Olgu Sunumu / Case Report
Öz
Gebelik döneminde kullanılan ilaçlar fetüsü ve yenidoğanı etkilemek-tedir. Bu yazıda, gebeliği süresince epilepsi tanısı ile valproik asit ve karbamazepin kullanan bir annenin yenidoğan bebeğinde gözlenen bulgular sunuldu. Olguda bu ilaçların kullanımına bağlı olduğu düşü-nülen hiponatremi, beslenme sorunu, çekilme sendromu bulguları ile birlikte hipomagnezemi ve 4 mm çapında atriyal septal defekt saptan-dı. Gebelikte karbamazepin ve valproik asit kullanımına bağlı birçok yan etki bildirilmiştir. Bu ilaçların gebelikteki kullanımlarına bağlı bili-nen yan etkilerine ek olarak bilgilerimize göre hipomagnezemi bulgu-su daha önce bildirilmemiştir. Bebekte saptanan hipomagnezeminin bu ilaçların kullanımına bağlı olduğu düşünüldü.
(Turk Pediatri Ars 2016; 51: 114-6)
Anahtar Kelimeler: Çekilme sendromu gebelik, hipomagnesemi, karbamazepin, valproik asit, yenidoğan
Abstract
The usage of drugs during pregnancy affect the fetus and the new-born. In this report, we present findings from a newborn baby, whose mother was epileptic, and was under the treatment of valproic acid and carbamazepine during pregnancy. We have found symptoms of withdrawal syndrome, hyponatremia and feeding problem, which was most probably related to exposure to the mentioned drugs. We have also diagnosed hypomagnesaemia and atrial septal defect 4 milime-ters in diameter. There are already many reports about the side effects of valproic acid and carbamazepine usage during pregnancy. To the best of our knowledge, hypomagnesaemia has not yet been reported as a side effect. We think that hypomagnesaemia is also related to the usage of antiepileptics. (Turk Pediatri Ars 2016; 51: 114-6)
Keywords: Carbamazepine, hypomagnesaemia, newborn, pregnan-cy, valproic acid withdrawal syndrome
114
Gebelikte annenin karbamezepin ve valproik asit
kullanımına bağlı hipomagnesemi ve çekilme sendromu
Withdrawal syndrome and hypomagnesaemia and in a newborn exposed to valproic acid and
carbamazepine during pregnancy
Mehmet Satar1, Kadir Ortaköylü2, İnci Batun2, Hacer Y. Yıldızdaş1, Ferda Özlü1, Hüsnü Demir3, Ali Kemal Topaloğlu4
1Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Neonatoloji Bilim Dalı, Adana, Türkiye 2Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Adana, Türkiye
3Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı, Adana, Türkiye 4Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Adana, Türkiye
Yazışma Adresi / Address for Correspondence: Mehmet Satar, E-posta / E-mail: msatar@cu.edu.tr Geliş Tarihi / Received: 06.07.2015 Kabul Tarihi / Accepted: 28.12.2015
©Telif Hakkı 2016 Türk Pediatri Kurumu Derneği - Makale metnine www.turkpediatriarsivi.com web adresinden ulaşılabilir. ©Copyright 2016 by Turkish Pediatric Association - Available online at www.turkpediatriarsivi.com
DOI: 10.5152/TurkPediatriArs.2016.3142
Giriş
Antiepileptik bir ilaç olan karbamazepinin birincil etki mekanizması voltaja duyarlı sodyum kanallarının dur-durulması yolu ile olmaktadır. Bu şekilde hiperaktif si-nir membranlarını stabilize ederek tekrarlanan nöronal boşalmayı engeller. Ayrıca antidiüretik hormon (ADH) salınımını uyararak, suyun geri emilimi arttırır (1). Epi-leptik annelerde gebelik süresince kullanımında plasen-ta yoluyla geçerek feplasen-tal dokularda birikime neden olur. Doğum öncesi karbamazepine maruz kalan bebeklerde dismorfik yüz görünümü, kraniyofasiyal ve kalp anoma-lileri, spina bifida, intrauterin büyüme geriliği,
yenido-ğan döneminde bulantı, kusma, beslenme sorunları ve çekilme sendromu bulguları bildirilmiştir (2, 3).
Diğer bir antiepileptik ilaç olan valproik asitin ise te-mel etki mekanizmasının gabaerjik yolakların güçlen-dirilmesine bağlı olduğu düşünülmektedir. İntrauterin maruziyetinde bebekte fasiyal dismorfizme ve ekstre-mitelerde çok sayıda malformasyonlara neden olduğu bildirilmiştir. Ayrıca meningomiyelosel, spina bifida gibi nöral tüp defektlerine neden olabilir (4).
Burada gebeliği süresince karbamazepin ve valproik aside maruz kalmış çekilme sendromu bulguları ile
bir-likte hipomagnezemi ve atriyal septal defekti olan bir yenidoğan olgusu daha önce bildirilmemiş bulguların görülmesi nedeniyle sunulmuştur.
Olgu
Doğum öncesi öyküsünden annenin yaklaşık yedi yıldır epilepsi hastası olduğu, beş sene boyunca karbamaze-pin kullandığı, nöbet sayısı artınca yanına valproik asit eklendiği, son iki yıldır karbamazepin ve valproik asidi beraber kullandığı öğrenildi. Gebeliği süresince de kar-bamazepin 2x400 mg (Tegretol 400 mg tablet), valpro-ik asit sabah 500 mg akşam 750 mg (Convulex 500 mg tablet) kullanmıştı. Annenin gebeliği süresince nöroloji ve kadın doğum polikliniklerinin izlemlerine düzenli olarak gittiği öğrenildi. Aylık karbamazepin ve valproik asit düzey ölçümlerinde en yüksek valproik asit düze-yi 74,5 mmol/mL en düşük düzey ise 41,5 mmol/mL olarak bulunmuş, karbamezapin düzeyleri tedavi edici aralıkta ölçülmüştü.
Olgu 28 yaşında sağlık problemi olmayan baba ile 24 yaşında epilepsi hastası annenin ikinci gebeliğinden 39. gebelik haftasında sezaryen ile doğurtuldu. Ağırlı-ğı 3540 gr, boyu 47 cm, baş çevresi 34 cm idi. Doğar doğmaz ağlamadı, siyanotikti. Kalp tepe atımı 100/dak. altındaydı. Otuz saniye süreli pozitif basınçlı ventilas-yon sonrası kalp tepe atımı >100/dak. oldu. Apgar skoru birinci ve beşinci dakikalarda 6-7 olarak değerlendirildi. Bebek doğumundan sonra Yenidoğan Yoğun Bakım Birimi’ne alındı. Fizik bakısında ateş: 36,50C, nabız:
142/dak., solunum sayısı: 68/dak., kan basıncı: 68/34(48) mmHg, genel durumu kötü, inleme, çekilme ve tre-morları vardı. Akciğer sesleri dinlemekle kaba idi. Kalp sesleri ritmikti ve 2/60 sistolik üfürümü vardı. Genital
bakısında haricen erkek görünümünde ve normaldi, sağ testis ele gelirken, sol testis ele gelmedi.
Kapiler kan gazında pH= 7,2, pCO2= 67 mmHg, HCO3= 20,6 mmol/L, BE= -1,6 mmol/L, Na= 143 mmol/L, K= 4,9 mmol/L, iCa= 1,57 mmol/L, kan şekeri= 58 mg/dL, Hct= %43 idi. Yatışında bakılan kan sayımında özellik yoktu. Bebek nazal CPAP’e (continuous positive airway pressu-re) bağlandı. Hastaya ilk gününden itibaren yenidoğan yoksunluk ölçeği (Finnegan ölçeği) 12 saat ara ile yapıldı (5). Belirgin tremorları olan hastaya 0,1 mg/kg midozo-lam damariçi uygulandı. Ağızdan beslenemeyen bebeğe total parenteral beslenme başlandı. İzleminde karbon-dioksit seviyeleri ilk 24 saatte geriledi. Kan gazı izlemi ikinci gününde normal bulunan hasta nazal CPAP’ten
çıkarıldı. Elektrolit izlemlerinde doğumunun ikinci gü-nünde Na düzeylerinde düşme saptandı. Sodyum dü-zeyleri tedrici olarak 129 mmol/L’ye kadar düştü (139-134-131-130-129 mmol/L). Hastanın parenteral sıvıdan aldığı sodyum miktarı arttırıldı. Üç gün süre ile ek 5 mEq/kg’dan Na alan hastanın değerleri beşinci günün-den sonra normal değerlerde izlendi. İkinci gün bakılan biyokimya tetkiklerinde BUN= 16 mg/dL, kreatinin: 0,80 mg/dL, AST= 35 U/L, ALT= 9 U/L, Na= 131 mmol/L K= 4,3 mmol/L Ca= 7,9 mg/dL Mg= 1,72mg/dL (normali 1,8-2,5 mg/dL) idi. Magnezyum değeri düşük bulunan bebeğe üç gün 50 mg/kg magnezyum desteği yapıldı. Hastanın valproik asit ve karbamazepin kan düzeyleri tedavi edici aralığın altında idi. İlk günde 11 puan olan skor, 2.-3. günde 8 puana, sonraki günlerde düşerek 3 puana geriledi. Bir haftadan sonra yoksunluk belirtileri saptanmadı. Bebek dördüncü günden itibaren ağızdan beslenmeye başlandı. Ekokardiyografisinde küçük se-kundum ASD (4 mm), patent foramen ovale ve aortic isthmusta “shelf” görüldü. Karın ultrasonografisinde hidronefroz görülmedi; hafif derecede pelvikalisiyel ka-lınlaşma saptandı. Ağızdan beslenen, yaşamsal bulguları dengeli olan bebek poliklinik izlemine alınarak ve öne-rilerle 14. gününde taburcu edildi. Yazılı hasta onamı olgunun ailesinden alındı.
Tartışma
Annenin kullandığı birçok ilaç gebelik döneminde fe-tüsü etkilemektedir. Annenin epilepsi gibi ciddi sağlık probleminde kullanmak zorunda olduğu ilaçlardan antiepileptiklerin de fetüste ve yenidoğan döneminde sorunlara yol açtığı bildirilmiştir (2-4). Burada gebeliği süresince valproik asit ve karbamazepin alan bir anne-nin yenidoğan bebeğinde görülen yoksunluk sendro-mu bulguları ve bu ilaçlara bağlı olduğu düşünülen ek bulgular sunulmuştur.
Bu konuda yapılan deneysel çalışmalar ve olgu sunum-ları çoğunlukla tekli antiepileptik ilaç kullanan anne bebeklerini ele almakta iken; burada gebeliği süresin-ce ikili antiepileptik ilaç kullanan annenin bebeğindeki bulgular sunulmuştur. Bu olguda tanımlanan bulgular literatür verileri ışığında tartışılmıştır.
Doğum öncesi karbamazepine maruz kalan bebeklerde dismorfik yüz görünümü, kraniyal defektler, kalp ano-malileri, spina bifida, intrauterin büyüme geriliği, yeni-doğan döneminde bulantı, kusma, beslenme sorunları, hiponatremi ve çekilme sendromu bulguları bildiril-miştir (6). Bizim olgumuzda da çekilme sendromu
bul-115 Turk Pediatri Ars 2016; 51: 114-6 Satar ve ark. İntrauterin karbamazepin-valproik asit etkisi
guları, beslenme sorunu, hiponatremi ve kalp anomalisi olarak sekundum ASD saptandı. Doğum sonrası dö-nemde çekilme sendromuna bağlı olan ilk saatlerden başlayıp ilk üç günde giderek belirginleşen ve bir hafta içinde kaybolan tremorlar görüldü.
Doğum öncesi dönemde valproik asite maruz kalan be-beklerde yüzde dismorfizm, çeşitli doğuştan anomaliler, nörogelişimsel bozukluklar ve çekilme sendromu bulgu-ları bildirilmiştir (7-9). Bizim olgumuzda kalp anomali-si dışında başka anomali gözlenmemiştir. Gebeliğinde valproik asit ve fenitoin kullanan bir annenin bebeğinde doğum sonrası ilk günlerde saptanan siyanoz ve çekil-melere ek olarak tekrarlayan hipoglisemi atakları bildiril-miştir (10). Bizim olgumuzda doğumu izleyerek ilk saat-lerde solunum sıkıntısı saptandı ve belirgin hipoglisemi saptanmadı.
Ayrıca olgumuzda hipomagnezemi saptandı. Bu bul-gunun daha önce bildirilmiş olgularda gözlenmediği dikkati çekti. Bebekte hipomagnezemiye neden olabi-lecek annede diyabet ya da toksemi gibi bir durumun olmayışı, bebekte intrauterin büyüme geriliği, erken doğum, polisitemi gibi bir durumun saptanmaması ve hipomagneziminin kısa süreli tedavi ardından düzel-mesi gibi nedenler bu bebekteki hipomagnezeminin annenin kullandığı antiepileptik ilaçlara bağlı olabile-ceğini düşündürdü.
Burada gebeliği süresince karbamazepin ve valproik asit alan annenin bebeğinde yenidoğan döneminde gözle-nen bulgular sunulmuştur. Bebekte görülen tremorla-rın, doğum sonrası ilk saatlerdeki solunum sıkıntısı-nın, hipomagnezeminin, kalp anomalisinin gebelikte kullanılan karbamazepin ve valproik asite bağlı olduğu düşünüldü. Bu bebekte daha önce tanımlanmamış hi-pomagnezemi bulgusu dikkat çekici idi.
Hasta Onamı: Yazılı hasta onamı bu çalışmaya katılan
hasta-ların ebeveynlerinden alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Dış bağımsız.
Yazar Katkıları: Fikir - M.S.; Tasarım - K.O., İ.B.; Denetleme
- M.S.; Kaynaklar - M.S., H.Y.Y., F.Ö.; Veri Toplanması ve İşle-mesi - K.O., İ.B., H.D.; Analiz ve Yorum - M.S., A.K.T.; Literatür Taraması - M.S., K.O., İ.B.; Yazıyı Yazan - M.S., K.O.; Eleştirel İnceleme - H.Y.Y., F.Ö., A.K.T.
Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemişlerdir.
Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek
al-madığını belirtmiştir.
Informed Consent: Written informed consent was obtained
from patients.
Peer-review: Externally peer-reviewed.
Author Contributions: Concept - M.S.; Design - K.O., İ.B.;
Su-pervision - M.S.; Funding - M.S., H.Y.Y., F.Ö.; Data Collection and/or Processing - K.O., İ.B., H.D.; Analysis and/or Interpre-tation - M.S., A.K.T.; Literature Review - M.S., K.O., İ.B.; Wri-ting - M.S., K.O.; Critical Review - H.Y.Y., F.Ö., A.K.T.
Conflict of Interest: No conflict of interest was declared by
the authors.
Financial Disclosure: The authors declared that this study has
received no financial support.
Kaynaklar
1. Ambrósio AF, da-Silva PS, Carvalho CM, et al. Mecha-nisms of action of carbamazepine and its derivatives, ox-carbazepine, BIA 2-093, and BIA 2-024. Neurochemical Research 2002; 27: 121-30. [CrossRef ]
2. Mølgaard-Nielsen D, Hviid A. Newer-generation antie-pileptic drugs and the risk of major birth defects. JAMA 2011; 305: 1996-2002. [CrossRef ]
3. Elshama SS, Osman HE, El-Kenawy Ael-M, et al. Terato-genic effect of carbamazepine use during pregnancy in the mice. Pak J Pharm Sci 2015; 28: 201-2
4. Chandane PG, Shah I. Fetal valproate syndrome. Indian J Hum Genet 2014; 20: 187-8 [CrossRef ]
5. Zimmermann-Baer U, Nötzli U, Rentsch K, et al. Finne-gan neonatal abstinence scoring system: normal values for first 3 days and weeks 5–6 in non-addicted infants. Addiction 2010; 105, 524-8. [CrossRef ]
6. Karataş Z, Karataş A, Özlü T, et al. Bicuspid aortic valve and severe aortic stenosis in a newborn exposed to car-bamazapine during pregnancy. J Turk Ger Gynecol Assoc 2014; 15: 259-61. [CrossRef ]
7. Bromley R, Weston J, Adab N, et al. Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev 2014; 10: CD010236. [CrossRef]
8. Rodríguez-Pinilla E, Mejías C, Prieto-Merino D, et al. Risk of hypospadias in newborn infants exposed to valproic acid during the first trimester of pregnancy: a case-cont-rol study in Spain. Drug Saf 2008; 31: 537-43. [CrossRef ]
9. Jentink J, Loane MA, Dolk H, et al. Valproic acid monot-herapy in pregnancy and major congenital malformati-ons. N Engl J Med 2010; 362: 2185-93. [CrossRef ]
10. Çoban D, Kurtoğlu S, Akın MA, Akçakuş M, Güneş T. Neonatal episodic hypoglycemia: a finding of valproic acid withdrawal. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2010; 2: 92-4.[CrossRef ]
116
Turk Pediatri Ars 2016; 51: 114-6 Satar ve ark. İntrauterin karbamazepin-valproik asit etkisi
