Güncel Gastroenteroloji
Kolestatik Karaci¤er
Hastal›klar›nda Do¤al
Seyir ve Prognostik
‹ndeksler (1)
Doç. Dr. Ömer fiENTÜRK, Uzm. Dr. Süleyman URAZ
KOÜ T›p Fakültesi ‹ç Hast. Gastroenteroloji BD, Kocaeli
K
olestazis; en küçük safra sekresyon aygıtıolan safra kanaliküllerinden ampulla vateri-ye kadar olan herhangi bir vateri-yerdeki patoloji sonucu safranın kısmen ya da tamamen duodenu-ma ulaüamamasına verilen addır ().Klinik olarak kolestaz dendiùinde normal olarak safra ile birlikte atılması gereken tüm maddelerin kanda birikmesi olayı anlaüılır.Bunun sonucu ola-rak ta tüm hastalarda etiyolojiden baùımsız olaola-rak hastalıùın seyrine göre kaüıntı, ikter, alkalen fosfa-taz ve gamaglutamil transpeptidaz (GGT) yüksek-liùi ortaya çıkar ().
Klinikte kolestazis ekstra veya intrahepatik, akut veya kronik olarak sınıflandırılabilir. Akut kolestaz-da kaüıntı, yaù malabsorpsiyonu ve vit-K eksikliùi-ne baùlı tablo ile karüılaüılırken; kronik kolestazda bu üç klinik tabloya hiperlipidemi ve kemik hasta-lıùı da ilave olur (,2).
‹NTRAHEPAT‹K KOLESTAZ
NEDENLER‹:
• úlaçlar, Hormonlar
• Kolestatik hepatit (viral,alkolik,otoimmun) • PBS,PSK
• Septisemi
• Benign rekürren intrahepatik kolestaz
• Kc’in infiltratif ve depo hastalıkları (Hodgkin hst, amiloidoz)
• Gebelik kolestazı
• Progressif familyal intrahepatik kolestaz (tip – 2) • Kistik fibrozis
•únfantil kolestatik sendromlar • Herediter metabolik defektler
EKSTRAHEPAT‹K KOLESTAZ
NEDENLER‹:
• Benign lezyonlar • Koledokolitiazis
• Sklerozan kolanjit (primer/sekonder) • Pankreas hastalıkları
• Mirizzi sendr.
• Penetran abdominal travma • Post. op.(kc Tx, kolesistektomi) • Konjenital koledok kisti •únfeksiyonlar
Hastalık oldukça yavaü seyirli olup, 2-20 yıl içeri-sinde olguların büyük çoùunluùunda (%36-89) ka-raciùer hastalıùı ile ilgili semptomlar geliüir (7,9-2).
Asemptomatik olguların nasıl seyrettiùi, semptom geliütirmelerine raùmen ilk tanıda semptomu ol-mayanların yaüam sürelerinin kısalıp kısalmadıùı hala netlik kazanmıü deùildir. Bazı çalıümalarda asemptomatik olguların normal popülasyonla ay-nı sürviye sahip oldukları bildirilmekle beraber, bazılarında bu grupta da sürvinin azaldıùı ifade edilmektedir (5,6,9,3,4). Konu ile ilgili en ilgi çe-kici görüü genel olarak asemptomatik grupta sürvi-nin azaldıùı, ancak bu grubun daha yakından in-celenmesi ile esasen asemptomatik grupta sadece semptom geliütirenlerde sürvinin azaldıùı, aksine grup içinde semptom geliütirmeyenlerde sürvinin normal populasyonla aynı olduùu üeklindedir (7,0,2,5,6).
Asemptomatik PBS’lu olgular histopatolojik olarak incelendiùinde bunların 3/4’ünün evre I ve II’ye sa-hip oldukları görülür. (% 43,4 Evre I, % 3,6 Evre II ve % 25 Evre III-IV) (8). Semptomatik olgular ise da-ha ileri histolojik evrelere sahip olup, ilerlemeleri de daha hızlı olmaktadır.
Semptomatik olguların (222 hasta) tanı konuldu-ùunda histolojik evreleri ve sonuçları (7);
Asemptomatik hangi olgularda ileride semptom geliüecektir sorusunun ne yazık ki kesin yanıtı yok-tur.Konu ile ilgili yapılan çalıümaların bazılarının verileri aüaùıdaki tabloda görülmektedir.
• Rekürren kolanjit
• HIV (CMV, cryptosporidium) • Tbc
• Parazitler (E.granulozis, Clonorüis sinensis, F.hepatica, Ascaris • Malign bilier striktürler
• Pankreas ve ampulla neoplazmları • Kolanjiokarsinoma
• Safra kesesi karsinomu • Metastatik karsinomlar
Bu hastalıkların tümü, konunun baülıùı altında dü-üünülebilirse de "kolestatik karaciùer hastalıkları ve prognostik indeks…" ifadesiyle hemen daima primer bilier siroz (PBS) ve primer sklerozan kolanjit (PSK) kastedilir.
PR‹MER B‹L‹ER S‹ROZ (PBS)
PBS; intrahepatik safra kanallarının progressif, non-süpüratif inflamasyonu ve harabiyeti, ve serumda antimitokondriyal antikorların (AMA) varlıùı ile ka-rakterize kronik kolestatik bir hastalıktır (,2,3). Hastalık nadir olup, sıklıkla (%90) orta yaü (20-80 yaü arası) kadınlarda görülür. Hastalık genelde sinsi baülar.Sarılık bazen hiç ortaya çıkmazken, ge-nelde kaüıntıdan sonra 6 ay ile 2 yıl içerisinde gö-rülür. Olguların %25’inde sarılık ve kaüıntı birlikte ilk belirti olarak ortaya çıkar.Kaüıntısız sarılık ile baülama nadirdir.Kaüıntı bazen gebelikte baülar ve gebelik kolestazı ile karıüabilir.Olguların /5’in-de saù üst kadran aùrısı görülür.Yorgunluk-halsiz-lik sıktır (,2,3).
PBS seyrinde 3 dönem gözlenir; 1.Asemptomatik dönem; 2-20 yıl sürer
2.Semptomatik dönem; sarılıùın olmadıùı veya hafif olduùu ve 5-0 yıl süren dönem
3.Son dönem; belirgin sarılıùın olduùu ve hastanın yaüam süresinin artık aylarla deùerlendirildiùi dö-nem, birkaç ay ile 2 yıl sürer (4).
PBS tanısı konduùunda olguların %5-60’ı asempto-matiktir (5-8). En yüksek asemptomatiklik oranı Ja-ponya’dan bildirilmiütir (8).
Laboratuar tetkiklerinin (karaciùer testleri ve oto-antikorlar) giderek yaygın olarak kullanılması asemptomatik olgularla karüılaüma oranını arttırı-yor olabilir.
Evre I Evre II Evre III Evre IV 5 (%7) 56(%25) 96(%43) 55(%25) 1 yıl sonra %4 %43 %35
2 yıl sonra %62 %62 %50’sinde histolojik ilerleme 4 yıl sonra %30 SúROZ %50 SúROZ
↓ ↓ (9) Birlikte otoimmun hastalıùın olması (14) T.Bilirubin↑ (18) Hepatomegali Histolojik Evre III-IV (15) T.Bilirubin↑ Albumin↓ Histolojik Evre III-IV (6) úleri yaü Hepatomegali T.Bilirubin↑ (16) T.Bilirubin↑ Albumin↓ Total Kolesterol↓ Histolojik Evre (8) úleri yaü T.Bilirubin↑ Albumin↓ Total Kolesterol↓ (7,10,12) Herhangi bir parametre ile ilgi
Burada oldukça dikkat çekici olan konu; bazı araü-tırıcıların semptom geliütirmede herhangi bir belir-tecin etkili olamayacaùını (2), bazılarının ise da-ha önce yapılan ve semptom geliütirmede anlam-lı bulunan parametrelerin esasen çalıümada kulla-nılan istatistik metodundan kaynaklandıùını, ger-çekte böyle bir iliükinin olmadıùını ifade etmeleri-dir (7,0).
Asemptomatik olguların tanınmasından seyrine, histolojik olarak ilerlemesinden bu grubun hangi özellikleri sonucu semptom oluüturduùunun ortaya konmasına kadar belirtilen farklılıkların nedenleri nelerdir? Konu ile ilgili çalıümalar incelendiùinde bu sorunun olası yanıtları üunlar hususlar olabilir: • Çalıümalarda alınan örnek sayısının farklı olması (3-400 arasında)
•úzleme süresinin her çalıümada farklı olması (2 ay-20 yıl)
• Çalıüma yöntemlerindeki farklılıklar (retrospektif-prospektif)
• Semptomların tanımlanmasındaki farklılık (örn.yorgunluk)
• Hasta popülasyonundaki farklılık
• Kullanılan istatistiksel yöntemlerdeki farklılık
PBS’DE PROGNOST‹K ‹NDEKSLER
PBS’da hastalıùın prognozunu belirlemeye yara-yan çeüitli parametrelerden oluüan farklı modeller ortaya konmuütur.Bu modeller kullanılarak hasta-ların transplantasyona zamanında gönderilmeleri saùlanmaya çalıüılır.Kullanılacak model hastanın sürviyini doùal seyri-ne en uygun, en yakın bir üekilde ortaya koymak-la kalmayıp aynı zamanda pratik olmalı ve kolay uygulanabilmelidir.Diùer bir ifade ile içerdiùi bazı parametreler nedeniyle invaziv (karaciùer biyop-sisi) yöntemler gerektiren bazı modeller bazı hasta-lar için uygun olmamaktadır.Aüaùıdaki tabloda PBS için geliütirilmiü olan deùiüik modellere ait pa-rametreler görülmektedir:
Bugün için Mayo modeli invaziv bir giriüim içerme-mesi nedeniyle en sık kullanılan modeldir. Bu mo-delde yıl olarak hastanın yaüı, serum total bilirubi-ni,serum albümini, protrombin zamanı ve diüreti-ùe cevap verip-vermeyen periferik ödem kullanılır (20).
Modellerde belirtilmiü olan parametrelerin deùer-leri aüaùıdaki tabloda verilen formüllerde yerine konarak sonuç bulunur.
Mayo kliniùin web sayfasında (bilgisayar ortamın-da) verilen parametreler hastanın deùerleri yerine konarak hesaplanabilir (http://www.mayo.edu/int-med/gi/model/mayomodl.htm).
Tüm modellerin dezavantajı bunların hastanın ya-üam kalitesini ve HCC geliüme riskini hiç deùerlen-dirmemeleridir.Hastalıùın seyri boyunca diùer kli-nik deùiükenler ile birlikte baùımsız belirleyicilerin (modelde kullanılan parametrelerin) seri olarak
öl-Yale (6) Avrupa (19) Mayo (20) Avustrulya (21) Glasgow (22) Oslo (23) Yaü Yaü Yaü Yaü Yaü Varis kanam. Bilirubin Bilirubin Bilirubin Bilirubin Bilirubin Bilirubin Hepatomegali Albumin Albumin Albumin Asit
Fibrozis Siroz PT Varis kanaması Siroz Kolestaz Ödem Fibrozis
Mallory cisimleri
Model Sonuç Mayo Orijinal R=0.039 (yaü)
+0.87 loge (bilirubin) - 2.53 loge (albumin) +2.38 loge (PT) +0.859 loge (ödem) Mayo Updated R=0.05 (yaü)
+.209 loge (bilirubin) - 3.304 loge (albumin) +2.754 loge (PT) +0.675 loge (ödem) Avrupa R=.09 loge (bilirubin)
+0.0069 x (yaü(yıl)/0-2) - 0.05 x (albumin g/dl) +0.88 (siroz varsa)
+0.68 (santral kolestaz varsa) +0.52 (azothioprine almıyorsa) +3.09
Oslo R=2.027 log (bilirubin)
+.682 log (varis kanaması-0.25) +5.75
Son-dönem hastalık, klinik belirtiler • Kas erimesi
• Artmıü semptomatik osteopeni • Ensefalopati
• Tedaviye dirençli asit
• Tekrarlayan, dirençli varis kanaması • Spontan bakteriyel peritonit
• Hepatopulmoner sendrom • Erken dönem HCC
Biyokimyasal belirtiler
• Serum bilirubini >70 mmol/L ( > 6 ay) • Serum albümin < 25g/L
Transplantasyon endikasyonuna Mayo modeli açısından bakıldıùında önerilen rakam (bu model kullanarak saptanan rakam) risk skorunun 7,8 ve altında olmasıdır (3).
Transplantasyonda sonucu etkileyen faktörler te-ker tete-ker incelendiùinde bunlar arasında; • Yaü
• Böbrek yetmezliùi (serum kreatinin > 2 mg/dl) • Child-Pugh sınıflaması
• Hastanın performansı (UNOS status-United Net-work for Organ Sharing-) burada etkili bulunmuü-tur (27).
Transplantasyondan Sonra Geliütirilmiü Olan Model:
• Ameliyatta kaybedilen kan miktarı
• Transplantasyondan sonra yoùun bakımda geçi-rilen günler
• Otuz günden önce giriüimsel tedavi gerektiren majör komplikasyonlar dikkate alınarak belirlenir (27).
çülmesi temeline dayanan prognostik bir model muhtemel hastalıùın progresyon ve sürvilerini da-ha doùru bir üekilde tespit edebilecektir.Hem PBS ve hem de PSK ile ilgili çalıümaların yürütücüsü olan Mayo klinikten Dickson dahi bu modelleri or-taya koymasına raùmen yine de kararın klinik olarak verilmesi gerekliliùini ifade etmektedir (4).
PBS VE URSODEOKS‹KOL‹KAS‹D
(UDKA)
UDKA hastalıùın progresyonunu yavaülatır. Esas etkisi asemptomatik veya semptomu olup da sar ı-lıùı olmayanlarda deùil ve fakat daha ileri olgular-da görülmektedir (24). Örneùin bir çalıümaolgular-da total bilirubini.4’ün altında olanlarda UDKA plasebo-dan farksız iken, ,4-3,5 arasında bilirubin deùeri olanlarda etkisi anlamlı hale gelmektedir. Bu çalıü-mada total bilirubini 3,5’un üzerinde olanlarda UD-KA’in etkisi daha anlamlı olarak bulunmuütur (25). Yine aynı çalıümada histolojik olarak evre I ve II’de olanlarda UDKA plasebo ile aynı bulunurken, etki-sinin ancak evre IV’de anlamlı hale geldiùi görül-mektedir (Evre III’de dahi etki plasebo ile aynı) (25).
PBS VE KARAC‹⁄ER
TRANSPLANTASYONU
PBS’da belki de en önemli konu transplantasyon-dur. Çünkü hastalıùın gerçek anlamda tek tedavi-si tansplantasyondur.
Buraya kadar sayılan modeller, formüller hastanın ne zaman, hangi üartlarda transplantasyona veril-mesi gerektiùini araütırmaya ve ortaya koymaya yöneliktir. Bu açıdan bakıldıùında PBS’da transp-lantasyon endikasyonları üu üekilde sıralanabilir (26);
Semptomlar
• Giderilemez ve dayanılamaz kaüıntı • Karüı konulamaz letarji
Kan Kullanım Skoru Yoùun Bakım Skoru Komplikasyonlar Sabite -45.0 -48.0 -57.0
Yaü (yıl) .0 . .8 Renal yetmezlik* 9.0 63.0 53.0 Child sınıfı** 29.0 25.0 2.0 UNOS durumu*** -2.0 -9.0 -9.0 * : 0= Normal renal fonksiyon, = Renal yetmezlik (kreatinin >2mg/dl)
** : = Child A veya 7, 2= Child B veya >7 ve<, 3= Child C veya *** : = Yoùun bakımda/kc yetm, 2= hastanede, 3= sürekli gözlem altında, 4= evde
KAYNAKLAR
1. Sherlock S, Dooley J. Primary Bliary Cirrhosis. In: Sherlock S, Dooley J, (Eds). Disease of the liver and biliary system. 11 th ed. Oxoford. Blackwell-Science Ltd. 2002: 241-253. 2. Traiwalker JA, Lindor KT. Primary Bliary Cirrhosis . In:
Za-kim D, Boyer TD. Textbook of Liver Disease. 4 th ed. WB Saunders Company Ltd. 2003: 1203-1223.
3. Mackay IR. Autoimmunity and primary biliary cirrhosis. Clinical Gastroenterology 2000; 14: 519-533.
4. Angulo P, Dickson ER. The timing of liver transplantation in primary biliary cirrhosis. Bailliere’s Clinical Gastroente-rology 2000; 14: 657-668.
5. James O, Watson AJ, Macklon AF. Primary biliary cirrho-sis–a revised clinical spectrum. Lancet 1981; 8233: 1278-81.
6. Roll J, Boyer JL, Barry D, Klatskin G. The prognostic impor-tance of clinical and histological features in asymptoma-tic and primary biliary cirrhosiset. N Engl J Med 1983; 308: 1-7.
7. Mahl TC, Shocker W, Boyer JL. Primary biliary cirrhosis: survival of a large cohort of symptomatic and asympto-matic patients followed for 24 years. J Hepatol 1994; 20: 707-13.
8. Inoue K, Hirohara J, Nakano T, Seki T, Sasaki H, Higuchi K, Ohta Y. Prediction of prognosis of primary biliary cirr-hosis in Japan. Liver 1995; 15: 70-7.
9. Beswick DR, Klatskin G, Boyer JL. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: a progress report on long-term follow-up and natural history. Gastroenterology 1985; 89: 267-71. 10. Balasubramaniam K, Grambsch PM, Wiesner RH, Lindor
KD, Dickson ER. Diminished survival in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1990; 98: 1567-71.
11. Metcalf JV, Mitchison HC, Palmer JM, Jones DE, Bassendi-ne MF, James BO. Natural history of early primary biliary cirrhosis. Lancet 1996; 348: 1399-1402.
12. Springer J, Dudek-Cauch K, O’Rourke K, Wanless IR, He-athcote EJ. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: A study of its natural history and prognosis. Am J Gastroen-terol 1999 ; 94: 47-53.
13. Long RG, Scheuer PJ, Sherlock S. Presentation and course of asymptomatic primary biliary cirrhosis. Gastroentero-logy 1977; 72: 1204-7.
14. Uddenfeldt P, Danielson A. Primary biliary cirrhosis: survi-val of a cohort followed for 10 years. J Intern Med 2000; 248: 292-8.
15. Mitchison HC, Lucey MR, Kelly PJ, Neuberger JM, Williams R, James OFW. Symptom development and prognosis in primary biliary cirrhosis: a study in two centers. Gastroen-terology 1990; 93: 778-84.
16. Nakano T, Inoue K, Hirohara J, Arita S, Higuchei K, Oma-ta M, Toda G. Long-term prognosis primary biliary cirrho-sis (PBC) in Japan and analycirrho-sis of the factors of stage prog-ression in asymptomatic PBC. Hepatol Res 2002; 22: 250-60.
17. Locke GR, Therneau TM, Ludwig J, et al. Time course of histological progression in primary biliary cirrhosis. Hepa-tology 1996; 23: 52-6.
18. Neyberg A, Loof L. Primary biliary cirrhosis: clinical featu-res and outcome with special reference to asymptomatic disease. Scand J Gastroenterol 1989; 24: 57-64.
19. Christensen E, Gunson B, Neuberger J. Optimal timing of liver transplantation for patients with primary biliary cirr-hosis: use of prognostic modelling. Gastroenterology 1999; 30: 285-292.
20. Dickson ER, Grambsch PM, Fleming TR, Fisher LD, Lang-worthy A. Prognosis in primary biliary cirrhosis: model for decision making . Hepatology 1989; 10: 1-7.
21. Jefrey GP, Reed WD, Shilkin KB. Primary biliary cirrhosis: clinicopathological characteristics and outcome. J Gastro-enterol Hepatol 1990; 5: 639-45.
22. Goudie BM, Burt AD, Macfarlande GJ, et al. Risk factors and prognosis in primary biliary cirrhosis. . Am J Gastro-enterol 1989; 84: 713-16.
23. Rydning A, Schrumpf E, Abdelnoor M, et al. Factors of prognostic importance in primary biliary cirrhosis. Scand J Gastroenterol 1990; 25: 115-121.
Sonuçta yine bulunan deùerlerle hesaplar yapıla-rak prognoz durumu ortaya konur.
Transplantasyondan sonra sonucun belirlenmesin-de prognostik mobelirlenmesin-delin formülleütirilmesi:
Kan Kullanım Skoru:
• - 45+(xyaü) + (9 x renal yetm.) + (29 x Child sı-nıflaması) - (2 x UNOS durumu)
Yoùun Bakım Skoru:
• - 48 + (. x yaü) + (63 x renal yetm.) + (25 x Child sınıfl.) - (9 x UNOS durumu)
Komplikasyon Skoru:
• - 57 + (.8 x yaü) + (53 x renal yetm.) + (2 x Child sınıfl.) - (9 x UNOS durumu)
Mayo kliniùin web sayfası kullanılarak sonuç tes-pit edilebilir.
26. Neuberger J. Transplantation for primary biliary cirrhosis. Seminars in Liver Disease 1997; 17: 137-146.
27. Ricci P, Therneau TM, Malinchoc M, Benson JT, Petz JL, Klintmalm GB, Crippin JS, et al. A prognostic model for the outcome of liver transplantation in patients with cho-lestatic liver disease. Hepatology 1997 ; 25: 672-77. 24. Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis.
Hepatology 2000; 31: 1005-1013.
25. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Po-upon R, Heathcote EJ. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic scid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997; 113: 884-890.
