AC L SERV SE AKUT GÖ ÜS A RI SI LE BA V URAN
H ASTALARD A, N ÖTROF L AKT V E PEPT T2 ( N AP2 ) V E
PEN TRAX N 3 ( PTX 3 ) D ÜZEYLER N N TAN I D A ROLÜ V E
TROPON N V E CKM B LE KAR I LA TI RI LM ASI
( KL N K ÇALI
M ASI )
Dr. Mustafa Burak SAYHAN
(
UZMANLIK TEZ
)
TEZ YÖN ET C S
Yrd. Doç. Dr. Mehmet ÜSTÜN D A
D YARBAKI R 2008
T.C
D CLE ÜN V ERS TES
TI P FAKÜLTES
ÖNSÖZ
Bu çal mada ve asistanl k e itimimde her türlü destek ve yard m n esirgemeyen tez dan man m, sevgili abim ve keyifle çal t m insan Yrd. Doç Dr. Mehmet
ÜSTÜNDA a,
Bizi sahiplenen, her an bilgisi ve tecrübesi ile yard m m za haz r oldu unu samimiyetle gösteren Say n Anabilim Dal Ba kan m z Doç. Dr. Cahfer GÜLO LU na,
Nasihatlar ndan, duru undan ve cerrahi nosyonundan her zaman etkilendi im Say n
Doç Dr. Mustafa ALDEM R e,
Yo un çal ma temposunun içinde bana bu çal ma için destek sa layan ve motive eden hocam, arkada m Yrd. Doç. Dr. Murat ORAK a,
Asistanl m süresince çok ey ö rendi im ve e itimiminde katk s olan Anabilim Dal m z Eski Ba kan Say n Prof. Dr. Yusuf YA MUR a,
Zorlu gece nöbetlerinde heyecan ve azimle do acak güne i birlikte bekledi imiz tüm asistan arkada lar ma, acil servisin koridorlar n al n terleriyle slatan tüm personele, tez çal mam süresince yard mlar n esirgemeyen biyokimya ve acil laboratuar nda çal an tüm görevlilere,
Hayat m n anlam , umudumun simgesi, her türlü sorunun üstesinden birlikte geldi imiz, hayat arkada m, can mdan çok sevdi im biricik o lum MUSTAFA BARAN n annesi, güzel ve e siz insan e im Dr. ES N SEÇG N e,
ve beni ben oldu um için seven, bugünlere gelmemi sa layan, her ko ulda yan mda olan annem, babam ve karde ime çok te ekkür ederim.
Dr Mustafa Burak SAYHAN D YARBAKIR 2008
Ç N D EK LER
ÖNSÖZ 2
Ç NDEK LER 3
1. G R VE AMAÇ 5
2. GENEL B LG LER 6
2.1 AKUT KORONER SENDROM 6
2.2 Akut koroner sendrom tan m ve epidemiyoloji 6
2.3 Akut koroner sendrom patogenezi 7
2.3.1 Akut koroner sendrom ve inflamasyon 7
2.3.2 Akut koroner sendrom ve aterotromboz 8
2.4 Akut koroner sendrom risk faktörleri 10
2.4.1 Tip II Diyabet 10
2.4.2 Ya Faktörü ve Erkek Cinsiyeti 11
2.4.3 Dü ük Fiziksel Aktivite 11
2.4.4 Sigara Kullan m 11
2.4.5 Hipertansiyon 12
2.4.6 Hiperkolesterolemi ve Hiperlipidemi 12
2.4.7 Kal tsal Metabolik Hastal klar 12
2.4.8 Geçirilmi Serebrovasküler Olay 12
2.5 Yeni Risk Faktörleri 12
2.5.1 Hiperhomosisteinemi 13 2.5.2 Lipoprotein(a) yüksekli i 13 2.5.3 BNP ve NT-proBNP 13 2.5.4 Yüksek sensitiviteli CRP 13 2.5.5 Enfeksiyon 14 2.5.6 Protrombotik faktörler 14
2.6 Akut koroner sendrom Klini i 14
2.7 Akut koroner sendromda Hikaye 15
2.8 Akut koroner sendromda Fizik muayene 16
2.9 Akut koroner sendromda Elektrokardiyografi 16
2.10 Akut koroner sendromda Kardiyak Belirteçler 18
2.10.1 Kreatin kinaz izoenzim MB (CK-MB) 20
2.10.2 Miyoglobin 21
2.10.4 Yeni Belirteçler 22
2.10.5 Pentraxin 3 23
2.10.6 Nötrofil aktive peptid 2 24
3. MATERYAL METOD 25 4. BULGULAR 29 5. TARTI MA 38 6. SONUÇ 44 7. ÖZET 43 8. SUMMARY 44
9. EK 1: HASTA ÇALI MA FORMU 45
10. EK 2: B LG LEND R LM HASTA RIZA ONAM FORMU 46
11. KAYNAKLAR 47
1. G R VE AMAÇ
Gö üs a r s acil servis ba vurular n n epigastrik a r dan sonraki en s k ikinci nedenidir. Acil servislere gö üs a r s ile ba vuran hastalar n %30-50 sini Akut Koroner Sendromlu (AKS) hastalar n olu turdu u, y lda yakla k 1,5 milyon ki inin AKS geçirdi i ve bunlar n 2/3 ünün koroner bak m ünitesine (KBÜ) yat r l p tedavi edildi i bildirilmektedir
(1).
Gö üs a r l hastan n acil serviste de erlendirilmesi acil hekimleri için hâlâ ciddi bir sorundur. Hekimin tüm klinik deneyimlerine, elektrokardiyografi (EKG) ve biyokimyasal parametrelere ra men AKS lu hastalar n %2-5 i acil servislerden uygunsuz biçimde taburcu edilmektedir (2). AKS un tan s ; risk faktörlerinin de erlendirilmesi, dikkatli ve h zl EKG de erlendirilmesi ve kardiyak enzimlerin ölçülmesi temelindedir. Dola mdaki biyomarkerlerin ölçülmesi, AKS da erken tan ve riski de erlendirmeyi kolayla t rm t r. Kardiyak troponinler, kreatin kinaz kalp tipi (CK-MB) ve myoglobin AKS un tan s nda rutin olarak kullan l rlar, ba lang ç saatlerinde yükselmezler, erken tan daki faydalar tart mal d r. Acil servise gö üs a r s ile ba vuran hastalar n uygunsuz taburculuklar n engellemek ve hastaneye gereksiz yat lar n azaltmak için, AKS lu hastalara erken dönemde güvenilir biçimde tan koymam z sa layan kardiyak belirteçlere ihtiyaç vard r.
Nötrofil Aktive Peptit 2 (NAP 2) ve Pentraxin 3 (PTX 3) akut koroner sendromun patofizyolojisinde rol ald dü ünülen yeni nesil biyomarkerlerdir. Yap lan k s tl çal malar göstermi tir ki; NAP 2 aterosklerotik plaktaki inflamatuar yan t art rma potansiyeline sahiptir. Lökosit ve endotelyal hücre aktivasyonunu art rabilme yetene i nedeniyle NAP 2 nin sürükledi i inflamasyon plak rüptürüne ve akut miyokard enfarktüsüne neden olabilir (3). PTX 3 ün artm plazma seviyeleri akut miyokard enfarktüsünün erken belirtilerinin varl nda miyosit hasar n tan mlamaya yard mc d r. PTX 3 kardiyak iskemi s ras nda kardiomyositlerden sal n r ve miyosit hasar n n ba ms z indikatörü olarak al lm n d nda yeni nesil bir markerdir. PTX 3 akut miyokard enfarktüsü belirtilerinin ba lang c n n 7. saatinde pik yapar ve takip eden birkaç günde normal plazma seviyesine geriler (4).
Günümüzde troponin, CKMB gibi biyomarkerler akut miyokard enfarktüsünün (AMI) erken tan s için kullan lmaktad rlar. Çal mam zda bu yelpaze içerisinde yer almas n amaçlad m z NAP 2 ve PTX 3 gibi yeni nesil biyomarker düzeylerinin erken tan da ki rolünü ve troponin ve CKMB ye üstünlü ünün olup olmad n ara t rmak istedik.
2. GENEL B LG LER
2.1. AKUT KORONER SENDROM
Akut koroner sendrom terimi miyokard n kan ak m n n bozulmas sonucu ortaya ç kan akut gö üs a r s veya miyokardiyal iskeminin di er belirtileri ve miyokard iskemisine ba l elektrokardiyografik de i ikliklerin de genellikle e lik etti i klinik tablolar tan mlamaktad r
(5).
2.2. Akut Koroner Sendrom Tan m ve Epidemiyoloji
Koroner arter hastal (KAH) özellikle yirminci yüzy ldan beridir geli mi ülkeleri etkileyen bir hastal k olup eri kinlerde mortalitenin ba l ca sebebidir. Ayr ca gö üs a r s n n en önemli ve hayat tehdit eden nedenlerinden biri olan AKS nedeniyle ABD de y lda 500.000 ki inin öldü ü bildirilmi tir. Mortalite morbidite oranlar n n yüksek olmas n n yan s ra tedavi için yap lan y ll k 100 milyar dolara yak n harcamalar da AKS n n, ülkeler ekonomisine etki aç s ndan ne kadar önemli oldu unun bir göstergesidir (6). Literatüre bak ld nda, böylesine y k c etkileri olan ve erken dönemde müdahale edilmesi durumunda ba ar l sonuçlar al nabilen AKS üzerine çal malar n yo unlu u dikkat çekicidir. Bu çal malar do rultusunda AKS patofizyolojisinin anla labilmesi, erken tan yöntemlerinde ve tedavideki geli meler son 50 y lda oldukça önemli geli meler kaydedilmi tir. AKS; unstabil anjina pektoris (USAP), ST segment elevasyonu olmayan miyokard enfarktüsü (NSTEMI), ST segment elevasyonlu miyokard enfarktüsü (STEMI) ve ani kardiyak ölümü içeren trombotik koroner arter hastal na ba l geli en bir dizi olay ifade eder (5).
Akut koroner sendromlar n ba l ca belirtisi olan gö üs a r s ikâyetiyle ba vuran hastalar tüm acil servis ba vurular n n yakla k %5 ini olu turur. Gerçek insidans bilinmemekle birlikte hastane taburculuk verilerine göre ABD de 2001 y l nda 1.680.000 hasta AKS tan s ile izlenmi tir. Hastane d nda gerçekle en ani kardiyak ölümlerin yakla k %50-75 i AKS dan kaynaklanmaktad r. STEMI veya NSTEMI lü hastalarda da mortalite son derece yüksektir. NSTEMI nde hastanede mortalite %10 iken, STEMI de %20 dir. AMI sonras hayatta kalanlar, kalp yetmezli i, angina pektoris ve miyokard hasar na ba l fonksiyonel k s tlamalar nedeniyle kronik debilite riski ile kar kar yad r (7). National Registry of Myocardial Infarction-4 (NRMI-4) ara t rmas na göre AKS hastalar n n %30 unun STEMI oldu u görülmü tür ve buna göre ABD de y ll k 500000 STEMI vakas oldu u tahmin edilmektedir (8). STEMI veya NSTEMI nedeni ile ölen hastalar n yakla k 1/3 ü ilk bir saat içinde kaybedilir. 2/3 ü ise ilk 24 saat içindedir. ABD de 1999 y l nda 529.659 ölüm vakas AKS nedeniyle meydana gelmi tir. Yine ABD de y lda 650.000 i ilk kez olmak üzere yakla k 1.100.000 ki i, AMI geçirmekte ve bunlar n 1/3 ü olay s ras nda,
yakla k 250.000 ki i de belirtilerin ba lang c ndan sonraki saatler içinde hastaneye ula amadan ölmektedir (6). Rehberlerde USAP ve NSTEMI patogenezleri ve klinik prezantasyonlar birbirine benzer ancak farkl iddetlerde olmas nedeniyle birbirleriyle yak n ili kili iki durum olarak kabul edilirler. AKS lu hasta miyokard hasar n gösteren kardiyak belirteçlerde bir yükselme olduysa NSTEMI olarak kabul edilirken, olmad ysa USAP olarak kabul edilir (9) . USAP tan s yla yap lan hastane ba vurular n n yakla k %60 65 ya üstüdür ve tüm hastalar n %46 s n n kad n oldu u saptanm t r (10). Literatürde AKS lar n prognozu ile ilgili bilgilere bak ld nda USAP in tan mlanmas ve hasta gruplar n n homojen olmamas dolay s yla yan lt c sonuçlara ula mak mümkündür. Bir çal maya göre USAP ve NSTEMI hastalar nda AKS riski ba vurudan itibaren ilk 30 gün içinde en yüksektir (11). 4488 hastan n dahil edildi i GUSTO-IIb çal mas nda USAP te 30 günlük mortalite %2.4,1 y ll k mortalite %7 olarak saptanm t r. Bir ay içinde enfarktüs geli me oran %4.8 olarak bulunmu tur. Acil servislere gö üs a r s nedeniyle ba vuran hastalar n %5'i AMI fark edilmeden taburcu edilmekte, birçok hasta ise gereksiz yere hospitalize edilmekte ve bu durum yüksek maliyetlere neden olmaktad r (ABD için y lda 12 milyar dolar) (12). Etkilenen ya grubu aç s ndan AKS cinsiyete göre baz farkl l klar gösterir. Kad nlarda AKS erkeklere göre daha geç ya ta geli mektedir ve belirtiler daha geç ortaya ç kmaktad r (13). Erkeklerde ilk kalp krizi geçirme ya ortalama 65,8 y l iken kad nlarda 70,4 tür. 75 ya ndan önce AKS na ba l kardiyovasküler olaylar n yüksek oran erkeklerde geli mektedir (14). Kad nlardaki bu ya fark n n östrojenin koruyucu etkisi oldu u bilinmektedir. Ayn ya taki kad nlardan menopozda olanlarda olmayanlara göre AKS bulunma oran 2-3 kat daha yüksektir. AKS na ba l ani ölüm geli en kad nlar n %64 ü, erkeklerin ise %50 sinde daha önceden bu hastal a ait bir belirti izlenmemi tir (15).
2.3. Akut koroner sendrom patogenezi
Akut koroner sendrom patogenezinde rol alan temel iki ayr mekanizma inflamasyon ve aterotromboz ba l klar alt nda toplanabilir.
2.3.1. Akut koroner sendrom ve inflamasyon
Akut koroner sendromlu hastalarda sistemik inflamasyonda oldu u gibi damar duvar nda bölgesel bir inflamasyon art söz konusudur. Özellikle plak yap s ndaki T lenfositlerden sal nan inflamatuar proteinler (sitokinler) damar düz kas hücrelerinden kollajen üretimini bask lar. Aktive olan makrofajlardan elastaz ve metalloproteinazlar sal n r, kollajen ve elastin y k l r, fibröz kapsül zay flar. Sistemik dola mda da immün aktivasyonun kan tlar saptanm t r (16).
2.3.2. Akut koroner sendrom ve aterotromboz
Ateroskleroz ile ili kili komplikasyonlar geli mi ülkelerde önde gelen ölüm nedenlerindendir (17). Ateroskleroz genellikle hastan n klinik bir sendromla ba vurmas ndan 20 ila 30 y l önce ba layan bir süreçtir. Hiperkolesterolemi, sigara, hipertansiyon ve di er kardiyovasküler risk faktörleri endotelyumu hasara u rat r ve aterosklerotik süreci ba lat r
(18). AKS patogenezinin ilk basama olan plak olu umu aterosklerozda oldu u gibi
endotelyal fonksiyon bozuklu undan kaynaklan r (19). Ateroskleroz plazma kökenli aterojenik lipoproteinlerin damar duvar n n intima tabakas nda yerle mesine yan t olarak ortaya ç kan inflamatuar ve fibroproliferatif olaylar sonucu geli ir. Özellikle ileri ya ta ortaya ç kan, yava ilerleyen ve kan ak m nda mekanik etkilerle belirtilerini gösteren dejeneratif bir hastal kt r. Abdominal, iliofemoral, koroner ve karotis arterleri gibi orta ve büyük boy arterlerde bölgesel olarak intima tabakas n , ileri evrelerde de mediya ve adventisya tabakalar n tutar. ntima tabakas lipidler ve inflamatuar hücreler taraf ndan infiltre olurken fibrozis de geli ir. Bu gözlem aterosklerozun en az ndan k smen damar tamiri ile ilgili yan tlar n aktivasyonuna ba l oldu u dü üncesine neden olmu tur. Arteriyel travma mediyal düz kas hücrelerinin, intima içine göç eden fibroblasta benzer tamir hücrelerine dönü ümünü içeren bir iyile me reaksiyonu ba lat r. Bu hücreler intima içinde prolifere olur ve ekstraselüler matriksi olu tururlar. Aterosklerotik süreç belirgin olarak intimada lokalize olmas na ra men, plaklar n arkas ndaki mediya tabakas nda, ço unlukla düz kas hücresi kayb ile atrofi görülür. Hiperkolesterolemi gibi aterojenik uyar lara maruz kalan deney hayvan nda ilk saptanan de i iklikler subendotelyal intimada kan kaynakl lipidlerin ve endotel yüzeyinde lökosit adezyon moleküllerinin görülmesidir (20).
Plazmada dü ük dansiteli lipoprotein (LDL) düzeyleri yükseldi i zaman, çok miktarda LDL endotelden geçerek intimaya ula r. Geçirgenli in artt arterlerin dallanma bölgelerinde bu süreç h zlan r. LDL nin intimadan eliminasyonu s n rl d r, bu nedenle ekstraselüler matriks içinde tutulur. Matriks proteoglikanlar n n LDL ye ilgisi vard r. LDL, intimada agregasyon ve oksidasyona maruz kalarak komponentlerine ayr r (21). LDL nin oksidasyonu baz modifiye lipidlerin sal n m na yol açar ve bunlar endotel hücrelerini aktive eden sinyal molekülleri olarak rol al rlar. Lökosit adezyon molekülleri ve baz kemotaktik sitokinlerin sal n m yla, monosit ve T lenfositler endotel yüzeyine yap rlar. Ayr ca okside LDL parçac klar kompleman sistemi aktivasyonunu artt r rlar. Her iki uyar mononükleer hücrelerin endotel tabakas n n interselüler aral klar ndan, subendotelyal alana göçünü ba lat r. Makrofajlar n ve ilerleyen a amalarda, miyositlerin sitoplazmas nda LDL-kolesterol birikimi ile birlikte lipid bak m ndan zengin plaklar meydana gelir (22).
Makrofajlar okside LDL parçac klar n fagosite ederek köpük hücrelerine dönü ürler. Köpük hücresi aterosklerozun prototip hücresidir. Sa lam endotelde köpük hücrelerinin bir miktar T hücresi ve ekstraselüler kolesterolle birlikte birikmesi ya l çizgilenmeyi olu turur Ya l çizgilenmenin klinik önemi yoktur. Ancak baz ya l çizgilenmeler gerçek aterosklerotik, fibrin ve ya içeren plaklara dönü ürler. Bu durum karakteristik olarak hemodinamik zorlanma bölgelerinde olur. Bütünlü ü bozulmu olan endotel sadece lipoproteinlere de il albumin, fibrinojen gibi kan elemanlar na da geçirgen hale gelmi tir. Düz kas hücreleri, subendotelyal aral a göç eder. Daha sonra trombositlerden büyüme faktörleri sal n r ve plaktaki düz kas hücrelerinin ço almas ile matriks üretiminin uyar lmas na neden olur. Sonuçta, lezyonun lipid çekirde ini, endotel yüzeyinden ay ran, fibröz bir apka olu ur. Bu apka, kendi matriksinin kal n tabakalar ile çevrili fibrosite benzeyen, uzun düz kas hücrelerinden olu ur. Aterogenezin ba lang c nda endotel sa lamd r, fakat ç plak alanlarda köpük hücrelerin yüzeyi infiltre olur ve trombositlerin de yap mas yla olgun plak ekli görülür (22).
Aterosklerotik plaklar damar lümeninde kan ak m n engelleyen p ht ile t kanma sonucu hayat tehdit eden klinik durumlara neden olabilir. Bu komplikasyonlar iki yolla gerçekle ir. Ya fibröz kapsül y rt larak trombojenik ekstraselüler matriks ortaya ç kar ve doku faktörlerinden zengin lipid çekirdek kan ile temas eder, ya da daha nadir olarak fibröz kapsül yüzeyindeki endotel erozyona u rayarak trombositten zengin p ht olu umuna öncülük eder
(17). Endotel erozyonu AKS lerin yakla k %30 unu olu turur ve kad nlarda daha s k görülür (22). Hangi ekilde olursa olsun plak bütünlü ünün bozulmas bölgesel olarak trombosit
aktivasyonu ve birikimine öncülük eder. Bu aktivasyon p ht la ma kaskad n n ba lamas na, trombüs olu umuna ve tam damar t kan kl na neden olur (23). Plak yerinden koptu unda, yaral endotel sa lam olmad ndan asetilkolin (Ach) uyar s n alamaz. Ach n endoteli uyarabilmesi için endotelin saglam olmas gerekmektedir. Bu nedenle, AKS ile hastaneye basvuran hastalara koroner içine Ach verilmesine ragmen, vazodilatasyon elde edilememi tir. Ach uyar s n almayan endotel hücreleri nitrik oksit (NO) üretimine geçemezler. NO eksikli inde, koronerlerde tromboz ve vazokonstürksiyon s n rlanamad ndan, akut ve iddetli gö üs agr s ile karakterize olan stabil olmayan angina pektoris veya MI meydana geldi i dü ünülmektedir (24).
AKS dan sorumlu lezyonlar n histopatolojik incelemesinde aktive makrofajlar, T hücreleri ve mast hücrelerinin görülmesi pla örten fibröz kapsülün parçalanmas ndan inflamatuar mekanizman n sorumlu oldu unu dü ündürmektedir. Plak yap s ndaki T lenfositler, makrofajlar ve düz kas hücrelerine sinyal göndererek inflamatuar yan tta öncül rol
oynarlar. Plakta yer alan inflamatuar hücreler proinflamatuar lipidler, sitokinler, antijenler ya da mikroorganizmalar ile aktive olurlar (23). nterferon gama (IF ) ve tümör nekrozis faktör alfa (TNF- ) gibi protein yap daki sitokinler, hücre yüzeyine ba l olarak veya eriyik halde bulunurlar ve aterom pla nda hücreler aras sinyalleri ta rlar. Bu sinyallere yan t olarak pla n fibröz kapsülünün bütünlü ünü sa layan yeni kollajen fibril üretimi azal r. T lenfositlerin sinyallerine yan t olarak makrofajlardan özel proteinazlar n sentezi artar. Bu proteinazlar ekstraselüler matriks yap s ndaki kollajen ve elastini parçalar. Sonuç olarak fibröz kapsülün matriksi zay flar ve y rt lmaya duyarl hale gelir. Dola mdaki T lenfositler CD40-L (cluster designation 40 ligand) olarak bilinen sitokinleri salg lar. Plak yap s ndaki makrofajlardan CD40-L reseptörlerinin uyar lmas sonucu proteinazlar üretilir. Plak apkas y rt ld nda doku faktörleri kan ile temasa geçer ve p ht olu ur (25). AKS lar n patogenezinde koroner arter trombozunun merkezi bir rol oynad fikri a a daki alt grup gözlemden köken al r:
1. Otopsilerde y rt lm pla n bulundu u yerde ço unlukla trombüs te his edilmi tir
(26).
2. AMI veya USAP l hastalardan elde edilen koroner aterektomi örneklerinde akut trombotik lezyon insidans yüksektir (27).
3. Koroner anjiyoskopik gözlemler ço u zaman trombüs bulundu unu göstermi lerdir
(28).
4. Koroner anjiyografi pek çok hastada y rt lm bir pla ve/veya trombüsü akla getiren ülserasyonlar ya da düzensizlikler göstermektedir (29).
5. Trombosit aktivitesinin ve fibrin olu umunun çe itli belirteçlerindeki yükselmenin görüldü ü tromboz bulgular kaydedilmi tir (30).
6. Aspirin, heparin ve tombosit glikoproteini IIb/IIIa inhibitörleriyle antitrombotik tedavi sonucunda AKS li hastalar n klinik sonuçlar düzelmektedir (31).
2.4. Akut koroner sendrom risk faktörleri
2.4.1. Tip II Diyabet:
AKS için ba ms z bir risk faktörü olmakla beraber e zamanl hiperkolesterolemi varl koroner ateroskleroz geli imini art r r (32). AKS riskini kad nlarda yedi, erkeklerde ise üç kat artt r r (22). Diyabetik hastalarda endotel disfonksiyonu s kl kla gözlenir ve koroner tromboz nedeni olarak plak y rt lmas ndan çok endotel erozyonu ön plandad r (14). Tip II diyabette plazma lipid metabolizma bozukluklar na da çok s k rastlanmaktad r. Yap lan
çal malarda insülin, büyüme faktörlerinin stimülasyonu ile damar düz kas hücrelerinin proliferasyonu ve ba dokusu sentezinin artt , damarlarda lipid plaklar n n olu umunun h zland ve gerilemesinin engellendi i gösterilmi tir (13).
2.4.2. Ya Faktörü ve Erkek Cinsiyeti:
Ya ilerledikçe AKS riski artar. Erkeklerde ve oral kontraseptif kullanan kad nlarda AKS s kl fazlad r (13). Erkeklerde 45 ya , kad nlarda 55 ya n üstü AKS için majör bir risk faktörü say lmaktad r. Ya n artmas yla birlikte AKS un mortalitesi de giderek artmaktad r. Di er risk faktörlerinde oldu u gibi ya n da AKS riskine katk s kolesterol düzeylerine ba l d r (14). Kad nlar n ÖRT (östrojen replasman tedavisi) almamas , erken menapoz veya uzun süreli do um kontrol hap kullan lmas da riski art r r. Menapozdan önce AKS görülmesi aç s ndan kad n / erkek oran 1/7 dir. Menopozdan sonra bu fark giderek azal r ve nihayet 70 ya tan sonra kad n ve erkeklerde e itlenir (32).
2.4.3. Düsük Fiziksel Aktivite:
Düzenli yap lan egzersiz, miyokard n O2 ihtiyac n azaltmakta, trigliserid ve LDL- kolesterol düzeyini dü ürmekte, HDL-kolesterol düzeyini att rmaktad r (13). Framingam çal malar , sedanter ya ayan bireylerin ani ölüme daha fazla yatk n olduklar n göstermi tir. Mekanizma tam gösterilemese de, fiziksel aktivite azl n n lipid profilini, ya lanmay , kan bas nc n , glukoz tolerans n , kardiyovasküler ve pulmoner vasküler kapasiteyi kötü yönde etkiledi i bilinmektedir. Sedanter ki iler fiziksel aktivitelerini art r rlarsa, risk faktörlerini modifiye etme anslar vard r (15).
2.4.4. Sigara Kullan m :
Dünyada her y l yar m milyara yak n say da insan sigarayla ili kili nedenlerden ölmektedir. Sigara ve AKS aras ndaki ili ki ilk olarak 1950 lerde bildirilmi tir. Daha sonraki y llarda yap lan prospektif çal malarda, sigaran n kardiyovasküler hastal k riski üzerine etkileri aç kça ortaya konmu tur. Bu çal malarda gösterilmi tir ki; günde 20 veya daha fazla sigara içmek toplam AKS oran n 2 3 kat art rmaktad r. Sigaran n kan bas nc (KB), sempatik tonus üzerindeki istenmeyen akut etkileri ve miyokardiyal oksijen sunumunu azaltmas n n ötesinde aterotromboz üzerinde farkl mekanizmalar arac l yla da etkileri vard r. Aterosklerozun ilerlemesini h zland rd gibi, dü ük yo unluklu lipoprotein (LDL) oksidasyonunu art r r ve endotel fonksiyon bozuklu u olu turarak koroner arter vazodilatasyonunu bozar (33). Ayr ca sigaran n zararl hemostatik ve inflamatuar etkileri vard r; C reaktif protein (CRP), çözünebilir intersellüler adezyon molekülü 1 (ICAM-1), fibrinojen ve homosistein düzeylerini art r r (34). Sigara spontan trombosit agregasyonunda,
monositlerin endotel hücrelerine adezyonunda artma ve endotel kaynakl fibrinolitik ve antitrombotik faktörlerin i levlerinde veya düzeylerinde bozulmalarla ili kilidir (35).
2.4.5. Hipertansiyon (HT):
Hipertansiyonu olan ki iler AKS için yüksek risk alt ndad r Sistemik hipertansiyon kolesterole ba ml olarak aterosklerozu h zland rmakla beraber AKS için ba ms z majör bir risk faktörüdür. Hem yüksek riskli hem de dü ük riskli toplumlarda AKS a ba l ölümlerin 1,5 2 kat artmas na sebep olur. Ateroskleroz geli imine do rudan ve renin anjiyotensin aldosteron sistemi üzerinden dolayl katk da bulunur (13). KB art na paralel olarak risk de artar. Orta ya grubunda KB 160/95 mmHg y a t zaman, KB 140/90 mmHg dan dü ük olanlara göre AKS insidans 5 misli artabilmektedir. Bu durum her iki cinsiyet için de geçerlidir. HT vasküler düz kas hücrelerinin büyüme faktörlerine cevab n ve üremelerini artt rabilir. Yüksek KB ile esas olarak endotelde disfonksiyon meydana gelerek ateroskleroz h zlan r: Endotel kaynakl vazodilatörlere cevap azal r, lipoproteinlere vasküler geçirgenlik artar, endotelin yap m ve lökosit adhezyonu artar (15).
2.4.6. Hiperkolesterolemi ve Hiperlipidemi:
Total ve LDL kolesterolün yüksek olmas , yüksek yo unluklu lipoprotein (HDL) kolesterolünün dü ük olmas AKS için ba ms z risk faktörleridir. Total kolesterol ve LDL kolesterol düzeyi ne kadar yüksekse AKS riski o kadar fazla, ne kadar dü ükse AKS görülme riski o kadar azd r. HDL kolesterol düzeyi ile AKS görülme riski aras nda da ters bir ili ki vard r. HDL kolesterolün 65 mg/dl nin üzerinde olmas AKS geli imi için negatif bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir (13).
2.4.7. Kal tsal Metabolik Hastal klar:
Kal tsal metabolik hastal k AKS için bir risk faktörüdür (13).
2.4.8. Geçirilmi Serebrovasküler Olay:
AKS li ki ilerin % 7 sinin önceden geçirilmis serebrovasküler olay bulunmaktad r
(13).
2.5. Yeni Risk Faktörleri:
AKS prevalans n ve baz hastalarda ortaya ç kan prematüre AKS nedenini aç klamak için, klasik major risk faktörleri bazen yeterli olmamaktad r. Son y llarda yap lan çal malarda baz yeni risk faktörleri belirlenmi tir. Ancak bunlar n baz lar geni epidemiyolojik çal malarda tam kan tlanamam veya baz lar n n modifikasyonu ile koroner hastal nda regresyon sa lan p sa lanamayaca tam anla lamam t r. Bu risk faktörlerinden baz lar
2.5.1. Hiperhomosisteinemi (HHS):
1962 y l nda tan mlanan otozomal resesif geçi li homosistinüri hastal nda, idrarla at lamayan plazmadaki yüksek homosistein in vasküler hasar yapt ve bu hastalar n homozigot iseler, 30 ya ndan önce aterosklerotik ve tromboembolik damar hastal ndan öldükleri gösterilmi tir. Son y llarda yap lan çal malarda, plazma homosistein düzeyinin 15 µmol/L nin üzerinde olmas n n ateroskleroz için ba ms z bir risk faktörü oldu u gösterilmi tir. Homosistein seviyesi, referans aral olan 5-15 µmol/L nin üst s n r na yak n son çeyre inde olan kimselerde MI geçirme riski yakla k 2-3 kat artar (36). HHS serebrovasküler hastal klar için de bir risk faktörüdür. Plazma homosistein düzeyini hafif yükselten çok say da genetik ve çevresel nedenler vard r: Baz enzim noksanl klar , folat, B6, B12 vitamin eksiklikleri, ileri ya , sigara, erkek cinsiyet, kronik böbrek yetmezli i, SLE, baz ilaçlar gibi. HHS endotel hücrelerine toksik etkisiyle fonksiyonunu bozmakta, trombosit agregasyonunu artt rmakta, koagülasyon faktörlerini aktive etmektedir. Tedavide diyete B6, B12 ve özellikle folat eklenmesi ile homosistein düzeyi dü ürülebilir.
2.5.2. Lipoprotein(a) yüksekli i:
Lp (a) y yükselten nedenler genetik veya nefrotik sendrom (NS), kronik böbrek yetmezli i (KBY), DM, psoriasis, menopoz gibi baz hastal klara ba l olabilir. MI nün akut evresinde de yükselebilir. Lp(a), LDL metabolizmas ndan ba ms z olarak karaci erden sal n r. Plazma Lp(a) düzeyi >30 mg/dL ise, özellikle genç ya ta ortaya ç kan AKS ve inme için önemli bir risk faktörüdür. Birlikte LDL de artm sa risk daha da fazla artar (37).
2.5.3. BNP ve NT-proBNP:
Ventrikül duvar n n gerilmesiyle BNP ve bunun N terminali (NT-proBNP) kardiyak miyositlerden sal nmaktad r. Henüz nekrozun yoklu unda iskemi varl nda, ventrikül relaksasyonun bozulmas ve ventrikül içi bas nc n n artmas sonucu BNP ve NT-proBNP artmaktad r. Bu sal n m iskeminin erken döneminde olmaktad r. Özellikle AKS de yer alan USAP da, BNP ve NT-proBNP yükselir (38).
BNP ve NT-proBNP konsantrasyonlar AKS aras ndaki ili ki; ileri ya , cinsiyet, böbrek yetmezli i, kalp yetmezli i bulgusu, miyokardiyal nekroz varl , ciddi anjiyografik koroner ateroskleroz bulgusu gibi faktörlerden ba ms zd r (39).
2.5.4. Yüksek sensitiviteli CRP (hsCRP) :
Sistematik ve lokal enflamasyonun bir belirtecidir. AKS ile gelen hastalar n önemli bir k sm nda yüksek bulunur ve baz hastalarda miyozit nekrozuna ait bir bulgu da olmayabilir. Cok say da yap lan klinik çal malar, hsCRP nin AKS li hastalarda ba vuru ve taburculuk s ras nda prognostik kapasitesini göstermektedir. Özellikle ST segment yükselmesi olmayan
AKS li hastalarda hsCRP nin k sa ve uzun dönem prognozunu belirlemede ba ms z bir gösterge oldu u belirtilmi tir. Kardiyak troponin testi negatif bulunan hastalarda hsCRP prognostik olarak daha çok önem kazanmaktad r (40).
2.5.5. Enfeksiyon:
Ateroskleroz ve bunun trombotik komplikasyonlar ile ili kisi oldu u dü ünülen; Chlamidia pneumonia, Helicobacter pylori, Cytomegalovirus, Herpes virus gibi baz enfeksiyon etkenleri de vard r. Gerek AKS li hastalarda CRP nin yüksek bulunmas , gerekse CRP düzeyi yüksek ki ilerde MI ve inme olas l nda art gösterilmesi, enfeksiyon ve enflamasyonun önemine dikkatleri çekmi tir. Bu enfeksiyon ajanlar u mekanizmalarla aterosklerotik olay n geli imine katk da bulunabilirler: Do rudan endotel hasar , enflamatuvar yan t olu turarak sitokinlerin sal n m n tetiklemeleri ve serbest radikal olu umu art , nitrik oksit sal n m n n azalmas , trombosit ve monosit aktivasyonu, fibrinojen art . Bu olaylar n sonucu vazokonstriksiyon, trombus olu umu ve LDL oksidasyonudur (41).
2.5.6. Protrombotik faktörler:
Ba ta fibrinojen olmak üzere Von Willebrand faktör, faktör VII gibi baz hemostatik unsurlar n art AKS riskini art rabilirler. Bunlardan fibrinojen en önemlileridir. Artm plazminojen aktivatör inhibitörü(PAI-I) de risk olu turur. Trombotik mekanizmalar harekete geçiren ba ka faktörler de vard r (42).
2.6. Akut koroner sendrom Klini i
Dünya Sa l k Örgütü (WHO) k lavuzlar na göre a a da bahsedilen üç kriterden en az ikisinin varl AKS tan s için gereklidir.
1- skemik tipte gö üs a r s ve/veya gö üste rahats zl k hissi 2- Seri olarak çekilen elektrokardiyografilerde (EKG) de i iklikler 3- Serum kardiyak belirteçlerinde karakteristik yükselme.
AKS dü ünülen hastan n ba vurusu esnas nda detayl ve hedefe yönelik bir hikâye, fizik muayene ve (EKG) sonras tan sal testlere ba vurularak (kardiyak belirteçler, görüntüleme yöntemleri) nihai tan n n bir an önce konulmas acil servis doktorunun en önemli görevlerinden biridir. Yap lan klinik çal malar ve geli en teknoloji do rultusunda 2000 y l nda AMI tan kriterleri yeniden tan mlanm t r (43). A a dakilerden birinin varl akut, yeni veya geli mekte olan MI tan s için yeterlidir:
1. Miyokardiyal nekrozu gösteren biyokimyasal belirteçlerin tipik yükselme ve dü ü ü ile birlikte a a dakilerden en az birinin olmas :
a. skemik belirtiler
c. skemiyi gösteren EKG de i iklikleri (ST segment elevasyonu veya çökmesi)
d. Koroner arterlere giri im
2. AMI nün patoloji preparatlar yla gösterilmesi
Yeni klinik çal malar n sonuçlar , sensitif ve spesifik biyo belirteçlerin ve daha iyi görüntüleme yöntemlerinin bulunmas ile günümüzde art k 1,0 gr n alt ndaki küçük miyokardiyal nekroz alanlar dahi saptanabilmektedir. Miyokardiyal nekroz alan ne kadar küçük olursa olsun enfarkt alan olarak nitelendirilmektedir, buna göre daha önceleri stabil veya unstable anjina pektoris tan s alm olan bir hasta günümüzde küçük bir AMI geçirmi olarak nitelendirilebilir. AMI kriterlerinin sensitivitesi artt kça daha çok AMI vakas saptanacakt r. AMI terimi uzam iskemi nedeniyle kardiyak miyositlerin nekrozu ve kayb anlam na gelmektedir. skemi perfüzyona ba l bir bozukluk nedeniyle kaynaklar n ihtiyac kar layamamas sonucunda geli ir. Klinik olarak iskemi hastan n hikâyesi ve EKG bulgular ndan anla labilir. Uzam iskemiye ba l geli en miyokardiyal hasar n miktar patolojik inceleme, kandaki miyokardiyal proteinlerin ölçümü, EKG kay tlar (ST-T segment ve dalga de i iklikleri, Q dalgalar ) ve miyokardiyal perfüzyon görüntüleme, ekokardiyografi ve kontrast ventrikülografi gibi görüntüleme yöntemleri ile de erlendirilebilir (35). Miyokardiyal iskemi ba lad ktan sonra hücre ölümü hemen gerçekle mez (baz hayvan modellerinde 15 dk). Postmortem incelemelerde standart makroskopik veya mikroskobik incelemelerde miyokardiyal nekrozun anla labilmesi için 6 saat geçmesi gereklidir. Risk alt ndaki tüm miyokard hücrelerinin tamamen nekroz olabilmesi için iskemik bölgeye gelen kollateral kan ak m n n varl na, koroner arterin t kan kl k derecesine ve miyositlerin sensitivitesine göre en az 4 6 saat geçmesi gerekmektedir. Ancak akut iskemik olay n klinik ve EKG zamanlamas enfarkt n patolojik zamanlamas ile ayn olmayabilir (43).
2.7. Akut koroner sendromda Hikaye
AKS lar n tüm klinik spektrumunda, en önemli ve ortak belirti gö üs a r s d r. AKS da tipik olarak gö üs a r s ; retrosternal bölgede (daha az s kl kla sol meme bölgesinde), ezici, s k t r c , bask tarz nda, gö üse a rl k konmu gibi veya yanma eklinde ve sol kola, sa kola veya her iki kola, s rta, çeneye, sol omuza yay labilen tarzdad r.
Belirtiler çok de i ik iddet ve karakterde olabilirler. Hastalar tipik gö üs a r s d nda AKS belirtisi olarak pek çok de i ik ikâyetle ba vurabilirler. Angina e de eri olarak tan mlanan bu belirtiler aras nda s rt a r s , kar n a r s , nefes darl , bulant -kusma, diaforez, senkop, huzursuzluk ve ba dönmesi gibi non spesifik ikayetler vard r. Özellikle diyabetik hastalarda gö üs a r s olmayabilir, çok silik veya atipik olabilir. Hastalar gö üsteki dolgunluk hissini s kl kla nefes darl eklinde tarif edebilirler. Özellikle ya l larda yeni
ba layan veya iddeti artan, aç klanamayan dispne, en s k kar la lan angina e de eri ikayettir. Ayr ca haz ms zl k hissi, kar n i kinli i, fenala ma, bo az a r s , anksiyete, halsizlik, ölüm korkusu gibi atipik belirtisi olan hastalarda risk faktörleri göz önüne al narak AKS aç s ndan dikkatli olunmal d r. Kad nlar, ya l lar ve diyabetik hastalar AKS aç s ndan de erlendirilirken belirtiler daha gizli ve silik olabilece inden daha dikkatli olunmal d r (44). STEMI olan ya l hastalarda tipik ikayet olan gö üs a r s daha nadirken senkop, aç klanamayan bulant ve nefes darl gibi atipik belirtiler daha s k görülür.AKS üphesi bulunanlarda özgeçmi te altta yatan hastal klar, ilaç kullan m öyküsü, ailede AKS öyküsü mutlaka sorgulanmal d r. Hipertansiyon (HT), hiperlipidemi, sigara içimi gibi klasik risk faktörleri, akut iskemi lehine zay f prediktif de ere sahip olup, diabetes mellitus (DM) ve kalp d vasküler hastal klar, prognostik öneme sahip majör risk faktörleridir. DM ve HT öyküsünün olmas kötü klinik seyir ile ili kilidir (13,14) USAP, STEMI ve NSTEMI ay r c tan s nda gö üs a r s n n niteli i kesin olmamakla beraber baz özellikler gösterebilir. 20 dakikadan daha uzun süren tipik istirahat a r s , son iki ay içinde yeni ba layan tipik gö üs a r s veya daha önceki tipik gö üs a r s n n iddetinde artma ve birlikte miyokardiyal enzimlerde yükselme olmayan hastalar USAP olarak tariflenirler. STEMI ve NSTEMI de ise gö üs a r s 30 dakikadan uzundur, genellikle 1-2 saat sürer. STEMI ve NSTEMI nde a r nitratlara cevap vermez. Prodromal ikâyetler olabilir. AKS lu hastalar n 1/3 ünde prodromal
ikâyetler USAP eklindedir. Hastalar n 2/3 ünde AKS dan önceki 1 haftada, 1/5 inde ise 24 saatten daha k sa süre önce prodromal ikâyetler gözlenir (7).
2.8. Akut koroner sendromda Fizik muayene
AKS da tan koydurucu özellikli bir fizik muayene bulgusu yoktur. Ancak ay r c tan da, komplikasyonlar n tan nmas nda ve tedavinin yönlendirilmesinde fizik muayene yararl olabilir. AKS da fizik muayenenin en önemli amaçlar ndan biri de miyokardiyal iskemiyi tetikleyebilecek sebepleri ortaya ç karmakt r. Bunlar aras nda kontrolsüz hipertansiyon, tirotoksikoz, pulmoner hastal klar say labilir. Ayr ca iskemik olay n hemodinamik etkileri de fizik muayene ile anla labilir. AKS dü ünülen her hastan n vital bulgular na ve genel durumuna bak lmal ve tam bir kardiyovasküler ve solunum sistemi muayenesi yap lmal d r. AKS lu hasta genellikle anksiyete içindedir. Sempatik sinir sistemi aktivasyonuna ba l so uk terleme, deride so ukluk ve solukluk görülebilir. Ta ikardi, hipertansiyon, supraventriküler ve ventriküler aritmiler otonom sinir sistemi aktivitesi art na ba l olarak geli ebilir. Hasta juguler venöz dolgunluk, oskültasyonda akci erlerde raller, kardiyak üfürüm ve gallop ritmi, nab z bas nc , sistemik hipoperfüzyon bulgular (so uk, soluk cilt), nörolojik defisit aç s ndan de erlendirilmelidir. Yeni duyulan bir üfürüm, S3,
papiller kas disfonksiyonunu gösteriyor olabilir. S4 duyulmas ise dü ük ventriküler komplians n bir i aretidir. Sa kalp tutulumu olan inferior miyokard enfarktüsünde vagal stimülasyona ba l bradikardi izlenebilir. Nadiren ventriküler septal defekt (VSD), sol ventrikül serbest duvar rüptürü, papiller adale rüptürü ve akut mitral yetmezlik (MY) gibi mekanik komplikasyonlar görülebilir. Bu vakalarda VSD veya MY nin tipik pansistolik üfürümü duyulur. Sol ventrikül serbest duvar rüptürü geli en hastalarda kardiyojenik ok, pulmoner ödem veya elektromekanik dissosiasyonlu akut hemodinamik bozukluklar izlenebilir (14). Fizik muayenede sol ventrikül disfonksiyonunu gösteren bulgular n olmas (raller, S3 gallop ritmi) kötü prognostik bir göstergedir. Periferik arterlerde nab z defisiti veya üfürüm olmas da ekstra kardiyak vasküler bir hastal a i aret eder ve koroner arter hastal n n daha ciddi oldu unu gösterir. Kardiyojenik ok NSTEMI hastalar n n %5 inde görülür ve mortalite oranlar %60 civar ndad r (11).
2.9. Akut Koroner Sendromda Elektrokardiyografi
EKG akut koroner sendromlar n tan s nda çok de erli bir parametredir. Ayr ca terapötik alternatiflerin tayin edilmesinde de yararl d r. Acil servise ba vuruda AKS olan hastalarda çekilen ilk EKG nin %20 olas l kla normal olabilece i unutulmamal d r. Hastalar seri EKG takipleri ile izlenmelidir. EKG de T dalgas negatifli i, ST segmentinde çökme ve/veya yükselme, aritmi/disritmi bulgular görülebilir (45). STEMI nde akut dönemde ST segmentinde yükselme ve T dalga sivrili i, kontralateral derivasyonlarda resiprokal de i iklikler diagnostiktir. Ancak ST segment yüksekli inin sol ventrikül anevrizmas , perikardit, erken repolarizasyon, Wolf Parkinson White (WPW) sendromu ve miyokarditlerde de görülebilece i ay r c tan da göz önünde bulundurulmal d r. Endokardiyal iskemide, ST segmentinde depresyon, epikardiyal iskemide ST segmentinde elevasyon görülür. Yüksek, sivri T dalgas da transmural iskemi i aretidir (46). Prizmental anginada gö üs a r s s ras nda geçici ST segment elevasyonunun olmas , nitrogliserin tedavisi ba land ktan k sa süre sonra hastan n ikâyetleri ve EKG bulgular n n normale dönmesi karakteristiktir ve koroner vazospazm gösterir (56). EKG de birbirini takip eden en az iki gö üs derivasyonunda 1 mm den fazla, ekstremite derivasyonunda 2mm den fazla ST segment elevasyonu akut transmural miyokard enfarktüsünün tipik bulgusudur ve birinci saatinde maksimum düzeye ula p, 10-20. saatte izoelektrik hatta döner. Bu dönemi takiben R dalgas amplitüdünde azalma ba lar, patolojik Q dalgas belirir. Subakut dönemde, ST segmenti izoelektrik hatta döner, T dalgas negatifle ir ve QS paterni geli ir. Patolojik Q dalgas amplitüdü 1 mm den yüksek ve geni li i 40 milisaniye (msn) veya daha fazlad r. Posterior duvar enfarktüsünde, V1-V2 de ST segment depresyonu (ayna görüntüsünde ST segment elevasyonu) izlenir (47).
Yayg n ön duvar MI da V6, anterior duvar MI da V2, anteroseptal MI da V1-V4,lateral duvar MI da D1-aVL ve V5-V6,yüksek lateral MI da D1-aVL, inferior duvar MI da D2- D3 ve aVF derivasyonlarda st elevasyonu olur (47). Gö üs a r s ile birlikte yeni geli mi sol dal blo u AMI lehinedir (7). Pace ritmi altta yatan patolojik EKG bulgular n maskeleyebilir. ST segmentinde çökme olan hastalar n yakla k yar s acil servise ba vurular ndan itibaren saatler içinde MI geçirmektedirler. lk EKG de T dalgas negatifli i olan hastalar n ise yakla k %5 inde 30 gün içinde ölüm veya MI geçirme riski mevcuttur. Gö üs derivasyonlar nda derin simetrik T dalgas negatiflikleri sol ön inen koroner arterde kritik bir stenozu gösteriyor olabilir (Wellen Fenomeni). Anterior gö üs derivasyonlar ve/veya DI ve aVL de ST de i iklikleri olup hikayeleri AKS dü ündüren hastalara posterior EKG de çekilerek posterior MI ekarte edilmelidir. Geli EKG si normal olan hastalar n %6 s nda NSTEMI riski mevcuttur. Bu nedenle ilk EKG si normal olan hastalarda seri EKG ler çekilerek AKS un tan sal sensitivitesi artt r lmal d r (48).
EKG de akut ST segment elevasyonu veya yeni geli mi sol dal blo u olan hastalar reperfüzyon tedavisinden fayda görecekleri için EKG nin hastan n geli inden itibaren ilk 10 dk içinde çekilmesi ve de erlendirilmesi önerilmi tir. Ancak 2006 tarihli son rehberlerde kap -EKG zaman n n 5 dk olmas önerilmektedir (49).
EKG deki anormal bulgulara göre kardiyak iskemik olay ve ölüm riskinin de i ti ini öne süren çal malar mevcuttur. Bir çal maya göre ilk EKG de T dalgas negatifli i görülen hastalar n %5,5 inde mortalite veya reenfarkt geli irken ST segmentinde çökme ve yükselme olan hastalarda bu oran %12,4 olarak saptanm t r (50).
2.10. Akut Koroner Sendromda Kardiyak Belirteçler
Koroner arter ak m miyokard n ihtiyaçlar n kar layacak yeterli oksijeni sa layamazsa miyokardiyal iskemi meydana gelir. Bir koroner arterin t kanmas ndan sonra ortaya ç kan iskeminin boyutu daha önceden olu mu kollateral anastomozlar n varl na ba l d r. Ana koroner arterlerden birinin ani t kan kl miyositlerin iskemiden ölümüne kadar ilerleyen bir süreci ba lat r. Bu süreçteki de i imler, enerji ihtiyac n azaltmak için kas lman n durmas , lokalize hiperrepolarizasyon sonucu EKG de i iklikleri ve anaerobik glikojenolizin ba lamas d r. skemi devam ederse etkilenen miyositlerde geri dönü ü olmayan hasarlar görülür. 15 dk gibi k sa süreli iskemiler tolere edilebilir. Ancak 6 saatlik iskemi sonras etkilenen tüm miyositlerde kal c hasar görülür. Hasarl miyositlerden saniyeler içinde iyonlar (Potasyum vb), dakikalar içinde metabolitler (Laktat, adenozin, inosin vb), saatler içinde de makromoleküller (kardiyak sitozolik enzimler) d ar s zarlar (51). Miyokardiyal proteinlerin hasar sonras genel dola ma kat lma ve burada kalma süreleri de i ik faktörlerden
etkilenmektedir. Proteinin hücre içindeki yerle imi miyokardiyal hasar sonras dola ma kat l m h z n etkiler. Sarkolemman n hasar görmesinden sonra sitozolik proteinler yap sal ve mitokondrial proteinlerden daha h zl aç a ç karlar. Miyokardiyal proteinin moleküler a rl hücre içi yerle imine göre dola ma kat lma h z na daha küçük bir etkide bulunur. Miyokardiyal proteinin kardiyomiyosit, kardiyak interstisyum ve kandaki konsantrasyon fark ne kadar çoksa hasar sonras geçirgenli i artm plazma membran ndan dola ma geçmesi de o kadar h zl olmaktad r. skemik alanda kollateral az miktardaki kan ak m veya erken reperfüzyonun gerçekle mesi sonucu sitozolik ve yap sal proteinler hasarl kardiyomiyositlerden h zl ca sal n rlar ve geçirgenli i artm endotel membran ndan h zl ca genel dola ma geçerler, bir k sm da lenfatikler yoluyla yakla k 20 dk içinde genel dola ma kat l rlar (52).
Belirteç olarak kullan lan proteinlerin plazmada kal yar ömürleri ise farkl faktörler taraf ndan belirlenir ve bu konu henüz tamamen ayd nlat lm de ildir. Genellikle ço u protein karaci er, böbrek, pankreas ve retiküloendoteliyal sistemde metabolize olur. Daha küçük proteinler (miyoglobin, H-FABP gibi) glomerüler filtrasyona u rar, geri emilerek böbrek tübüler epitelyumunda metabolize olurlar. Böbrek, karaci er yetmezli i ve hipotiroidi gibi durumlarda proteinlerin kan seviyeleri daha uzun süre yüksek kalabilir (51). AKS tan s nda aç a ç kan bu proteinlerin kan seviyelerinin ölçümü tan aç s ndan oldukça önemlidir. Özellikle geli EKG lerinde patognomonik bulgusu olmayan ancak AKS dü ünülen hastalarda tan ya kardiyak belirteçlerin ölçümü ile karar verilmektedir. deal bir kardiyak belirtecin tan m a a dakileri kapsamal d r:
1. Kas hasar olsa da miyokardiyal hasar saptayabilecek kadar kalp kas na özgün olmal (spesifite)
2. Küçük bir hasar dahi gösterebilecek kadar (USAP, kardiyotoksik veya enfeksiyöz miyokardit vb) duyarl olmal (sensivite)
3. Geri dönü ü olan ve olmayan hasar ay rt edebiliyor olmal
4. AMI da reperfüzyon tedavisini monitörize edebilmeli, enfarkt büyüklü ü ve prognoz hakk nda bilgi vermeli
5. Erken oldu u kadar geç evrede de bilgi vermeli
6. Ölçümü kolay, h zl ve ucuz, kantitatif olmal ve uzun süreli saklama ko ullar nda stabil olmal
7. Miyokard hasar olmayan hastalarda saptanmamal d r. (Negatif prediktif de er). deal bir kardiyak belirteç aray günümüzde hala devam etmektedir. Görüldü ü gibi, bu özelliklerin hepsini ta yan tek bir belirteç günümüzde mevcut de ildir, bu nedenle farkl
belirteçlerin kombinasyon olarak seri ekilde kullan lmas halen en uygun metod olarak geçerlili ini sürdürmektedir. Geçmi te AMI ve NSTEMI tan s nda biyokimyasal belirteç olarak Kreatin kinaz (CK), laktat dehidrogenaz (LDH), Aspartat aminotransferaz (AST), miyoglobin kullan lmaktayd . AST, AMI tan s nda kullan lan ilk belirteçtir, ancak kalbe özgün de ildir ve günümüzde AMI tan s nda kullan lmamaktad r. LDH en çok iskelet kas , karaci er, kalp, böbrek, beyin, akci er ve eritrositler olmak üzere pek çok dokuda bulunur ve glukoz metabolizmas nda önemli bir enzimdir. Be izoenzimi vard r ve LDH-1 kalpte daha bask n olarak bulunur. Gö üs a r s n ba lang c ndan itibaren 6-12 saat içinde yükselir ve 1-3. günlerde pik yapar, 8-14 gün içinde normale döner. Ancak LDH-1 kalbe özgün de ildir, eritrosit, böbrek, beyin, iskelet kas , mide, pankreas ve baz tümörlerde de (seminom, disgerminom) yükselebilir. Günümüzde LDH n da AMI tan s nda kullan m daha özgün ve h zl belirteçlerin ortaya ç k yla terkedilmi tir (53).
2.10.1. Kreatin kinaz izoenzim MB (CK-MB)
CK adenozin trifosfat (ATP) ile kreatin aras nda yüksek enerjili fosfat ba n n geri dönü lü olarak transferini katalize eder ve aslen geçici enerji tamponu olarak görev yapar. Sitozolik ve mitokondriyal CK olarak iki çe idi vard r. Sitozolik CK kalp ve iskelet kas ndaki miyofibrillere yüksek oranda ba lan r. Dimerik bir moleküldür ve B (beyin) ve M (kas) alt birimleri vard r, üç izoforma sahiptir: CKBB, CK-MB ve CK-MM. Miyokard dokusundaki total CK aktivitesinin %3-20 si CK-MB ye aittir. Total CK n n yakla k %15 ini MB izoenzimi olu turur. Normal miyokard n CK-MB aktivitesi ise iskelet kas yla ayn d r. Bu nedenle tan sal duyarl l dü üktür. CK-MB ölçümleri miyokard hasar için spesifik olmakla birlikte iskelet kas nda yakla k %3 oran nda CK-MB izoenzimi de bulunabilmektedir. Bu nedenle kardiyak spesifiteyi art rmak amac yla bir CK-MB rölatif indeksi kullan lmas önerilmi tir: CK-MB indeksi = (CK-MB / Total CK) x 100.
Baz ara t rmac lar CK-MB indeksinin %2,5 in üzerinde olmas n n miyokard hasar lehine bir bulgu oldu unu belirtmi lerdir. Ancak yak n zamanda yap lm baz çal malarda miyokard hasar na ba l CK-MB yükselmesinin %2 kadar dü ük oranlarda bile olabilece i gösterilmi tir. Ancak bu oran da yeterince duyarl de ildir. Yüksek oranda kas hasar da varsa CK-MM deki yükselme CK-MB nin bu orandaki yüzdesini dü ürecektir. Ayr ca CK-MB indeksi iskelet kas hasar na ba l olarak yüksek düzeyde CK varl nda, kronik iskelet kas hasar na ba l olarak kas dokusunda artm miktarda CK-MB sal n m nda yanl pozitif sonuçlara neden olabilmektedir. CK-MB aktivitesi kardiyak hasarda CK-MB kütle ölçümüne göre daha özgün ve daha duyarl bulunmu tur. AMI da gö üs a r s ba lang c ndan itibaren 4 10 saat içinde yükselmesi ve miyokard hasar na daha özgün olmas geçmi te AMI da
CK-MB nin alt n standard olmas n sa lam t r (54). CK-CK-MB pik serum de erlerine 24 saatte yükselir ve 2-3 gün içinde normale döner. Bu nedenle 4-6 saatte bir kardiyak enzim takibi yap lmas uygun yakla md r (53). Sonuç olarak ba ka birçok durumda da (kas hastal klar , travma, renal klerensin dü ük oldu u durumlar, peripartum evre, baz akci er, tiroid ve prostat tümörleri, vb.) serum CK-MB de erleri yükselmektedir CK-MB kalbe özgün de ildir ve ideal bir belirteç de ildir (54).
2.10.2. Miyoglobin
AMI tan s nda kullan lan eski belirleyicilerdendir. Miyoglobin miyokarda özgü olmamakla birlikte en erken dönemde yükselen hassas bir biyokimyasal belirteçtir. Miyoglobin kalp ve iskelet kas nda bulunur. Miyokard enfarktüsünde gö üs a r s ba lang c ndan itibaren 2-4 saat içinde yükselir ve 6-10 saat içinde tüm AMI hastalar nda yüksek saptan r, 12 saatte pik serum seviyelerine ula r. H zla böbreklerden at l r ve 24 saat sonra normal seviyelerine döner. Enfarkt büyüklü ünü ve reperfüzyonu de erlendirmede yararl d r (55). Miyoglobinin miyokard hasar n belirlemede sensitivitesi oldukça yüksek olmas na ra men kardiyak spesifisitesinin dü ük olmas nedeniyle tek ba na ölçümü, diagnostik olmayan EKG ile ba vuran iskemik gö üs a r l hastalarda AMI tan s koymada yeterli olmay p, seri CK-MB, cTnT veya cTnI ölçümleriyle desteklenmelidir. Son çal malarda miyokardiyal nekrozun biyokimyasal belirteçleri olan troponin I ve T ye k yasla, inflamatuar sitokinler, hücresel adhezyon molekülleri, akut faz reaktanlar , plak destabilizasyonu ve rüptürüne ait belirteçler ve miyokardiyal gerilmeye ait belirteçlerdeki art lar n daha h zl oldu u gösterilmi ve bu belirteçlerin hastan n toplam riskinin daha erken saptanmas n sa layarak yüksek riskli hastalar n belirlenmesine yard mc olabilece i ileri sürülmü tür (56).
2.10.3. Kardiyak Troponinler
Troponin T ve I' n n izoformlar miyokard enfarktüsü için oldukça hassas belirteçler olarak ortaya ç km ve daha da önemlisi akut koroner sendromlu hastalarda risk s ralamas nda kullan lmaya ba lanm t r. Günümüzde yüksek özgüllü ü nedeni ile kardiyak hasar göstermede CK-MB nin yerini tamamen alm lard r. Üç çe it kardiyak troponin mevcuttur: kardiak troponin I (cTnI), kardiyak troponin T (cTnT) ve kardiyak troponin C (cTnC). cTnI ve cTnT nin de i ik izoformlar iskelet kas nda ve miyokardda bulunur (57). cTnT ve cTnI ölçümü için FDA taraf ndan onaylanm çe itli kantitatif ölçüm yöntemleri bulunmaktad r. Ayr ca cTnT için yatak ba h zl kantitatif ölçüm yapan yeni bir yöntemde mevcuttur. Sa l kl ki ilerde dola mda cTnI ve cTnT düzeyleri günümüzde kullan lan ölçümlerle s f r ya da çok dü üktür (54). cTnT, AMI s ras nda bifazik sal n m kineti i
gösterir. lk pik, belirtilar n ba lang c ndan itibaren ilk 24 saatte, ikinci pik ise yakla k 4. günde görülür. cTnI ise genellikle monofazik bir sal n m kineti ine sahiptir. Ancak baz hastalarda ikinci serum piki de görülebilmektedir (57). cTnT daha komplekstir. Bu kardiyak form, iskelet kas nda neonatal geli im s ras nda ve doku hasar varl nda eksprese olmaktad r. Troponinler iki havuzda bulunur. Erken sal nan havuz sitozolik cTnT nin %5 ini, cTnI n n %3 ünü kapsar. Bu, kabaca sitozolde bulunan CK-MB düzeyine e ittir. Troponinlerin büyük bir bölümü kontraktil yap ile iç içedir ve buradan daha yava bir sal n m izlenmektedir. Troponinlerin genel düzeyi CK-MB düzeylerinden 13 15 kat daha fazlad r. Troponin yüksekli i en az 6-8 gün olmak üzere daha uzun olarak da devam edebilir. Troponin yüksekli i süresi ve enfarkt büyüklü ü, infakt n tipi ve terapinin tipi aras nda bir ili ki bulunmamaktad r (58). cTnT ve cTnI AMI nün 3-12. saatlerinde kanda yükselmeye ba lar, 4-8 saatte sensitivite ve spesifiteleri %93-100 e ula r. 12-24. saatlerde pik yaparlar. cTnI 7-10 günde, cTnT ise 10-14 günde normale döner. Birçok çal mada muhtemelen sitozolik komponentine ba l olarak cTnT nin cTnI ya göre biraz daha erken yükselmeye ba lad gösterilmi tir (59). Enfarktüsten sonra CK-MB düzeyi 72 saatte normale dönerken, kardiyak troponinler, troponin kompleksinden yava sal n mlar nedeniyle 7-14 gün kadar kanda yüksek düzeyde bulunmaktad r. Bu nedenle belirti ba lang c ndan 72 saat sonras nda ba vuran hastalarda AMI tan s nda troponinlerin tan sal de eri di er kardiyak belirleyicilere göre daha fazlad r (57). KBY olan hastalarda miyokard hasar olmaks z n cTnT yükselebilir ve yalanc pozitif sonuçlara neden olabilir. Bu nedenle AMI üphesi olan böbrek yetmezlikli hastalarda cTnI daha güvenilir bir belirteçtir.
Ayr ca kardiyak troponinler, KKY (konjestif kalp yetmezli i), siroz, ciddi HT, a r egzersiz, kardiyoversiyon, kardiyak ablasyon, ICD elektriksel uyar , a r perikardit, miyokardit, Adriamisin gibi baz kemoterapotik ilaçlar n toksik etkileri, kardiyak kontüzyon ve kardiyak cerrahi sonras da yükselebilir. Troponin yüksekli i kardiyak olay riskinde ve mortalitede kötü prognoz i areti olarak kabul edilir (60).
2.10.4. Yeni Belirteçler
AKS erken tan s için son dönemde öne sürülen glycogen phosphorylase isoenzyme BB (GP-BB), fatty acid binding protein, phosphoglyceric acid mutase isoenzyme MB, enolase isoenzyme alpha beta, S100a, annexin V, myeloperoxidase, metalloproteinase 9, soluble CD40 ligand, pregnancy-associated plasma protein A, choline, ischemia-modified albumin ve plasental growth factor gibi birçok biyokimyasal belirtecin bu konuda ümit vaat etti i gösterilmi tir. Klinik ve laboratuar prati inde de rutin tetkikler aras na kat labilmesi ve ticari
aç dan geli tirilebilmeleri için daha geni platformlarda de erlendirilmeleri gerekmektedir
(61).
2.10.5. Pentraxin 3
Klasik pentraxinlerden olan CRP ve serum amiloid P compenenti (SAP) ; inflamatuar mediatörlere yan t olarak özellikle direkt olarak IL 6 taraf ndan indüklenerek karaci erden sentezlenen akut faz proteinlerdir (62 63). CRP ve SAP kalsiyum ba ml ligandlara ba lan rlar ve içeriklerinde fosfoetonalamin, fosfokolin, DNA, kromatin, immun kompleksler, çe itli eker grublar ve eksrasellüler matriks komponentlerini bulundururlar (64). Bu essiz özelliklerinden dolay pentraksinler ekstra sellüler martinsin komponentlerinin ve hücre art klar n n uzakla t r lmas n n yan s ra mikroorganizmalara kar direncin olu mas n sa lar ve düzenlerler (65).
PTX 3; TNF stimule gen 14 (TSGF 14) diye adland r lan ve pentraxin familyas n n bir üyesi olan bir yap d r, moleküler a rl 45 50 k Daltondur (66). PTX 3 tan mlanan ilk uzun pentraksindir, endotelyal hücrelerde IL 1 inducible gen (67), fibroblastlarda TNF alfa inducible gen (68) taraf ndan kodlan r. nsan PTX3 3. kromozomda (3q25) lokalizedir. PTX 3; lipopolisakkarit, IL 1, TNF alfa gibi primer inflamatuar mediatörlerin stimülasyonu sonucu makrofajlar ve di er hücre tiplerinden sal n rlar fakat IL 6 PTX 3 ün sal n m n stimule etmez
(69). PTX3; klasik k sa yap l pentraxinlerin ba land klar fosfoetonalamin, fosfokolin, çe itli
eker gruplar , tip 4 kollajen, jelatin ve fibrinonektin ligantlar na ba lanmazlar, özellikle C 1 q ve salmonella typhimurium, aspergillus fuminigatus, pseudomonas aeroginosaya oldukça yüksek affiniteleri vard r (70).
PTX 3 ün invivo kineti ini belirlemek için yap lan çal malarda lipopolisakkarit uygulanan farelerin iskelet kas nda, overlerinde ve kalp kas nda PTX 3e rastlan lm t r. PTX 3 gen regülâsyonu ac s ndan % 92 gibi yüksek bir oranda insan ve fareler benzerlik göstermektedir (69). n vitro çal malarda çe itli hücre tipleri primer inflamatuar sinyal mediatörü olarak PTX 3 salg lamaktad r. (69,71-73). PTX 3 ün lokal üretimi ilerlemi aterosklerotik plaktan gerçekle ir (74).
PTX3 ün plazma seviyeleri oldukça dü ük düzeydedir 2 ng/ml fakat infeksiyon durumlar n n da yer ald birkaç patolojik olayda seviyeleri artar (75). Yap lan bir pilot çal mada PTX 3 seviyeleri AMI de 6-8 saate h zl ca pik seviyelere ula rken CRP nin pik sevilere ula mas 24. saati bulur. AMI de PTX 3 ve CRP seviyeleri aras nda anlaml bir ili ki bulunamam t r. Yap lan ba ka bir geni çal mada iskemik kalp hastal nda PTX 3 seviyelerinin prognoza etkisi ara t r lm ve yüksek PTX 3 seviyeleri hastal n
derecelendirilmesinde ve uzun dönemde geli ebilecek iskemik kardiomyopatinin temelini olu turdu u konjestif kalp yetmezli inin belirmesinde de erlidir (76).
Muller ve ark (76). yapt 103 hastal k seride insanlarda yüksek PTX 3 seviyesi ile sepsisin mortalitesi ve morbitidesi aras nda oldukça anlaml bir ili ki bulunmu tur. Küçük damar vaskülitlerinde, sistemik skleroziste, SLE, RA, Wegener Granulomatozis, Churt Strauss Sendromunda yüksek serum PTX 3 düzeylerine rastlan lm t r. Ayr ca bu hastal klarda PTX 3 seviyeleri tedaviye yan t n ve hastal n aktivitesinin de erlendirilmesinde kullan l r (77).
2.10.6. Nötrofil aktive peptid 2
NAP 2 nin aterosklerotik plakta inflamatuvar yan t artt rmada potansiyel bir rolü oldu u bilinmektedir. Damar duvar ndaki endoteliyal hücre aktivasyonu ve lökosit artt r c etkileri nedeniyle, NAP 2 nin sürükledi i inflamasyon akut koroner sendrom ve plak rüptürüne neden olur (78). Akut koroner sendromlarda aterosklerotik plak rüptürü trombojenik olay n ba lamas ndaki en önemli nedenken, intrakoroner trombüsün olu umu ve ilerlemesinde dola mdaki platelet aktivitesi önemlidir. Endotel devaml l n n bozulmas ile doku faktörü ve trombosit aras nda ili ki sa lan r ve trombosit aktivasyonu ba lar. Trombosit aktivasyonu hücre membran ile (lizozomlardan da sal nan) yo un granüllerin adenozin trifosfat (ATP) ba ml füzyonuna neden olur. Sonuçta granüler içerik sal n r ve membran proteinleri hücre yüzeyinde eksprese edilir. Granüllerde varolan ve degranülasyon esnas nda sal nan trombosit metabolitleri, PBP (platelet basic protein), PF4 (platelet factor 4), TG ( -thromboglobulin), CTAP-III (peptide activating connective tissue), NAP-2 (peptide activating neutrophils), multimerin ve selektin P dir (79). STEMI lu grubta ki hastalar n plak rüptürlerinde ki trombüs materyalinden elde edilen platelet ve monositlerde NAP 2 nin varl imminohistokimyasal metotla tespit edildi (80).
NAP 2 endoteliyal hücrelerde MCP1 ve IL 8 kadar VCAM1 ve E selektinin potent bir indükatörüdür. Potansiyel platelet inhibitör etkileri olan ilaçlar (aspirin ve varfarin) kullanan AKS lularda NAP2 düzeyi artm olarak bulunur. USAP l hastalarda agresif platelet inhibitörü ilaç kullananlarda ise (klopidogrel, glikoprotein IIb/IIIa antagonisti) NAP2 düzeyleri daha yüksekti (81).
3.MATERYAL METOD
Bu prospektif çal ma Dicle Üniversitesi T p Fakültesi Etik Kurul Ba kanl ndan onay al nd ktan sonra Ekim 2007 Aral k 2007 tarihleri aras nda, acil servisimize gö üs a r s ikayeti ile ba vuran ve çal maya al nma kriterlerine uyan ard k 83 hasta dahil edilerek yap ld .
3.1.Çal maya al nma kriterleri:
1- Ani ba layan gö üs a r s ile ba vuran hastalar,
2- Semptomlar n ba lang c ndan itibaren ilk 6 saatte ba vuran hastalar, 3- Çal maya girmeyi kabul eden hastalar.
3.2.Çal madan d lanma kriterleri:
1- Kollajen doku hastal olanlar,
2- Akut veya kronik enfeksiyonu ve vaskulit tan s bulunan hastalar, 3- Böbrek yetmezli i ve renal at l m bozuklu u olan hastalar,
4- Son bir hafta içerisinde gö üs a r s ikayeti nedeniyle doktora giden AKS tan s konulan ve tedavisi ba lanan hastalar,
5- Son 6 ay içerisinde anjiyo, by-pass, stent ya da aç k kalp operasyonu geçiren hastalar,
6- 15 ya ndan küçük hastalar,
7- Depresyon ve somatizasyon tan s alanlar, 8- Çal maya kat lmak istemeyen hastalar.
Acil yo un bak m odas nda ilk müdahaleleri yap lan ve tedavileri ba lanan tüm hastalara Ek-1 de gösterilen standart çal ma formu ve Ek-2 de gösterilen r za onam formlar dolduruldu. Bu s rada hikaye derinle tirilerek gö üs a r s n n karakteri, ba lang ç zaman ,
iddeti, yay l m ve HT, DM, hiperlipidemi gibi akut koroner sendrom için risk faktörleri olan hastal klar aç s ndan özgeçmi i soruldu ve kaydedildi. Hastalar n tam kan say mlar , biyokimya de erleri, ba vuru an ndaki 12 derivasyonlu EKG kay tlar al nd . Hastalar n tedavileri ACC/AHA n n USAP, NSTMI ve STMI klavuzlar na göre yap ld (5). Geli EKG leri; Kardiyoloji Anabilim dal ile birlikte de erlendirilerek a a daki gibi s n fland r ld :
1- ST çökmesi veya T dalga de i ikli i 2- ST elevasyonu
3- Patolojik Q varl
Hastalar n ba vuru an ndaki EKG yorumlar , kardiyak enzim sonuçlar , lipid profilleri, üre, kreatinin ve glukoz de erleri Ek-1 deki forma kaydedildi. Hasta grubunda tan lar tek bir kardiyoloji uzman taraf ndan a a daki gibi s n fland r l p kaydedildi:
1- USAP 2- NSTMI
3- STMI ( nferior STMI, Anterior STMI, Yayg n anterior STMI, Yüksek lateral STMI, nferolateral STMI, nfero posterior STMI, Posterolateral STMI, nferior + sa STMI, Posterior STMI)
3.3.Hasta profili
Gö üs a r s ikayetiyle ba vuran ve akut koroner sendrom (AKS) tan s alanlar hasta grubu, kalp d bir nedene ba l gö üs a r s tan s alanlar kontrol grubu olarak belirlendi. Hasta grubu da kendi aras nda anstabil anjina pectoris (USAP), ST elevasyonu olmayan MI (NSTEMI) ve ST elevasyonu olan MI(STEMI) grubu olarak 3 gruba ayr ld .
Uygulanan seri EKG ve kardiak marker takibi sonucu AKS dü ünülmeyip, gö üs a r s kardiyak nedenler d ndan kaynaklananlar kontrol grubu, 20 dakikadan daha uzun süren tipik istirahat a r s , son iki ay içinde yeni ba layan tipik gö üs a r s veya daha önceki tipik gö üs a r s n n iddetinde artma ve birlikte miyokardiyal enzimlerde yükselme olmayan hastalar USAP grubu, 30 dakikadan daha fazla süren tipik gö üs a r s , ST segment depresyonu ve T dalga negatifli ine kardiyak enzim yüksekli inin e lik etti i hastalar NSTEMI grubu, 30 dakikadan fazla süren tipik gö üs a r s , elektrokardiyografide kom u iki ya da daha fazla derivasyonda ST segment yüksekli i (gö üs derivasyonlar nda 2 mm, ekstremite derivasyonlar nda 1 mm) ile birlikte miyokardiyal enzimlerde ve troponinde yükselme olan hastalar STEMI grubu olarak tan mland lar.
3.4.Biyokimyasal Ölçümler
Hasta ve kontrol grubundan al nan kan örneklerinde rutin biyokimyasal testler, tam kan say m ve kardiyak belirteçlerden CK-MB (Ultimate® Almanya cihaz nda, referans aral
0-24,0 U/L, chemiluminescent metoduyla) ve Troponin I (Ultimate® Almanya cihaz nda,
referans aral 0-1,0 U/L, chemiluminescent metoduyla) tetkikleri acil laboratuar nda çal ld . NAP2 ve PTX3 için al nan kan örnekleri 3500 devirde 10 dakika santrifüj edilip serumlar ayr ld ktan sonra serum örnekleri çal maya kadar -800C de muhafaza edildi. Plazma CK-MB, Troponin I, NAP2 ve PTX3 düzeyleri habersiz körlemesine çal ld .
3.5. PTX 3 ün çal lmas
PTX 3; sandviç EL SA yöntemiyle ölçüldü. EL SA için haz rlanm human PTX3 kiti (ALX-850-299-KIO1, Alexis Biochemicals, Switzerland) kullan ld . 96 adet kuyucuktan olu an EL SA taba (Nunc MaxiSorp 446612) ; PTX 3 (human) için M ab (MNB4-Lot no: L 20136) antikorunun 100 µl si ile kapland . Kaplay c solüsyon 9,6 pH da 15 Nm karbonattan olu turuldu. Kaplama i lemi sonras nda EL SA taba bir gece boyunca + 4 0C de inkubasyona b rak ld . nkubasyondan sonra tabaklar özellikle % 0.05 Tween 20 içeren saline ile kapl fosfat solüsyonuyla 3 kez y kand ve nonspesifik ba lanma noktalar n bloke etmek için % 5lik süt tozunun 300 ml si y kama solüsyonuna eklendi. Plaklar oda s cakl nda 2 saat inkubasyona b rak ld ktan sonra y kama solüsyonuyla 3 kez tekrar y kand . Plakta ki her bir kuyucu a 2.4ng/ml den 75pg/ml ye kadar standardize edilmi 50 µl lik saf rekombinant human PTX 3 standartlar (Lot no: L19763) ile beraber RPMI-1640 ve % 2 BSA(s r serum albumini) eklendi ve 37 0C de 2 saat inkubasyona b rak ld . nkubasyon sonunda plaklar y kama solusyonuyla 5 kez y kand ve sonra biotinlenmi (Lot no: L 20653) human PTX 3 için P ab antikorunun 100 µl si her bir kuyucu a eklendi. Plaklar 37 0C de 1 saat inkubasyona b rak ld ve y kama solusyonunun 300 ml siyle 5 kez y kand . Y kama i leminin sonunda her bir kuyucu a 1: 4000 oran nda dilue edilmi streptavidin-horseradish (yabanturpu) peroksidazdan 100 µl eklendi ve tekrar oda s cakl nda 1 saat inkubasyona b rak ld . nkubasyon sonunda y kama solusyonuyla 5 kez y kand ktan sonra ABTS kromojen substrat ndan 100 µl eklendi. En son olarak spektrofotometri (ASYS Expert plus, Avusturya) cihaz nda 405 nm dalga boyunda 15 dakika okutulma i lemine b rak ld .
3.6. NAP 2 nin Çal lmas
3.6.1.Ay raçlar n Haz rlanmas
ITEM A:12x 8 kuyucuktan olu an 96 l k EL SA taba anti-human NAP 2 (Lot no: L 176023) ile kapland .
ITEM B: 2O kez konsantre edilmi 25 ml lik y kama solüsyonu olu turuldu. ITEM C: Standartlar human NAP2 recombinant örne i (Lot no: L19763) al nd .
ITEM D: Serum ve plazma örneklerini dilue etmek için kullan lan % 0,09 luk salinden 30 ml al narak elde edildi.
ITEM E: Standart hücre kültürlerini dilue etmek için kullan lan solüsyon 5 kez konsantre edilerek olu turuldu.
ITEM F: NAP2 antikorunu tan mlamak için biyotinlenmi (Lot no: L 20653) NAP2 örne i
ITEM G: HRP Streptavidin konsantresi 10.000 kez konsantre edilmi HRP- streptavidin konsantresinin 8 µl si al narak olu turuldu.
ITEM H: Tetrametil benzidaminin 12 ml si al nd .
ITEM I: Stop solüsyonu olarak 2 M sülfürik asidin 8 ml si al nd .
NAP2; EL SA yöntemiyle ölçüldü. EL SA için haz rlanm human NAP2 kiti (RayBio®Human NAP-2 EL SA Kit, Lot No=176023, RayBiotech, United States.) kullan ld . Kullan lmadan önce tüm ay raçlar ve örnekler oda s cakl nda bekletildi. Kuyucuklar n içerisine her bir standart n 100 µl si eklenerek tüm kuyucuklar kapland . Ayr ca her bir kuyucu a al nan örnekler de b rak ld . Kuyucuklar n kaplanmas i leminden sonra + 4 0C de bir gece inkubasyon için b rak ld . Daha sonra 200 µl den olu an y kama solüsyonuyla 4 kez y kand . Y kama i leminden sonra biyotinlenerek olu turulan antikorlar n 100 µl si eklendi ve oda s cakl nda inkubasyon için 1 saat bekletildi. Tekrar her biri 200 µl den olu an y kama solüsyonuyla 4 kez y kand . HRP Streptavidin konsantresinin 100 µl si her bir kuyucu a eklendi ve oda s cakl nda inkubasyon için 45 dakika bekletildi. Tekrar her biri 200 µl den olu an y kama solüsyonuyla 4 kez y kand . Daha sonra ITEM H solüsyonundan 100 µl si al narak her bir kuyucu a eklendi. Daha sonra bunlar n üzerine stop solüsyonu dedi imiz ITEM I eklendi. En son olarak spektrofotometri (ASYS Expert plus, Avusturya) cihaz nda 405 nm dalga boyunda 15 dakika okutulma i lemine b rak ld .
3.7. statistiksel Analiz
Çal mada elde edilen bulgular de erlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 14.0 program kullan ld . Sonuçlar mean+SD olarak verildi. Univarite istatistiksel analizler kategorik de i kenler için ki-kare testi ve sürekli de i kenler için student-t testi kullan larak yap ld . Grup içi kar la t rmalarda gruplar normal da l m göstermedi i ve gruplarda ki denek say s e it olmad ndan dolay Kruskal Wallis tek yönlü varyans analizi ve çoklu kar la t rma yöntemi olarak Mann-Whitney U testi kullan ld . NAP2, PTX3 ün kontrol grubu ortalamalar na göre cut-off de erleri hesaplanarak AKS deki sensitivite ve spesifiteleri belirlendi. Sensitivite hastal k varken pozitif ç kma olas l , spesifite hastal k yokken negatif ç kma olas l olarak hesapland . ROC e ri analizi her 4 biyokimyasal markerin tan sal do rulu unu de erlendirmek için kullan ld . Bu markerlerin ROC e rileri alt nda kalan alanlar kar la t r ld . Çal mada incelenen biyokimyasal markerler aras ndaki sensitivite, spesifite ve tan sal etkinlik aras ndaki farklar sign test yoluyla de erlendirildi. Gruplar n kendi aralar ndaki kar la t rmalarda p<0.01, di er kar la t rmalarda ise p<0,05 de eri istatistiksel olarak anlaml kabul edildi.
