spesifik IgE değerleri Spesifik IgE (IU/ml)
<0,35 Negatif 0,35-0,69 + 0,70-3,49 ++ 3,5-17,49 +++ 17,5-52,49 ++++ 52,5-99,9 +++++ ≥100 ++++++
Bu çalışma Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu tarafından TÜBAP-686 proje no’su ile desteklenmiştir.
İstatistiksel Değerlendirme
Çalışmamızdaki verilerin istatistiksel analizinde STATISTICA 7.0 paket programı kullanıldı. Sürekli yapıdaki değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov
testi ile analiz edildi. Normal dağılım gösteren sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma (SD), normal dağılım göstermeyen sürekli değişkenler ise ortanca (%25-%75 persantil), kategorik değişkenler ise yüzde (%) olarak verildi. Normal dağılım göstermeyenlerin analizinde Mann-Withney U testi, kategorik değişkenlerin analizinde ise Ki-Kare testi kullanıldı. Değişkenler arasındaki ilişkide Spearman korelasyon katsayısı kullanıldı. p<0.05 anlamlı kabul edildi.
BULGULAR
Bu çalışma Haziran 2005–Ekim 2006 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı polikliniğine başvuran 3 ay-17 yaş arasındaki 99 olgu üzerinde gerçekleştirildi. Olgular AD’si olanlar, ASY’si olanlar ve sağlıklı çocuklar olmak üzere üç gruba ayrıldı. Gruplar; AD’si olan (Grup 1) 44 olgu, ASY’si olan (Grup 2) 30 olgu ve sağlıklı olan (Grup 3) 25 olgudan oluşmakta idi.
Olguların Demografik Özellikleri
Grup 1’deki olguların yaşları 3 ay ile 17 yaş arasında olup, yaş ortalamaları 5.40±4.36 yıl ve ortanca değer 5.0 yıl idi. Grup 2’deki olguların yaşları 6 ay-12 yaş arasında olup, yaş ortalamaları 6.52±3.30 yıl ve ortanca değer 7.0 yıl idi (p=0.100). Grup 3’deki olguların yaşları ise 3 ay ile 17 yaş arasında olup, yaş ortalamaları 5.02±4.38 yıl ve ortanca değer 3.0 yıl idi. Gruplar yaş ortanca değerleri açısından istatistiksel olarak Mann-Withney U testi ile karşılaştırıldı ve istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (Grup 1-2 için p=0.100, Grup 1-3 için p=0,693, Grup 2-3 için p=0.071).
Grup 1’deki olguların 29’u (%65.9) erkek, 15’i (%34.1) kız, Grup 2’deki olguların 19’u erkek (%63.3), 11’i kız (%36.7) ve Grup 3’deki olguların 14’ü erkek (%56), 11’i kız (%44) idi. Gruplar cinsiyet açısından istatistiksel olarak Ki-Kare testi ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (Grup 1-2 için χ2
F=0.63, Grup 1-3 için χ2F=0.4 ve Grup 2-3 için χ2
F=0.79).
Grup 1’deki 44 olgunun 16’sında (%36.4) AD semptomları 1 yaş altında başlamış iken, 28’inde (%63.6) semptomlar 1 yaşın üzerinde ortaya çıkmış idi.
Grup 1’deki olgular AD’nin ağırlık derecesi açısından EASI skoruna göre değerlendirildiğinde 44 olgunun 35’inde (%79.5) hafif, 6’sında (%13.6) orta, 3’ünde (%6.8) ise ağır şiddette AD bulguları saptandı (Tablo 14).
Tablo 14. Grup 1’deki vakaların EASI skoruna göre dağılımı
EASIa n %
≤8* 35 79,6
>8-15** 6 13,6
>15*** 3 6,8
*Hafif şiddette AD **Orta şiddette AD ***Ağır şiddette AD.
aEczema Area and Severity Index.
Grup 1’deki olgular lezyonların evresine göre değerlendirildiğinde ise 44 olgunun 6’sı (%13.6) akut, 15’i (%34.1) subakut ve 23’ü (%52.3) ise kronik ekzema özelliklerini taşımakta idi (Tablo 15).
Tablo 15. Grup 1’deki vakalarda lezyonların evresi
n % Akut 6 13,6 Subakut 15 34,1 Kronik 23 52,3 Toplam 44 100
Grup 1’deki olgularımızın fizik muayenesi EASI skorlamasında kullanılan lezyonlar açısından değerlendirildiğinde; eritem 32 olguda (%72.7), infiltrasyon 28 olguda (%63.6), erozyon 39 olguda (%88.6), likenifikasyon 38 olguda (%86.4), kaşıntı 34 olguda (%77.3), sızıntı 2 olguda (%4.5), kabuklanma 32 olguda (%72.7) saptandı. Ayrıca olguların 1’inde furonkül (%2.3), 2’sinde impetigo (%4.5) mevcuttu (Tablo 16).
Tablo 16. Grup 1’deki vakalarda lezyonların özelliğine göre dağılımı n % Var 32 72.7 Eritem Yok 12 27.3 Var 28 63.6 İnfiltrasyon Yok 16 36.4 Var 39 88.6 Erozyon Yok 5 11.4 Var 38 86.4 Likenifikasyon Yok 6 13.6 Var 34 77.3 Kaşıntı Yok 10 22.7 Var 2 4.5 Sızıntı Yok 42 95.5 Var 32 72.7 Kabuklanma Yok 12 27.3 Var 1 2.3 Furonkül Yok 43 97.7 Var 2 4.5 İmpetigo Yok 42 95.5
Grup 2’deki 30 olgunun 17’sinde (%56.7) sadece astım bulguları mevcutken, 13’ünde (%43.3) astım ve allerjik rinit bulguları birlikte bulunmakta idi.
Tüm gruplara ait klinik özellikler ve laboratuar sonuçları Tablo 17, Tablo 18 ve Tablo 19’da gösterilmiştir.
Tablo 17. Grup 1’deki vakaların özellikleri DT No Yaş (yıl) C EASI EE KS IgE (IU/ml) SEA-IgE (IU/ml) SEB-IgE (IU/ml) ALATOP Besin İnhalan 1 5 E 3 SA 2 1364 3.97 0.18 + (+) (+) 2 17 E 10.5 K+A 2 2000 0.67 >100 (-) (-) (+) 3 17 K 0.6 A 3 360 <0.10 2.28 (-) (-) (+) 4 0.6 E 4.2 SA 1 119 0.57 0.67 (-) 5 7 E 0.5 SA 1 7.9 <0.10 0.59 (-) (-) (-) 6 1 K 1.7 K 3 21.8 <0.10 0.82 (-) 7 9 E 0.3 SA 2 186 <0.10 2.4 (-) (-) (-) 8 0.8 K 1.7 SA 1 20 <0.10 <0.10 (-) 9 5 E 1.6 K 1 781 0.27 0.1 + (-) (+) 10 10 E 2.1 K 1 126 <0.10 0.23 + (-) (+) 11 1 E 0.8 SA 3 3.1 <0.10 <0.10 (-) (-) (-) 12 7 E 1 K 1 1677 <0.10 0.18 + (-) (+) 13 0.9 K 1 A 2 12 <0.10 <0.10 (-) (-) (-) 14 8 K 0.8 K 1 303 <0.10 0.12 + (-) (+) 15 5 E 1.6 SA 2 14.5 <0.10 <0.10 (-) (-) (-)
EASI : ‘’Eczema Area and Severity Index’’; C : Cinsiyet.
EE : Ekzema evresi; IgE: Serum total IgE. SEA-IgE: Staphylococcus aureus enterotoksin A-IgE; DT: Deri testi.
SEB-IgE: Staphylococcus aureus enterotoksin B-IgE; KS: Kaşıntı skoru.
40 Tablo 17 (devamı). Grup 1’deki vakaların özellikleri
DT No Yaş (yıl) C EASI EE KS IgE (IU/ml) SEA-IgE (IU/ml) SEB-IgE (IU/ml) ALATOP Besin İnhalan 16 11 K 10.7 SA 2 1.6 <0.10 <0.10 (-) (-) (-) 17 5 E 3.3 SA 2 134 <0.10 0.28 (-) (-) (-) 18 1 E 9 A 2 2000 0.24 0.19 (-) (-) (-) 19 3 E 1.2 K+A 0 46.7 <0.10 <0.10 (-) (-) (-) 20 8 E 0.2 K 1 118 <0.10 <0.10 (-) (-) (-) 21 7 E 1.6 K 2 8.7 <0.10 <0.10 (-) (-) (+) 22 3 E 4.9 K+A 2 43.1 <0.10 0.12 (-) (-) (-) 23 9 K 1.5 SA 2 29.9 <0.10 0.13 (-) (+) (-) 24 0,5 K 5.6 A 1 6.55 <0.10 0.10 (-) 25 1 E 2 A 1 11 <0.10 <0.10 (-) 26 11 E 19.9 K 2 13.3 <0.10 <0.10 (-) (-) (+) 27 1 E 6.7 SA 2 698 0.11 0.12 (-) 28 5 E 7.2 K+A 2 35.8 <0.10 <0.10 (-) 29 2 E 9.7 SA 2 2.46 <0.10 <0.10 (-) 30 7 K 2.7 K 2 97.8 <0.10 0.24 (-) (-) (-)
EASI :‘’Eczema Area and Severity Index’’; C : Cinsiyet.
EE : Ekzema evresi; IgE: Serum total IgE. SEA-IgE: Staphylococcus aureus enterotoksin A-IgE; DT: Deri testi. SEB-IgE: Staphylococcus aureus enterotoksin B-IgE; KS: Kaşıntı skoru.
