G‹R‹fi
“Probiyotik” Yunanca'da “yaflam için” anlam›na ge-len ve uzun y›llardan beri çeflitli flekillerde kullan›lan bir kelimedir (1). “Probiyotik” terimi ilk olarak 1954 y›l›nda Ferdinand Vergin taraf›ndan antibiyotik ve flora üzerinde etkili di¤er antimikrobiyal madde-lerin patojen olmayan bakterimadde-lerin yararl› (“Probioti-ka”) etkileriyle iliflkisinin anlat›ld›¤› “Anti- und
Pro-biotika” isimli makalede kullan›lm›flt›r (2). 1965 y›-l›nda Lilly ve Stillwell taraf›ndan protozotonlar tara-f›ndan üretilen ve ortamdaki di¤er mikroorganizma-lar›n geliflmesini teflvik eden maddeler dikkate al›na-rak probiyotikler, “di¤er mikroorganizmalar›n gelifl-mesini stimüle eden mikroorganizmalar” olarak ta-n›mlanm›flt›r (3). Yine ilk olarak hayvan büyümesini destekleyici yem katk›s› olarak 1970'li y›llarda kul-lan›lm›fl ve “hayvanlar›n intestinal mikrobiyal den-gesini gelifltirerek onlara yararl› olan canl› mikrobi-yal yem katk›lar›” olarak tan›mlanm›fllard›r (4).
Pro-P robiyotikler ve Gastrointestinal Sa¤l›¤a Etkileri
O¤uz GÜRSOY(*), Özer KINIK(*), ‹bak GÖNEN(**)
(*) Ege Üniversitesi, Ziraat Fakültesi, Süt Teknolojisi Bölümü, Bornova, ‹zmir
(**) Süleyman Demirel Üniversitesi, T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastal›klar› ABD, Isparta
ÖZET
‹nsan sa¤l›¤› ve gastrointestinal mikroflora aras›ndaki iliflkiler son y›llarda üzerinde çok durulan bir konudur. Birey gastro-intestinal floras›n›n dengesinin çeflitli sebeplerle bozulmas› rotavirüs diyaresi, antibiyotik kullan›m›yla ortaya ç›kan diyare, seyahat diyaresi ve kolon kanseri gibi çeflitli gastrointestinal hastal›klarla sonuçlanabilmektedir. Fonksiyonel g›dalar en ba-sit flekilde temel beslenmenin yan›nda sa¤l›k yararlar› olan g›dalar olarak tan›mlanmaktad›r. Söz konusu fonksiyonel ürünle-rin oldukça önemli bir k›sm›n› probiyotikler oluflturmaktad›r. Probiyotikler, intestinal mikrobiyal dengeyi sa¤layarak ve gelifl-tirerek konak sa¤l›¤›na yararl› etkiler sa¤layan canl› mikrobiyal g›da katk›lar›d›r. Probiyotik tüketiminin yararl› etkilerinin gösterilmesi için yap›lan araflt›rmalar, intestinal sa¤l›¤›n gelifltirilmesi, immün sistemin modülasyonu, laktoz intolerans› ve konstipasyon semptomlar›n›n hafifletilmesi ve kanser risklerinin azalt›lmas› konular›na yönelmifltir. Bu makalede probiyotik bakterilerin gastrointestinal sa¤l›k üzerine etkileri yeni literatür bilgileri ›fl›¤›nda tart›fl›lm›flt›r.
Anahtar Kelimeler: Gastrointestinal sistem, probiyotik, diyare, kanser, immün sistem SUMMARY
Probiotics and Their Effects on Gastrointestinal Health
The interactions of the gastrointestinal microflora with human health has been the subject of considerable debate in recent years. Disruption of the ecologic equilibrium of the normal intestinal flora may result in gastrointestinal diseases such as ro-tavirus diarrhea, antibiotic associated diarrhea, traveller's diarrhea and colon cancer. Functional foods, which are used in prevention and treatment of some intestinal diseases, are defined as “foods that may provide health benefits beyond basic nut-rition”. Probiotics are constituted an important part of functional foods. Probiotics are live microbial food supplements that beneficially affect the host by improving its intestinal microbial balance. Some of the claims for which research supports a be-nefical effect of probiotic consumption include: improving intestinal tract health, enhancing the immune system, reducing symptoms of lactose intolerance and costipation, and reducting risk of certain cancers. This article discusses the impact of probiotic bacteria on different gastrointestinal diseases from a wide perspective by using new literature data.
Key words: Gastrointestinal tract, probiotic, diarrhea, cancer, immun system
‹letiflim : O¤uz Gürsoy
biyo-tiklerin en çok kabul gören tan›mlar› Roy Ful-ler taraf›ndan 1989 y›l›nda “tüketici sa¤l›¤›na birey-lerin intestinal mikrobiyal dengesini koruyarak veya gelifltirerek yararl› olan canl› mikrobiyal g›da katk›-lar›d›r” fleklinde yap›lm›flt›r (5). Bu tan›m 1998 y›-l›nda Salminen ve ark. (6) taraf›ndan “insan ve hay-vanlar›n sa¤l›¤›n› gelifltirmek için tasarlanan g›da, yemler yada besinsel katk›lardaki canl› mikrobiyal preparatlar” olarak de¤ifltirilmifltir
Günümüzde en yayg›n olarak kullan›lan probiyotik-ler laktobasilprobiyotik-lerdir (7). Buna gerekçe olarak probiyo-tiklerin olumlu etkilerine ait ilk bilimsel teorilerin laktobasiller ile ilgili olmas› gösterilmektedir (7, 8). 1903 y›l›nda “fagosit” teorisi ile Nobel Ödülü alan Rus biyolog Elie Metchnikoff, yafllanman›n ba¤›r-saklardaki bakterilerin neden oldu¤u kronik-pütre-faktif bir zehirlenme oldu¤unu ileri sürmüfltür. Metc-hnikoff, günlük diyetlerinin düzenli bir parças› ola-rak laktobasil içeren yo¤urt yiyen Bulgar'lar›n fark edilir derecede uzun ömürlü olduklar› bulgusuna da-yanarak laktik asit bakterilerinin ömrü uzatt›klar› yo-lundaki teorisini ileri sürmüfltür. O günlerde ba¤›rsak sistemindeki zararl› bakterilerin say›s›n›n, laktik asit bakterilerinin enjeksiyonu yolu ile azalt›labilece¤i teorisi insanlarda bir duyarl›l›k yaratm›fl ve bunun bir sonucu olarak yo¤urt tüm dünyada popüler bir g›-da maddesi durumuna gelmifltir (8, 9).
Probiyotik olarak kullan›lacak mikroorganizmalar›n sahip olmas› gereken çeflitli özellikler Tablo 1'de ve-rilmifltir (7, 10, 11). Bu özelliklerden belki de en önemlisi gastrointestinal sistem boyunca canl›l›klar›-n› korumalar›canl›l›klar›-n› sa¤layan düflük pH, safra tuzlar› ve
pankreatik enzimlere olan dirençleridir. ‹ntestinal mukoza yüzeyindeki reseptörlere ba¤lanabilme, im-mün modülasyonun sa¤lanmas›, patojenlerin resep-törlere tutunmas›n› önleme, çeflitli nedenlerle hasar görmüfl mukozan›n iyilefltirilmesi ve k›sa süreli ko-lonizasyonun uzat›lmas› için önemlidir. Probiyotik-lerin insan orijinli olmas› spesifik sa¤l›k yararlar›n› gösterebilmeleri ve konak ile di¤er muhtemel iliflki-leri için gerekli olabilir. Yine probiyotikiliflki-lerin insan sa¤l›¤›na herhangi bir zarar vermemesi yani kulla-n›m güvenli¤ine sahip olmas› gerekmektedir. Zira son y›llarda yap›lan çal›flmalarda baz› probiyotik mikroorganizmalar›n (Lactobacillus rhamnosus, L. paracasei gibi) potansiyel patojeniteleri tespit edil-mifl ve ürün haz›rlanmas›nda kullan›lacak probiyotik mikroor-ganizmalar›n bu aç›dan dikkatle de¤erlendi-rilmesi gereklili¤ine dikkat çekilmifltir (12). Konu il-gili olarak 1995 y›l›nda yap›lan Laktik Asit Bakteri-leri Endüstriyel Platformu Uluslararas› Toplant›-s›'nda sadece probiyotik özellikleri gösterilmifl olan bakteri sufllar›n›n g›da katk›s› olarak kullan›mlar› önerilmifltir (13, 14). Yine FAO/WHO taraf›ndan in-san tüketimi için kullan›lacak probiyotik mikroorga-nizmalar›n sa¤l›¤a yararl› etkilerinin gösterilmesi ve bunlar›n GRAS (genel olarak güvenli bilinen) statü-sünde olmas› gerekti¤i bildirilmektedir (15).
Tablo 1. Pobiyotiklerin bafll›ca özellikleri
Özellik Pankreatik enzimler, asit ve safra tuzlar›na direnç ‹ntestinal mukozaya tutunabilme
‹nsan orijinli olma
Dokümante edilmifl sa¤l›k yararlar› Güvenlik
‹yi teknolojik özellikler
Ya r a r
o ‹ntestinal sistemde canl›l›¤› sürdürebilme o ‹mmün sistemin modülasyonu o Patojenlerin tutunmas›n› önleme o Hasarl› mukozan›n iyilefltirilmesi o K›sa süreli kolonizasyonun uzat›lmas› o Konakç› ile spesifik interaksiyonlar o Olas› sa¤l›k etkilerinin do¤rulanmas› o Tüketici için sa¤l›k riskinin olmamas› o Stabilite
o Endüstriyel düzeyde üretilebilme o Oksijene toleran
‹ntestinal Mikroflora ve Fonksiyonu
‹nsan vücudunda bulunan solunum sisteminin yüzey alan› yaklafl›k bir futbol sahas› büyüklü¤ünde iken, gastrointestinal sistemin alan› yaklafl›k bir tenis kor-tu (200-250 m2) büyüklü¤ündedir (16). Yine ba¤›r-sak lümenindeki mikrobiyal hücre say›s› insan vücu-dundaki ökaryotik hücre say›s›n›n yaklafl›k 10 kat› kadard›r (17). Gastrointestinal sistemin mukoza yü-zeyi akci¤er yüyü-zeyinden daha küçük olmas›na karfl›n fonksiyonu komplekstir. ‹nsan›n normal intestinal floras› intestinal içeri¤in gram› bafl›na yaklafl›k 1012
mikroorganizmadan oluflmaktad›r ve bu flora 400'ün üzerinde bakteri türünü içermektedir (18,19). Söz konusu bakteri floras›n›n büyük bir bölümünü anae-rop bakteriler oluflturmaktad›r. ‹nsan ve hayvanlarda intestinalp floradaki önemli bakteri cinsleri, toplam anaerop bakteri say›s›n›n s›ras›yla % 30 ve %20'sini oluflturan, Bacteroides ve Bifidobacteria cinsleridir (6).
‹ntestinal mikrofloran›n bafll›ca rolü, ba¤›rsak siste-minin üst k›s›mlar›nda sindirilemeyen karbonhidrat-lar› enerji kayna¤› olarak kullanmakarbonhidrat-lar› ve dolay›s›y-la fermente etmeleridir. Fermantasyon için kuldolay›s›y-lan›- kullan›-lan bafll›ca substratlar üst gastrointestinal sistemde sindirilemeyen karbonhidratlard›r. Bu substratlar, selüloz, hemiselüloz, pektinler ve gumlar gibi çözün-meyen polisakkaritler ile niflastadan oluflmaktad›r. Fermantasyonda kullan›labilen di¤er karbonhidrat kaynaklar›, sindirilemeyen oligosak-karitler, çeflitli flekerler ve fleker alkolleridir. Bunlar›n d›fl›nda, pro-teinler ve amino asitler de kolon mikrofloras›n›n ge-lifliminde etkili olabilmek-tedir. Bu tip azotlu bile-flikleri ise ço¤unlukla bakterilerin lizisi sonucu a盤a ç›kan bakteri proteinleri ve yan› s›ra elastin, kollojen ve albümin oluflturmaktad›r. Pankreatik enzimler ise bu tip bilefliklerden azot oluflumunu sa¤lamaktad›r. Bakteri sekresyonlar›, lizis ürünleri, deforme olmufl epitel hücreleri ve müsinler de fermantasyon subs-tratlar› olarak kal›n ba¤›rsaktaki mikrobiyal floray› oluflturan mikroorganizmalar›n fermantasyonda oy-nad›¤› rolün d›fl›nda çok say›da farkl› mekanizma ile insan sa¤l›¤›na katk›da bulunmaktad›r. ‹ntestinal mikrofloran›n geliflimi gastrointestinal sistemi istila eden patojen bakterilere karfl› koruma sa¤layan bari-yerin temel kayna¤›n› oluflturmaktad›r. Ba¤›rsak im-mün sistemi ile beraber intestinal mikrofloran›n
kompozisyonu koruyucu bir fonksiyon için dirençli bakterilere izin verir. Bunlar›n yan›nda ba¤›rsak mikrofloras› vitamin sentezi (özellikle B grubu vita-minler ve K vitamini) ve yabanc› bilefliklerin (xeno-biotikler) metabolize edilmesi için de son derece önemlidirler (6, 20).
Kompleks karbonhidratlar›n kolonda intestinal bak-teriler taraf›ndan fermente edilmesi sonucunda k›sa zincirli ya¤ asitleri (KZYA) ile H2, CO2ve metan gazlar› oluflmaktad›r (6, 18). Fermantasyon sonucu oluflan bafll›ca k›sa zincirli ya¤ asitleri olarak asetat, propionat ve bütirat iken fermantasyonun di¤er önemli yan ürünleri laktat, etanol, süksinat, format, valerat ve kaproat olara karfl›m›za ç›kmaktad›r. ‹zo-bütirat, 2-metil bütirat ve izovalerat gibi dallanm›fl zincirli ya¤ asitleri de amino asit katabolizmas›n›n ürünleri olarak kolonda oluflabilmektedir. Bunlar›n d›fl›nda proteinlerin bakterilerce metabolizma edil-mesiyle ortaya ç›kan di¤er yan ürünler toksik özel-liklere sahip NH3, fenoller, indoller ve aminlerdir (6).
Fermantasyon sonucu oluflan bütün KZYA'lar ba¤›r-sa¤›n son k›s›mlar›nda h›zl› bir flekilde absorbe edil-mekte (6, 18) ve bu durum tuz ve su abzorpsiyonunu stimüle etmektedir. Ard›ndan KZYA'lar ba¤›rsak epitel hücreleri, karaci¤er ve kaslarda metabolize edilmekte, bundan dolay› neredeyse idrarda hiç lunmamakta ve d›flk›da da çok düflük miktarlarda bu-lunmaktad›rlar. KZYA'nin en önemli özelliklerinden birisi intestinal epiteldeki beslenmeyle ilgili etkileri-dir. KZYA'nin beslenme ile ilgili karakteristikleri özellikle enteral ve paranteral yollarla beslenen has-talar ve patojen bakterilere karfl› mukozal savunma bariyerinin devaml›l›¤›n› sa¤lama aç›s›ndan önem tafl›maktad›r (6).
‹ntestinal floradaki söz konusu bakteriler intestinal mukoza ile stabil bir ekosistem oluflturmaktad›r. Bu denge, d›flar›dan gelen mikroorganizmalar›n elimi-nasyonunu sa¤layan “kolonizasyon direnci”ni sa¤lar (21). Herhangi bir antibiyotik tedavisi, potansiyel patojen mikroorganizmalar›n varl›¤›, Clostridium difficile'nin fazla miktarda geliflimi gibi baz› olaylar intestinal mikrofloran›n dengesini de¤ifltirmektedir. Bu de¤iflim antibiyotik kullan›m›na ba¤l› diyare (AAD), gastroenterit, akut diyareler, rotavirüs
diya-resi, seyahat diyadiya-resi, pelvik radyoterapi uygulama-s›na ba¤l› diyare gibi birçok gastrointestinal hastalar ve fonksiyon bozukluklar› ile sonuçlanabilmektedir. Laktoz ‹ntolerans›
Dünya üzerindeki yetiflkinlerin yaklafl›k 2/3'ü laktoz intolerans›ndan (yada laktozun sindirilememe-sin-den) dolay› s›k›nt›lar yaflamaktad›r. Laktoz intole-rans› özellikle Afrika ve Asya da s›k görülen bir ra-hats›zl›k iken Avrupa'da laktoz intolerans› görülme s›kl›¤› ülkelere göre %2'den (‹skandinavya) %70'e kadar (Sicilya) de¤iflim göstermektedir (22). Bilindi-¤i gibi laktoz (O-β-D-galaktopiranozil-(1➝4)- β-D-glukopiranoz) yaln›zca sütte bulunan ve galaktoz ve glukoz moleküllerinin β(1➝4) glikozidik ba¤› ile ba¤lanmas› sonucu oluflan indirgen bir disakkarittir (23). ‹nek sütünün laktoz içeri¤i ortalama 45 g/litre iken anne sütünde bu de¤er 70 g/litre'dir. Laktozun sindirilebilmesi için öncelikle aktif olarak absorbe edilebilen galaktoz ve glukoza hidrolize olmas› ge-rekmektedir. Bafll›ca intestinal laktaz (laktozaz), lak-taz-florizin hidrolaz (LPH) (EC 3.2.1.23-3.2.1.62) olup bu enzim özellikle ince ba¤›rsa¤›n üst k›s›mla-r›ndaki enterositlerin yüzeyindeki brush border'›n (ba¤›rsak epiteli yüzyindeki f›rça k›l› biçimindeki yap›lar) integral bir glikoproteinidir. Sözkonusu te-mel laktaz›n sentezinden sonra ilgili enzim glikoli-zasyon ve k›smi proteoliz ile hücre içinde de¤iflime u¤ramakta ve ard›ndan brush border'›n d›fl yüzeyle-rine transfer olmaktad›r. Laktaz-florizin hidrolaz›n en aktif oldu¤u k›s›m jejunumdur. Yetiflkinlerdeki laktoz intolerans›n›n en s›k görülen flekli “yetiflkin ti-pi hipolaktazya” (adult type hypolactasia) d›r. Bu durum, yafl ile birlikte laktaz-florizin hidrolaz sevi-yesinin fizyolojik olarak düflmesinden kaynaklan-maktad›r (24). Öte yandan baz› sindirim sistemi has-tal›klar› (akut gasroenterit, giardiyaz ya da askaryaz gibi parazit hastal›klar›, Crohn hastal›¤›, Çölyak has-tal›¤›, radyasyona ba¤l› ba¤›rsak iltihab›, Karsinoid sendrom, Whipple sendromu, Kwashiorkor, kemote-rapi ve baz› kanser türleri) ya da antibiyotik kullan›-m› gibi baz› terapi tipleri de ba¤›rsak mukozas›n›n normal yap›s›n› bozarak sekonder laktaz eksikli¤ine neden olabilmektedir (25, 26, 27).
E¤er ba¤›rsaklarda laktaz aktivitesi yoksa ya da dü-flükse sindirilmeden kalan laktoz osmotik dengeyi
bozarak ba¤›rsak içinde s›v› ve elektrolit birikmesine neden olur. Geniflleyen ba¤›rsaklarda hareketlilik ar-tar ve ishal ortaya ç›kar. Öte yandan serbest halde y›-k›lmadan kal›n ba¤›rsaklara ulaflan laktoz buradaki bakteriler taraf›ndan fermantasyona u¤rar ve hidro-jen, metan ve karbondioksit gazlar› ortaya ç›kar (27). Fazla miktardaki hidrojen hem ishali artt›r›r hem de gaz ve fliflkinlik baflta olmak üzere di¤er sindirim sis-temi yak›nmalar›na yol açar. Laktoz intolerans›n›n bafll›ca belirtileri, afl›r› gaz, fliflkinlik, bulant› ve su-lu ishal gibi sindirim sistemi yak›nmalar›d›r (6, 27). Yak›nmalar laktoz içeren besinleri ald›ktan 30-120 dakika sonra ortaya ç›kar. Baz› kiflilerde yak›nmalar fazla miktarda laktoz ald›ktan sonra ortaya ç›karken düflük konsantrasyonlarda (örne¤in 1 bardak süt al›-m›) yak›nma görülmeyebilir (27).
Laktoz intolerans›ndaki yararl› etkileri nedeniyle üzerinde en çok durulan probiyotik ürün yo¤urttur. Savaiano ve ark. (28) laktoz intoleransl› kiflilerde laktozun yo¤urttan, süte göre daha kolay absorbe edilebildi¤ini belirlemifl ve bu durumun muhtemel nedeninin yo¤urt bakterileri taraf›ndan laktozun in-traluminal sindirimi oldu¤unu bildirmifllerdir. Ou-wehand ve ark. (7) yo¤urtta bulunan bakterilerin, sindirimi takiben ince ba¤›rsakta safra tuzlar›n›n et-kisiyle lize olmas› sonucu bakteriyel laktaz›n serbest kalarak laktozu metabolize etti¤ini bildirmektelerdir. Zubillaga ve ark. (29) probiyotik olarak Lactobasil içeren ürünlerin tüketiminin beta-glukoronidaz, nit-roredüktaz ve azonitnit-roredüktaz gibi fekal bakteri en-zimlerinin aktivitesini azaltt›¤›n› rapor etmifllerdir. Buna ba¤l› olarak da kolon mikrofloras›n›n h›zl› bir flekilde adapte olarak ince ba¤›rsakta sindirilemeyen laktozun büyük bir bölümünü metabolize edebilece-¤i belirtilmektedir. Yap›lan bir çal›flmada B. longum ve Enterococcus durans’›n klinik preparasyonlar›n›n uzun süreli olarak hastalara verilmesinin laktoz into-leransl› hastalarda semptomlar› iyilefltirdi¤i bulun-mufltur (30).Bifidobakteriler ve di¤er probiyotik bakterilerin bulundu¤u süt ürünlerinin tüketimi s›ra-s›nda ortaya ç›kan bakteriyel β-galaktozidaz enzimi ile laktozun ba¤›rsak sisteminde parçalanmas› laktoz into-lerans›n› hafifletmekte ya da önleyebilmektedir (19, 24). Bununla beraber yap›lan bir çok çal›flmada, fermente süt ürünleriyle birlikte al›nan baz› laktik asit bakterilerinin laktaz intolerans›n› hafifletici
etki-lerinin bulunmad›¤› yönündeki bulgular da unutul-mamal›d›r (24). Zira L. rhamnosus gibi baz› probiyo-tik bakteriler laktozu fermente edememektedir (7). Diyare
Diyare (ishal), ba¤›rsakta peristaltik hareketlerin art-mas›, emilimin azalmas› ve/veya sekresyonun artma-s› sonucu d›flk› miktar›n›n fazlalaflmaartma-s› ile günlük d›flk› say›s›n›n artmas› ve d›flk› k›vam›n›n bozularak yumuflak ve sulu bir görünüm almas› olarak tan›m-lanmaktad›r. Günde 3 defadan fazla sulu d›flk›lama ishal olarak kabul edilmektedir. Yaln›zca s›k d›flk›la-ma, k›vam bozuk de¤ilse ishal say›lmaz. Ülkemizde infeksiyonlar ishallere yol açan nedenlerin bafl›nda gelmektedir. Geliflmekte olan ülkelerde 0-2 yafl aras› çocuklarda akut ishallerin yaklafl›k %50'sini rotavi-rüs, %25'ini Escherichia coli, %10'unu Salmonella ve Shigella infeksiyonlar› oluflturmaktad›r (31). 1980'li y›llarda dünya genelinde (Çin ve Latin Ame-rika hariç) 4.6 milyon kiflinin ölüm nedeni olan diya-renin kontrolü için sonraki y›llarda büyük gayret sarf edilmifltir. Günümüze kadar yap›lan çal›flmalar›n bir sonucu olarak 1980'li y›llarda 4.6 milyon olan 5 yafl alt›ndaki çocuklarda diyareye ba¤l› ölümlerin say›s›-n›n günümüzde yaklafl›k 1.5 milyona düfltü¤ü tahmin edilmektedir. ‹lk olarak 1979'da uygulanmaya baflla-nan oral rehidrasyon terapisi, sonraki y›llarda diyare-li hastal›klar›n kontrolü için uygulanan programlarda önemli bir yer bulmufltur (32). Konunun önemine bi-naen, son y›llarda diyareli hastal›klar›n önlenmesi ve tedavinde probiyotiklerin kullan›m potansiyellerinin de¤erlendirilmesine olan ilgi de artm›flt›r.
Genel olarak probiyotiklerin diyarenin önlenmesi ve tedavisindeki rolleri ile ilgili potansiyel mekanizma-lar; (i) immün sistemin uyar›lmas›, (ii) intestinal epi-tel hücrelerdeki reseptörlere ba¤lanma ve besin ö¤e-leri için patojenlerle yar›fl, (iii) nisin gibi bakteriosin-lerin etkisi (elaboration), (iv) luminal pH'daki düflme ve (v) mukus üretiminin desteklenmesi olarak s›rala-nabilmektedir (33). Bu noktada, patojen bakterilerin müsinaz üretme kapasitesine sahip olmas›, viral di-yarede probiyotik tedavisinin üstünlü¤ünü k›smen aç›klayabilecek bir veridir (33).
Rotavirüs infeksiyonu durumunda klinik olarak, in-testinal mukoza k›smen zay›flamakta ve
gastrointes-tinal floran›n normal dengesi bozulmaktad›r. Bu du-rum iki aflamada diyarenin meydana gelmesine ne-den olmaktad›r. Bunlardan birinci safha ozmotik di-yare iken ikincisi afl›r› bakteriyel geliflmedir. Didi-yare tedavisi oral rehidrasyon ve probiyotik mikroorga-nizma kombinasyonlar›n›n kullan›lmas›n› kapsa-maktad›r (4). Akut rotavirüs diyaresinin önlenmesi ve tedavisiyle ilgili olarak hayvanlarda yap›lan çal›fl-malarda probiyotiklerin yararl› etkileri oldu¤u bu-lunmufl, yine çocuklarda yap›lan klinik çal›flmalarda umut verici sonuçlar al›nm›flt›r (16). Freitas ve ark. (34,35) probiyotik bakterilerin intestinal hücrelerde-ki rotavirüs infeksiyonun oluflumuna ethücrelerde-kisi ve mole-küler mekanizmas› üzerine çal›flm›fllard›r. HT-29 MTX hücreleri L. casei DN-114 001'in gelifliminden sonra elde edilen kültür süpernatantlar› ile inkübe edildi¤inde rotavirüs infeksiyonun çok önemli bir fle-kilde inhibisyonu tespit etmifllerdir. Çal›flmalar›n so-nunda araflt›rma-c›lar, ilgili probiyotik bakterinin ro-tavirüsler üzerine bafll›ca etki mekanizmas›n›n, bak-teriye ait çözünen faktörlerin ba¤›rsak yüzeyindeki glikolizasyonu de¤ifltirme (teflvik etme) kabiliyetin-de olmas› ve bu nekabiliyetin-denle rotavirüs reseptörünün yap›-s›n› de¤ifltir-melerine ba¤lam›fllard›r. Lactobacillus GG'nin (LGG) rotavirüs diyaresi üzerine etkileri çok çal›fl›lm›flt›r. 1-36 ayl›k toplam 287 çocuk üzerinde (140 çocuk plasebo grubu ve 147 çocuk LGG gru-bu), 10 Avrupa ilkesindeki 13 merkezde yürütülen bir araflt›rma projesinde, akut diyare vakalar›nda LGG kullan›m›n›n diyare üzerine etkisi incelenmifl-tir. Çal›flma sonucunda LGG verilen rotavirüs diya-reli çocuklar›n defekasyon süreleri 76.6 saatten 56.2 saate düflmüfl ve sulu d›flk›lama say›s›nda önemli azalmalar belirlenmifltir. Ayr›ca plasebo grubunda 7 günden daha uzun süren diyare vakas› oran› %10.7 bulunmufl iken LGG grubunda bu oran›n %2.7 oldu-¤u belirlenmifltir (36). Saavedra ve ark. (37) taraf›n-dan yap›lan çift körlü ve plasebo kontrollü bir çal›fl-mada, B. bifidum (1.9x108cfu/g toz bebek formülü) ve Streptococcus thermophilus (0.14x108 cfu/g toz bebek formülü) içeren bebek formülü ile beslemenin hastanede yatan çocuklar›n geçirece¤i akut diyare için koruyucu olabilece¤i bildirilmifltir.
Finlandiya, ‹talya, Polonya, Tayland, Pakistan, Es-tonya ve Peru gibi farkl› co¤rafi bölgelerde yap›lan çal›flmalarla ilgili olarak yay›nlanan çok say›daki
makalede, probiyotiklerin akut diyarelerin önlenme-sindeki yararl› etkileri bildirilmifltir (38). Genel ola-rak yap›lan çal›flmalar, rotavirüs diyaresinin tedavisi ve önlenmesinde probiyotiklerin yararl› rolleri oldu-¤unu göstermesine ra¤men, söz konusu uygulaman›n maliyetinin gözden kaç›r›lmamas› oldukça önem ta-fl›makta ve bu konuda çal›flmalar›n yap›lmas› gerek-mektedir (32). Geliflmifl ülkelerde rotavirüs diyaresi-nin yo¤un görüldü¤ü bölgelerde ve çocuklarda pro-biyotikler antidiyarel ajan olarak kullan›labilir. An-cak geliflmekte olan ülkelerde probiyotiklerin bu amaçla kullan›mlar› ekonomik problemler nedeniyle mümkün olma-yabilir.
Seyahat diyarelerinde antidiyarel ajan olarak probi-yotiklerin kullan›m› ile ilgili olarak farkl› çal›flmalar yap›lm›fl (39,40,41,42) ve yap›lan çal›flmalarda çelifl-kili sonuçlar al›nm›flt›r. Ancak bu durum kullan›lan probiyotik tür ve/veya sufllar›n›n farkl› olmas›, doz, probiyoti¤in verilme flekli, seyahat flartlar› gibi bir-çok farkl›l›ktan dolay› sürpriz bir sonuç olarak görül-memelidir. Oksanen ve ark. (39) taraf›ndan yap›lan çal›flma, Türkiye'nin güneyindeki iki farkl› noktaya seyahat eden 820 Finlandiya'l› turist üzerinde yürü-tülmüfltür. Çal›flmada turistlere dondurularak kuru-tulmufl Lactobacillus GG preparasyonu verilmesinin bütün yolculardaki diyare görülme s›kl›¤›n› %5.5 oran›nda azaltt›¤› belirlenmifl yine farkl› noktalara giden gruplardan birinde probiyotik preparasyonun diyareden koruma oran›n›n %39.5 oldu¤u bulunmufl-tur. Kollaritsch and Wiederman (40) L. acidophilus ve E. faecium SF68'›n Avustralya'l› turistlerde seya-hat diyaresi olufluna karfl› önemli derecede koruma sa¤lad›¤›n› tespit etmifllerdir. Yap›lan di¤er bir çal›fl-mada iki farkl› askeri bölge aras›nda nakledilen 282 Biritanya'l› askerin seyahat diyaresinden korunma-s›nda L. fermentum ve L. acidophilus'un (tüketim do-zu 1011 cfu/gün) ayr› ayr› etkileri incelenmifl ve her iki probiyoti¤inde diyare oluflumuna karfl› koruyucu bir etkisi olmad›¤› gözlenmifltir (41). Marteau ve ark. (25) seyahat diyaresinin önlenmesi ve tedavisinde probiyotiklerin kullan›m› ile ilgili olarak yap›lan ve baz›lar› yukar›da özetlenen çal›flmalar›n metodolojik hatalar içerdi¤ini ve olumlu etkiler için kan›tlar›n ol-dukça yetersiz oldu¤unu bildirmektedir. Yukar›daki çal›flmalar›n sonuçlar› ve konu ile ilgili yap›lan yo-rumlar de¤erlendirildi¤inde, baz› probiyotik
mikro-organizmalar›n yararl› etkileri olmas›na ra¤men, ko-nu ile ilgili kan›tlar›n artt›r›lmas› ve koko-nuko-nun farkl› probiyotik preparasyonlar›n farkl› flartlarda kullan›-m› gibi de¤iflik yaklafl›mlarla irdelenerek ayd›nlat›l-mas› için çok say›da klinik çal›flman›n yap›layd›nlat›l-mas› ge-rekti¤ini söyleyebiliriz.
Konstipasyon
D›flk›n›n (feçes) kuru, flert, normalden az ve geç ola-rak d›flar› at›lmas› hali konstipasyon olaola-rak tan›mlan-maktad›r (43). Konstipasyonda bu üç semptomda ge-nellikle bir arada bulunur. Normalde feçesin kuru-madde:su oran› 1:4 iken konstipasyonu olan bir kifli-de bu oran 1:3 civar›ndad›r. Konstipasyon ya d›flk›-n›n kolon içindeki ilerlemesinin gecikmesine veya d›flk›n›n rektumdan d›flar› at›lmas›ndaki gecikmeye ba¤l› olarak ortaya ç›kmaktad›r (43,44).
Konstipasyon bat› tarz› diyet (bitkisel lif içeri¤i dü-flük diyet) ve glutensiz diyetle beslenenlerde ve yafl-l›larda yayg›n olarak görülen bir sa¤l›k sorunudur (44). Yap›lan çal›flmalarda L. acidophilus NFCB 1748 (yo¤urt içersinde), L. casei Shirota ve Lactoba-cillus GG (fermente peyniralt› suyu içece¤i içersin-de) kullan›m›n›n konstipasyonun tedavisinde ve semptomlar›n›n hafifletilmesinde olumlu rolleri ol-du¤u tespit edilmifltir (10). Ouwehand ve ark. (7), probiyotik L. rhamnosus ve P ropionibacterium fre-udenreichii konbinasyonunun konstipasyon sorunu olan yafll›larda defekasyon s›kl›¤›n› artt›rd›¤›n› ve fe-kal enzim (azoredüktaz) aktivitesini düflürdü¤ünü bildirmifltir. Klinik çal›flmalarda probiotik B. anima-lis DN-173 010 suflunu içeren fermente süt ürünleri-ni tüketenlerin büyük bir bölümünde feçesin ba¤›r-saktan geçifl süresinin k›sald›¤› belirlenmifltir. 40 sa-atten daha uzun süreli toplam ba¤›rsak geçifl süresi-ne sahip yafll› gönüllülerde yap›lan bir çal›flmada, il-gili bifidobakteri suflunu içeren fermente sütü düzen-li bir flekilde tükenlerde geçifl (transit) süresi önemdüzen-li derecede k›salm›flt›r (45). Yine konu ile baflka bir ça-l›flma 50 ila 75 yafl aras› 200 yafll› üzerinde yürütül-müfltür. Orta düzey transit süresine sahip 100 kifliye (OTS=40-50 saat) ve yavafl transit süreli 100 kifliye (YTS > 50 saat) 2 hafta boyunca rastgele günlük 125 ve 250 g B. animalis DN-173 010 verilmifltir. Çal›fl-ma sonunda probiyotik preparasyon verilmesinin doz ile do¤ru orant›l› olarak transit süresini önemli
derecede k›saltt›¤› belirlenmifltir. Çal›flmada probi-yotik preparasyonun kesilmesinden sonra da uzunca bir süre pozitif etkilerin devam etti¤i görülmüfltür (46). Sa¤l›kl› gönüllülerde yap›lan çal›flmalarda da baz› probiyotik sufllar›n tedaviden sonraki 3. haftada da kolondaki transit süresini k›saltt›¤› belirlenmifltir. Bununla beraber kal›n ba¤›rsa¤›n merkez parças› için transit süresindeki art›fl yaln›zca kad›nlarda göz-lenmifltir (47). Kad›nlarda belirlenen bu etki baflka çal›flmalarla da do¤rulanm›fl ve ayr›ca probiyotik te-davisinin fekal materyal a¤›rl›¤›, pH, bakteri kütlesi ya da safra asitleri üzerine etki etmedi¤i de tespit edilmifltir. Ancak bu bulgular yaln›zca bir bakteri su-flunda elde edilmifltir ve bulgularla ilgili herhangi bir aç›klay›c› mekanizma da belirtilmemifltir (48). Bun-dan dolay› bu sonuçlar› de¤erlendirerek net bir sonu-ca varmak oldukça güçtür.
‹mmün Sistemin Uyar›lmas›
‹mmün sistemin bir parças› olan ba¤›rsa¤a ba¤l› len-foid dokular ba¤›rsaktaki bakteriler ya da besinsel antijenlerle iliflki içersindedirler. Bu iliflkiler humo-ral (antikor yan›t›na ba¤l›) ya da hücresel (T- ve B- hücrelerine ba¤l›) immün cevab›n ortaya ç›kmas› ile sonuçlanabilir. Hücresel fonksiyonun bir tedbiri olarak, T yada B hücrelerinin say›s›, sitokinlerin se-viyesi, antikor seviyesi ve fagositik aktivite immün sistemin durumunu karakterize etmek için s›kl›kla kullan›lmaktad›r (49,50).
Yap›lan çal›flmalarda oral yolla al›nan laktik asit bakterilerinin intestinal mukozada bulunan T lenfo-sitleri, CD4+hücreleri ve antikor salg›layan hücrele-rin say›lar›n› artt›rd›¤›, lenfosit proliferasyonu, dalak ve 2 mitojenik cevab›, do¤al öldürücü (killer) hücre aktivitesi, IL-1 (interlökin-1), TNF (tümör nekroz faktörü) ve IFN-≥ (interferon-≥) üretimini artt›rd›¤› ve yine antikor üretimi (IgA) ile fagositik aktiviteyi de artt›rd›¤› belirlenmifltir(49,51,52,53,54,55,56,57). Probiyotikler taraf›ndan immün cevab›n›n bu yollar-la artt›r›lmas›, patojen mikroorganizmayollar-lar›n neden oldu¤u infeksiyonlara karfl› direncin artmas›n› ve po-tansiyel olarak kanserin engellenmesini sa¤lamakta-d›r. Sekine (58) B. longum ve B. animalis'in fare pe-ritonal hücre-lerinde sitokinlerin (inflammatory cytokines) (IL-6, TNF-α) göreve gelmesini teflvik et-tiklerini belirlemifltir. Bir baflka araflt›rmada L. casei
Shirota'n›n (LcS) transplante edilebilen tümör hüc-releri üzerinde antitümör ve antimetastatik etkilere sahip oldu¤u ve farelerde kimyasal maddelerle tefl-vik edilen karsinogenezi bask›lad›¤› tespit edilmifltir. Çal›flmada LcS'nin IFN-γ, IL-1β ve TNF-α gibi çe-flitli sitokinlerin üretimini artt›rd›¤› ve bu durumun tümör gelifliminin inhibisyonu ile sonuçland›¤› belir-tilmifltir (59). Gönüllü insanlarda lökositler taraf›n-dan Escherichia coli'nin fagositozunun araflt›r›ld›¤› di¤er bir çal›flmada, B. lactis Bb12 içeren fermente süt ürünü ile 3 hafta beslenmenin fagositozu artt›rd›-¤› belirlenmifltir (60). Maassen ve ark. (61) taraf›n-dan 8 laktobasil paranteral yolla verilen bir antijene karfl› sitemik antikor cevaplar› ile beraber ba¤›rsak-taki IgA üreten plazma hücrelerinin aktivasyonu ve ba¤›rsak iltihab›n› önleyici sitokinlerin art›fl› aç›s›n-dan test edilmifltir. L. reuteri, L. brevis ve L. fermen-tum'un antijene karfl› (TNP-tavuk gama globulin) IgG cevab›n› artt›rd›¤› ve bunun yan›nda L. reuteri ile L. brevis'in a¤›z yoluyla al›m›n›n enflamatuvar yan›ta yol açan /Th1 sitokinlerinin ekspresyonunu teflvik etti¤i belirlenmifltir. Son yap›lan çal›flmalar›n birinde olgunlaflm›fl koyun peynirinden izole edilen laktik asit bakterilerinin omurilik tümörü hücreleri-nin canl›l›¤›n›n inhibisyonu yada uyar›lmas› üzerine etkileri çal›fl›lm›flt›r. ‹zole edilen L. plantarum CBL/J suflunun omurilik tümörü hücrelerinin canl›l›-¤›n› güçlü bir flekilde inhibe etti¤i belirlenmifltir. L. plantarum CBL/J üç farkl› N-nitrozamin'e [N-nitro-zopirolidin (NPYR), N-nitrozodibütilamin (NDBA) ve N-nitrozopiperidin (NPIP)] karfl› koruyucu etki göstermifl, en yüksek koruyu etkinin NPIP'e karfl› ol-du¤u tespit edilmifltir. L. plantarum CBL/J sitokin üretimi bak›m›ndan test edildi¤inde (TNF-α, interlö-kin-1β ve interlökin-8), farkl› koflullarda IL-1β ve TNF-α üretimini artt›rd›¤› görüflmüfltür (62). ‹ntestinal Tümörler ve Kolon Kanseri
Yap›lan epidemiyolojik çal›flmalar fermente sütler ve peynir gibi süt ürünlerinin kansere karfl› koruyucu bir etkisinin oldu¤unu göstermektedir. Süt ürünlerin-deki bafll›ca koruyucu maddelerin, kalsiyum, süt pro-teinleri, konjuge linoleik asit (CLA), bütirik asit, izo-palmitik asit ve sfingomiyelin gibi süt ya¤› bileflen-leriyle, ürünlerde bulunan laktik asit bakterileri ve onlar›n metabolitleri oldu¤u göz önünde
bulundurul-maktad›r (19, 63, 64). Hayvanlar üzerinde yap›lan baz› çal›flmalar›n ve in vitro araflt›rmalar›n bulgular› probiyotik bakterilerin muhtemelen mutajenik ve ge-notoksik etkileri önlemeleri nedeniyle kanser riskini azaltt›¤›n› göstermifltir (65). Bununla beraber probi-yotik laktik asit bakterilerinin sa¤l›¤a yararl› birçok etkisi konusunda genel bir kan› oluflmas›na ra¤men probiyotiklerin tart›flmaya aç›k en önemli etkileri an-tikanserojenik etkileridir. Laktik asit bakterilerinin kolerektal kanserler, gö¤üs kanseri ve mesane kan-serleri üzerine etkileri çal›fl›lmakla beraber üzerinde en çok çal›fl›lan kanser türü kolerektal kanserlerdir. Kolorektal kanserler her y›l 190.000 yeni vaka ile Avrupa'da hastal›klardan ölümün en önemli ikinci nedenidir (66).
Probiyotik bakterilerin kolon kanseri üzerine etkile-rinin incelendi¤i çok say›da çal›flma yap›lm›flt›r ve yap›lmaktad›r. fiuana kadar deney hayvanlar› ve in vitro koflullarda yap›lan çal›flmalarda elde edilen ka-n›tlar oldukça umut vericidir. Konu ile ilgili yap›lan araflt›rmalar›n birinde Reddy (67), s›çanlarda yapt›¤› çal›flmalarda B. longum'un karaci¤er ve ince ba¤›r-sak tümörlerinin fliddetini ve s›kl›¤›n› azaltt›¤›n› gös-termifltir. Singh ve ark. (68) taraf›ndan B. longum'un ba¤›rsak tümörü üzerine inhibitör aktivitesi oldu¤u bildirilmifltir. Yap›lan çal›flmada, erkek F344 fl›can-lar› B. longum'un liyofilize kültürünü %0 ve %2 (4x1010canl› hücre/g diyet) oran›nda içeren diyet ile 2 hafta için beslemifltir. Ayn› zamanda s›çanlara 2 haftal›k periyotta haftada bir defa ba¤›rsak tümörü oluflumunu teflvik eden azoksimetan (AOM) (15 mg/kg vücut a¤›rl›¤›) verilmifltir. Çal›flma sonucunda elde edilen veriler, s›çanlara B. longum'un liyofize kültürünün verilmesinin, ba¤›rsak tümörü fliddeti ve tümörün yay›lmas›n› önemli derecede bask›la¤›n› ve tümör hacmini küçülttü¤ünü göstermifltir.
Probiyotik laktik asit bakterileri taraf›ndan kolon kanserinin inhibisyonu ile ilgili kesin mekanizmalar hala bilinmemektedir (66,69,70). Kolon kanseri ve laktik asit bakterileri aras›ndaki iliflkinin muhtemel mekanizmalar› Tablo 2'de özetlenmifltir (19,66, 69,71).
Probiyotikler taraf›ndan kolon kanserinin bask›lan-mas› ile ilgili aç›klay›c› mekanizmalardan birisi ko-nakç› immün sisteminin aktivasyonudur. Hoso-i ve ark. (72) patojen olmayan ve son y›llarda baz› çal›flmalarda probiyotik olarak de¤erlendirilen Ba-cillus subtilis ve BaBa-cillus subtilis “natto” bakterileri-nin insan kolon Caco-2 kanser hücreleri'ne karfl› si-tokin üretimine etkilerini incelemifllerdir. Çal›flmada Bacillus subtilis “natto” bakterisinin hücre içi sinyal (haber) yolunu aktive ederek [örne¤in nekrozis fak-tör-kappa B (NF-∫B)] intestinal epitel hücrelerindeki sitokin cevab›n› artt›rd›¤› tespit edilmifltir (72). Pro-biyotik bakterilerin immün sistem üzerine etkileri ile ilgili benzer örnekler bir önceki bafll›k alt›nda da özetlenmifltir.
Probiyotiklerin intestinal mikroekolojide neden ol-duklar› kalitatif ve kantitatif de¤iflimin en önemli ne-deni ürettikleri antimikrobiyal maddelerdir. Probiyo-tiklerin sindirim sisteminin son k›s›mlar›nda yeterli say›da bulunmalar› Salmonella, Shigella ve entero-patojenik Escherichia coli gibi patojenlerin geliflimi-ni engelleyebilmektedir. Bu durum, (i) zararl› bakte-rilere göre epitele ba¤lanma ve besin ö¤elerine ulafl-mada daha h›zl› davranmalar›na ve (ii) istenmeyen bakterilerin geliflimini inhibe eden organik asitler ve di¤er metabolitleri üretmelerine ba¤lanmaktad›r (73). Ba¤›rsak duvar›ndaki probi-yotik bakterilerin varl›¤› Esherichia coli'ye karfl› immüniteyi teflvik et-mekte ve böylece enterik bakteriler taraf›ndan epitel
Tablo 2. Probiyotik bakterilerin kolon kanseri üzerine muhtemel etki mekanizmalar›
• Konak immün sisteminin aktivasyonu (immün cevab›n›n art›fl›) • Potansiyel karsinojenik bilefliklerin ba¤lanmas› yada yap›s›n›n bozulmas› • ‹ntestinal mikroekolojide kalitatif ve kantitatif de¤iflim (mikroflora etkilleri) • Kal›n ba¤›rsakta antitümörojenik ve antimutajenik bilefliklerin üretimi
• ‹ntestinal metabolik aktivitede de¤iflim (prekarsinojenlerin karsinojenlere dönüflümünün engellenmesi)
• Kal›n ba¤›rsaktaki fizikokimyasal flartlar›n de¤iflimi (Düzelmifl intestinal geçirgenlik, toksin abzorpsiyonunun önlenmesi yada gecikmesi, güçlenmifl intestinal bariyer mekanizmalar›)
katman›n geçilmesinin önlenmesi desteklenmekte-dir. Bifidobakteriler, safra tuzlar›n› da çeflitli bakteri-lere karfl› öldürücü etkileri olan serbest formlara par-çalayabilmektedirler (74). Probiyotiklerin antimikro-biyal aktivitelerinde rol oynayan di¤er bir mekaniz-ma, daha önce aç›klanan flekerleri fermente ederek asetik, formik ve laktik asit üretmeleridir. Bu orga-nik asitlerden asetik asit laktik aside göre Gram ne-gatif bakterilere karfl› daha etkin bir antagonistik ak-tivite göstermektedir (20). Bu asitlerin üretimi ba¤›r-sak pH's›n› düflürmekte, baz› patojen ve putrefaktif bakterilerin geliflimini engellemektedir. Ba¤›rsak pH's›n›n kontrolü, ayn› zamanda, bakteri toksinleri-nin veya ishal, karaci¤er hastal›klara ve dolafl›m sis-temindeki bozukluklara neden olan fenol ve aminle-rin üretimini de k›s›tlamaktad›r. Örne¤in bifidobak-teriler üreyi parçalayan bakbifidobak-terileri inhibe ederek amonyak üretimini bask›layabilmektedirler (73, 75). Bilindi¤i gibi bir çok yabanc› bileflik ba¤›rsak siste-mine girmeden önce karaci¤erde glukuronit oluflu-mu yoluyla detoksifiye edilmektedir. Bakteriyel β-glukuronidaz birçok glukuroniti bu bilefliklerin sahip oldu¤u genifl substrat aktivitesinden dolay› hidrolize etme yetene¤ine sahiptir. Bu nedenle söz konusu fe-kal enzime sahip bakteriler karsinojen bilefliklerin intestinal lümende serbest kalmas›na neden olabilir (66, 69). Yap›lan çal›flmalarda ilginç bir flekilde oral yolla al›nan laktik asit bakterilerinin ilgili enzim ak-tivitesini azaltt›¤› belirlenmifltir. Örne¤in Zubillaga ve ark. (29) probiyotik Laktobasilleri içeren ürünle-rin tüketiminin beta-glukuronidaz, nitroredüktaz ve azonitroredüktaz gibi fekal bakterilerin enzimlerinin aktivitesini azaltt›¤›n› bildirmektedir. Laktik asit bakterileri taraf›ndan gösterilen ilgili aktivite gönül-lü insanlarda yap›lan çal›flmalarla da do¤rulanm›flt›r (76).
Probiyotik bakteriler intestinal sistemde oluflan po-tansiyel kanserojenik bileflikleri farkl› yollarla inhibe edebilmektedir. Ba¤›rsak duvar›nda kolonize olan bakteri hücreleri ba¤›rsaktaki ba¤l›/serbest (biyolo-jik olarak kullan›labilen) toksin oran›n› belirleyen önemli bir faktördür (66). Genellikle et tüketiminin yo¤un oldu¤u bat› tarz› diyetlerde bulunan mutajenik bileflikler in vitro flartlarda laktik asit bakterileri tara-f›ndan ba¤lanabilmektedir. Ba¤lanmada bakterilerin hücre duvar› pepti-doglikanlar› ile polisakkaritler
önemli rol oynamaktad›r (77). Söz konusu durum bi-lefli¤in mutajenitesini azaltabilmektedir (69). Bu ko-nuda özellikle Zhang ve Ohta (78) taraf›ndan yap›lan ve laktik asit bakterilerinin s›çan ince ba¤›rsa¤›ndan 3-amino-1,4-dimetil-5H-pirido[4,3-b]indol emilimi-ni azaltabilece¤i yönündeki bulgusu önemli bir ad›m tafl› olarak de¤erlendirilmektedir. Daha yak›n za-manda diyetle al›nan baz› karsinojenlerin (ben-zo[a]piren, aflatoxin B1) ve piflmifl g›dalarda buluna-bilen karsinojen bilefliklerin (2-amino-3-metil-3H- imidazo[4,5-f]quinolin,2-amino-3,4-dimetilimida- zof]quinolin,2-amino-3,8-dimetilimidazof]-quinoksalin, 5-fenil-2-amino-l-metilimidazo [4,5-f]piridin ve 3-amino-1-metil-5H-pirido[4,3-b]indol) laktik asit bakterileri taraf›ndan ba¤lanma potansi-yelleri çal›fl›lm›flt›r. Ba¤lanma derecesinin özellikle pH'ya ve karsinojenle bakterinin etkileflim süresine ba¤l› oldu¤u ve B. longum ve L. acidophilus'un ben-zo[a]piren ve 3-amino-1-metil-5H-pirido[4,3-b]in-dol'u in vitro flartlarda oldukça etkili bir flekilde ba¤-lad›¤› belirlenmifltir. Ancak farelerde yap›lan çal›fl-ma sonucunda karsinojenlerin vücuttaki da¤›l›m› ya-da karaci¤erdeki genotoksik etkilerinde önemli de¤i-fliklikler meydana gelmedi¤i görülmüfltür (77). ‹nsan vücuduna genellikle içme sular› ve sebzelerle al›nan nitrat, intestinal bakteriler taraf›ndan oldukça reaktif bir bileflik olan nitrite dönüfltürülebil-mekte-dir. Ba¤›rsakta bulunan di¤er azotlu bilefliklerle bir-likte nitrit de karsinojenik nitrozo bilefliklerinin olu-flumuna neden olabilirler. Yap›lan çal›flmalarda fekal kütlenin yüksek konsantrasyonda nitratlarla inkübas-yonunun (100mM) toksik nitrozo bilefliklerinin olu-flumuna yol açt›¤› görülmüfltür (18). Bifidobakteriler ve laktobasiller nitrat› nitrite indirgememekte ve ay-n› zamanda organik asitler üreterek intestinal sistem-de nitrat› nitrite indirgeyen bakterilerin ço¤almas›n› engellemektedirler. Bifidobakterilen baz› tür ve sufl-lar›n›n di¤er mikroorganizmalar taraf›ndan nitrat›n nitrite indirgenmesini k›smen yada tamamen inhibe edebildi¤i ve bu yolla kolon kanseri riskini azaltt›k-lar› bildirilmektedir (20, 74, 79).
Probiyotik bakteriler kolonda ürettikleri çeflitli anti-kanserojen bilefliklerle kanser ve tümör oluflumlar›n› inhibe edebilmektedir. Örne¤in sekonder safra asit-leri tümör oluflumunu teflvik eden bileflikler olarak bilinmektedir. Gastrointestinal sistemdeki baz›
bak-teriler karaci¤erde oluflan birincil safra asitlerini 7-±-dehidroksilaz enzimleri ile sekonder safra asitlerine dönüfltürmektedirler(18). Özellikle diyetle al›nan ya¤lar›n söz konusu safra asitlerinin üretimini art›r-d›¤› bildirilmektedir (66, 69).Di¤er bir potansiyel tü-mör oluflturucu bileflik, mikroorganizmalar taraf›n-dan genel olarak aminoasit ve proteinlerin hidrolizi ile üretilen amonyakt›r. ‹ntestinal sistemde oluflan söz konusu tümör oluflturucu bileflikler için probiyo-tikler taraf›ndan üretilen koruyucu bilefliklerden biri-si k›sa zincirli ya¤ abiri-sitleridir (18).Yap›lan in vitro ça-l›flmalar, intestinal fermantasyon sonucu ortaya ç›-kan bütirat›n ç›-kanser hücre hatlar›n›n geliflimini inhi-be edebildi¤ini, kanser hücre hatlar›ndaki program-lanm›fl hücre ölümünü teflvik edebildi¤ini ve antikar-sinojenik etkiyi stimüle edebildi¤i göster-mektedir. Bütirat›n ayr›ca kolon kanserine karfl› koruyucu bir ajan da olabilece¤i bildirilmektedir (18).
SONUÇ
Fonksiyonel g›da ingrediyenti olarak de¤erlendirilen probiyotik bakterilerin insan gastrointestinal sa¤l›¤› aç›s›ndan önemli etkileri mevcuttur. Probiyotiklerle gastrointestinal infeksiyonlar›n tedavisi ve önlenme-si ile ilgili bir çok çal›flma yap›lm›fl olmas›na ra¤men bu çal›flmalar›n sonuçlar›n›n birbirleriyle karfl›laflt›-r›lmas›, kullan›lan probiyotik mikroorganizma türü, doz, çal›flmada kullan›lan insan popülasyonlar›, ya da çal›flman›n in vitro-in vivo olmas› ve hastal›¤›n durumu gibi bir çok faktördeki farkl›l›klar nedeniyle sözkonusu olamamaktad›r. Yap›lan bir çok çal›flma-da probiyotik bakterilerin intestinal sa¤l›k üzerine yararl› etkilerinin mikroorganizma türü ve sufluna göre farkl›l›klar gösterdi¤i bildirilmektedir. Probiyo-tiklerin etki mekanizmalar› tam olarak bilinmemesi-ne ra¤men bu gübilinmemesi-ne kadar ululararas› arenada kabul görmüfl çeflitli muhtemel mekanizmalar vard›r. Ge-nel olarak elde edilen bulgular, çeflitli diyare türleri-nin tedavisi ve önlenmesinde probiyotiklerin yararl› rolleri oldu¤unu göstermesine ra¤men, söz konusu uygulamalar›n maliyetinin, özellikle geliflmekte olan ülkerlerde, genel kullan›ma izin verip vermeyece¤i konusundaki soru iflaretleri halen devam etmekte ve çal›flmalar›n bu nokta üzerine odaklanmas›na yöne-lik talepler dile getirilmektedir.
KAYNAKLAR
1. Gomes AMP, Malcata FX: Bifidobacterium spp. and Lactobacillus acidophilus: biochemical, technological and therapeutic properties relevant for use as probiotics. Trends Food Sci Technol 10: 139 (1999)
2. Corthier G : The health benefits of probiotics. Danone Nutritopics No: 29, March 2004, Route Departementale 128, 91767 Palaiseau Cedex, France, 17p (2004)
3. Kaur I P, Chopra K, Saini A: Probiotics: potential pharmaceutical applications. European J Pharmaceutical Sci 15: 1(2002)
4. Sullivan A, Nord CE: The place of probiotics in human intestinal infections. Int J Antimicrobial Agents 20: 313 (2002)
5. Fuller R : Probiotics in man and animals. J Appl Bacte-riol 66: 365 (1989)
6. Salminen S, Bouley C, Boutron-Ruault MC, Cum-mings JH, Franck A, Gibson GR, Isolauri E, Moreau MC, Roberfroid M, Rowland I: Functional food science and gastrointestinal physiology and function. British J Nutr 80 (Suppl. 1): 147 (1998)
7. Ouwehand AC, Salminen S, Isolauri E: Probiotics: an overview of beneficial effects. Antonie van Leeuwenhoek 82: 279 (2002)
8. Ross RP, Fitzgerald G, Collins K, Stanton C: Cheese delivering biocultures-probiotic cheese. Aust J Dairy Technol 57: 71 (2002)
9. Kaptan H: Bifidobakteriler: Karakteristik özellikleri, insan sa¤l›¤›ndaki rolleri ve süt ürünlerindeki potansiyel kullan›mlar›. G›da 25: 459 (2000)
10. Salminen S, Deighton M, Gorbach S: Lactic acid bacteria in health and disease. In “Lactic Acid Bacteria”, Edited by S. Salminen and A. von Wright, Marcel Dekker Inc. 270 Madison Avenue, New York, 10016, USA, 442p (1992)
11. Gibson GR, Saavedra JM, MacFarlane S, MacFar-lane GT: Probiotics and intestinal infections. In “Probio-tics 2: Applications and practical aspects”, Edited by R. Fuller, Chapman & Hall, 2-6 Boundary Row, London SE1 8HN, England, 212p (1997)
12. Famularo G, Moretti S, Marcellini S, De Simone D: Stimulation of immunity by probiotics. “ Fuller, R.(ed),
Probiotics 2: Applications and Practical Aspects” (1997). 13. Guarner F, Schaafsma GJ: Probiotics. Int J Food Microbiol 39: 237 (1998).
14. Gardiner GE, Ross RP, Wallace JM, Scanlan FP, Jagers PPJM, Fitzgerald GF, Collins JK, Stanton C: Influence of a probiotic adjunct culture of Enterococcus faecium on the quality of Cheddar cheese. J Agric Food Chem 47: 4907 (1999)
15. FAO/WHO: Evaluation of health and nutritional pro-perties of powder milk with lactic acid bacteria. Report from FAO/WHO expert consultation. 1-4 Oct., 2001, Cor-doba, Argentina (2001)
16. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, Campieri M: Probiotics in infective diarrhoea and inflammatory bowel diseases. J Gastroenterol Hepatol 15: 489 (2000)
17. Guarner F: Gut flora in health and disease. The Lan-cet 360: 512 (2003)
18. Anonymous: Mechanisms of protection of the digesti-ve tract. Danone Nutrition and Health Collection, An Ini-tiative of the Danone Research Centers, John Libbey Eu-rotext, Paris, France, 47p (1998)
19. Fonden R, Mogensen G, Tanaka R, Salminen S: Ef-fect of culture-containing dairy products on intestinal mic-roflora, human nutrition and health-current knowledge and future perspectives. Bulletin IDF 352: 5(2000)
20. Rasic JL, Kurmann JA: Bifidobacteria and their ro-le. Microbiological, Nutritional-Physiological, Medical and Technological Aspects and Bibliography.Birhauser AG Verlag Basel, Switzerland, p295 (1983)
21. Gürsoy O, Akal›n AS: Antibiyotik kullan›m›na ba¤l› diyarenin tedavisinde ve önlenmesinde probiyotikler. Türk Mikrobiyol Cem Derg 34: 131 (2004)
22. Tuohy KM, Probert HM, Smejkal CW, Gibson GR: Using probiotics and prebiotics to improve gut health. Drug Discovery Today 8: 692 (2003)
23. Gökalp HY, Nas S, Certel M: Biyokimya-I: Temel Yap›lar ve Kavramlar. PAÜ Müh. Fak. Ders Kitaplar› Yay. No: 001, Müh. Fak. Matbaas›, Çaml›k, Denizli, 400s (1996)
24. Marteau P, Havenaar R, Huis In't Veld JHJ: Survi-val of lactic acid bacteria in a dynamic model of the sto-mach and small intestine: validation and the effect of bile. J Dairy Sci (1997)
25. Marteau P, Seksik P, Jian R: Probiotics and intestinal health effects: a clinical perspective. British J Nut 88 (Suppl. 1): 51(2002)
26. Noble S, Rawlinson F, Byrne A: Acquired Lactose In-tolerance: A Seldom Considered Cause of Diarrhea in the Palliative Care Setting. J Pain Sympt Manag 23: 449 (2002)
27. Mumcu A: http://www.mumcu.com/html/article.php? sid=370, (Ulafl›m 07.06.2004) (2004)
28. Savaiano DA, AbouElAnouar A, Smith DE, Levitt MD: Lactose malabsorbtion from yogurt, pasteurized yo-gurt, sweet acidophilus milk, and cultured milk in lactase-deficient individuals. Am J Clin Nutr 40: 131(1984) 29. Zubillaga M, Weill R, Postaire E, Goldman C, Ca-r o R, Boccio J: Effects of pCa-robiotics and functional foods and their use in different diseases. Nutr Res 21: 569 (2001) 30. Heyman M, Menard S: Probiotic microorganisms how they affect intestinal pathophysiology. Cell Mol Life Sci 59: 1151 (2002)
31. Acun C: Akut gastroenteritler ve tedavisi. http://www.ssk-ankcocuk.gov.tr/yy/gastro.html (Ulafl›m 07.06.2004) (2004)
32. Alam NH, Ashraf H: Treatment of infectious diarrhe-a in children. Pedidiarrhe-atr Drugs 5: 151 (2003)
33. Isolauri E: Probiotics for infectious diarrhoea. Gut 52: 436(2003)
34. Freitas M, Tavan E, Cayuela C, Diop L, Sapin C, Trugnan G: Host-pathogens cross-talk. Indigenous bacte-ria and probiotics also play the game. Biol Cell 95: 503 (2003)
35. Freitas M, Tavan E, Thoreux K, Cayuela C, Sapin
C, Trugnan G: Lactobacillus
case-i DN-114 001 and Bacterocase-ides thetacase-iotaomcase-icron VPI-5482 inhibit rotavirus infection by modulating apical glycosyla-tion pattern of cultured human intestinal HT29-MTX cells. Gastroenterol 124 (Suppl 1): A-475-476 (2003b)
36. Guandalini S, Pensabene L, Zikri MA, Dias JA, Ca-sali LG, Hoekstra H, Kolacek S, Massar K, Mecetic-Turk D, Papadopoulou A, de Sousa JS, Sandhu B, Sza-jewska H, Weizman Z: Lactobacillus GG administered in oral rehydration solution to children with acute diarrhoea: a multicenter European trial. Gastroenterol Nutr 30: 54 (2000)
Bi-fidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shed-ding of rotavirus. Lancet 344: 1046 (1994)
38. Gorbach SL: Probiotics in third millennium. Digest Liver Dis 34(Suppl.2): 2 (2002)
39. Oksanen P, Salminen S, Saxelin M, Hamalainen P, Ihantola-Vormisto A, Muurasniemi-Isoviita L, Nikkara S, Oksanen T, Pörsti I, Salminen E, Siitonen S, Stuckey H, Toppila A, Vapaatalo H: Prevention of traveller's di-arrhoea by Lactobacillus GG. Ann Med 22: 53 (1990) 40. Kollaritsch H, Wiederman G: Travellers's diarrhea among Austrian tourists: epidemiology, clinical features and attemps at nonantibiotic drug prophylaxis. Procee-dings of the Second International Conference on Tourist Health, Book of Proceedings, 74-82p, Rimini (1990) 41. Katalaris PH, Salam I, Farthing MJG: Lactobacilli to prevent traveler's diarrhea ? N Engl J Med 333: 1360 (1995)
42. Hilton E, Kolakowski P, Singer C, Smith M: Effi-cacy of Lactobacillus GG as a diarrheal preventive in tra-vellers. J Travel Med 4: 41(1997)
43. Kandilci U: Konstipasyon. Türkiye Klini 3: 61 (1983) 44. Salminen S, Ouwehand AC, Isolauri E: Clinical app-lications of probiotic bacteria. Int Dairy J 8: 563 (1998) 45. Meance S, Cayuela C, Tu rchet P: A fermented milk with a Bifidobacterium probiotic strain DN-173 010 shor-tened orofecal gut transit time in elderly. Microb Ecol He-alth Dis 13: 217 (2001)
46. Meance S, Cayuela C, Raimondi A, Tu rchet P, Lu-cas C, Antonie J-M: Recent advances in the use of func-tional foods: effects of the commercial fermented milk with Bifidobacterium animalis strain DN-173010 and yog-hurt strains on gut transit time in the elderly. Microb Ecol Health Dis 15: 15 (2003)
47. Bouvier M, Meance S, Bouley C: Effects of con-sumption of a milk fermented by a probiotic strain Bifido-bacterium animalis DN-173 010 on colonic transport times in healthy humans. Biosci Microflo 20: 43 (2001) 48. Meance S, Cayuela C, Tu rchet P: A fermented milk with a Bifidobacterium probiotic strain DN-173 010 shor-tened orofecal gut transit time in elderly. Microb Ecol He-alth Dis 13: 217 (2001)
49. Perdigon G, Alvarez S, Rachid M, Agüero G, Gob-bato N: Immun system stimulation by probiotics. J Dairy
Sci 78: 1597(1995)
50. Simmering R, Blaut M: Pro- and prebiotics-the tasty guardian angels ? Appl Microbiol Biotechnol 55: 19(2001) 51. Marin ML, Lee JH, Murtha J, Ustunol Z, Pestka J J : Differential cytokine production in clonal macrophage and T-cell lines cultured with Bifidobacteria. J Dairy Sci 80: 2713 (1997)
52. Gill HS: Stimulation of the immune system by lactic acid bacteria. Int. Dairy J 8: 535 (1998)
53. Marin ML, Tejada-Simon M, Lee JH, Murtha J, Ustunol Z, Pestka JJ: Stimulation of cytokine production in clonal macrophage and T-cell models by Streptococcus thermophilus: Comparison with Bifidobacterium sp. and Lactobacillus bulgaricus. J Food Prot 61: 859 (1998) 54. Naidu AS, Bidlack WR, Clemens RA: Probiotic spectra of lactic acid bacteria (LAB). Crit Rev in Food Sci & Nutr 38: 13 (1999)
55. Tejada-Simon M, Ustunol Z, Pestka JJ: Ex vivo ef-fects of Lactobacilli, Streptococci, and Bifidobacteria in-gestion on cytokine and nitric oxide production in murine model. J Food Prot 62: 162 (1999)
56. Matsuzaki T, Chin J: Modulating immune responses with probiotic bacteria. Immunol Cell Biol 78: 67 (2000) 57. Calder PC, Kew S: The immune system: a target for functional foods ? Brit J Nutr 88: 165 (2002)
58. Sekine K, Kawashima T, Hashimoto Y: Comparison of the TNF-alfa levels induced by human-derived Bifido-bacterium longum and rat-derived BifidoBifido-bacterium anima-lis in mouse peritoneal cells. Bifidobacteria Microflora 13: 79 (1994)
59. Matsuzaki T: Immunomodulation by treatment with Lactobacillus case-i stracase-in Shcase-irota. Int J Food Mcase-icrobcase-iol 41: 133 (1998) 60. Schiffrin EJ, Rochat F, Link-Angler H, Acschli-mann JM, Donnet-Hughes A: Immuno-modulation of human blood cells following the ingestion of lactic acid bacteria. J Dairy Sci 78: 491 (1995)
61. Maassen CBM, van Holten-Neelen C, Balk F, den Bak-Glashouwer M-JH, Leer RJ, Laman JD, Boersma WJA, Claassen E: Strain-dependent induction of cytoki-ne profiles in the gut by orally administered Lactobacillus strains. Vaccine 18: 2613 (2000)
62. Hazza AI, Zabala A, Morales P: Protective effect and cytokine production of a Lactobacillus plantarum strain isolated from ewes' milk cheese. Int Dairy J 14: 29(2004)
um Bacillus subtilis (natto). Int J Food Microbiol 82: 255(2003)
73. Ballongue J: Bifidobacteria and probiotic action. “Sal-minen, S., von Wright A. (eds);Lactic acid Bacteria” , New York: Marcel Decker, p519 (1998)
74. Tamime AY, Marshall VME, Robinson RK: Micro-biological and technological aspects of milks fermented by bifidobacteria. J Dairy Res 62:151(1995)
75. Gönç, S, Akal›n AS: Yo¤urtta canl› olarak bulunan Lactobacillus acidophilus ve Lactobacillus bifidus'un or-ganizma ve sa¤l›k üzerine etkisi. G›da 20: 75 (1995) 76. Goldin B, Gorbach SL: The effects of milk and Lac-tobacillus feeding on human inetstinal bacterial enzyme activity. Am J Clin Nutr 33: 15 (1984)
77. Bolognani F, Rumney CJ, Rowland IR: Influence of carcinogen binding by lactic acid-producing bacteria on tissue distribution and in vivo mutagenicity of dietary car-cinogens. Food Chem Toxicol 35: 535(1997)
78. Zhang XB, Ohta Y: Microorganizms in the gastroin-testinal tract of the rat prevent absorbtion of the mutagen-carcinogen3-amino-1,4-dimethyl-5H-pyrido[4,3-b]indole. Canadian J Microbiol 39: 841 (1993)
79. Kebary KMK: Viability of Bifidobacterium bifidum and its effect on quality of frozen Zabady. Food Research Int. 29 : 431 (1996)
63. Mcintosh GH: Dairy foods and colon cancer preven-tion. Aust J Dairy Technol 58: 140 (2003)
64. Parodi PW: Anti-cancer agents in milkfat. Aust J Da-iry Technol 58: 114 (2003)
65. Koop-Hoolihan L: Prophylactic and therapeutic uses of probiotics: A review. Journal of The Am Dietetic Asso-ciation 101: 229 (2001)
66. Rafter J : lactic acid bacteria and cancer: mechanistic perspective. Brit J Nutr 88 (Suppl. 1): 89 (2002)
67. Reddy GV, Friend BA, Shahana KM: Antitumor ac-tivity of yogurt components. J Food Prot 46: 8 (1983) 68. Singh J, Rivenson A, Tomita M, Shimamura S, Ishi-bashi N, Reddy BS: Bifidobacterium longum, a lactic acid-producing intestinal bacterium inhibits colon cancer and modulates the intermediate biomarkers of colon carci-nogenesis. Carcinogenesis 18: 833 (1997)
69. Hirayama K, Rafter J: The role of lactic acid bacte-ria in colon cancer prevention: mechanistic considerations. Antonie van Leewenhoek 76: 391 (1999)
70. Hirayama K, Rafter J : The role of probiotic bacteria in cancer prevention. Microb Infect 2: 681 (2000) 71. Mogensen G, Rowland I, Midtvedt T, Fonden R: Functional aspects of pro- and prebiotics. Mic Ecol Health Dise Suppl. 2: 40 (2000)
72. Hosoi T, Hirose R, Saegusa S, Ametani A, Kiuchi K, Kaminogawa S: Cytokine responses of human intestinal epithelial-like Caco-2 cells to the nonpathogenic
