GİRİŞ
Yayg›n Anksiyete Bozuk-lu¤u (YAB) çal›flmalar›nda paradigmay› aç›klamak için kullan›lan deneyler sonucun-da kan bas›nc›, kalb h›z› ve dakikada at›m volümü, kas gerilimi, deri iletkenli¤i, ad-renalin, noradad-renalin, büyü-me hormonu (GH: growth hormone), kortizol ve pro-laktinin plazma seviyeleri de-¤erlerinin genellikle artt›¤› belirlenmifltir. Ancak, YAB hastalar›ndaki bu bulgular-dan hiç biri bir biyolojik be-lirteç (marker) niteli¤inde de¤ildir. Hattâ, en s›k kayde-dilen psikofizyolojik para-metreler, örne¤in dinlenme kan bas›nc›, kalb at›m h›z› ve dakikadaki at›m volümü, deri iletkenli¤i dahi sürekli anor-mâl bulunmam›flt›r.
YAB hastalar›ndaki bir-çok biyolojik parametreye dâir tutars›z sonuçlar kayde-dilmifl, örne¤in, hem ötiroidi hem de hipertiroidi saptan-m›flt›r (Gilette ve ark. 1990, Munjack ve ark. 1988).
YAB’nin önemli bir ay›r-dedici özelli¤i, YAB hastalar›-n›n anksiyeteli olmayan kifli-lere göre psikolojik
stresörle-re otonomik yan›tlar›n›n (kalb h›z›, cilt iletimi) ve es-nekli¤inin azalm›fl olmas›d›r. Kayg›n›n, otonomik be-lirtilerden çok gerilim veya stres belirtileriyle iliflkili oldu¤u gösterilmifltir. Kayg›ya sempatik aktivitede art›fl (a¤›z kurulu¤u, idrar yapma, terleme gibi) vagal tonusta azalma (veya parasempatik) efllik eder. Oto-nomik esnekli¤in olmamas›n›n tehdide karfl› zay›f bir yan›t geliflti¤ini gösterdi¤i ileri sürülmüfltür. YAB hastalar› taraf›ndan otonomik belirtilerin düflük oranda yaflanmas›, DSM-IV tan› kriterlerinden otono-mik belirtilerin ç›kar›lmas›nda önemli rol oynam›flt›r (American Psychiatric Association 1994).
YAB ve majör depresyon (MD) hastalar›n›n
dek-sametazon supresyon testinde (DST) supresyon ol-mamas›, CRF (corticotrophin releasing factor) dü-zenlenmesindeki anormâllikler (Nemeroff 1996 ve David 1998), klonidin’e GH yan›t›nda küntleflme gibi altta yatan ortak bir fizyopatolojik süreci gösteren benzerliklere sâhiptirler. Ancak, her iki bozukluk aras›nda bafllang›ç yafl›, klinik seyir ve semptomato-loji bak›m›ndan farkl›l›klar vard›r.
YAYGIN ANKSİYETE BOZUKLUĞU’NDA FONKSİYONEL NÖROANATOMİ
YAB hastalar›nda görüntüleme çal›flmas› pek faz-la yap›lmam›fl olup, mevcut ofaz-lanfaz-lar da bu popüfaz-las-
popülas-Y
Y
Nefle Kocabaflo¤lu*, Ayten Erdo¤an**
INTRODUCTION to NEUROBIOLOGY of GENERALIZED ANXIETY DISORDER
ABSTRACT
Although several changes in many parameters have been found in the studies on the neurobiological mechanisms of Generalized Anxiety Disorder, none of these is accepted as a biological marker. During anxiety some changes has been identified in cerebral blo-od flow (CBF) and cerebral glucose metabolism. It has been thought that there is a re-verse U relationship between CBF and anxiety as the CBF increases during moderate anxiety states and decreases during intense anxiety states. Cerebral glucose metabo-lism has been found increased at occipital, temporal, frontal lobes and cerebellum. Changes have been identified at neurotransmitters like GABA, NA, serotonine, colecys-tokinine, but none them alone has been found responsible. Neuroendocrinologically, it has been suggested that there are some abnormalities at HPA modulating mechanisms and GH feedback mechanism. Neurobiological puzzle of GAD could not have been sol-ved yet and this has been causing difficulties in diagnosis and treatment.
Keywords: generalized anxiety disorder, neuroendocrinology, neuroanatomy, neurobiol-ogy
*Profesör, ‹stanbul Üniversitesi T›p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal›, [email protected] **Araflt›rma Görevlisi, ‹stanbul Üniversitesi T›p Fakültesi, Çocuk Psikiyatri Anabilim Dal›, [email protected] Yaz›flma Adresi: ‹Ü Cerrahpafla T›p Fakültesi Psikiyatri AD. 34303 K. M. Pafla-‹stanbul
A
AY
YG
GIIN
N A
AN
NK
KS
S‹‹Y
YE
ET
TE
E B
BO
OZ
ZU
UK
KL
LU
U⁄
⁄U
U
N
NÖ
ÖR
RO
OB
B‹‹Y
YO
OL
LO
OJJ‹‹S
S‹‹N
NE
E G
G‹‹R
R‹‹fi
fi
ÖZET
Yayg›n anksiyete bozuklu¤unun (YAB) nörobiyolojik sebeplerine dâir yap›lan çal›flmalar-da birçok parametrede de¤ifliklik bulunmas›na karfl›n, bulgularçal›flmalar-dan hiç biri biyolojik belirteç (marker) niteli¤inde de¤ildir. Anksiyete durumunda beyin kan ak›m› (BKA) ve serebral glükoz metabolizmas›nda de¤ifliklikler saptanm›flt›r. Anksiyete ile BKA aras›nda, ›l›ml› anksiyetede BKA’n›n artt›¤›, fliddetli anksiyetede BKA’n›n düfltü¤ü ters bir “U” iliflkisi oldu¤u düflünülmektedir. Serebral glükoz metabolizmas› oksipital temporal ve frontal lobda ve serebellumda artm›fl olarak bulunmufltur. YAB’de gama amino-bütirik asid (GABA), noradrenalin, NA, serotonin (5-HT), kolesistokinin gibi nörotransmitterlerde de de¤ifliklikler saptanm›fl fakat hiç biri tek bafl›na sorumlu bulunamam›flt›r. Nöroendokrin olarak da HPA ekseni düzenleyici mekanizmalar›nda anormallikler oldu¤u, GH geri-bildirim mekanizmas›nda bir bozukluk olabilece¤i öne sürülmektedir. YAB’nin nörobiyolo-jik bilmecesi hâlen ayd›nlat›lamam›fl olup, bu da tan› ve tedavide zorluklara yol açmak-tad›r.
Anahtar Kelimeler: yayg›n anksiyete bozuklu¤u, nöroendokrinoloji, nöroanatomi, nörokimya
yonda bölgesel ve global aktiviteler-de bâz› aktiviteler-de¤ifliklikler oldu¤unu vur-gulamaktad›r. YAB hastalar› ile sa¤-l›kl› kontrol grubu karfl›laflt›r›ld›¤›n-da, istirahatte global veya bölgesel kan ak›m› önemli bir fark gösterme-mektedir. Anksiyetenin, beyin kan ak›m› (BKA) ve metabolizma art›fl›y-la iliflkili oldu¤unu düflündüren hay-van deneyi bulgular› da vard›r (Shar-ma 1986). Öte yandan, anksiyete
hâ-linde beynin pek çok bölgesinde, BKA’da azalma göz-lenir (Rodriguez ve ark. 1989, Zohar ve ark. 1989). Ancak, bu araflt›rmalar›n hepsi kronik anksiyeteli ve-ya zâten anksiyöz hasta gruplar›nda ve-yap›ld›¤›ndan, popülasyonun ne kadar YAB ölçütlerine uydu¤u be-lirsizdir.
Hem YAB hem de di¤er anksiyete bozuklu¤u olan hastalarda yap›lan çal›flmalarda, anksiyete ile BKA aras›nda bir “ters U iliflkisi” oldu¤u düflünülmektedir (Wilson ve ark. 1993). Yâni, ›l›ml› anksiyetede BKA artmakta, fliddetli anksiyetede BKA azalmaktad›r. Böylesine bir iliflki biçimi ve anksiyete s›ras›nda BKA’ya etki eden çok say›da etkenin mevcudiyeti (uyar›lm›fll›k düzeyi, sempatik tonüs, parsiyel CO2 bas›nc›) çal›flmalarda neden farkl› sonuçlar elde edil-di¤ini aç›klayabilir.
Temel (baseline) metabolik durum pozitron emisyon tomografisi (PET) kullan›larak serebral glü-koz metabolizmas› ile ölçülebilir. Bu oran oksipital, temporal ve frontal loblar ile serebellumda normâl kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmaktad›r (Drevets 1998, Mayberg 1999). Buna karfl›n, depres-yonlu hastalarda limbik sistemde (singulat, kaudat ve talamus) frontal loblarda ve bazal gangliyonlarda se-rebral metabolizman›n düflük oldu¤u gösterilmifltir. ‹rritabilite çal›flmalar›nda YAB hastalar› bazal gangli-yon aktivitesinde artma sergilerken, depresgangli-yon has-talar›n›n düflük bazal gangliyon aktivitesi ve düflük sa¤ pariyetal metabolizmas›na sâhip oldu¤u bildiril-mifltir (Reiman ve ark. 1989, Hyman 1990).
S›n›rl› olsa da, bu veriler Obsesif Kompulsif Bo-zukluk’taki (OKB) oldu¤u gibi YAB’de de beyin kan dolafl›m›n›n hiperaktif olabilece¤ini öne sürmekte-dir. Ayr›ca, talamus dikkatle incelenmifl olup, burada görülen metabolik aktivitedeki art›fl›n›n YAB’nin kli-nik özelliklerinden biri olan afl›r› irritabiliteyi aç›kla-yabilecek bir kan›t olabilece¤i düflünülmektedir (Buchsbaum ve ark. 1987).
Oksipital lob da, bu konuda üzerinde durulmas› gereken önemli bir nöroanatomik bölgedir. Oksipi-tal lob beyinde en yüksek benzodiazepin (BZD) re-septör yo¤unlu¤una sâhip olan bölgelerden birisidir. YAB olan hastalar›n topografik elektroansefalografi (EEG) haritalar› ile sa¤l›kl› kontrol grubunun oksipi-tal bölge farkl›l›klar› bulundu¤u, BZD verilmesiyle hem bu EEG de¤iflikliklerinin hem de PET’de sapta-nan artm›fl oksipital korteks metabolizmas›n›n
azal-d›¤› bildirilmifltir. Söz konusu bu PET çal›flmas›nda, tedavi ile oksipital korteksteki metabolik düflüfle ek olarak, bazal gangliyonlar ile talamusta rölatif bir me-tabolizma art›fl› saptanm›flt›r; ayn› zamanda temporal lobun di¤er bölgelerinde, girus singulariste, bazal gangliyonklardaki metabolik faâliyette de azalma ol-maktad›r (Grillon ve ark. 1987, Buchsbaum 1987). Aktif görevler esnâs›nda bazal gangliyonlar ve sa¤ pa-riyetal lobdaki metabolik oran nispeten yükselmekte ancak, limbik bölge veya kortekste bu olmamaktad›r. Ayr›ca, BZD’lerle tedavi oksipital korteksin, limbik sistemin ve bazal gangliyonlar›n metabolizmas›n› dü-flürmektedir. Genel olarak tablo hâlâ net de¤ildir, an-cak yukar›da belirtilen bulgular YAB’de bazal gangli-yonlar ve çeflitli kortikal bölgeler üzerinde daha çok çal›fl›lmas› gerekti¤ine iflaret etmektedir.
Anksiyetenin bir parças› olan afl›r› uyar›lma hâli-nin sürdürülmesinde frontal lobun faâl olmas›, pref-rontal lobotomi veya lökotominin fliddetli ve kronik anksiyeteyi azaltmas›, prefrontal bölgede BZD resep-tör yo¤unlu¤unun yüksek olmas› prefrontal kortek-sin de anksiyete oluflumunda rolünün bulundu¤unu düflündürmektedir (Wilson ve ark. 1993, Graeff ve ark. 1990).
Normâl gönüllülerdeki PET çal›flmalar›nda, ›l›ml› anksiyetenin frontal korteksin metabolik faâliyetin-de art›fla yol açt›¤› ancak, daha flidfaâliyetin-detli anksiyetenin metabolik faâliyette azalmaya neden oldu¤u gösteril-mifltir. Buna karfl›l›k, OKB’de sol orbito-frontal ve bi-lateral prefrontal metabolizma art›fl› saptanm›flt›r (Reiman ve ark. 1989, Baxter 1987). YAB ve beklenti anksiyetesi gibi daha “psiflik” anksiyete biçimlerinde prefrontal korteks, hippokampus ve amigdala gibi fi-logenetik aç›dan daha yeni olan yap›lar›n önemli rol oynad›¤› ileri sürülmüfltür. Anksiyete oluflumunda frontal korteksin katk›s› gösterilse de, YAB için bu görüfl ve sonuçlar›n ne ölçüde geçerli oldu¤u belir-sizdir (Graeff ve ark. 1990).
18 YAB vak’as›nda beynin anatomik alanlar›n›n sa¤l›kl› kontrollerle karfl›laflt›r›ld›¤› bir araflt›rmada, çeflitli koflullarda serebral metabolizma ölçümleri ya-p›lm›flt›r: Deneklere herhangi bir görev verilmeyen koflullarda YAB vak’alar›nda kontrollere k›yasla oksi-pital, temporal ve frontal lob metabolizmalar›nda ar-t›fl (Alk›n ve Alptekin 1995), “edilgen gözleme” de-ney koflullar›nda bazal gangliyonlar›n mutlak meta-bolizmas›nda azalma ve serebellar/serebral
metabo-Afl›r› ‹rritabilite
Talamus
Motor Gerilim Bazal Ganglion
Frontal/Singular Korteks Endifle Temporal Lob ‹nsula
Anatomik Degifliklikler fiekil 1 + + +
-lik oranlar›nda kontrollere k›yasla bir art›fl oldu¤u gözlenmifltir. Deneklerin dikkat faâliyetini art›ran ak-tif bir “ödev yapmalar›” hâlinde bazal gangliyon me-tabolizmas›nda ve sa¤ pariyetal lob metabolizmas›n-da anlaml› bir art›fl saptanm›flt›r (Buchsbaum ve ark. 1987).
YAYGIN ANKSİYETE BOZUKLUĞU’NDA NÖROKİMYA
GAMMA AM‹NO BÜT‹R‹K AS‹T (GABA): Beyinde-ki esas inhibitör nörotransmitterdir. GABA reseptör-leri bloke oldu¤unda anksiyete artar ve örne¤in BZD ile stimüle edildi¤inde anksiyete azal›r. Merkezî BZD reseptörlerinin duyarl›l›¤› sakkadik göz hareketleri-nin ölçülmesi yoluyla incelenmifltir. Serî göz hareket h›z› ponstaki superior kollikulustan kontrol edilir ve BZD etkisine duyarl›d›r. YAB’de bu reseptörlerin du-yarl›l›¤›n›n azald›¤› ancak, bu azalman›n Panik Bo-zuklu¤u’na (PB) k›yasla daha düflük oldu¤u bildiril-mifltir (Cowley ve ark. 1991).
YAB’da platelet ve lenfosit BZD ba¤lanma bölge-lerinde duyarl›l›k azalmas› da saptanm›flt›r. Diaze-pam ile tedaviden sonra reseptör ba¤lanmas› normâ-le dönmektedir (Weizman ve ark. 1987, Ferrarese ve ark. 1990).
YAB tan›l› 10 hasta ile ayn› say›da sa¤l›kl› gönül-lerde reseptör ba¤lanmas›n› mukayese etmek ama-c›yla yeni bir BZD reseptör ligand› ile S-Pozitron Emisyon Tomografisi kullan›lan bir araflt›rmada sol temporal kutupta radyoligand ba¤lanmas›nda önem-li bir düflme kaydedilmifl, PB’de de ayn› bulgunun mevcut oldu¤u vurgulanm›flt›r (Tiihonen ve ark. 1997). Ancak, PB’den farkl› olarak, sa¤ prefrontal korteksteki ba¤lanmada bir art›fl görülmemifltir. Ça-l›flmac›lar bu bulgunun YAB’yi PB’den ay›ran bir bul-gu oldu¤unu ve büyük olas›l›kla endojen BZD ago-nizmas›n›n azalmas›yla aç›klanabilece¤ini vurgula-m›fllard›r. Bu sonucun serebral hipoperfüzyondan kaynaklanma olas›l›¤› düflüktür. Alternatif aç›klama, reseptörlerin beta-karbolin gibi endojen invers BZD agonistlerince meflgûl edilmesi olabilir (Tokunaga ve ark. 1997).
Fraktal analiz kullan›ld›¤›nda YAB hastalar›nda sol hemisferdeki BZD reseptörlerinin sa¤l›kl› kiflilere göre daha homojen da¤›ld›¤› söylenebilir (Tokunaga ve ark. 1997). Tiihonen ve arkadafllar› (1993) kan perfüzyonu, metabolizma ve reseptör yo¤unlu¤un-daki bölgesel heterojenitenin canl›n›n adaptasyonu-nu sürdürmesinde gerekli oldu¤uadaptasyonu-nu ve anksiyetede bu yetene¤in kayboldu¤unu söylerler.
BZD ve GABA reseptörleriyle ilgili araflt›rmalar çok yenidir. Ancak, bâz› saptamalar da vard›r. Örne-¤in BZD’lerin anksiyolitik ve antiepileptik etkileri bütün reseptörleri de¤il, küçük bir reseptör fraksiyo-nunu etkileyerek sa¤lanabilir. Buna karfl›l›k, ataksi ve hâf›za bozuklu¤unun ortaya ç›kmas› için nispeten fazla say›da reseptörün iflgâl edilmesi gereklidir. Bel-ki de her bir nöron üzerindeBel-ki reseptör da¤›l›m› ve
say›s› farkl›d›r; bâz› nöronlar çok yo¤un reseptör ta-fl›rken, di¤erleri daha az say›da reseptör tafl›r. O ne-denle antiepileptik ve anksiyolitik ilâçlar bu resep-törlerin yo¤un olarak yer ald›¤› nöronlar› etkileyerek ifllev göstermektedir (Breier ve ark. 1988, Cahrney 1985).
BZD reseptörleri ile GABA aras›ndaki iliflki “üç durum hipotezi” ile aç›klanmaya çal›fl›lm›flt›r. BZD reseptörü ortamda kendilerine ba¤lanan bir ligand yoksa GABA reseptörü üzerinde etkisizdir. Buna kar-fl›l›k, ortamda agonistler varsa GABA-A reseptörleri-nin faâliyeti artar. ‹nvers agonistlerde ise azal›r. Bu etkilerini GABA reseptörlerinin konfigürasyonunu de¤ifltirerek yaparlar. “‹ki durum modelinde” ise ago-nistler BZD reseptörlerine reseptör aktif konumday-ken ba¤lan›rlar ve onu stabilize ederek iki farkl› du-rumdaki reseptörün aktif konumda kalmas›n› sa¤lar-lar. Böylece GABA’n›n kendi reseptörüne ba¤lanma-s› kolaylaflt›r›lm›fl olur. ‹nvers agonistler ise reseptö-rün inaktif konumuna ba¤lan›r, onu stabilize eder ve GABA reseptörüne GABA’n›n ba¤lanmas›n› engeller. Özet olarak, YAB’de büyük bir olas›l›kla GABAerjik otoreseptör duyarl›l›¤› azalmas›na ba¤l› GABA ifllev azalmas› söz konusudur. Zamanla GABA’n›n NA üs-tündeki inhibitör etkisinin kalkmas›yla noradrener-jik afl›r› bir faâliyet ortaya ç›kt›¤› varsay›lmaktad›r (Breier ve ark. 1988).
NORADRENALİN (NA)
YAB hastalar›nda katekolamin ifllevlerindeki olas› de¤ifliklikleri araflt›ran pek çok yay›n vard›r (Potter 1983, Sevy 1989). Bunlar NA son ürünü 3-metoksi 4-hidroksi-fenilglikol’ü (MHPG) ölçen çal›flmalar veya provokasyon testleridir. NA bafll›ca lokus seruleus ol-mak üzere beyin sap› hücrelerinden menfle al›r ve tüm ön beyine projekte olur. Dikkat, uyar›lma, ö¤-renme ve emosyonel davran›fl üzerine etkilidir.
Daha önceleri yap›lan bir çal›flmada YAB hastala-r›nda plâzma NA de¤iflikliklerinin kan›t› bulunama-m›flt›r. Katekol-O-metil transferaz (COMT), mono amin oksidaz (MAO) ve dopamin beta hidroksilaz (DBH) seviyelerini de¤erlendiren bir çal›flmada YAB olan hastalar ile kontrol grubu aras›nda bir fark bulu-namam›flt›r (Charney ve ark. 1989).
Bununla beraber, depresyonlu hastalarda yap›lan daha yeni bir çal›flmada, plâzma NA seviyeleri karfl›-laflt›r›ld›¤›nda, melânkolik özellikli depresyonlu has-talarda melânkolik özellikli olmayan depresyonlu hastalardan daha yüksek plâzma NA seviyeleri oldu-¤u, YAB olan hastalarda melânkolik özellikli olmayan depresyonlu hastalardan daha düflük, buna karfl›n kontrol grubundan daha yüksek plâzma NA seviyele-ri oldu¤u tespit edilmifltir. Sâdece melânkolik özellik-li depresyonlu hastalar ise kontrol grubundan önem-li farkl›l›k göstermifllerdir.
Bu sonuçlar YAB’de sempatik hiperaktivitenin söz konusu oldu¤u düflüncesini desteklemektedir. Bu konudaki çal›flmalar devam etmektedir.
Klonidin Testleri: Klonidin bir alfa2 adrenerjik reseptör agonistidir ve noradrenerjik reseptör du-yarl›l›¤›n› de¤ifltirmek amac›yla kullan›labilir. Sa¤l›k-l› insanlarda klonidin GH saSa¤l›k-l›verilmesini stimüle eder fakat YAB’si olan kiflilerde klonidin’e karfl› GH cevab› azalm›flt›r (Abelson 1991). Bunun, YAB’de kronik merkezî noradrenerjik aktivite art›fl› sonucu oluflan alfa2 reseptör afla¤›ya-ayarlanmas›na (down-regulation) m›, yoksa anormâl bir GH geri-bildirim mekanizmas›na m› ba¤l› oldu¤u henüz bilinmemek-tedir.
Ayr›ca, bir alfa2antagonisti olan yohimbin veril-mesiyle NA seviyesi artar, anksiyete ortaya ç›kar, plâzma MHPG düzeylerinde yükselme olur. Yohim-bin’in bu etkileri lokus seruleustaki presinaptik alfa2 reseptörleri üzerinden gerçekleflir. Alprazolam yo-himbine ba¤l› MHPG art›fl›n› inhibe eder, ancak bu-nu imipramin gerçeklefltirememifltir. Bir alfa2 resep-tör agonisti olan klonidin ise MHPG düzeyini düflü-rür. Klonidin bunu alfa2 otoreseptörlerini uyararak noradrenalinin presinaptik bölgeden daha fazla sal›-verilmesine engel olur ve böylece MHPG azal›r. ‹sti-rahat halinde YAB olan hastalardaki katekolamin plâzma düzeyi ve metaboliti olan MHPG kontrol gru-bundan farkl› de¤ildir. Bu, katekolaminlerin y›k›lma-s›ndan sorumlu enzimler için de geçerlidir (Charney ve ark. 1989).
SEROTONİN SİSTEMİ
Birçok pre- ve post-sinaptik 5-HT reseptörü ta-n›mlanm›flt›r. 5-HT1Ave 5-HT2gibi en az›ndan iki tâ-nesi YAB’yle iliflkilendirilmifltir. Her ne kadar anksi-yetede rolü oldu¤unu biliyorsak da, günümüzde YAB’deki sorunun bu transmitterin fazlal›¤›ndan ve-ya eksikli¤inden kaynakland›¤›n› söylemek güçtür. Öte yandan, hâl-i haz›rda serotonerjik ilâçlar›n etki mekanizmalar›n› da tam aç›kl›¤›yla ortaya koymak mümkün olmam›flt›r.
BOS’daki (beyin-omurilik s›v›s›) 5-HT düzeyleri normâl kontrollerle k›yasland›¤›nda YAB’de düflük gözükmektedir. Ancak m-klorofenilpiperazin ile 5-HT reseptörlerinin aktivasyonu YAB’li hastalarda anksiyete ve öfke benzeri tepkileri artt›rmaktad›r (Brewerton ve ark. 1995).
Depresyon ve anksiyete basit bir 5-HT fazlal›¤› ve-ya eksikli¤i olarak düflünülemez; zîra eldeki kan›tlar bu bak›mdan çeflitli çeliflkilerle doludur. 5-HT’nin ro-lünü anlayabilmek için serotonerjik sistemin ne ka-dar karmafl›k oldu¤unu göz önünde bulundurmak gerekir. Burada birbirinden ileri derecede farkl› çe-flitli reseptör alt tiplerinin efllik etti¤i anatomik yollar vard›r. Bu karmafl›kl›k serotonerjik sistemin farkl› fiz-yolojik ifllevler üzerinde çok say›da rol oynad›¤› izle-nimini vermektedir. Ayr›ca, serotonin ifllevindeki bo-zukluklar›n semptomlara nas›l yol açabildi¤ini anla-yabilmek için, serotoninin mediatörlü¤ünü üstlendi-¤i normâl fizyolojik süreci anlam›fl olmak gerekir. Bu-rada savafl-savafl tepkisi, lökomotor k›lavuz, bellek
gi-bi ön beyindeki sâgi-bit iflleve sâhip, farkl› sinirsel dev-releri etkileyen serotonin alt sistemlerinin tesbiti önerilmektedir. Serotonin bu devrelerin tehlike, teh-dit veya stres anlam›na gelen kaç›nd›r›c› uyaranlar-dan sak›n›lmas›n›, bunlar›n sona erdirilmesini veya asgariye indirilmesini gerçeklefltiren operasyonlar›n üzerinde etkilidir (Deakin 1998).
Parsiyel bir 5-HT1A agonisti olan buspiron’un YAB’deki etkilili¤inin nedeni, presinaptik otoresep-törlerin uyar›lmas› yoluyla serotonin salg›lanmas›n›n engellenmesi veya postsinaptik reseptör ifllevinin uyar›lmas› yoluyla olabilir (Brawman-Mintzer ve ark. 1997).
5-HT2gibi di¤er serotonin reseptör alt tipleri de YAB’de rol oynamaktad›r. Amitriptilin ve klorimipra-min gibi bâz› antidepresanlar 5-HT2Areseptörlerinin antagonistidir ve etkili anksiyolitiklerdir.
5-HT2Cantagonistleri, bir 5-HT2agonisti olan m-CPP’yi (m-klorofenilpiperazin) inhibe ederek, anksi-yolitik özellikler tafl›yabilir. Ayr›ca seçici serotonin geri al›m inhibitörlerinin (SSRI) ve MAO‹’lerinin uzun süreli kullan›m› bu reseptörü duyars›zlaflt›rabi-lir ve bu da bunlar›n anksiyetedeki etkilili¤ini aç›klar (Lucki 1996).
5-HT tafl›y›c› sistemi regüle eden genin polimor-fizmi anksiyeteyle iliflkili kiflilik özelliklerinin bir k›s-m›n› aç›klayan genetik bulgulard›r ve YAB’de 5-HT’ nin rol oynad›¤› fikrini destekler (Lesch ve ark. 1996).
Anksiyetede 5-HT disregülasyonu söz konusudur, BZD’lerin serotonin düzeylerinde de¤iflikli¤e neden olduklar› gösterilmifltir ve ilginç olarak anksiyolitik de¤il de sedatif etkilerinin serotonin üzerinden ger-çeklefltirildi¤i ifâde edilmektedir. (Nutt ve ark.1990) Anksiyetede serotonerjik ifllevin de¤erlendirilme-sine yönelik en önemli çal›flmalar provokasyon test-leri ile yap›lanlard›r. Provokasyon çal›flmalar› hastaya 5-HT’yi art›ran veya azaltan bir ilâç verilmesi ve sonu-cun gözlenmesine dayan›r. Bunun için en s›k kullan›-lan madde veya ilâçlar triptofan, 5-HO-triptofan, klo-rimipramin, fenfluramin, m-CPP, ritanserin’dir. Pro-vokasyon testlerinde klinik gözlem, endokrin de¤er-lendirmeler, BOS’ta ve trombositlerde 5-HT metabo-litlerinin ölçümü yap›labilir. Bunlardan m-CPP, 5-HT üzerinden etkili bir antidepresan olan trazodon’un metabolitidir. Normâl veya hasta olsun m-CPP veri-len kiflilerde anksiyete ortaya ç›kar. Triptofan para-doksal bir etkiyle anksiyojen etki yerine sedatif bir etki yarat›r. Baflka bir serotonin antagonisti olan me-tergolin de anksiyete yaratan provokatör bir ilâçt›r.
KOLESİSTOKİNİN (CCK)
Bu peptid nörotransmitter beyinde yüksek oran-da bulunur. GABA, 5-HT, NA sistemleriyle yayg›n bir flekilde etkileflime girer. ‹nsanda anksiyete de modü-latör bir rol oynad›¤› düflünülmektedir, ancak yeterli kan›t bulunamam›flt›r. CCK’n›n beta reseptör tipinin agonisti olan pentagastrin enjeksiyonu ile YAB
hasta-lar›nda kontrol grubuna nazaran daha fazla panik ata-¤› geliflir, ancak bu durum PB olan hastalardaki panik ataklar›ndan daha azd›r (Brawman-Mintzer ve ark. 1997).
YAYGIN ANKSİYETE BOZUKLUĞUNDA NÖROENDOKRİNOLOJİ
Hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni aktivasyonu normâl strese cevap mekanizmas›n›n önemli bir bile-flenidir. Bununla birlikte nöroendokrin bozukluk hakk›nda teorik kanaâte ra¤men YAB hastalar›nda CRF (kortikotrpin sal›verici faktör) seviyeleri gibi plâzma kortizol seviyelerinin de normâl oldu¤u gös-terilmifltir (Roy-Byrne ve ark. 1991).
Bu eksenin son ürünü serbest kortizolün taban (baseline) plâzma düzeyleri YAB hastalar›nda kont-rol grubuna göre daha yüksek de¤ildir. Ancak DST gi-bi eksenin bütünlü¤üne yönelik provokasyon yön-temleri YAB hastalar›n›n %38’inde düzensiz bir tep-kiye yol açmaktad›r. Bu durum HPA ekseninin dü-zenleyici mekanizmalar›nda anormâllik ve YAB has-talar›nda depresyon hastalar›na k›yasla daha düflük bir oranda anormâl stres tepkileri düflündürtmekte-dir (Avery ve ark. 1985 ve Brawman-Mintzer ve ark. 1997).
SONUÇ
YAB’nin nörobiyolojik bilmecesi hâlâ çözüleme-mifltir. Ancak, istirahatteki ölçümler YAB’li hastalar›n normâl kontrol grubundan farks›z oldu¤unu, buna karfl›n stres stimulusuna karfl› tepkilerinin anormâl oldu¤unu ortaya koymufltur. Bu anormâllikler NA, 5-HT, GABA ve CCK (kolesistokinin) tafl›y›c› sistemleri ile HPA aks› ve bâz› psikofizyolojik tepkileri kapsa-maktad›r.
Bu bulgular Gray’in “davran›flsal inhibisyon siste-mi” olarak adland›rd›¤› nöroanatomik modeli ile ör-tüflmektedir. Bu modele göre tehdit ba¤lant›l› stimu-lusun de¤erlendirilmesi (ceza, beklenen bir ödülün verilmemesi gibi) septohippokampal bölgede ger-çekleflmektedir. Tehdidin mevcudiyeti davran›flsal inhibisyon sistemini harekete geçirmekte ve sonuç-ta da düzenli sürekli davran›fllar artmaksonuç-ta veya bast›-r›lmaktad›r. Bu durum YAB gibi inatç› anksiyete du-rumlar›na benzemektedir. Septohippokampal böl-geye yönelik serotonerjik ve noradrenerjik girdiler bu sistemi daha da aktive etmektedir (Gray 1988). Ancak bu teorinin bir çok eksi¤inin bulundu¤u ve ciddi sonuçlara var›lmadan önce insanlar üzerinde çok say›da araflt›rma yap›lmas› gerekti¤i belirtilmek-tedir.
YAB hastalar›ndaki potansiyel biyolojik belirteç-leri belirlemeye yönelik çal›flmalar oldukça azd›r. Bu çal›flmalar›n verileri di¤er anksiyete bozuklu¤u olan kiflilerle yap›lan araflt›rmalarla k›yasland›¤›nda ise bizleri henüz belli bir sonuca götürmemifltir. Tan›da kesinlik olmay›fl›, zay›f tedavi uygulamalar› ve az sa-y›da çal›flman›n oluflu ilerlemeleri engellemektedir.
KAYNAKLAR
Abelson JL, Glitz D, Cameron OG, Lee MA, Bronzo M, Cur-tis GC. Blunted growth hormone response to clonidi-ne in patients with geclonidi-neralized anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry. 1991; 48:157-162.
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statisti-cal Manual of Mental Disorders, Fourth Edition - DSM-IV. American Psychiatric Association, Washington, DC. 1994.
Avery Dh, Osgood, Ishiki DM, Wilson LG, Kenny M, Dun-ner DL. The DST in psychiatric outpatients with gene-ralized anxiety disorder, panic disorder, or primary af-fective disorder. Am J Psychiatry 1985; 142:844-848. Baxter LR Jr, Phelps ME, Mazziotta JC, Guze BH, Schwartz
JM, Selin CE. Local cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder. A comparison with ra-tes in unipolar depression and in normal controls. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:211-218.
Brawman-Mintzer O, Lyiard RB. Biological basis of genera-lized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl 3):16-25.
Brewerton TD, Lydiard RB, Johnson Mr, CFS serotonin: di-agnostic and seasonal differences. In: New Research and abstracts of the 148th meeting of the American Psychiatric Association; Miami, Fla, 1995, Abstract NR385:151.
Buchsbaum MS, Wu J, Hairen, Hazlett E, Ball R, Katz M, So-kolski K, Langunas-Solar M, Langer D. Positron emissi-on tomography assessment of effects of benzodiazepi-nes on regional glucose metabolic rate in patients with anxiety disorder. Life Sci 1987; 40:2393-4000. Charney DS, Wood SW, Heninger GR.Noradrenerjik
func-tion in generalized anxiety disorder: effects of yohim-bine in healthy subjects and patients with generalized anxiety disorder. Psychiatry Res 1989; 27:173-182. Cowley DS, Roy-Byrne PP, Hommer DW. Benzodiazepine
sensitivity in anxiety disorders. Biol Psychiatry 1991; 29:57A.
Deakin JWF. 5HT receptors subtypes in depression, In: Bevan P, Cools Ar, Archer T, eds. Behavioural Pharma-cology of 5-HT. Hillsdale, Lawrence Erlbaoum Associ-ates, 1989. p. 179-204.
Deakin JWF. Roles of serotininergic systems in escape, avoidance and other behaviours. In: Cooper SJ. Ed. Theory in Psychopharmacol Vol. 2. New York, Acade-mic Press, 1983. p. 149-193.
Deakin JWF. Strickland PL, Dixon J, Percival C, Gater R, Goldberg D. Social stress, steroid levels, 5HT and dep-ression. J Psychopharmacol 1997; 11 (suppl) 3:A93. Ferrarese C, Appollonio I, Frigo M. Decreased density of
benzodiazepine receptors in lymphocytes of anxious patints: reversal after chronic diazepam treatment. Ac-ta Psychiatr Scand 1990; 82:169-173.
Gilette GM, Garbutt JC, Prange AJ. Anxiety and thyroid axis. In: Burrows GD, Roth M, Noyes RJr (eds.). Hand-book of Anxiety, Vol.3. Amsterdam, Elsevier Science Publishers, 1990. p. 365-379.
Guimares FS, Kohem CL, Gus G. A simple simulated pub-lic speaking test for evaulating anxiolytic drugs. Braz J Med Biol Res 1989; 22:1083-1089.
Lesch K-P, Bengel D, Heils A. Association of anxiety-rela-ted traits with a polymorphism in the serotonin trans-porter gene regulatory region. Science 1996; 274: 1527-1531.
Lucki I. Serotonin receptor specifity in anxiety disorders. J Clin Psychiatry 1996; 57 (suppl 6):5-10.
Nutt DJ, George DT. Serotonin and anxiety. Burrows GD, Roth M, Noyes RJr, (eds). Handbook of Anxiety, Vol 3. Amsterdam, Elseiver Science Publishers, 1990. p. 189-221.
Rodriguez G, Cogorno P, Gris A, Marenco S, Mesiti C, No-bili F, Rosadini G. Regional cerebral blood flow and anxiety: a correlation study in neurologically normal patients. J Cereb Blood Flow Metab. 1989; 9:410-416. Roy-Byrne PP, Cowley DS, Hommer D, Ritchie J,
Greenb-latt D, Nemeroff C. Neuroendocrine effects of diaze-pam in panic and generalized anxiety disorders. Biol Psychiatry 1991; 30:73-80.
Sevy S, Papadimitrou GN, Surmont DW, Goldman S, Mend-lewicz J. Noradrenergic function in generalized anxi-ety disorder, major depressive disorder, and healthy subjects. Biol Psychiatry 1989; 15-25:141-52.
Tiihonen J, Kuikka J, Rasansen P. Cerebral benzodiazepi-ne receptor binding and distribution in gebenzodiazepi-neralized anxiety disorder: a fractal analysis. Mol Psychiatry 1997; 1:463-471.
Tokunaga M, Ida I, Higuchi T, Mikuni M. Alterations of benzodizepine receptor binding potential in anxiety and somatoform disorders measured by (123)I-loma-zenil SPECT. Rad Med 1997; 15:163-169.
Uecker A, Reiman EM, Schacter DL, Polster MR, Cooper LA, Yun LS, Chen K. Neuroanatomical correlates of implicit and explicit memory for structurally possible and impossible visual objects. Learn Mem 1997; 4:337-355.
Weizman R, Tanne Z, Granek M. Peripheral benzodiazepi-ne binding sites on platelet membrabenzodiazepi-nes are increased during diazepam treatment of anxious patients. Eur J Pharmacol 1987; 138:289-292.
Wilson WH, Mathew RJ. Cerebral blood flow and metabo-lism in anxiety disorders. In: Hoehn-Saric R, McLeod DR (eds.), Biology of Anxiety Disorders. Washington DC American Psychiatric Press Inc, 1993. p. 1-60. Zohar J, Insel TR, Berman KF, Foa EB, Hill JL, Weinberger
DR. Anxiety and cerebral blood flow during behavi-oral challenge. Dissociation of central from peripheral and subjective measures. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:505-510.
