1
T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI
Tez YöneticisiDoç. Dr. Bilal GEYİK
NONALKOLİK YAĞLI KARACİĞER HASTALIĞINDA
PREMATÜR ATEROSKLEROZ İLE LİPOPROTEİN A
İLİŞKİSİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Çağdaş KAYNAK
2
TEŞEKKÜR
Eğitimim süresince bilgi ve deneyimimi arttırmamda yardımcı olan, tezimin yöneticiliğini yapan ve bu çalışmanın hazırlık süresince katkılarını esirgemeyen değerli hocam Doç. Dr. Bilal GEYİK‘e, Anabilim Dalı Başkanı sayın Prof. Dr. Yüksel AKSOY’a ve eğitimim süresince mesleki ve manevi anlamda destek ve tecrübelerini esirgemeyen bölümümüz diğer hocalarına en içten teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım.
Bu çalışma Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir (TÜBAP proje no: 2014/45).
3
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ
... 1GENEL BİLGİLER
... 3NONALKOLİK YAĞLI KARACİĞER HASTALIĞI ... 3
ATEROSKLEROZ ... 9
C-REAKTİF PROTEİN ... 12
LİPOPROTEİN A ... 13
KAROTİS İNTİMA MEDİA KALINLIĞI ... 14
METABOLİK SENDROM ... 15
GEREÇ VE YÖNTEMLER
... 17BULGULAR
... 21TARTIŞMA
... 33SONUÇLAR
... 41ÖZET
... 43SUMMARY
... 45KAYNAKLAR
... 47EKLER
4
SİMGE VE KISALTMALAR
AKŞ : Açlık kan şekeri AKA : Ana karotis arter ALT : Alanin aminotransferaz AST : Aspartat aminotransferaz
Apo(a) : Apolipoprotein(a)
BMI : Body mass index (Vücut kitle indeksi)
CRP : C-reaktif protein
DM : Diabetes mellitus
GGT : Gama glutamil transferaz
HDL : High dansity lipoprotein
HT : Hipertansiyon
Hs-CRP : Yüksek sensitif C-reaktif protein IDF : International Diabetes Federation IMK : İntima media kalınlığı
IL : İnterlökin Lp(a) : Lipoprotein(a)
LDL : Low dansity lipoprotein
MCP-1 : Monosit kemoatraktan protein-1
MetS : Metabolik sendrom
MI : Miyokard infarktüsü
NASH : Nonalkolik steatohepatit
NAYKH : Non alkolik yağlı karaciğer hastalığı
5
NO : Nitrik oksit
TGF-β : Tumor growth factor- beta TNF : Tumor necrosis factor USG : Ultrasonografi
1
GİRİŞ VE AMAÇ
Aterosklerotik kardiyovasküler rahatsızlıklar son yıllarda artan sıklıkta morbidite ve mortalite sorunu oluşturmakta ve giderek önemi artan bir halk sağlığı sorunu olmaktadır. Yeni çalışmalarla iyi bilinen risk faktörleri ve klinik durumların yanı sıra yeni klinik durumlar ve parametreler ile ilişkisinin ortaya konması, çeşitli yaşam tarzı değişikliklerinin yapılmasını ve tedavi modalitelerinin yeniden düzenlenmesini sağlayabilir. Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH) son dönemde önemi giderek artan alkol almayan kişilerde genel popülasyonun %15-30’unu, obez ve tip 2 Diabetes Mellitus (DM) olanların %70-90’ını etkileyebilen basit steatozisten fibroza kadar ilerleyen bir klinik durumdur (1). Son dönemde metabolik sendrom (MetS) (Abdominal obezite, insulin rezistansı, dislipidemi, tip 2 DM) ile ilişkisi ortaya konmuş; bu parametrelerin kardiyovasküler hastalıklar için bilinen risk faktörleri olmalarından dolayı NAYKH ile ateroskleroz ilişkisi yeni araştırmaların ilgi odağı olmuştur. Çeşitli araştırmalarda bağımsız ilişki olduğu ortaya konmuştur (2). NAYKH ile artmış karotis intima media kalınlığı (İMK) arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Karotis İMK’nın noninvazif olarak karotis Doppler Ultrasonografi (USG) ile ölçümü prematür aterosklerozun güçlü bir göstergesi olarak kullanılmıştır (3,4). Lipoprotein(a) (Lp(a)) ise 1970’lerden bu yana aterosklerotik hastalıklar ile ilişkisi bilinmektedir. Özellikle prematür ateroskleroz oluşumunda LDL’ye (Low Density Lipoprotein) benzerliği açısından proaterojenik ve plazminojene benzerliği açısından protrombotik olduğu yönünde güçlü kanıtlar vardır (5). MetS bulunan bireylerde artmış Lp(a) düzeyinin bulunabileceği ve bunun prematür ateroskleroz ile ilişkili olabileceği daha önce bazı çalışmalarda gösterilmiştir (6). MetS’da prematür aterosklerozda oksidatif stresin artışı, serbest radikallerin ortaya çıkışı dislipidemi, insülin rezistansı ve diğer risk faktörlerinin birlikteliği bu durumun klinik
2
yansıması olarak karaciğerde yağlanmaya yol açabilir. Bunun sonucunda karaciğerden salınan çeşitli proinflamatuar ve oksidatif markerların değerleri kanda yükselebilir. Bu markerların düzeylerinin belirlenmesi NAYKH bulunan hastalarda prematür aterosklerozu öngörebilir (7). Biz bu çalışmamızda toplumda önemli bir hastalık haline gelen kardiyovasküler hastalıkları erken dönemde yakalamak amacıyla özellikle NAYKH olan bireylerde karotis Doppler USG ile karotis IMK değerlendirip, bu bireylerde öngördüğümüz prematür ateroskleroz ile ilişkili olabilecek parametrelerden biri olan ve literatürde ateroskleroz üzerine etkileri konusunda çelişkili bilgiler bulunan Lp(a)’nın erken aterosklerotik süreç üzerinde herhangi bir rolünün bulunup bulunmadığını göstermeyi amaçladık.
3
GENEL BİLGİLER
NONALKOLİK YAĞLI KARACİĞER HASTALIĞI
Tanım
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı önemi son dönemde giderek artan; alkole bağlı karaciğer yağlanmasının histolojik özelliklerinin alkol almayan kişilerde de gözüktüğü klinik bir spektrumdur. NAYKH basit steatoz, nonalkolik steatohepatit (NASH), ilerlemiş fibrozis ve siroz gibi karaciğerin birçok farklı patolojisi ile karşımıza çıkabilir. Eskiden beri bilinen karaciğer yağlanması ilk olarak 1857 yılında George Budd‘ın ‘’On diseases of liver ‘’ isimli kitabında karşımıza çıkmaktadır (8). 1968 yılında yayımlanan ‘’alcohol induced hepatic injury in nonalcoholic volunteeers’’ isimli makale ve sonraki yıllarda yayımlanan ‘’Nonalcoholic liver disease mimicking alcoholic hepatitis and cirhosis‘’ isimli makale konu ile ilgili ilk bilimsel çalışmalar kabul edilebilir (9). 1980 yılında Ludwig ve ark. (10) Mayo Klinik’te özellikle orta yaşlı ve obez bayanların oluşturduğu 20 hastadan oluşan seride alkol dahil herhangi bir sebebin bulunmadığı, karaciğer inflamasyon bulgularının eşlik ettiği durumu ‘’Nonalkolik steatohepatit‘’ olarak tanımlamaları ile birlikte konu ile ilgili çalışmalar ivme kazanmıştır. Zaman içinde inflamasyon bulgularının olmadığı ancak yağlı karaciğer bulgularının gözlemlendiği hasta gruplarının görülmesi ile birlikte tanımlarda karışıklık ortaya çıkmış; bu durum zaman içinde bütün klinik durumun NAYKH olarak tanımlanması ile giderilmiştir.
4
Epidemiyoloji
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı genel popülasyonda %10-24 oranında görülebilirken, obezlerde %57.5-74 arası, çocuklarda %2.6, obez çocuklarda %52.8, diğer nedenler dışlandığında aminotransferazları yüksek kişilerde %90 oranında görülebilmektedir. Steatohepatit ise obez olmayanlarda %3, obezlerde %19, morbid obezlerde %50 görülebilirken diabetik obezlerde hepatosteatozis %100, steatohepatit %50 ve siroz %19 oranlarında görülebilmiştir (11). Body Mass Index (BMI) 30’un üstü obez kişilerde yapılan otopsilerde hepatosteatozis %85, hafif-orta fibrozis %25-30, siroz %1 oranında görülmüştür (12,13). Asya ve Batı toplumlarında NAYKH oranı %9-30 oranında olduğu bildirilmiştir (13). Ülkemizde ise NAYKH ile ilgili epidemiyolojik veriler yetersiz olup Doğu Anadolu’da genel popülasyonda yapılan bir prevalans çalışmasında kadınlarda %16.5 erkeklerde %23.7 toplam %19.8 oranında görülmüştür (14). Ancak tanının genellikle hastane basvurusunda yapılan noninvazif değerlendirmelerde rastlantısal olarak konması sebebiyle gerçek prevalans ve insidansı bilinmemektedir.
Risk Faktörleri ve Etyoloji
Primer NAYKH insülin direnci ve buna sebep olan metabolik yolların periferik yansıması olan MetS ile ilişkilidir. Artmış olan visseral yağ doku endokrin bir organ işlevi görüp çeşitli sitokinler, kemokinler ve proinflamatuar moleküller salgılayarak NAYKH oluşmasında ve ilerlemesinde etkili olur (15). Sekonder NAYKH ise erişkinlerde nadir olup insülin direnci veya MetS ile ilişkili olmayıp, edinsel ve doğuştan metabolik bozukluklar, cerrahi durumlar, viral enfeksiyonlar ile ilaç alımı gibi sekonder sebeplere bağlı olarak gelişir (16,17). NAYKH hepatitle birlikte veya hepatit olmadan ilaçlar, hepatotoksinler, gastrointestinal cerrahi, bazı metabolik ve genetik hastalıklara sekonder yağlanmadan ayırt edilmelidir. NAYKH teşhisinde yağlanmayla gidebilen viral, otoimmün, metabolik ve herediter karaciğer hastalıkları ve alkol kullanımının da dışlanması gerekir. NAYKH’nın klinik önemi, genel populasyondaki yaygınlığından ve siroz ve karaciğer yetersizliği gelişme riskinden kaynaklanmaktadır. Hastaların çoğu 40-50 yaş arasında NAYKH tanısı almakla birlikte cinsiyet dağılımı açısından bazı çalışmalarda kadın popülasyonda daha sık gözlenmiş iken bazı çalışmalarda erkek popülasyonda sıklığı fazla bulunmuştur (18-20). Hispaniklerde oran yüksek iken Afrika kökenli Amerikalı toplumda düşüktür. Ailesinde NAYKH bulunanlar, yaş ve vücut kitle indeksinden (VKİ) bağımsız olarak artmış riske sahiptir (20,21). Obeziteden bağımsız olarak polikistik over sendromu, obstruktif uyku apne
5
sendromu, hipotiroidizm, hipopituitarizm gibi klinik durumlar ile ilişkili olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (22). NAYKH’nın primer ve sekonder nedenleri Tablo 1’de özetlenmiştir.
Tablo 1. Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığının sınıflandırması (17) PRİMER SEKONDER İnsulin direnci ile birlikte
olan durumlar:
Diyabetes Mellitus (Tip 2) Obezite
Hiperlipidemi Hipertrigliseridemi Metabolik sendrom X Lipodistrofiler
İnsülin reseptör mutasyonları
İlaçlar ve toksinler:
Yüksek doz Kortikosteroidler Sentetik östrojen
Aspirin Amiodaron
Perheksilin maleate(anjina tedavisinde)
Kalsiyum kanal blokerleri (nifedipin ve diltizem) Tetrasiklin Tamoksifen Methotreksat Antiviral ilaclar Valproik asit Kokain alışkanlığı Stilbestrol Dimethylformamide Karbon tetraklorür Sarı fosfor toksisitesi
Dikloro Difenil Trikloroethan (DDT)
Toksik mantarlar Bacillus cereus toksini
Metabolik Hastalık: Galaktozemi Tirozinemi Fruktoz intoleransı Sistinüri Sandhoff hastalığı Sistemik Hastalık: Kaşeksi Isı carpması
İnflamatuar barsak hast. Weber-Christian hast. Kistik fibrozis HCV, HBV Besinsel: TPN Protein kalori malnutrisyonu Schwachman sendromu Çölyak hastalığında glutensiz diyet Diğer: Wilson hastalığı Alkolik yağlı karaciğer hast.
Hepatik iskemi İnce barsak divertikulozisi Gebeliğin akut yağlı karaciğeri Hızlı kilo verme Genetik: Abeta/hipobetalipoproteinemi (Lipoprotein B sekresyon kusuru) Ailesel hipobetalipoproteinemi Cerrahi Nedenler: Gastropleksi Gastrik bypass
Aşırı ince barsak rezeksiyonu Biliopankreatik diversiyon
6 Patogenez
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı patogenezi tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır. En yaygın kabul edilen teoriye göre insülin direnci basit yağlanmaya ve steatohepatite yol açan metabolik yolların anahtarıdır. Obezite ve tip 2 DM sıklıkla periferik insülin direncine yol açan durumlar olup NAYKH bulunan kişilerde sıklıkla bulunmaktadır. Ancak normal kilolu olan ve glukoz tolerans bozukluğu olmayan bazı kişilerde de NASH gözlendiği çeşitli çalışmalar ile bildirilmiştir (23,24). Dolayısı ile bu durum NAYKH oluşumunda multifaktöriyel heterojen mekanizmaların etkili olduğunu göstermektedir.
Asilasyonu uyarıcı protein, Tümör Nekroz Faktör-α (TNF-α), İnterlökin-6 (IL-6), rezistin membran glikoproteini, leptin direnci ve adiponektin azalması, ras associated with diabetes (Rad) gibi bazı moleküler mekanizmaların insülin direncinde rol oynayabileceği ileri sürülmüştür (25).
İnsülin direnci geliştikten sonra visseral yağ dokudan artmış serbest yağ asidi salınımı ve karaciğerde serbest yağ asidi birikimi başlar. Bu süreç bir yandan hepatosit içinde trigliserid birikimine yol açarken, diğer yandan lipid peroksidasyonu ve oksidatif stres yoluyla sitokin indüksiyonuna yol açar. IL-8, Tumor Growth Factor-beta (TGF-β), TNF-α gibi sitokinlerin indüksiyonuyla kemotaksis, hepatosit ölümü ve fibrozis indüklenir. Ayrıca TNF-α ve TGF-β artışı insülin sensitivitesinden sorumlu peroxisome proliferator activated receptor-gamma (PPAR-gama) inhibisyona sebep olur. Bununla birlikte periferik insülin direncinde artış gelişebilir. Ayrıca peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α (PPARGC1A) geninin transkripsiyonel aktivitesindeki değişiklikler insülin direnci ile birlikte NAYKH ile sonuçlanır (26). Brezilya‘da yapılan bir çalışmada çocuk ve erişkinlerden oluşan popülasyonda bu gendeki tek nükleotid polimorfizminin artmış NAYKH riski ile sonuçlandığı gösterilmiştir (27).
Son yıllarda NAYKH patogenezi “çift vuruş hipoteziˮ ile aydınlatılmaya çalışılmıştır. Bu hipoteze göre yağlanmaya neden olan metabolik faktörler ilk darbeyi, mikrozomal sitokrom P450 2E1 (CYP2E1) indüksiyonu, serbest radikallerin salınımı, oksidatif stres ve lipid peroksidasyonu gibi olaylar steatozdan steatohepatite dönüşümde rol oynayan ikinci darbeyi oluşturmaktadır (28).
Ayrıca leptinlerin de insülin direnci üzerinde etkisi olduğu çeşitli çalışmalar ile gösterilmiştir (29). Leptin yağ hücreleri tarafından sentezlenen, iştahı baskılayan ve termogenezi arttıran, vücutta yağ dağılımını ve metabolizmasını etkileyen bir proteindir.
7
Konjenital leptin eksikliği olan kişilerde ciddi obezite ve karaciğer yağlanması saptanması leptinin insanlardaki enerji dengesini sağlamadaki önemini göstermiştir. Leptin vücut yağ oranı ile yakından ilişki göstermektedir. Leptin insülin responce substrat-1’in (IRS-1) tirozin fosforilasyonuna sebep olarak insülin direnci oluşturması bakımından önemlidir (30). Adiponektin ise yağ doku kaynaklı bir hormon olup yağ asidi oksidasyonunu arttırıp, yağ asidi sentezini azaltmaktadır. Ayrıca leptin yoksun obez farelerde yapılan bir çalışmada adiponektin ilavesi karaciğer yağlanmasında, karaciğer büyümesinde ve alanin aminotransferaz (ALT) değerlerinde iyileşme gözlenmiştir (31). Resistin ise insülin direnci oluşmasında önemli role sahip olan yağ doku kaynaklı bir proteindir. Fareler üzerinde yapılmış olan bir çalışmada artmış resistin üretimi artmış glukoz intoleransı, hiperinsülinemi ve bozulmuş yağ asidi salınımına neden olmuştur (32). Nekroinflamasyon oluşumunu ve gelişimini sağlayan faktörler henüz tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Mitokondrial yapı ve fonksiyon bozukluğu, serbest oksijen radikali yıkımında bozukluklar, karaciğerde artmış demir birikimi ve intestinal bakterilerin oluşturduğu aldehidlerin karaciğer üzerinde yağlanmaya yol açması ile ilgili konak kaynaklı birçok olası mekanizma teorize edilmiştir (33-35).
Klinik ve Laboratuar Bulguları
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı olan hastalar genellikle asemptomatik seyreder. NASH ilerlemiş olan olgularda yorgunluk, halsizlik, sağ üst kadranda rahatsızlık hissi gibi bulgular, hepatomegali gözlenebilir. Hastalık genelde hasta başka nedenlerden dolayı tetkik edilirken saptanır. Hepatomegali %12-75 oranında görülür. Ciddi karaciğer hasarı olan az bir grup hastada kaşıntı, anoreksi ve bulantı olabilir. Asit, varis kanaması ve hepatik ensefalopati dekompanse sirozu düşündürür. Sarılık geç evrede olur ve ilerlemiş karaciğer yetmezliğini gösterir (36-38).
Karaciğer fonksiyon testlerinde en sık rastlanan anormallikler şunlardır:
1- Alanin transaminaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) yüksekliği: 2-5 kattır, bazı vakalarda 10-15 kat yükseklik bildirilmiştir.
2- Aspartat transaminaz (AST)/ALT oranı <1: NAYKH’da %65-90 görülür.
3- Aspartat transaminaz (AST)/ALT >1: İlerlemiş NASH vakalarında görülebilir. Fakat sirozda bile AST/ALT oranı asla 2’yi geçmez. AST/ALT >2 olması alkolik karaciğer hastalığını destekler.
8
4- Alkalen fosfataz (ALP) ve gama glutamil transferaz (GGT): %50 oranında 2-5 kat artmıştır.
5- Serum bilirubin ve albümin seviyeleri nadiren anormaldir. Diyabetik kişilerde izole hipoalbuminemi olabilir ve diyabetik nefropatiye bağlıdır.
6- Protrombin zamanı (PT): PT uzaması ilerlememiş hastalıkta beklenmese de bir çalışmada artmış bulunmuştur.
7- Antinükleer antikor (ANA) pozitifliği: Hastaların azında düşük titrede bildirilmiştir. 8- Yapılan çalışmalarda NASH olan hastalarda serum ferritin ve demir düzeyinin daha
yüksek olduğu gözlenmiştir. Ayrıca desialyted transferrinin total transferrine oranı kronik alkol tüketimi açısından spesifik, sensitif bir bulgudur (39,40).
Alkolik Olmayan Yağlı Karaciğer Hastalığı Tanısı
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı tanısı konması için aşağıdaki 3 maddenin olması gerekir (41).
1- Görüntüleme ya da biyopsi ile stetatozisin gösterilmesi 2- Ciddi alkol tüketiminin ekarte edilmiş olması
3- Yağlanmaya sebep olacak sekonder faktörlerin ekarte edilmiş olması
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı teşhisinde USG ve bilgisayarlı tomografi görüntülemeleri faydalıdır. Manyetik rezonans görüntüleme fokal yağlanmayı metastazlardan ayırmada faydalıdır. USG’de karaciğerdeki yağlı infitrasyon genellikle diffuz ekojenite artışı lehinedir. USG’nin yağlanmayı göstermedeki duyarlılığı %89, özgünlüğü %93’tür. USG ile incelenen karaciğer yağlanması çeşitli özelliklere göre hafif, orta ve ileri yağlanma şeklinde sınıflandırılır (Tablo 2). Karaciğerde yağlanma karaciğer dansitesinde azalma şeklinde görülür. Bilgisayarlı tomografi verileri daha objektif olarak değerlendirilebilir; ancak duyarlılığı %86, özgünlüğü %87’dir. NAYKH’da yağlanma genellikle diffuz olmakla birlikte bazen fokal olup tümoral lezyonlarla karışabilir. Bu durumda manyetik rezonans görüntüleme veya bilgisayarlı tomografi ile yağlı ve yağdan korunmuş alanlar ve diğer lezyonlar kolaylıkla ayırtedilebilir (41).
9
Tablo 2. Karaciğer yağlanmasında ultrasonografi bulguları
(Grade I) Hafif yağlanma
Hafif diffüz ekojenite artışı mevcuttur, diyafram ve intrahepatik damarların duvarları normal görünümdedir.
(Grade II) Orta yağlanma
Orta derecede ekojenite artışı, diyafram ve intrahepatik damar duvarları görüntüsünde hafif silinme mevcuttur.
(Grade III) Ciddi yağlanma
Belirgin eko artışı, diyafram, intrahepatik damar duvarları ve sağ lob posterioru görüntüsünde ileri derecede veya tamamen silinme mevcuttur.
Steatozun diğer nedenleri ekarte edilmiş olanlarda radyolojik bulgular tanı için yeterlidir. Hastaların çoğunluğu için gerekli olmamakla birlikte teşhis kesin değilse ve NASH ilerlemeyi göstermek için karaciğer biyopsisi gerekli olabilir (41).
ATEROSKLEROZİS Tanım
Ateroskleroz çocukluk çağında başlayan, uzun yıllar içinde yavaşça ilerleyen lipidler ile dolmuş orta ve büyük elastik arterlerin içten içe devam eden multifokal immunoinflamatuar hastalığıdır (42). İlk değişiklikler endotel tabakası ile altta yatan media tabakasındaki düz kas hücre tabakası arasında bulunan intima tabakasının lipidler, hücreler ve ekstrasellüler matriks artışı ile gelişmektedir. Koroner, karotis, serebral, renal arterler ve aorta ile birlikte alt ekstremite arterleri en sık tutulan arterlerdir. Aterosklerotik plakların nekrotik yırtılmaları sonucu gelişen kan pıhtı oluşumu damar lümenlerin daralmasına ve buna bağlı klinik olaylara (miyokard infarktüsü, unstabil anjina, akut inme, ani kardiak ölüm) sebep olabilir (43).
Patogenez
Endotel tabakası kan ile diğer dokular arasındaki homeostatik ilişkiyi düzenleyen biyolojik bir ara tabakadır. Özellikle subendotelial trombojenik tabaka ile kanın buluşmasını önleyerek trombozu önler. Ayrıca dolaşımdaki tonusu ve inflamasyonu düzenler. Birçok
10
antikoagülan ve antiinflamatuar etkisini nitrik oksit (NO) üzerinden sağlar. NO endotel hücrelerinde nitrik oksit sentaz (NOS) enzimi aracılığı ile L-argininden elde edilir. NO ateroskleroz üzerindeki önleyici etkisini trombosit agregasyonunu inhibe ederek ve inflamasyonda önemli rol oynayan hücreler arası adezyon molekülü-1 (ICAM -1), P-selektin, E-selektin, monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) ve damar hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1) gibi önemli maddeleri ve gen ekspresyonunu inhibe ederek inflamatuar aktiviteyi önler (44-46). Bu sebeple endotel salınımlı NO salınımın bozulması ile birlikte gelişen endotelyal vazodilatör disfonksiyon aterosklerozun başlangıç aşamasını oluşturmaktadır. Hiperlipidemi, sigara, DM, hipertansiyon (HT) gibi aterosklerotik risk faktörleri etkisi ile endotel fonksiyonları daha da bozulmakta olup; NO salınımın bozulması ile birlikte ateroskleroz süreci hızlanmaktadır (47,48).
Okside düşük yoğunluklu lipoprotein (oxLDL) ateroskleroz gelişiminde ve proinflamatuar stimulus oluşumunda önemli rol oynamaktadır. OxLDL‘nin intima tabakasına girmesi ile birlikte aktive olan hasarlı endotel hücreleri ICAM-1, VCAM-1, E-selektin, P-selektin gibi adhezyon molekülleri ile MCP-1 gibi kemokinler ve soluble CD40 (cluster of differentiation) ligand, IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, IL-18 gibi sitokinlerin üretimi başlar (49,50). Bunların etkisi ile aterosklerotik bölgeye göç eden monositler endotel yüzeyinde adhezyon moleküllerine tutunarak subendotelial alana geçerek makrofaj halini alırlar ve hücre dışı oxLDL’yi monosit koloni stimulan faktör (M-CSF) ve MCP-1 uyarısı ile fagosite ederek köpük hücre halini alırlar (scavenger reseptörleri). Makrofajların inflamatuar sitokin salınımını teşvik etmesi ile bölgeye daha fazla makrofaj göçü olması aterosklerotik süreci hızlandırır. Köpük hücrelerin subendotelial alanda birikmesi ile aterosklerozun en erken göstergesi olarak yağlı çizgilenme oluşur. Köpüksü hücreler erken döenmde kolesterolü hücre yüzeyine geri taşırlar. Geri hücre yüzeyine taşınan kolesterol yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) tarafından karaciğere ters transport edilir. Ancak aterogenez uyarısı devam ederse apoptoz hızlanır ve ters kolesterol transportu bozulur. Apoptoza uğrayan hücreler lipidi ekstrasellüler intimal alana bırakırlar. Böylece kolesterol açısından zengin aterosklerotik plak çekirdeği daha da genişler. Apoptotik hücreler dolaşıma daha fazla trombojenik madde salarak trombozu uyarabilirler (51).
11
Şekil 1. Amerikan Kalp Derneği'ne göre plak evreleri (52)
Okside LDL’nin C-reaktif protein (CRP) ile etkileşimi ile oluşan oxLDL/CRP kompleksleri ateroskleroz gelişiminde otoimmun yanıt oluşturabilirler. Ayrıca oluşan oxLDL /beta 2 glikoprotein 1 kompleksleri makrofajlardaki Fc gama reseptörleri ve scavenger CD36 reseptörleri üretimini artırarak oxLDL alımını artırabilirler. Fare modellerinde oxLDL/beta 2 glikoprotein 1 komplekslerinin aterosklerotik lezyon boyutu ile orantılı olduğu gözlenmiştir (53). T hücrelerinin ateroskleroz sürecinde çeşitli farklı fonksiyonları vardır. T hücreleri antijen tanımaya yönelik T Helper 1 (Th1) ve T Helper 2 (Th2) olarak iki büyük gruba ayrılırlar. Th1 genellikle interferon gama (IFNγ) gibi sitokinler yolu ile proinflamatuar yolları teşvik eder. Bu sebeple aterosklerotik süreci hızlandırır. CD-40 ligand, TNF-alfa üretimini sağlayarak endotel hücre aktivasyonu ve plak stabilizasyonun bozulmasına yol açar. Diğer taraftan Th2 hücreleri ise IL-4, IL-10 gibi inflamasyon baskılayan sitokinlerin üretimini sağlayarak humoral immunite yolu ile inflamasyonu düzenlemeye çalışır (53,54). Düzenleyici T lenfosit olarak bilinen bir başka T lenfosit alt grubu inflamatuar yanıt baskılanmasında
12
önemli rol oynar. Farelerde düzenleyici T lenfosit fonksiyonları ile etkileşebilen genetik değişiklikler yapılmasının TGF-β yolu ile aterogenez artışına yol açtığı gösterilmiştir (54). B lenfosit ve plazma hücreleri aterosklerotik intimal plakta nadiren bulunurlar ve humoral immunite aracılığı ile aterogenezi zayıflatırlar. Fareler ve tavşanlara yapılan oxLDL ile immunizasyon çalışmasında aterosklerozun gerilediği gözlenmiştir (54,55). OxLDL’ye karşı humoral yanıt olduğu şeklindeki klinik gözlem ateroskleroza karşı koruyucu olabilecek oxLDL aşılama çalışmalarına ilham vermektedir (54).
C-REAKTİF PROTEİN
Uzun yıllardan beri yapılan klinik ve deneysel çalışmalar inflamatuar süreçlerin aterogenezde önemli rol oynadığını göstermiştir. Bu sebeple inflamatuar markerlar sağlıklı insanlarda noninvazif risk değerlendirmesi ve altta yatan aterosklerotik rahatsızlığı olanlarda rekürren istenmeyen olayları öngörmede kullanılmaktadır. Kardiyovasküler hastalıklarda en yaygın kullanılan inflamatuar marker CRP’dir. Yüksek sensitif C-reaktif protein (Hs-CRP) formu daha standardize şekilde yaygın olarak bulunmaktadır (56,57). CRP 1930’lu yıllarda Oswald Avery laboratuarında Streptococcus Pneumonia’lı hastalarda yapılan çalışmalarda Streptococcus Pneumonia Polisakkarit C kısmı ile çökme oluşturması sonucu bulunmuştur. Pnömokok pnömonisine özgü bir reaksiyon olmayıp, akut enfeksiyonlarda ve inflamatuar süreçlerde hepatositlerden salınımı ile birlikte 1000 kat ve üzeri plazma konsantrasyon artışı gösterebilir (58). CRP IL-6, TNF-alfa ve IL-1 gibi sitokinlerin etkisi ile doku hasarı inflamasyon durumlarında karaciğerden salınan bir akut faz reaktanıdır (59). Ateromatöz plak hücreleri interferon gama (IFNγ), TNF-alfa ve IL-1 salgılaması yolu ile MCP-1, IL-6 ve CRP düzeylerini arttırırlar (60). Aterosklerotik bölgede artmış olan CRP düzeyleri herhangi bir modifikasyona gerek duyulmadan LDL’ye bağlanarak makrofajlara alınımları kolaylaştırırlar. Ayrıca endotel hücrelerinde adhezyon molekül ekspresyonu ve IL-6 ile MCP-1 üretimini arttırarak aterosklerotik plak bölgelerinde lenfosit ve monositlerin katılımı ile lokal inflamatuar yanıt oluştururlar ve NO biyoaktivitesinin azalmasına yol açarlar (61,62). CRP’nin kardiyovasküler hastalıklarda rolünü göstermek amaçlı miyokard infarktüslü (MI) fare modellerinde yapılan bir çalışmada insan CRP’sinin infüzyonu ile infarkt alanı genişlemiş ve bu etki CRP etkisini bloke eden küçük sentetik bir molekül verilmesi ile gerilemiştir. İskemik dokudaki kompleman aktivasyonu engellendiği gözlenmiştir (63). Cher ve ark. (64) yaptığı bir çalışmada ise perkutan koroner girişim öncesi yüksek bazal CRP düzeylerine sahip bireylerde 30 gün içerisinde daha fazla artmış ölüm ve MI riski altında
13
oldukları gösterilmiştir. Kardiyovasküler hastalıklar için 1 mg/dl altı değerler düşük riski, 1-3 mg/dl arası değerler orta riski, 3 mg/dl üzeri değerler ise yüksek riski gösterir (65).
Yüksek sensitif C-reaktif protein (Hs-CRP)
Sağlıklı erkek ve bayanlarda yapılan geniş popülasyon çalışmlarında CRP yüksek sensitif metodla ölçüldüğünde ilerideki koroner olayları, serebrovasküler olayları ve periferik arter hastalığı gelişimini öngörebildiği gösterilmiştir (66,67). Klasik CRP ölçümleri 3-5 mg arası değerleri ölçebilirken yüksek sensitif ölçümler 0.3 mg/dl civarı değerleri de ölçebildiği için asemptomatik görünen bireylerde kardiyovasküler hastalık riski değerlendirme amaçlı CRP ölçümü yapılabilmektedir (68). Ridker ve ark. yaptığı bir çalışmada 45 yaş ve üstü sağlıklı bayanlarda Hs-CRP’nin klasik risk faktörleri olan yaş, sistolik kan basıncı, hemoglobin A1c (HbA1c), sigara, total kolesterol, HDL düşüklüğü, aile öyküsü) eklenmesi ile 10 yıllık kardiyovasküler olay riskinin öngörülebildiği bildirilmiştir (69).
LİPOPROTEİN A
Lipoprotein(a) apolipoprotein(a)’nın (apo (a)) apolipoprotein B’ye disülfit bağları ile bağlı olduğu, düşük dansiteli lipoproteinin (LDL) modifiye büyük glikoprotein formudur (70). Birçok etkisini plazmin benzer komponenti olan apo(a) yolu ile yapar. Apo(a) plazminojene yapısal benzerliği nedeni ile plazminojenin bağlandığı moleküller ve hücreler ile yarışarak fibrinolizisi engeller. Plazminojen aktivasyonu bozulduğu için plazmin oluşumu ve fibrinolizis engellenir (71). Ayrıca makrofajlar üzerindeki yüksek duyarlıklı reseptörlere bağlanarak köpük hücre oluşumu uyarabilir ve arteriel duvarda düz kas hücre aktivasyonuna sebep olurlar (72,73). Erkek ve kadınlardaki plazma konsantrasyonu benzer olup yüksek plazma Lp(a) düzeyleri Apo(a) genindeki genetik varyasyonlar ile düzenlenir. Apo(a) 10 farklı plazminojen kingle tip 4 tipi içerir ve bunlar 1 ile 10 arası numaralandırılırlar. Kringle 4 tip 1 ve tip 3-10 tüm bireylerde tek kopya iken kringle 4 tip 2 3 ten başlayarak kimi zaman 40 ın üzerine çıkan kopya sayısına sahiptir (5). Bu sebeple toplumdaki Lp(a) seviyelerindeki varyasyonların %30-60 arası bu gen bölgesinin polimorfizmine bağlı tanımlanmaktadır (74). Lp(a) değerleri ırklar arası farklılık göstermekle birlikte Framingham çalışmasına göre 90. persantil Lp(a) değerleri erkeklerde 39 mg/dl (1.39 milimol/l) bayanlarda ise 39.5 mg/dl (1.41 umol/l) dir (75).
14
KAROTİS İNTİMA MEDİA KALINLIĞI
Karotis arter duvarında intima ve adventisya tabakalarının arasında bulunan hipoekoik bölge karotis arterin media tabakasını oluşturmaktadır. B mod USG ile karotis IMK ölçümü noninvazif olarak kardiyovasküler hastalık riski tayininde yaygın olarak kullanılan yöntemdir (76,77). Özellikle karotis IMK artışı yaş, DM, hiperkolesterolemi, sigara gibi birçok kardiyovasküler risk faktörü ile ilişkilidir. Ayrıca anjina pektoris, MI, aort anevrizması ve periferik arter hastalığı ile de anlamlı ilişkisi vardır (78). Bazı durumlarda özellikle yapılması önerilir. Bunlar kişinin ailesinde erken yaşta koroner arter hastalığı öyküsü olması, kardiyovasküler açıdan orta derecede risk taşıyan kişilerin taranması, Framingham risk skorunun %6-%20 arasında olması, beraberinde koroner arter hastalığı, periferik arter hastalığı, serebrovasküler hastalık, DM, abdominal aort anevrizması olmayan ve koroner arter kalsiyum skoru 0 olan kişilerde koroner arter hastalığı riskinin belirlenmesi ve MetS’lu kişilerde kardiyovasküler riskin belirlenmesidir. Bazı durumlarda ise yapılması önerilebilir. Bunlar birinci derece akrabalarda erken yaşta kardiyovasküler hastalık öyküsü (erkeklerde <55 yaş, kadınlarda <65 yaş) olması, 60 yaşın altında tek risk faktörü açısından ciddi anormallik (örneğin genetik dislipidemi) olması ve 60 yaş altı kadınlarda en az iki risk faktörünün bulunmasıdır (79).
Karotis IMK ölçümü için kullanılacak USG cihazının transduseri en az 7 MHz olmalı ve görüntüleme için 4 cm derinliğe ayarlanmış olması gerekmektedir. Tek bir açıdan ölçüm sağladığı için M mod yerine B mod tercih edilmeli ve USG’nin büyütme fonksiyonu kullanılmamalıdır. Karotis İMK değerlendirmesi için önerilen bölge, ana karotis arterin (AKA) 1 cm’lik distal bölümü ve arka AKA duvarıdır. Ancak özellikle karotis plaklarının net olarak değerlendirilmesi ve gözden kaçmaması için AKA ve internal karotis arterin (İKA) ön ve arka duvarları taranmalıdır. En uygun ölçüm için öncelikle AKA’in ön ve arka duvarlarının lümen-intima ve media-adventisya sınırları, her iki duvarda çift çizgi olacak şekilde görüntülenmelidir. Her iki AKA’den yapılacak, arka duvara ait karotis İMK değerlerinin ortalaması alınmalıdır (79,80). Sonuç olarak IMK değerlendirmesi ucuz tekrarlanabilir ve invazif olmayan bir tetkik olması nedeni ile prematür aterosklerozun değerlendirmesinde, yaşam tarzı ile tedavi rejimlerinin düzenlenmesinde ve kardiyovasküler yüksek riskli bireylerin belirlenmesinde kullanılmaktadır.
15
METABOLİK SENDROM
Aterosklerotik kardiyovasküler rahatsızlıkların gelişmesinde rol aldığı düşünülen ortak etyopatogenetik mekanizmalara sahip bazı risk faktörlerinin bir arada bulunması MetS’u oluşturmaktadır. İlk kez 1988’de Reaven çeşitli risk faktörlerinin bir arada bulunduğuna dikkat çekmiş ve sendrom X olarak adlandırdığı bu durumun kardiyovasküler hastalık riskini artırdığını belirtmiştir (81). MetS genetik faktörler ile çevresel faktörlerin etkileşimi sonucu ortaya çıkan, kardiyovasküler hastalıklar ve tip 2 DM oluşumunu hazırlayan risk faktörlerinin bir arada bulunduğu bir tablodur. Bu risk faktörleri; glikoz intoleransı, aterojenik lipit profili, HT, abdominal obezite, fiziksel aktivite azlığı, pıhtılaşma sürecinde ve inflamatuvar süreçte bozukluk durumunu içermektedir (82). MetS prevalansı erişkinlerde ortalama %22 olarak bildirilmektedir. Prevalans yaş ile artmakta, 20-29 yaş gurubunda % 6.7, 60-69 yaş grubunda ise % 43.5 oranında görülmektedir. TEKHARF çalışmasına göre, 2000 yılı itibariyle Türkiye genelinde 30 yaş ve üzerindeki 9.2 milyon kişide MetS mevcuttur ve koroner arter hastalığı gelişen bireylerin %53'ü aynı zamanda MetS hastasıdır. Ülkemizde MetS görülme sıklığı, erkeklerde %28, kadınlarda ise %40 gibi oldukça yüksek değerlerdedir. Yine 2004 yılı METSAR çalışması verilerine göre 20 yaş üzeri popülasyonda MetS sıklığı %35 olarak bildirilmiştir (83). Bu sonuçlar bel çevresi sınırları erkeklerde 102 cm, kadınlarda 88 cm olarak yapılan değerlendirmede elde edilen verilere dayanmaktadır. Bugün kabul edilen 94-88 cm sınırları alındığında oran daha da yükselmektedir. Daha önce Dünya Sağlık Örgütü (WHO-1999), The European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR-1999), National Cholesterol Education Program—Third Adult Treatment Panel NCEP ATP III (2001) ve American Association of Clinical Endocrinology (AACE-2002) tarafından farklı tanımlamaları yapılan MetS için son olarak 2005 yılında International Diabetes Federation (IDF) tarafından tanı kriterleri yayımlanmıştır (84).
Tablo 3. Metabolik sendrom için ‘’International Diabetes Federation’’ tanı kriterleri
Abdominal obezite (Bel çevresi: Avrupalı erkeklerde ≥ 94 cm, kadınlarda ≥ 80 cm) ve Aşağıdakilerden en az ikisi;
Trigliserid ≥150 mg/dl
HDL: erkekte <40 mg/dl, kadında <50 mg/dl Kan basıncı ≥130/85 mmHg
Açlık kan glukozu ≥100 mg/dl veya Tip 2 DM
16
Bu kriterlerden herhangi üçünün bir kişide bulunması MetS olarak kabul edilir (85). IDF tanımlamasında bu üç kriterden birinin mutlaka abdominal obezite olması şartı vardır. Ayrıca bu tanımlamada NCEP ATP III kriterlerinden farklı olarak etnik gruplara göre bel çevresi sınırları ve visseral obezite tanımlaması yapılmış olup özellikle Avrupa popülasyonu için Hollanda’da 2183 erkek ve 2698 kadın üzerinde yapılan kesitsel incelemede olumsuz kardiyovasküler risk profili için erkeklerde 94 cm kadınlarda 80 cm sınırlarının kestirim değeri olarak alınmasının anlamlı olacağı bildirilmiştir. Bu sebeple Avrupa popülasyonu için bu değerlerin sınır alınması anlamlıdır. Tanı kriterleri arasında yer almamakla birlikte, proinflamatuvar ve protrombotik durum da MetS başlığı altında incelenmiş olup son çalışmalarda MetS ile ilişkisi gösterilmiş olan ek metabolik risk faktörlerinin (leptin ve adiponektin ölçümü, Hs-CRP değerlendirmesi, küçük LDL partiküllerinin ölçümü vb.) farklı etnik gruplardaki MetS bireylerinde çalışılmasının ileride daha kapsamlı tanımlamalar yapılmasına katkı sağlayacağı bildirilmiştir (84).
17
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışma bir olgu kontrol çalışması olup Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Ana Bilim Dalı polikliniğinde takip edilen ve rutin kontrol, muayene, tetkik amaçlı Trakya Üniversitesi Sağlık Araştırma Uygulama Merkez Müdürlüğü Kardiyoloji Anabilim Dalı’na, Dahiliye polikliniklerine, Radyoloji Ana Bilim Dalı’na başvurmuş olan; tetkikleri sırasında batın veya hepatobilier USG yapılmış olup malignite tanısı almamış olan ve ciddi alkol kullanım öyküsü olmayan (erkeklerde 30gr/gün altı, kadınlarda 20 gr/gün altı kullanım) 55 yaş altı erkek, 65 yaş altı bayan bireylerden NAYKH bulunan 80 kişi hasta grubuna, NAYKH bulunmayan 64 sağlıklı gönüllü kontrol grubuna alındı. Çalışma Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından 17.07.2013 tarih ve 16/10 karar no’su ve TÜTFEK-2013/128 sayı ile onaylandı (Ek 1). Bu araştırma projesinin (TÜBAP proje no: 2014/45) bütçesi Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklendi. Çalışmaya dahil edilen olgular çalışma hakkında bilgilendirildi ve yazılı olarak onayları alındı (Ek 2).
Akut hastalık durumları nedeni ile başvurmuş olan hastalar, enflamasyon, doku nekrozu, travma, romatoid artrit, vaskülitik sendrom, chrohn, ülseratif kolit bulunanlar, derin anemisi bulunanlar, ağır hipotiroidisi bulunanlar, nefrotik sendrom, atrial fibrilasyon, statin kullanımı (son 5 gün içinde), orta ciddi kapak hastalığı bulunanlar, fonksiyonel kapasitesi düşük olan hastalar, viral karaciğer hastalığı olanlar, otoimmun karaciğer hastalığı bulunanlar, alkole bağlı karaciğer hasarı olduğu bilinen hastalar (erkeklerde 30gr/gün üstü,kadınlarda 20 gr/gün üstü kullanım ve karaciğer hasarı bulunması ), bilinen metabolik karaciğer hastalığı (wilson, alfa 1 antitripsin eksikliği, hemakromatozis vb. ) bulunanlar, malignite tanısı almış
18
olanlar, bilinen toksik karaciğer hasarı olan hastalar, öncesine ait bilinen aterosklerotik koroner arter ve karotis arter rahatsızlığı bilinen hastalar, geçmişe ait bilinen biliyer obstruksiyon, akut kolesistit tablosu, bilier siroz öyküsü olan hastalar ve gebeler çalışmaya dahil edilmedi. Dışlama kriteri olmayan hastalarda hastane Avicenna veri tabanı, Enlil veri tabanı ve arşiv verileri üzerinden tüm batın USG ve/veya hepatobilier USG yapılmış olan hastalar çalışmaya dahil edilmek üzere alındı. Tüm hastalar ultrasonografik karaciğer yağlanması varlığı ve derecesine göre sınıflandırıldı. Buna göre; grade 0 (yağlanma yok), grade 1 (yağlanma hafif-orta) ve grade 2-3 (yağlanma orta ve ileri derecede) olarak alt gruplara ayrıldı. Gruplar arasında yaş ve cinsiyet açısından farklılık olmamasına dikkat edildi. Karaciğer yağlanması derecesine göre USG görüntü örnekleri Şekil 2’ de verilmiştir.
Şekil 2. Ultrasonografik karaciğer yağlanması dereceleri: A-Normal karaciğer, B-Hafif yağlı karaciğer, C-Orta derecede yağlı karaciğer, D-İleri düzeyde yağlı karaciğer (86)
Tüm olguların yaş, cins ve genel demografik özellikleri kayıt edildi. Detaylı öyküleri alındı ve 10 dakikalık istirahat dönemi sonrası hastaların detaylı kardiyovasküler sistem muayeneleri yapıldı. Kan basınçları oturur pozisyonda sol koldan uygun manşonlu civalı tansiyon aleti ile faz 1 ve faz 5 korotkoff sesleri baz alınarak ölçüldü. Hastaların vücut
19
ağırlıkları, boyları ve bel çevreleri ölçüldü. Bel çevresi ölçümü arcus costarum ile prosessus iliaka anteriyor superiyor arasındaki en dar çap crista iliaca düzeyinde baz alınarak oda giysileri içinde, aç karnına, ayakkabısız ve ayakta normal solunum periyodu sonrasında elastik olmayan bir mezura yardımı ile yapılmış olup ölçümler kaydedilmiştir. Vücut kitle indeksi (VKİ) Quetlet indeksi ile hesaplanmış olup vücut ağırlığının (kg) metre cinsinden boy uzunluğunun karesine bölünmesi ile hesaplandı. Hastalara IDF tarafından belirlenen kriterler öngörülerek MetS tanısı kondu.
Kan Analizi
Tüm olgulardan bir gecelik açlık sonrası antekubital brakiyal venden 5ml periferik kan örneği alındı. Biokimya tüpüne alınan kanlar oda ısısında pıhtılaşması beklenerek 5 dakika süreyle 4000 devirde santifrüj edildi. Serum örnekleri ependorflara konularak analiz gününe kadar -80ºC’de saklandı. Hs-CRP ve Lp(a) düzeyleri Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez Biokimya Laboratuvarı’nda çalışıldı. Ayrıca her hastanın poliklinik kontrollerinde bakılan açlık kan şekeri, ürik asit, GGT, trigliserid, total kolesterol, HDL, LDL, ALT, AST düzeyleri kayıt edildi.
Yüksek sensitif C-reaktif protein (Hs-CRP) ve Lp(a) Tayini
Yüksek sensitif C-reaktif protein Immage cihazında (Beckman Coulter, Inc., 4300 N. Harbor Blvd., Fullerton, CA 92835/IMMAGE® Immunochemistry Systems) nefelometrik yöntem ile Siemens N Cardio Phase™ Hs-CRP ticari kiti kullanılarak analiz edildi. Anti-CRP antikor kaplı bir partikülün hasta numunesindeki CRP’ye bağlanması bulanıklığa neden olan çözünmez agregatların oluşumu ile sonuçlanır. Oluşan bulanıklıktan yansıyan ışınların derecesi CRP konsantrasyonu ile doğru orantılıdır.
Lipoprotein(a)’da yine Immage cihazında (Beckman Coulter, Inc., 4300 N. Harbor Blvd., Fullerton, CA 92835/IMMAGE® Immunochemistry Systems) nefelometrik yöntem ile Siemens N Latex Lp(a) Reagent ticari kiti kullanılarak analiz edildi. Referans aralık olarak 0-30 mg/dl arası alındı .
Radyolojik Değerlendirme
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı bulunan ve bulunmayan tüm bireyler supin pozisyonda boyunlarına karşı tarafa doğru 20 derece açı verilerek her iki ana karotis arterlerinin mid bölgelerinden yüksek çözünürlüklü B-mod ultrasonografi ile (Esaote Vısıon
20
MyLab 60, Italy) lineer 7.5 –MHz’lik probla manuel olarak incelendiler. Optimal görüntüye elde etmek için karotis arter boylamasına tarandı. Her iki ana karotis arter mid bölgede yalnızca arka duvar (uzak) baz alınarak en kalın IMK değeri ölçüldü ve kayıt altına alındı (Şekil 3). Tüm ölçümler aynı radyolog tarafından yapıldı.
Şekil 3. Ultrasonografi ile karotis IMK ölçümü: A-Ölçüm tekniği, B-Karotis IMK ölçümü (79)
İSTATİSTİKSEL YÖNTEM
Toplanan veriler bilgisayara girilmiş istatiksel analizler Statistica 7,0 (Lisans no:31N6YUCV38) paket programı ile yapıldı. Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama, standart sapma, oran ve frekans değerleri kullanıldı. Değişkenlerin dağılımı kolmogorov simirnov testi ile ölçüldü. Niceliksel verilerden normal dağılıma uyan değişkenler için üçlü karşılaştırmalarda ANOVA testi, ikili analizlerde bağımsız örneklem t-testi kullanıldı. Normal dağılıma uymayan üçlü gruplar kruskal wallis testi ile, ikili gruplar ise mann-whitney u testi ile değerlendirildi. Niteliksel verilerin analizinde ki-kare test kullanıldı. Korelasyon analizinde spearman korelasyon analizi kullanıldı. NAYKH, MetS parametreleri, karotis IMK ve Lp(a) arasında parsiyel korelasyon yapıldı. Karotis IMK üzerinde MetS parametreleri ve NAYKH varlığının bağımsız etkinliğini göstermek için çok değişkenli lojistik regresyon analizi yapıldı.
21
BULGULAR
Çalışmaya dışlama kriterlerini karşılamayan batın USG ve/veya hepatobilier USG yapılmış olan 144 olgu dahil edildi. Hastaların %46.5’i kadın (67 hasta) ve %53.5’i erkek (77 hasta) idi. Hastaların %40.3’ünde (58 hasta) HT; %18.8’inde (27 hasta) DM, %34.7’sinde (50 hasta) dislipidemi, %19.4’ünde aile öyküsü pozitifliği, %34.7’sinde sigara kullanım öyküsü ve %41.0’inde MetS mevcut idi. Hastaların %44.4’ünde grade 0 (64 kişi kontrol grubu), %41.7’sinde grade 1 (60 hasta), %13.9’unda grade 2-3 (20 hasta) hepatosteatoz mevcuttu. Hastaların klinik ve demografik özellikleri Tablo 4’te gösterilmiştir.
22
Tablo 4. Çalışmaya alınan hastaların klinik ve demografik özellikleri
En Düşük En Yüksek Ort.±s.s. / n-% Yaş 24 65 46,48 ± 9,13 Cinsiyet Kadın 67 46,5 Erkek 77 53,5 HT 58 40,3 Dislipidemi 50 34,7 Aile Öyküsü 28 19,4 Sigara Kullanımı 50 34,7 BMI (kg/m2) 18,4 42,8 28,52 ± 5,23 MetS 59 41,0
Sağ karotis IMK (mm) 0,300 1,200 0,681 ± 0,152
Sol karotis IMK (mm) 0,400 1,400 0,688 ± 0,169
DM 27 18,8 Hepatosteatoz Grade 0 64 44,4 Grade 1 60 41,7 Grade 2-3 20 13,9 AKŞ (mg/dl) 72 233 99,12 ± 22,34 Ürik Asit (mg/dl) 2,9 8,8 5,15 ± 1,34 Trigliserid (mg/dl) 30 725 167,52 ± 110,21 Total Kolesterol (mg/dl) 101 350 195,17 ± 47,01 HDL (mg/dl) 23,2 84,4 49,13 ± 11,70 LDL (mg/dl) 33,0 268 123,10 ± 38,31 ALT (mg/dl) 6 106 25,26 ± 18,60 AST (mg/dl) 7 69 24,37 ± 10,87 GGT (mg/dl) 7 150 28,52 ± 20,13 HsCRP (mg/dl) 0,3 8,6 0,674 ± 1,080 Lp(a) (mg/dl) 8,9 105 16,75 ± 15,36
BMI: Body mass index, DM: Diabetes mellitus, HT: Hipertansiyon, HDL: High density lipoprotein, LDL:
low density lipoprotein, AST:Aspartat aminotransferaz, ALT: Alanin aminotransferaz, GGT: Gama glutamil transferaz, AKŞ: Açlık kan şekeri, Hs-CRP: Yüksek sensitif C-reaktif protein, Lp(a): Lipoprotein(a) MetS: Metabolik Sendrom, IMK: Karotis intima media kalınlığı.
Hastaların klinik, biyokimyasal, B mod ultrasonografik bulguları non alkolik karaciğer yağlanması derecesine göre karşılaştırıldı (Tablo 5-7).
Hepatosteatoz gradelere göre grade 0 hepatosteatoz olan grupta HT oranı grade 1 ve grade 2-3 hepatosteatoz olan gruptan anlamlı olarak daha düşüktü (p<0.05). Grade 0 heaptosteatoz olan grupta DM oranı grade 2-3 hepatosteatoz olan gruptan anlamlı olarak düşük iken, grade 1 hepatosteatoz olan grupta DM oranı grade 2-3 hepatosteatoz olan gruptan anlamlı olarak yüksekti (p<0.05). Aile öyküsü grade 0 hepatosteatoz ve grade 1 hepatosteatoz gruplarında grade 2-3 hepatosteatoz grubundan anlamlı olarak daha düşüktü (p<0.05). Dislipidemi grade 0 hepatosteatoz grubunda grade 1 ve grade 2-3 hepatosteatoz grubundan anlamlı olarak (p<0.05) daha düşük olmakla beraber grade 2-3 hepatosteatoz grubunda grade 1 hepatosteatoz grubundan anlamlı olarak daha yüksek izlendi (p<0.05). MetS grade 0
23
hepatosteatoz grubunda grade 1 ve grade 2-3 hepatosteatoz gruplarından anlamlı olarak (p< 0.05) daha düşük iken grade 2-3 hepatosteatoz grubunda grade 1 hepatosteatoz grubundan anlamlı olarak daha yüksek izlendi (p<0.05). Sigara kullanımı açısından gruplar arasında istatistiksel anlamlı farklılık izlenmedi (p>0.05) (Tablo 5) (Şekil 4).
Tablo 5. Nonalkolik karaciğer yağlanmasına göre klinik, biyokimyasal, ultrasonografik bulgular
Hepatosteatoz
Grade 0 (n=64) Grade 1 (n=60) Grade 2-3 (n=20)
p n % n % n % HT 13 20,3*‡ 29 48,3 16 80,0 0,000 DM 5 10,4* 24 36,9* 14 35,0 0,000 Aile Hikayesi 6 9,4* 12 20,0* 10 50,0 0,000 Dislipidemi 9 14,1*‡ 25 41,7* 16 80,0 0,000 MetS 9 14,1*‡ 33 55,0* 17 85,0 0,000 Sigara Kullanımı 23 35,9 18 30,0 9 45,0 0,460 Ki-kare test / * p<0,05 Grade 2-3 ile fark / ‡ p<0,05 Grade 1 ile fark.
HT: Hipertansiyon, DM: Diabetes Mellitus, MetS: Metabolik Sendrom.
Şekil 4. Normal, hafif-orta ve orta ileri hepatosteatoz olan olgularda klinik ve biyokimyasal parametrelerin görülme sıklığı dağılımı
Hepatosteatoz gradelere göre ayrıldığında hastaların yaş ve cinsiyetleri açısından gruplar arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05). Hastaların bel çevresi, BMI, sistolik HT, diastolik HT, sol karotis IMK ve sağ karotis IMK grade 2-3 hepatosteatoz grubunda grade 0 ve grade 1 hepatosteatoz grubundan anlamlı olarak daha yüksek (p<0.05)
Sigara kullanımı MetS Dislipidemi Aile Öyküsü DM HT 0 20 40 60 80 100 Hepatosteatoz Grade 0 Hepatosteatoz Grade 1 Hepatosteatoz Grade 2
24
iken; grade 1 hepatosteatoz grubunda da grade 0 hepatosteatoz grubundan anlamlı olarak daha yüksek izlendi (p<0.05) (Tablo 6).
Tablo 6. Nonalkolik karaciğer yağlanmasına göre klinik, biyokimyasal, ultrasonografik bulgular
Hepatosteatoz
Grade 0 (n=64) Grade 1 (n=60) Grade 2-3 (n=20)
p Ort.±s.s. / n-% Ort.±s.s. / n-% Ort.±s.s. / n-%
Yaş 44,5 ± 9,4‡ 47,6 ± 9,0 49,1 ± 9,0 0,064 Cinsiyet Kadın 28 43,8 29 48,3 10 50,0 0,829 Erkek 36 56,3 31 51,7 10 50,0 Bel çevresi (cm) 87,7 ± 11,4*‡ 101,3 ± 11,3* 109,4 ± 11,9 0,000 BMI (kg/m2) 25,6 ± 4,4*‡ 30,1 ± 4,6* 32,7 ± 4,4 0,000 Sistolik TA (mmhg) 121,8 ± 14,3*‡ 129,2 ± 15,1* 142,0 ± 13,8 0,000 Diastolik TA (mmhg) 78,8 ± 7,8*‡ 81,8 ± 8,2* 90,0 ± 6,6 0,000
Sağ karotis IMK
(mm) 0,616 ± 0,139*‡ 0,698 ± 0,119* 0,839 ± 0,161 0,000 Sol karotis IMK
(mm) 0,622 ± 0,157*‡ 0,698 ± 0,115* 0,871 ± 0,207 0,000 ANOVA / Kruskal-wallis (Mann-whitney u test).
* p<0.05 Grade 2-3 ile fark / ‡ p<0.05 Grade 1 ile fark.
BMI: Body mass ındex, TA: Tansiyon arteriel, IMK: İntima media kalınlığı.
Hepatosteatoz olmayan (grade 0) grubun trigliserid, LDL, total kolesterol değerleri grade 1 ve grade 2-3 hepatosteatoz olan gruptan anlamlı olarak (p<0.05) daha düşük iken; HDL değerleri grade 0 hepatosteatoz olan grupta diğer gruplardan anlamlı olarak daha yüksekti (p <0.05). Total kolesterol, LDL, HDL, trigliserid düzeyleri açısından grade 1 hepatosteatoz grubu ile grade 2-3 hepatosteatoz grubu arasında anlamlı fark izlenmedi (p>0.05). AKŞ düzeyi grade 2-3 hepatosteatoz grubunda grade 0 ve grade 1 hepatosteatoz gruplarından anlamlı olarak (p<0.05) daha yüksek izlenirken; grade 1 hepatosteatoz grubunda da grade 0 hepatosteatoz grubundan anlamlı olarak daha yüksekti (p<0.05). Ürik asit ve GGT düzeyleri grade 0 hepatosteatoz grubunda grade 1 ve grade 2-3 hepatosteatoz gruplarından anlamlı olarak daha düşük izlendi (p<0.05). ALT düzeyi grade 2-3 hepatosteatoz grubunda grade 0 hepatosteatoz grubundan anlamlı olarak yüksek iken (p<0.05); grade 1 hepatosteatoz grubunda grade 2-3 hepatosteatoz grubundan anlamlı olarak yüksek izlenmiştir (p<0.05). AST düzeyi ise grade 1 hepatosteatoz grubunda grade 0 hepatosteatoz grubundan anlamlı olarak daha yüksek izlendi (p<0.05). Hs-CRP değerleri açısından gruplar arasında istatistiksel
25
anlamlı fark gözlenmedi (p>0.05). Lp(a) değeri ise grade 2-3 hepatosteatoz grubunda grade 0 hepatosteatoz grubundan anlamlı olarak daha yüksek gözlendi (p<0.05) (Tablo 7).
Tablo 7. Nonalkolik karaciğer yağlanmasına göre klinik, biyokimyasal, ultrasonografik bulgular
Hepatosteatoz
Grade 0 (n=64) Grade 1 (n=60) Grade 2-3 (n=20)
p
Ort.±s.s. Ort.±s.s. Ort.±s.s.
Trigliserid (mg/dl) 117,8 ± 62,5*‡ 194,3 ± 113,6 246,2 ± 145,8 0,000 Total Kolesterol (mg/dl) 178,7 ± 45,2*‡ 204,6 ± 45,4 219,1 ± 40,3 0,000 HDL (mg/dl) 52,1 ± 11,5*‡ 47,3 ± 11,0 44,6 ± 12,3 0,000 LDL (mg/dl) 109,5 ± 37,0*‡ 129,8 ± 34,9 146,1 ± 37,1 0,000 AKŞ (mg/dl) 90,3 ± 12,7*‡ 100,9 ± 18,2* 121,9 ± 36,8 0,000 Ürik asit (mg/dl) 4,4 ± 1,0*‡ 5,7 ± 1,3 5,6 ± 1,3 0,000 GGT (mg/dl) 20,5 ± 9,7*‡ 36,7 ± 26,2 29,2 ± 12,9 0,000 ALT (mg/dl) 18,1 ± 13,2*‡ 33,9 ± 22,3* 22,0 ± 7,1 0,000 AST (mg/dl) 21,7 ± 8,1 ‡ 27,0 ± 13,2 24,6 ± 8,8 0,040 HsCRP (mg/dl) 0,67 ± 1,16 0,75 ± 1,14 0,39 ± 0,12 0,721 Lp(a) (mg/dl) 13,6 ± 7,06* 16,1 ± 13,1 28,3 ± 30,0 0,046
ANOVA (Tukey test) / Kruskal-wallis (Mann-whitney u test). * p < 0,05 Grade 2-3 ile fark / ‡ p < 0,05 Grade 1 ile fark.
HDL: High density lipoprotein, LDL: Low density lipoprotein, AKŞ: Açlık kan şekeri, GGT: Gama glutamil
transferaz, ALT: Alanin aminotransferaz, AST: Aspartat aminotransferaz, Hs-CRP: Yüksek sensitif C-reaktif protein, Lp(a): Lipoprotein(a).
Metabolik sendrom varlığına göre karşılaştırma yapıldığında MetS olan grupta total kolesterol, LDL, GGT, trigliserid düzeyleri olmayan gruba göre anlamlı olarak yüksek izlendi (p<0.05). HDL düzeyi MetS grubunda anlamlı olarak daha düşüktü (p<0.05). AST düzeyi açısından iki grup arasında anlamlı farklılık izlenmedi (p<0.05) (Tablo 8).
Tablo 8. Metabolik sendrom varlığına göre bazı biyokimyasal ,klinik ve B mode ultrasonografik parametrelerin karşılaştırılması
Metabolik sendrom yok (n=85) var (n=59) p Ort.±s.s. Ort.±s.s. Trigliserid (mg/dl) 127,8 ± 92,7 224,6 ± 108,9 0,000 Total Kolesterol (mg/dl) 185,6 ± 47,0 208,8 ± 43,8 0,003 HDL (mg/dl) 51,8 ± 10,5 45,2 ± 12,2 0,000 LDL (mg/dl) 116,0 ± 38,8 133,2 ± 35,4 0,002 AST (mg/dl) 24,7 ± 11,2 23,8 ± 10,3 0,966 GGT (mg/dl) 24,5 ± 18,2 34,2 ± 21,4 0,000
Bağımsız örneklem t test / Mann-whitney u test.
HDL: High density lipoprotein, LDL: Low density lipoprotein, AST: Aspartat aminotransferaz, GGT: Gama
26
Metabolik sendrom varlığına göre MetS olan grupta ürik asit, BMI, sağ karotis IMK kalınlığı, sol karotis IMK kalınlığı ve Hs-CRP değerleri olmayan gruba göre anlamlı olarak yüksek izlendi (p<0.05). Lp(a) düzeyi açısından her iki grup arasında istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmedi (p<0.05) (Tablo 9).
Tablo 9. Metabolik sendrom varlığına göre bazı biyokimyasal, klinik ve B mod ultrasonografik parametrelerin karşılaştırılması
Metabolik sendrom yok (n=85) var (n=59) p Ort.±s.s. Ort.±s.s. Ürik asit (mg/dl) 4,8 ± 1,2 5,5 ± 1,3 0,001 BMI (kg/m2) 26,2 ± 4,3 31,8 ± 4, 0,000
Sağ karotis IMK (mm) 0,630 ± 0,143 0,754 ± 0,137 0,000
Sol karotis IMK (mm) 0,632 ± 0,153 0,769 ± 0,159 0,000
HsCRP (mg/dl) 0,526 ± 0,610 0,890 ± 1,50 0,016
Lp(a) (mg/dl) 15,1 ± 11,8 19,1 ± 19,2 0,170
Bağımsız örneklem t test / Mann-whitney u test.
BMI: Body mass ındex, IMK : İntima media kalınlığı, Hs-CRP: Yüksek sensitif C-reaktif protein, Lp(a):
Lipoprotein(a).
Yapılan korelasyon analizinde MetS ile sigara kullanımı arasında anlamlı korelasyon yoktu (p>0.05). MetS ile yaş, HT, hiperlipidemi, aile öyküsü, BMI, hepatosteatoz, DM arasında anlamlı pozitif korelasyon mevcuttu (p<0.05). MetS ile HDL değeri arasında anlamlı negatif korelasyon mevcuttu (p<0.05). Yine MetS ile Hs-CRP, trigliserid, total kolesterol, LDL, sağ karotis IMK ve sol karotis IMK arasında anlamlı pozitif korelasyon mevcut idi (p< 0.05). MetS ile Lp(a) düzeyi arasında anlamlı korelasyon yoktu (p>0.05) (Tablo 10) (Tablo 11).
Tablo 10. Metabolik Sendrom ile bazı klinik verilerin korelasyon analizi
Yaş HT HL öyküsü Aile Sigara BMI Hepatosteatoz DM
MET S
r 0,335 0,496 0,519 0,269 -0,103 0,543 0,527 0,577
p 0,000 0,000 0,000 0,001 0,217 0,000 0,000 0,000
Spearman Korelasyon.
HT: Hipertansiyon, HL: Hiperlipidemi, BMI: Body mass ındex, DM: Diabetes mellitus.
Tablo 11. Metabolik Sendrom ile bazı biyokimyasal verilerin korelasyon analizi
Lp(a) HsCRP Trigliserid Total
Kolesterol HDL LDL Karotis IMK(sağ) Karotis IMK(sol) MET S r 0,115 0,209 0,541 0,269 -0,313 0,264 0,420 0,446 p 0,171 0,015 0,000 0,001 0,000 0,001 0,000 0,000 Spearman Korelasyon.
Lp(a): Lipoprotein(a), Hs-CRP: Yüksek sensitif C-reaktif protein, HDL: High density lipoprotein, LDL: Low
27
Metabolik sendrom olan hasta grubunda hepatosteatoz varlığına göre gruplara ayrıldığında hepatosteatoz olan grupta BMI ve sağ karotis IMK kalınlığı olmayan gruba göre anlamlı olarak yüksek gözlendi (p<0.05). MetS’da hepatosteatoz olan grup ile olmayan grup arasında Lp(a), Hs-CRP ve sol karotis IMK değerleri yönünden istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmedi (p>0.05) (Tablo 12).
Tablo 12. Metabolik Sendrom hastalarında hepatosteatoz varlığına göre bazı biyokimyasal, klinik ve ultrasonografik verilerin karşılaştırması
Metabolik sendrom hepatosteatoz yok (n=11) Hepatosteatoz var (n=50) p Ort.±s.s. Ort.±s.s. BMI (kg/m2) 27,9 ± 5,6 32,5 ± 4,2 0,009
Sağ karotis IMK (mm) 0,677 ± 0,112 0,773 ± 0,135 0,026
Sol karotis IMK (mm) 0,705 ± 0,154 0,789 ± 0,157 0,093
HsCRP (mg/dl) 1,57 ± 2,57 0,730 ± 1,13 0,327
Lp(a) (mg/dl) 13,9 ± 6,1 20.2 ± 20,5 0,310
Bağımsız örneklem t test / Mann-whitney u test.
BMI: Body mass ındex, IMK: İntima media kalınlığı, Hs-CRP: Yüksek sensitif C-reaktif Protein, Lp(a):
Lipoprotein(a).
Metabolik sendrom olmayan bireylerde ise hepatosteatoz varlığına göre karşılaştırma yapıldığında BMI hepatosteatoz olan grupta olmayan gruba göre anlamlı olarak yüksek izlendi (p<0.05). MetS olmayan bireylerde hepatosteatoz olan grup ile olmayan grup arasında Lp(a), Hs-CRP ve sağ ve sol karotis IMK değerleri yönünden istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmedi (p>0.05) (Tablo 13).
Tablo 13. Metabolik Sendrom olmayan bireylerde hepatosteatoz varlığına göre bazı biyokimyasal, klinik ve ultrasonografik verilerin karşılaştırması
Metabolik sendrom olmayan grup
hepatosteatoz yok (n=54) Hepatosteatoz var (n=29) p Ort.±s.s. Ort.±s.s. BMI (kg/m2) 25,4 ± 4,3 27,4 ± 3,5 0,009
Sağ karotis IMK (mm) 0,609 ± 0,146 0,659 ± 0,127 0,084
Sol karotis IMK (mm) 0,612 ± 0,161 0,651 ± 0,120 0,107
HsCRP (mg/dl) 0,507 ± 0,538 0,571 ± 0,755 0,960
Lp(a) (mg/dl) 13,6 ± 7,2 17,6 ± 17,5 0,623
Bağımsız örneklem t test / Mann-whitney u test.
BMI: Body mass ındex, IMK: İntima media kalınlığı, Hs-CRP: Yüksek sensitif C-reaktif protein, Lp(a):
28
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı sağ ve sol karotis IMK kalınlıkları ve Lp(a) ile korelasyon analizi yapıldığında sağ karotis IMK ile pozitif yönde orta derecede (r=0.467, p= 0,000) sol karotis IMK ile de pozitif yönde orta derecede (r=0.463, p=0,000) yine Lp(a) ile pozitif yönde zayıf derece (r=0.184, p=0.027) istatistiksel olarak anlamlı korelasyon gözlendi (Tablo 14) (Şekil 5) (Şekil 6).
Tablo 14. Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığının sağ-sol karotis IMK ve Lp(a) düzeyi ile korelasyon analizi
IMK(sağ) Karotis Karotis
IMK(sol) Lp(a) NAYKH r 0,467 0,463 0,184 p 0,000 0,000 0,027 Sperman Korelasyon.
NAYKH: Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı, IMK: İntima media kalınlığı, Lp(a): Lipoprotein(a).
Şekil 5. Hepatosteatoz derecesi ile sağ karotis intima media kalınlığı arasındaki korelasyon grafiği
29
Şekil 6. Hepatosteatoz derecesi ile sol karotis intima media kalınlığı arasındaki korelasyon grafiği
Ateroskleroz için risk faktörleri kontrol altında tutulup (risk faktörleri; yaş, erkek cinsiyet, BMI, HT, hiperlipidemi, aile öyküsü, DM, MetS varlığı, Hs-CRP, sigara içimi) NAYKH ile sağ ve sol karotis IMK’ları arasında parsiyel korelasyon yapıldığında sağ karotis IMK ile istatistiksel olarak anlamlı zayıf pozitif (r=0.182, p=0.042) sol karotis IMK ile de yine istatistiksel olarak anlamlı zayıf pozitif (r=0.181, p=0.043) ilişkinin devam ettiği gözlendi (Tablo 15).
Kontrol altına alınan risk faktörlerine Lp(a) eklendiğinde NAYKH ile sağ ve sol karotis IMK’ları arasında parsiyel korelasyon yapıldığında NAYKH ile sağ karotis IMK arasında istatistiksel anlamlı zayıf pozitif (r=0.213, p=0.017) sol karotis IMK ile de istatistiksel olarak anlamlı zayıf pozitif (r=0.197, p=0.028) ilişkinin devam ettiği, Lp(a) eklenmesinin NAYKH ile karotis IMK arasındaki ilişkiyi etkilemediği görüldü (Tablo 15).
30
Tablo 15. Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığının karotis intima media kalınlığı ile risk faktörleri kontrol altında yapılan parsiyel korelasyon analizleri
Sağ karotis IMK Sol karotis IMK
NAYKH r 0,467 0,463
p 0,000 0,000
NAYKH r 0,182 0,181
(risk faktörleri kontrol altında) p 0,042 0,043
NAYKH r 0,213 0,197
(Lp(a) risk faktörleri ile kontrol altında ) p 0,017 0,028 Parsiyel korelasyon.
IMK: İntima media kalınlığı, Lp(a): Lipoprotein(a).
Kestirim değeri olarak 0.800 mm alındığında NAYKH bulunan bireylerde 0,800 mm altı karotis IMK bulunan grup ile 0,800 mm üstü karotis IMK bulunan grup Lp(a) değerleri yönünden karşılaştırıldı. İki grup arasında istatistiksel anlamlı fark gözlenmedi (p=0.516) (Tablo 16).
Tablo 16. Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı bulunan bireylerde sağ karotis intima media kalınlığı ile Lp(a) karşılaştırılması
Karotis IMK K -IMK＜0.8 mm K- IMK ≥ 0.8 mm p Ort.±s.s. Ort.±s.s. Lp(a) 18,3 ± 18,6 20,7 ± 20,5 0,516 Mann-whitney u test.
31
Tablo 17. Karotis intima media kalınlık artışı üzerinde etkili olan parametrelerin çoklu lojistik regresyon analizi
P değeri OR (K -IMK ≥0.8 mm/ <0.8 mm) 95% CI Hepatosteatoz Grade0 Grade1 Grade2-3 0,151 0,001 1 2,30 15,56 - 0,73-7,19 3,20-76,60 Yaş 40 yaş altı 40-50 yaş arası 50 yaş üzeri 0,043 0,005 1 11,13 27,19 - 1,07-115,25 2,66-285,00 HT Yok Var 0,764 1 0,85 - 0,31-2,35 Hipertrigliseridemi Yok Var 0,331 1 0,60 - 0,21-1,68 HDL düşüklüğü Yok Var 0,688 1 0,82 - 0,32-2,10 DM Yok Var 0,467 1 0,65 - 0,20-2,06 Bel çevresi Normal Yüksek 0,841 1 1,13 - 0,31-4,06 LDL 130 altı 130 üstü 0,966 1 1,02 - 0,40-2,54 BMI 30’un altı 30’un üstü 0,299 1 1,69 - 0,62-4,55 Çoklu lojistik regresyon.
HT: Hipertansiyon, HDL:High density lipoprotein, DM: Diabetes Mellitus, IMK: İntima media kalınlığı, OR:
Odds ratio, BMI: Body mass index, LDL: Low density lipoprotein.
Prematür ateroskleroz üzerinde MetS parametreleri, NAYKH varlığı, yaş, DM varlığı, LDL yüksekliği ve BMI yüksekliğinin ateroskleroz ile ilişkisinden dolayı bağımsız etkilerini göstermek için karotis IMK 0.800 mm kestirim değeri alınarak çok değişkenli lojistik regresyon analizi yapıldı. Yapılan analizde karotis IMK 0.800 mm kestirim değeri alındığında 50 yaş ve üzeri olma, NAYKH grade 2-3 varlığı ve 40-50 yaş arası olma prematür aterosklerozu etkileyen bağımsız risk faktörleri olabileceği gözlendi (sırasıyla OR=27.19,
32
95%Cl, 2.66–285.00, p=0.005; OR=15.56, 95%Cl, 3.20–76.60, p=0.001 ve OR=11.13, 95%Cl, 1.07-115.25, p=0.043). HT, DM, HDL düşüklüğü, hipertrigliseridemi,bel çevresi yüksekliği, LDL ve BMI yüksekliği ile karotis IMK artışı arasında istatistiksel anlamlı bağımsız ilişki gözlenmedi (Tablo 17).
