fi‹ZOFREN‹DE H‹POTALAMO-P‹TU‹TER-GONADAL EKSEN
Dr. Kemal YAZICI*, Dr. Aylin Ertekin YAZICI* ÖZET
Amaç: Psikiyatrik bozukluklar›n insidans›ndaki cinsiyet farkl›l›klar› iyi bilinmektedir. Kad›nlar›n duygulan›m bozukluklar›, anksiyete bozukluklar›, yeme bozukluklar› gibi bâz› psikiyatrik bozukluklar aç›s›ndan erkekle-re göerkekle-re neden dezavantajl›, ya da flizoferkekle-reni gibi bâz› bozukluklar aç›s›ndan neden nispeten daha avantajl› oldu¤u tart›flmal›d›r.
Yöntem: Bu yaz›da gonadal hormonlar›n beyin üzerindeki etkilerini inceleyen preklinik çal›flmalar ve flizof-renide hipotalamo-pituiter-gonadal eksen ile ilgili klinik çal›flmalar gözden geçirilmifltir. Bu bozukluklar›n oranlar›nda üreme yetene¤inin geliflti¤i y›llarda ortaya ç›kan belirgin cinsiyet farkl›l›klar› ergenlik dönemi sü-resince beynin içinde bulundu¤u hormonal ortam›n bu farkl›l›klar› aç›klamada önemli bir hareket noktas› olabilece¤ine iflaret etmektedir.
Bulgular: Erkek ve kad›nlar flizofreni geliflimine az çok eflit derecede yatk›n olmakla birlikte, iki cinsteki fli-zofreni görünümünde üzerinde uluslararas› düzeyde fikir birli¤i sa¤lanm›fl olan birtak›m farkl›l›klar vard›r. Bu farkl›l›klar›n kültürleraras› sabitli¤i, bunlar›n kayna¤›n› aç›klamakta psikososyal varsay›mlardan çok bi-yolojik varsay›mlar›n ön plana ç›kmas›na neden olmufltur. Klinik gözlemler, epidemibi-yolojik, nörokimyasal ve anatomik araflt›rmalardan elde edilen veriler temelinde gonadal hormonlar›n ve özellikle de östrojenin bu cinsiyet farkl›l›klar›na yol açabilece¤i ileri sürülmüfltür.
Tart›flma: Gonadal steroidlerin beyin farkl›laflmas›, nöronal plastisite, nöronlararas› iletim ve davran›fl üze-rine olan etkileri uzun zamandan beri bilinmektedir. Ayr›ca, klinik gözlemler gonadal steroidlerin duygudu-rumu, mental durumu ve biliflsel ifllevleri önemli derece etkileyebilece¤ine iflaret etmektedir.
Sonuç: Bu hormonal etkiler flizofrenide klinik görünüm, seyir ve tedavi yan›t› gibi alanlarda görülen cinsi-yetler aras› farkl›l›klara temel oluflturmakta gibi görünmekle birlikte, çeliflen bulgular›n da mevcudiyeti göz önüne al›nd›¤›nda, konunun henüz tam bir çözüme ulaflamad›¤› anlafl›lmaktad›r.
Anahtar Kelimeler: flizofreni, gonadal hormon, östrojen
HYPOTHALAMO-PITUITARY-GONADAL AXIS IN SCHIZOPHRENIA ABSTRACT
Objective: Gender differences in the incidence of psychiatric disorders have been well established. There is much debate about why women are disadvantaged with respect to men when it comes to certain psychi-atric disorders such as mood disorders, anxiety disorders and eating disorders, and relatively advantaged when it comes to others, such as schizophrenia. The marked gender differences in the rates of disorders that begin with the reproductive years suggest that the brain’s hormonal environment during adolescence may be an important point of departure in the search of an explanation.
Method: In this article, preclinical studies investigating the effects of gonadal hormones on the brain, and clinical studies related with HPG axis in schizophrenia have been reviewed.
Findings: Although men and women are more or less equally prone to develop schizophrenia, male and female schizophrenics display a number of differences that have international consensus. Cross-cultural stability of these differences has led to the notion that biological factors play a more prominent role in exp-laining the gender differences observed in schizophrenia than psychosocial factors. Based on data from clinical observations, epidemiologic, neurochemical and anatomical studies, gonadal hormones, particu-larly estrogen, have been suggested to be responsible for these gender differences.
Discussion: The gonadal steroids have long been known to exert powerful effects on brain differentiation, neural plasticity, central neurotransmission and behavior. Moreover, clinical observations suggest that sex Yeni Symposium 39 (3): 112-120, 2001
G‹R‹fi
Psikiyatrik bozukluklar›n insidans›ndaki cinsiyet farkl›l›klar› iyi bilinen ve belgelenmifl bilgilerdir (Lin-damer ve ark. 1997). Kad›nlar›n duygudurumu bo-zukluklar›, anksiyete bobo-zukluklar›, yeme bozuklukla-r› gibi bâz› psikiyatrik bozukluklar aç›s›ndan erkek-lere göre neden dezavantajl›, ya da flizofreni gibi bâ-z› bozukluklar aç›s›ndan neden daha avantajl› oldu-¤u tart›flmal›d›r. Bu farkl›l›klar›n nedenleri hakk›nda çeflitli tart›flmalar olsa da, genellikle herkesin hemfi-kir oldu¤u konu fludur: Kad›nlara özgü dezavantajla-r›n bir ço¤u ergenlik dönemine kadar ortaya ç›kma-maktad›r. Ergenli¤e kadar erkek çocuklar psikolojik ve psikiyatrik sorunlara daha yatk›n gibi görünmek-tedir. Bu bozukluklar›n oranlar›nda üreme yetene¤i-nin geliflti¤i y›llarda ortaya ç›kan belirgin cinsiyet farkl›l›klar›, ergenlik dönemi süresince beynin içinde bulundu¤u hormonal ortam›n bu farkl›l›klar› aç›kla-mada önemli bir hareket noktas› olabilece¤ine iflaret etmektedir.
Asl›nda, kad›n ve erkek, de¤iflik hormonlar›n be-yine de¤iflik zamanlarda ve de¤iflik tempolarda gir-mesi d›fl›nda genetik olarak çok benzerdir. Erkek ve difli gebeli¤in 6. haftas›na kadar farkl›laflmam›fl du-rumdad›r. Bu haftada erkek fetusta testisler oluflur ve androjenlerin üretimi bafllar. Gebeli¤in 10. haftas›n-dan itibâren her iki cinste de folikül uyar›c› hormon (FSH) pituiter bezden salg›lanmaya bafllar ve yaln›zca diflilerde 12-20. haftalarda çok yüksek
konsantrasyo-na ulafl›r. ‹nsanda merkezî sinir sisteminin gokonsantrasyo-nadal steroidlerin organize edici etkilerine en duyarl› oldu-¤u dönemin gebeli¤in 14-16. haftalar› aras› olduoldu-¤u düflünülmektedir. Bu dönemden ergenli¤e kadar, beynin hormonal ortam› erkek ve kad›nda yine çok benzerdir. Cinsel olgunlaflma s›ras›nda kad›nlar›n hormon düzeyleri erkeklerdekinden çok daha genifl bir aral›kta döngüsel olarak dalgalanmalar gösterir. Kad›nda overlerden hormon salg›lanmas› menapozda sona erer. Erkekte ise testisler daha düflük bir h›zda da olsa, testosteron üretmeye devam eder. Çok ileri yaflta beynin hormonal ortam› bir kez daha her iki cinste de benzer hâle gelir. Bu erkek/kad›n farklar›-n›n birçok nöropsikiyatrik hastal›kta rol oynad›¤› dü-flünülmektedir (Seeman 1997).
fiizofrenideki cinsiyet farkl›l›klar›, Kraepelin’in “demans prekoks”un bafll›ca genç erkeklerde görülen bir hastal›k oldu¤u gözleminden beri dikkati çekmifl-tir. Erkek ve kad›nlar flizofreni geliflimine az çok eflit derecede yatk›n olmakla birlikte, iki cinsteki flizofre-ni görünümünde üzerinde uluslararas› düzeyde fikir birli¤i sa¤lanm›fl olan birtak›m farkl›l›klar vard›r (Ca-nuso ve ark. 1998, Kulkarni ve ark. 1996, Marx ve Li-eberman 1998). Bunlar flu flekilde s›ralanabilir:
a. kad›nlarda bafllang›ç yafl› daha geçtir b. kad›nlarda premorbid ifllevsellik daha iyidir c. kad›nlarda antipsikotiklere yan›t daha iyidir d. kad›nlarda yap›sal beyin anormallikleri daha azd›r
e. kad›nlarda psikososyal uyum daha iyidir steroids may also have potent effects on mood, mental state and cognitive functions. These hormonal ef-fects form a basis for the gender differences in schizophrenia that are observed in areas such as clinical manifestation, course and treatment response. Animal studies have provided evidence that estrogen mo-dulates dopaminergic activity and affects dopamine-related behaviors in animals in a variety of ways. Da-ta also suggest that estrogen has a pivoDa-tal role in modulating other neurotransmitter systems such as se-rotonergic and glutamatergic systems that have implications for schizophrenia. In addition to estrogen, ot-her gonadal steroids have been discovered to have profound and various effects on the central nervous system as well. Clinically, several studies have addressed the possible role of gonadal hormones on schi-zophrenia. Results suggest that gonadal hormones in general and estrogen in particular may affect symptomatology of schizophrenia and may have potential value as therapeutic agents at least in certain patient subgroups.
Conclusion: There are conflicting results with respect to serum levels of gonadal steroids in schizophre-nic patients, some reporting normal and others reporting low or high levels compared to controls. Effects of neuroleptics on hypothalamo-pituitary-gonadal (HPG) axis are also controversial, however, studies re-porting profound effects on gonadal hormones are scarce. Sex steroids affect the occurrence and severity of neuroleptic-induced side effects in schizophrenic patients as well.
f. kad›nlarda 40-45 yafl civar›nda ikinci bir insi-dans art›fl› görülür
g. erkeklerde tedaviye dirençli negatif belirtiler daha fazlad›r
Bu farkl›l›klar›n kültürleraras› sâbitli¤i, bunlar›n kayna¤›n› aç›klamakta psikososyal varsay›mlardan çok, biyolojik varsay›mlar›n ön plâna ç›kmas›na ne-den olmufltur. Klinik gözlemler, epidemiyolojik, nö-rokimyasal ve anatomik araflt›rmalardan elde edilen veriler temelinde gonadal hormonlar›n ve özellikle de östrojenin bu cinsiyet farkl›l›klar›na yol açabilece¤i ileri sürülmüfltür (Canuso ve ark. 1998).
Gonadal steroidlerin (östrojenler ve androjenler) beyin farkl›laflmas›, nöronal plastisite, nöronlar-aras› iletim ve davran›fl üzerine olan etkileri uzun zaman-dan beri bilinmektedir. Ayr›ca, klinik gözlemler gona-dal steroidlerin duygudurumunu, mental durumu ve biliflsel ifllevleri önemli derece etkileyebilece¤ine ifla-ret etmektedir. Preoptik alan, serebral korteks, hipo-talamus, pituiter bez ve limbik sistem gibi çeflitli be-yin bölgelerinde östrojen reseptörleri bulunmas›, bu hormonun beyin ifllevlerinde önemli bir rolü oldu¤u-nu düflündürmektedir (Fink ve ark. 1998).
fiizofrenide östrojenin koruyucu rolü oldu¤u, öst-rojenin bu bozukluk için yatk›nl›k efli¤ini yükseltti¤i düflünülmektedir. Bu hormonal etkiler flizofrenide kli-nik görünüm, seyir ve tedavi yan›t› gibi alanlarda gö-rülen cinsiyet farkl›l›klar›na temel oluflturmaktad›r. Östrojenin bu etkilerinin mekanizmas› “nöroleptik-benzeri” bir mekanizma olarak düflünülmekte ve bu görüfle dayanak olan bulgular hayvan deneylerinden gelmektedir (Lindamer ve ark. 1997).
PREKL‹N‹K ÇALIfiMALAR
Bâz› davran›flsal çal›flmalarda, östrojen, lökomotor ve rotasyonel davran›fllar gibi birtak›m dopaminle ilifl-kili davran›fllarda azalma yaratm›flt›r (Bedard ve ark. 1981). Östrojenin amfetamin ve apomorfinle yarat›l-m›fl stereotipileri azaltt›¤›, nörolepti¤e ba¤l› katalepsi-yi artt›rd›¤› da gösterilmifltir (Gordon ve Diamond 1981, Hafner ve ark. 1991). Bu çal›flmalarda östrojen, dopamin reseptörleri blokaj›na benzer flekilde etki eder gibi görünmektedir.
Östrojenin anti-dopaminerjik etkisini destekleyen bu çal›flmalar›n yan›s›ra, östrojenin dopamine ba¤l› davran›fllar› artt›rd›¤› yönünde bâz› bulgular da var-d›r. Nausidea ve arkadafllar› (1979), kobaylarda oofo-rektominin apomorfin veya amfetaminle yarat›lan
ste-rotipik davran›fllar› azaltt›¤›n› ve östrojen eklenmesi-nin sterotipik davran›fllar› yeniden ortaya ç›kard›¤›n› bildirmifllerdir. Di¤er birtak›m çal›flmalar ise östroje-nin bifazik etki gösterdi¤ini ortaya koymufltur. Hem östrojen hem de haloperidol maymunlarda orta-beyin lezyonuyla yarat›lan lingual diskineziyi uygulamadan 24 saat sonra azaltmakta, 2 hafta sonras›nda ise artt›r-maktad›r (Bedard ve ark. 1984).
Biyokimyasal çal›flmalar da östrojenin dopamin sistemi üzerinde modüle edici etkisine iflaret etmek-tedir. Östrojen, uygulama süresine ve dozuna göre D1 ve D2 reseptörlerini yukar›ya- veya afla¤›ya-ayar-lamaktad›r (up-ve down-regulation) (Van Hartesveldt ve Joyce 1986). Kronik östrojen tedavisi kaudat ve putamende D1 ve D2 reseptör say›s›n› artt›r›rken (Di Paolo ve ark. 1984, Hruska ve Novak 1988), akut öst-radiol uygulamas› s›çanlarda striatumdaki D2 resep-tör afinitesini azaltmaktad›r (Levesque ve Di Paolo 1988). S›çanlarda kronik östradiol uygulamas› çeflitli beyin bölgelerindeki dopamin miktar›n› azaltmakta-d›r (Dupont ve ark. 1981). Sonuçlar çeliflkili olmakla birlikte, östrojen özellikle akut uygulamada antidopa-minerjik ve olas› nöroleptik-benzeri etkiye sâhip gö-rünmektedir. Belki, hayvanlardaki akut uygulaman›n kad›nlardaki östrojen düzeyi dalgalanmalar›na daha benzer oldu¤u, kronik uygulamalar›n ise kad›nlar uzun süre yüksek östrojen düzeyine mâruz kalmad›-¤›ndan, insandaki durum ile tam olarak ilgili olmad›-¤› düflünülebilir.
fiizofreni uzun süreden beri dopamin sistemi ile iliflkilendirilmifl olmas›na ra¤men, daha yak›n zaman-da yap›lan çal›flmalar serotonin ve glutamat gibi bafl-ka nörotransmitter sistemlerinin de flizofreniyle ilgili olabilece¤ini ortaya koymufltur. Hayvan deneylerinde östradiolün dorsal rafe çekirde¤inde 5-HT2Areseptör mRNA düzeylerini artt›rd›¤› gösterilmifltir. Ayr›ca, öst-rojenin difli s›çanlarda anterior frontal, anterior singu-lat, primer olfaktör korteks ve nukleus akumbens bölgelerinde 5-HT2A reseptör yo¤unlu¤unu artt›rd›¤› gözlenmifltir (Fink ve ark. 1998). Bu beyin bölgeleri biliflsel ifllevler ve mental durum ile yak›ndan ilgilidir. Kronik östradiol uygulamas›n›n medial amigdala nuk-leusu, hipokampus, peririnal korteks ve motor kor-tekste 5-HT1AmRNA ve reseptör yo¤unlu¤unda azal-maya neden oldu¤u da saptanm›flt›r. Veriler östradi-olün genelde 5-HT1Ave 5-HT2Areseptör düzeylerini ters yönde regüle etti¤ini düflündürmektedir. Tek bir östradiol enjeksiyonu 5-HT1A reseptörlerinde afla¤›-ayarlanmaya yol açarken, serebral korteks, nukleus
akumbens ve dorsal rafe nukleusunda 5-HT2A resep-tör say›s›n› artt›rmaktad›r (Österlund ve ark. 2000). Testosteron da, östrojene benzer flekilde, erkek s›çan-larda 5-HT2Areseptör say›s›n› artt›rmaktad›r. Bu etki-nin büyük oranda testosteronun aromataz enzimi ile östrojene çevrilmesi ile gerçekleflti¤i belirtilmektedir (Fink ve ark. 1999).
Östrojen, s›çanlarda dorsal rafe nukleusunda sero-tonin transporter (SERT) mRNA miktar›n› ve bazolate-ral amigdala, latebazolate-ral septum, hipotalamusun ventro-medial nukleusu ve talamusun ventral nukleusunda SERT yo¤unlu¤unu da artt›rmaktad›r (Fink ve ark. 1998). Testosteron da erkek s›çanlarda yine aromataz ile östrojene çevrilerek SERT yo¤unlu¤unun artmas›-n› sa¤lamaktad›r (Fink ve ark. 1999).
fiizofrenide N-metil-D-aspartat (NMDA) glutamat reseptörlerinin ifllevinde azalma oldu¤u ileri sürül-müfltür; NMDA reseptör antagonistlerinin hem pozitif hem de negatif belirtileri taklit edebildi¤inin gözlen-mesi bu varsay›ma temel oluflturmufltur (Olney ve Farber 1995). Östrojenin nöron ifllevlerini NMDA re-septörleri yoluyla da etkileyebilece¤i düflünülmekte-dir. S›çanlarda ovariektomi hippokampusta NMDA re-septörlerinde azalmaya neden olmufl, östradiol veril-mesi ile bu reseptörlerin yo¤unlu¤u tekrar normale dönmüfltür (Cyr ve ark. 2000).
Östrojene ek olarak, progesteron da merkezî sinir sisteminde önemli etkilere sahiptir. Progesteron ve metabolitleri glial hücrelerde ve nöronlarda sentezle-nebilmektedir. Östrojen beyinde progesteron resep-törlerinin sentezini artt›rmaktad›r. Bu nedenle östroje-nin bâz› etkileri en az›ndan k›smen progesteron tara-f›ndan yönlendiriliyor olabilir (Fink ve ark. 1998). Bir progesteron metaboliti olan pregnanolonun NMDA ve non-NMDA glutamat reseptörlerini inhibe etti¤i göste-rilmifltir (Irwin ve ark. 1994, Park-Chung ve ark. 1994). Östrojen gibi progesteron da glutamat sisteminin iflle-yifliyle ilgili görünmektedir. Progesteron, nöroprotek-tif ve glutamaterjik etkilerinin yan›s›ra, dopaminerjik aktiviteyi de etkileyebilir. Hayvan modellerinde pro-gesteronun dopaminerjik iletimi modüle etti¤i ve do-pamin reseptörlerini etkileyebildi¤i gösterilmifltir (Dlu-zen ve Ramirez 1990, Ramirez ve Zheng 1996).
KL‹N‹K ÇALIfiMALAR
Âdet Döngüsüne Ba¤l› De¤ifliklikler
Klinik olarak, çeflitli çal›flmalar gonadal hormonla-r›n flizofrenideki olas› etkisini incelemifltir. Âdet
dön-güsünün de¤iflik evrelerinde psikopatolojiyi araflt›ran bir çal›flmada, Hallonquist ve arkadafllar› (1993) ard›-fl›k 2 döngü boyunca antipsikotik ilâç almakta olan 5 kad›n flizofrenin semptomlar›n›n de¤iflimini K›salt›l-m›fl Semptom Listesi (Abbreviated Symptom Check-list) kullanarak incelemifllerdir. Global psikopatoloji skorlar› âdet döngüsünün yüksek östrojen evresinde düflük, düflük östrojen evresinde ise yüksek bulun-mufltur. Ancak en belirgin de¤ifliklik gösteren ölçek terimleri depresyon ve hostilite olup, psikotisizm skorlar›nda belirgin de¤iflme saptanmam›flt›r. Ayr›ca, östrojen düzeylerinin ölçülmemifl olmas›, denek say›-s›n›n azl›¤›, deneklerin çal›flmaya kör olmamas› gibi etkenler sonuçlar› s›n›rlamaktad›r.
Riecher-Rossler ve arkadafllar› (1994a) kad›n flizof-renlerde psikopatolojinin fliddeti ile serum östradiol düzeyleri aras›nda negatif ba¤›nt› bulmufllard›r. Belir-tiler östradiol yüksek düzeydeyken iyileflme göster-mifltir. Ayr›nt›l› incelemeler östradiol ile düflünce bo-zuklu¤u alt-ölçe¤i aras›nda anlaml› bir ters ba¤›nt› ol-du¤unu, ama östradiol ile Hamilton Depresyon Ölçe-¤i ve K›sa Psikiyatrik De¤erlendirme ÖlçeÖlçe-¤i skorlar› aras›nda bir iliflki olmad›¤›n› göstermifltir. Bu neden-le araflt›rmac›lar östradiol ineden-le psikopatoloji iliflkisinin bir flekilde flizofreniye özgül olabilece¤ini düflünmüfl-lerdir. Ayn› hasta grubunda düflük östrojen dönemin-deki yat›fllar anlaml› olarak daha yüksek oranda bu-lunmufltur. Hastalar›n ço¤unda östradiol düzeyleri be-lirgin olarak düflük seyretmifltir (Riecher-Rossler ve ark. 1994b).
Yatarak tedavi gören 65 kad›n flizofrenle yap›lan bir çal›flmada (Gattaz ve ark. 1994) hastalar âdet dön-güsünün düflük östrojen evresinde yat›r›lm›fllarsa da-ha düflük nöroleptik dozuna ihtiyaç duyduklar› bildi-rilmifltir. Bu durum yat›fl sonras›nda giderek yükselen östrojen düzeylerinin tedavi yan›t› üzerindeki olumlu etkisine ba¤lanm›flt›r.
Âdet döngüsünün de¤iflik evrelerinde psikopato-lojide farkl›l›klar oldu¤unu ortaya koyan bu çal›flma-lardan hareketle Nordström ve arkadafllar› (1998) D2 reseptörlerini inceleyen bir PET çal›flmas› yapm›flt›r. 5 sa¤l›kl› kad›nda menstrüel siklusun de¤iflik dönem-lerinde (1 kad›nda iki ard›fl›k folliküler dönemde, 4 kad›nda bir folliküler bir luteal dönemde) PET ile D2 reseptör yo¤unlu¤u ölçülmüfltür. Deneklerin hiçbi-rinde adet evresine göre D2 reseptör yo¤unlu¤unda bir de¤ifliklik saptanmam›flt›r. Araflt›rmac›lar östroje-nin merkezî dopaminerjik iletimi farkl› mekanizma-larla etkileyebilece¤ini, mevcut yöntemle D2
resep-tör yo¤unlu¤undaki çok küçük de¤iflimlerin yeterin-ce saptanam›yor olabileyeterin-ce¤ini, striatum d›fl›ndaki bölgelerde âdet döngüsüne ba¤l› D2 reseptör de¤i-fliklikleri görülebilece¤ini belirterek, âdet döngüsüne ba¤l› semptom de¤ifliklikleri gösteren hastalarda benzer incelemelerin de¤iflik sonuçlar verebilece¤ini düflünmüfllerdir.
Gebelik s›ras›ndaki yüksek östrojen düzeylerinin kad›nlar› psikozdan koruyabilece¤i yönünde baz› ve-riler de vard›r. Kad›n flizofrenlerin gebelik süresince belirtilerinde iyileflme oldu¤u, do¤um sonras›nda ise psikoza yatk›n olduklar› gözlenmifltir. Do¤um sonra-s› psikoz nedeniyle yat›fllar›n do¤um öncesi yat›fllar-dan nispeten daha fazla oldu¤u belirtilmifltir (Kendell ve ark. 1987). Postmenapozal kad›nlar da premena-pozal kad›nlara göre psikoza daha fazla yatk›nl›k gös-termektedir (Seeman 1983).
Gonadal Steroid Düzeyleri
Oades ve Schepker (1994) ergenlik döneminde bafllayan flizofrenisi olan genç kad›n hastalarda östro-jen, progesteron, testosteron ve DHEAS düzeylerini incelemifl, flizofrenlerde östrojen düzeyleri sa¤l›kl› kontrollerden düflük bulmufllard›r. Bu çal›flmada nö-roleptiklerin östrojen düzeylerini hafif derecede etki-leyebilece¤i, östrojen düzeyinin hastal›k fliddeti ile iliflkili olmad›¤› sonucuna var›lm›flt›r.
Riecher-Rossler ve arkadafllar› (1994b) 32 flizofren hastan›n hepsinde östradiol ve progesteron düzeyle-rini düflük bulmufllard›r. Kulkarni ve arkadafllar› (1996) hastaneye yeni yatm›fl 11 flizofrenik kad›n›n 8’inde (%72) östradiol düzeyini düflük bulmufllard›r. Huber ve arkadafllar› (2001) kad›n flizofrenleri, duy-gulan›m bozuklu¤u olan kad›nlar ve sa¤l›kl› kad›n deneklerle karfl›laflt›rd›klar› çal›flmada flizofrenlerde östradiol düzeylerini daha düflük bulmufllard›r. Bu farkl›l›k flizofrenler ile sa¤l›kl› kontroller aras›nda çok belirgin iken, duygulan›m bozuklu¤u olan kad›nlar-dan istatistiksel olarak farkl› de¤ildi. Araflt›rmac›lar östrojen düflüklü¤ünün belli bir tan› grubuna özgül olmay›p, bu bulgunun akut psikiyatrik hastal›k ve hastaneye yat›fl stresi nedeniyle artan kortizol düzeyi-nin yaratt›¤› hipotalamik afla¤›-ayarlanmaya ba¤l› ola-bilece¤i yorumunu getirmifllerdir. Ancak flizofrenler-deki östradiol düzeyi ayn› stres faktörlerini paylaflan duygudurumu bozuklu¤u hastalar›ndan yine de daha düflüktü. Di¤er bir olas›l›k da, hasta grubunda belir-gin olarak yüksek olan prolaktin düzeyinin östradiol düzeyini etkilemesidir. Ancak bu çal›flmada,
prolak-tin ile östrojen düzeyi aras›nda bir ba¤›nt› saptanma-m›fl, prolaktin düzeyi yüksek ve düflük olan hastalar aras›nda da östrojen düzeyleri aras›nda anlaml› fark bulunmam›flt›r. Bu nedenle gözlenen hormonal de¤i-fliklikler psikotik hastal›¤›n henüz bilinmeyen bir pa-tofizyolojik mekanizmas›na ba¤l› olabilir.
fiizofrenide gonadotropinleri ve gonadal fonksi-yonu araflt›ran çeflitli çal›flmalarda, erkek kronik fli-zofrenlerde de HPG eksen anormallikleri bildirilmifl-tir. Normal kontrollerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda, erkek fli-zofrenlerde bazal luteinizan hormon (LH), follikül stimülan hormon (FSH) ve testosteron düzeyleri, spontan LH salg›s› dalgalanmalar›nda azalma gibi bulgular saptanm›flt›r (Brambilla ve ark. 1980, Ferrier ve ark. 1983). Gonadotropin sal›verdirici hormon (GnRH) ile yap›lan uyar›m çal›flmalar›nda da erkek flizofrenlerde LH ve FSH yan›tlar›n›n körelmifl oldu-¤u saptanm›flt›r (Ferrier ve ark. 1983, Cantalamessa ve ark. 1984).
Dilbaz ve arkadafllar› (1998) erken ve geç bafllan-g›çl› kad›n ve erkek flizofreni hastalar›nda HPG ekse-nini incelemifllerdir. Erken ve geç bafllang›çl› gruplar aras›nda HPG ekseni hormonlar› aç›s›ndan anlaml› fark bulunmam›flt›r. Kontrol grubu ile karfl›laflt›r›ld›-¤›nda, erken bafllang›çl› flizofreni grubunda FSH ve progesteron, geç bafllang›çl› flizofreni grubunda ise LH, FSH ve progesteron düzeyleri anlaml› derecede düflük bulunmufltur.
Bu çal›flmalar flizofrenide bir gonadal eksen bo-zuklu¤una iflaret etmektedir. Ancak bunlar›n birço-¤unda yöntemsel sorunlar vard›r. Gonadotropin öl-çümlerinin zamanlamas› ve s›kl›¤›, çal›flma grubunda 50 yafl›n üzerinde hastalar›n bulunmas›, hasta seçi-mindeki tan› kriterlerinin net olarak belirtilmemifl ol-mas› gibi sorunlar sonuçlar›n yorumlanol-mas›n› ve gü-venilirli¤ini zorlaflt›rmaktad›r. Bu say›lan de¤iflkenleri kontrol ederek yap›lan bir çal›flmada Brown ve arka-dafllar› (1995) erkek flizofrenlerle sa¤l›kl› kontroller aras›nda LH salg› s›kl›¤›, ortalama LH düzeyi, GnRH’a LH yan›t› ve testosteron düzeyi aç›s›ndan anlaml› fark olmad›¤›n› bildirmifllerdir.
Mason ve arkadafllar› (1988) ortalama testosteron düzeylerinin paranoid flizofrenlerde anlaml› derecede yüksek oldu¤unu bildirmifltir. Di¤er birtak›m çal›flma-larda ise flizofrenlerde testosteron düzeyleri normal s›n›rlarda bulunmufltur (Siris ve ark. 1980). Rasanen ve arkadafllar› (1999) erkek flizofrenler, kiflilik bozuk-lu¤u olan erkek suçlular ve sa¤l›kl› kontrollerde tes-tosteron düzeylerini karfl›laflt›rm›fllard›r. Serum
testos-teron düzeyleri kiflilik bozuklu¤u olanlarda di¤er gruplardan daha yüksek bulunmufl, flizofrenlerde sa¤-l›kl› kontrollere göre daha yüksek olmas›na ra¤men bu fark istatistiksel anlaml›l›¤a ulaflmam›flt›r. fiizofren-lerde testosteron düzeyleri di¤er iki gruba göre yafl artt›kça daha h›zl› azalma göstermifl, ayr›ca flizofren-lerde testosteron düzeyleri ile nöroleptik tedavinin süresi aras›nda ters ba¤›nt› bulunmufltur.
Nöroleptiklerin HPG Eksene Etkileri
Birçok çal›flmada kad›n flizofrenlerin erkeklere gö-re daha az nöroleptik dozuna ihtiyaç gösterdikleri ve daha iyi ve daha h›zl› bir ilâç yan›t› verdikleri belirtil-mifltir (Meltzer ve ark. 1983, Szymanski ve ark. 1995, Canuso ve ark. 1998). Bu durum genellikle östrojenin antidopaminerjik etki göstermesi ile aç›klanmaktad›r. Fakat kad›nlarda nöroleptik kan düzeylerinin daha yüksek olmas› da buna katk›da bulunuyor olabilir. Östrojen ve progesteron, sitokrom P450 enzim siste-mini inhibe ederek, birçok antipsikotik ilâc›n kan dü-zeyini yükseltme potansiyeline sâhiptir (Shenfield ve Griffen1991).
Nöroleptiklerin HPG ekseni üzerinde uzun vâde-deki etkileri konusunda çeliflkili bulgular vard›r. Bâz› araflt›rmac›lar nöroleptiklerin HPG eksenini inhibe edici etkisi oldu¤unu belirtirken (Brown ve ark. 1981), di¤erleri kronik nöroleptik tedavisinin herhan-gi bir etkisi olmad›¤›n› bildirmifltir (Ferrier ve ark. 1982).
Riecher-Rössler ve arkadafllar›, (1994) kad›n flizof-renlerle yapt›klar› çal›flmada, nöroleptiklerle serum östradiol düzeyleri aras›nda bir iliflki saptanmam›flt›r. Bu bulgu nöroleptiklerin akut dönemde serum östra-diol düzeylerini do¤rudan etkilemedi¤ini düflündür-mektedir.
Brambilla ve arkadafllar› (1975) ise nöroleptik ilâç-lar›n HPG fonksiyonu bozuk olan flizofrenlerde hor-mon düzeylerini normal ya da normalin alt s›n›r› dü-zeylere ç›kard›¤›n› bildirmifltir.
Dilbaz ve arkadafllar› (1998) erken ve geç bafllan-g›çl› flizofreni hastalar› ile yapt›klar› çal›flmada, erken bafllang›çl› grupta östradiol düzeyi ile, geç bafllang›ç-l› grupta ise DHEAS düzeyi ile nöroleptik kullan›m süresi aras›nda pozitif ba¤›nt› bulmufllard›r.
Kaneda ve Fujii (2000) 56 erkek flizofrenle 14 sa¤-l›kl› kontrolü karfl›laflt›rd›klar› çal›flmada, kronik flizof-renlerde testosteron düzeylerinin azalm›fl oldu¤unu ve serum testosteron düzeyi ile nöroleptik dozu ara-s›nda pozitif ba¤›nt› oldu¤unu, kronik nöroleptik
te-davisinin testosteron salg›s›n› artt›rd›¤›n› bildirmifller-dir. Ayn› çal›flmada LH ve FSH düzeyleri aç›s›ndan fli-zofrenler ve kontroller aras›nda fark saptanmam›fl, FSH düzeyi ile nöroleptik dozu aras›nda ters ba¤›nt› bulunmufltur.
Araflt›rmac›lar erkek flizofrenlerdeki HPG bozuk-luklar›na birkaç flekilde aç›klama getirmifllerdir: Birin-cisi, flizofreni henüz bilinmeyen bir mekanizma ile testosteron salg›s›nda azalmaya neden olabilir. ‹kinci-si, azalm›fl testosteron salg›s›n›n bozuklu¤un geliflme-sinde rolü olabilir. Nöroleptikler flizofrenideki ifllev bozuklu¤unu ortadan kald›rarak HPG fonksiyonunu düzeltiyor olabilir. Di¤er yandan, katekolaminler de testosteron azalmas›na katk›da bulunuyor olabilir. Çünkü katekolaminler sâdece hipotalamik salg›lat›c› faktörlere de¤il, çevresel hormon bezlerine de uyar›-c› veya inhibitör yönde etki edebilmektedir. Bir dopa-min agonisti olan bromokriptin’in s›çanlarda testoste-ron üretimini do¤rudan inhibe etti¤i bilinmektedir. Bu nedenle flizofrenlerde artm›fl oldu¤u düflünülen dopaminerjik aktivite bu hastalardaki testosteron dü-flüklü¤ünden sorumlu olabilir. Nöroleptikler de dopa-minerjik aktiviteyi azaltarak testosteron yükselmesini sa¤l›yor olabilir. Bu yükselmenin gonadotropinleri negatif geri-bildirim (feedback) etkisi ile bask›layaca-¤› göz önüne al›nd›bask›layaca-¤›nda, nöroleptik dozu ile FSH düzeyi aras›ndaki ters ba¤›nt› da aç›klanabilir.
Klasik nöroleptiklerin terapötik dozlarda gonadal eksen hormonlar›n› pek etkilemedi¤i düflünülmekte-dir. Ancak tiyoridazin’in LH ve testosteron düzeyleri-ni düflürdü¤ü saptanm›flt›r (Brown ve ark. 1981). Ha-loperidol, pimozid, flupentiksol ve sülpirid’in LH ve-ya testosteron üzerinde hiç veve-ya çok az etkisi oldu¤u belirtilmektedir (Markianos ve ark. 1999, Siris ve ark. 1980). Amisülpirid sa¤l›kl› kiflilerde i.v. yolla verildi-¤inde LH düzeyini etkilememektedir (Wetzel ve ark. 1994). Haloperidol ile testosteron ve LH düzeyinde azalma ancak yüksek dozlarda (30-60 mg/gün) bildi-rilmifltir (Rinieris ve ark. 1989). Risperidon ve kloza-pin’in de HPG ekseni hormonlar›nda belirgin de¤iflik-li¤e neden olmad›¤› bildirilmifltir (Markianos 1999).
Tedavi Çal›flmalar›
fiizofrenlerde östrojenin potansiyel tedavi edici et-kisini araflt›ran çok az çal›flma vard›r. Kulkarni ve ar-kadafllar› (1996) flizofren veya flizoaffektif bozuklu¤u olan premenapozal kad›nlarda standart nöroleptik te-daviye 0.02 mg/gün östradiol eklemifllerdir. Tedavi-nin beflinci gününde, nöroleptik+östradiol alan
grup-ta pozitif semptomlar› de¤erlendirme ölçe¤i skorlar› sâdece nöroleptik alan gruba göre anlaml› olarak dü-flük bulunmufl, tedavinin 15. gününde ise her iki grup aras›nda skorlar aç›s›ndan fark saptanmam›flt›r. Bu ça-l›flma nöroleptik+östradiol alan hastalar›n daha h›zl› iyileflme gösterdi¤ini belirtmektedir.
fiizoaffektif bozuklu¤u olan ve belirtileri pre-menstrüel alevlenme gösteren 48 yafl›ndaki bir kad›n hastada, 5 ayl›k transdermal östrojen tedavisi serum östradiol düzeylerinde ve hastan›n öznel iyilik hissin-de art›fl sa¤lam›flt›r (Korhonen ve ark. 1995). Östrojen tedavisinin bafllanmas›ndan 1 ay sonra hasta psikot-rop tedaviyi kendi iste¤i ile kesmifl ve sonraki 1 y›lda relaps göstermemifltir. 49 yafl›ndaki post-menapozal bir kad›n flizofrende nöroleptik tedaviye östrojen ek-lenmesi ile pozitif semptomlarda azalma sa¤lanm›fl, östrojenin kesilmesiyle pozitif semptomlar yeniden tedavi öncesi düzeye dönmüfltür (Lindamer ve ark. 1997).
Bu gözlemler östrojenin psikotik semptomlar›n bafllang›c›n› geciktirmedeki veya fliddetini azaltmak-taki potansiyel önemine iflaret etmektedir. Özellikle hâlen gelifltirilmekte olan ve hormonun feminize edi-ci etkilerini tafl›mayan, özgül olarak beyin östrojen re-septörlerini hedef alan seçici östrojen reseptör modü-latörleri hem erkek hem de kad›n flizofrenlerde muh-temel bir tedavi seçene¤i olabilir.
Nöroleptik Yan Etkileri ve Gonadal Hormonlar
Östrojenin nöroleptik ilâç alan kad›n ve erkekler-deki yan etki profilinerkekler-deki farkl›l›klardan da sorumlu oldu¤u belirtilmifltir (Seeman ve Lang 1990). Kad›n-larda parkinsonizm, akatizi ve tardif diskinezinin da-ha s›k görüldü¤ü gözlenmifltir (Seeman ve Lang 1990, Session ve ark. 1994). Östrojen, tardif diskineziyi iyi-lefltirici etki göstermektedir. Ancak, menapozda öst-rojen düzeyinin azalmas› ile kad›nlarda, nöroleptikle-rin âni kesilmesini takiben ortaya ç›kan dopamin afl›-r› duyarl›l›¤›na benzer bir mekanizma ile tardif diski-nezi ortaya ç›kmaktad›r (Seeman ve Lang 1990, Be-dard ve Boucher 1986). Gonadal hormon düzeylerin-deki düflüflün beyin dopamin reseptör say›s›n› azalta-rak ve striatumdan ç›kan GABA-A reseptörlerinde dengesizlik yaratarak flizofreniye ve diskinezilere yat-k›nl›k yaratabilece¤i ileri sürülmüfltür (Bosse ve DiPa-olo 1996).
Östradiol tedavisinin erkeklerdeki ekstrapiramidal belirtiler üzerindeki etkisini araflt›ran bir çal›flmada,
diskinetik hareketlerin yo¤unlu¤unda hafif bir azalma gözlenmifltir (Villeneuve ve ark. 1980). Bâz› çal›flma-larda da östradiolün parkinsonizm belirtilerini artt›rd›-¤› bildirilmifltir (Session ve ark. 1994). Postmenapozal bir kad›n hastada östrojen tedavisi ile tardif diskinezi düzelmifl ancak, el titremesi gibi ekstrapiramidal be-lirtiler kötüleflmifltir (Thompson ve ark. 2000). Belirti-leri âdet döngüsüne ba¤l› de¤ifliklikler gösteren par-kinson hastas› premenapozal bir kad›nda leuprolid asetat ile farmakolojik menapoz oluflturularak östroje-nin bask›lanmas›, belirtilerde azalma sa¤lam›flt›r (Ses-sion ve ark. 1994). Seeman ve Lang (1990) kad›nlar›n parkinsonizme daha yatk›n oluflunu östrojen ve nöro-leptiklerin dopamin reseptör blokaj›ndaki aditif etki-sine ba¤lam›fl, nöroleptik yan etkilerinin âdet döngü-süne paralel dalgalanmalar gösterebilece¤ini ileri sür-müfllerdir. Thompson ve arkadafllar› (2000) kad›nlar-da gonakad›nlar-dal steroidlerdeki âdet döngüsüne ba¤l› kad›nlar- dal-galanmalar›n ekstrapiramidal yan etkilerin fliddetine etkisini incelemifllerdir. Bu çal›flmada, beklenenin ter-sine akatizi ve tremor gibi ekstrapiramidal belirtiler östrojenin yüksek oldu¤u dönemde iyileflme göster-mifltir. Bu etkilerin nörolepti¤in cinsine ba¤l› oldu¤u ileri sürülmüfltür. Yan etkiler östrojenin yüksek oldu-¤u dönemde konvansiyonel nöroleptik alan hastalar-da iyileflme gösterirken, atipik nöroleptik alan grupta belirgin de¤ifliklik göstermemifltir. Bu bulgudan hare-ketle, araflt›rmac›lar östrojen hipotezinin gelifltirilmesi gere¤ine dikkat çekmifllerdir. Östrojen psikotik semp-tomlar üzerinde nöroleptik-benzeri bir etki gösteriyor olsa da, nöroleptik yan etkilerini ayn› mekanizma ile etkilemiyor olabilece¤ini belirtmifllerdir. Hayvan de-neylerinde mezolimbik ve mezostriatal dopamin sis-temlerinin östrojene farkl› yan›tlar verebilece¤inin gösterilmifl olmas›n› da bu görüfllerine dayanak gös-termifllerdir. Bu deneylerde, östrojenin mezolimbik dopamin sistemini düzenledi¤i (semptom azalmas›), buna karfl›l›k mezostriatal sistemi bask›lad›¤› (yan et-ki azalmas›) gözlenmifltir (Bedard ve Boucher 1986). fiizofrenide HPG ekseni ile ilgili çal›flmalar birçok ilginç ama ço¤u zaman da birbiri ile çeliflen bilgiler sa¤lam›flt›r. fiizofrenlerde HPG ekseni ve di¤er en-dokrin sistemlerde birtak›m farkl›l›klar vard›r. Ancak pek çok kafa kar›flt›r›c› etken aç›k seçik bulgular›n el-de edilmesini engellemektedir. Gelecekteki çal›flma-lar›n bu faktörleri mümkün oldu¤unca kontrol ede-cek flekilde tasarlanmas› ve flizofreninin heterojenli¤i-nin daha iyi anlafl›lmas› bu kar›fl›kl›¤›n giderilmesine katk›da bulunacakt›r.
KAYNAKLAR
Bedard PJ, Di Paolo T, Langelier P, Poyet P, Labrie F. Be-havioural and biochemical evidence of an effect of est-radiol on striatal dopamine receptors. In: Fuxe K, Gus-taffsson JA, Wetterberg L, editors. Steroid hormone re-gulation of the brain. Oxford, Pergamon Press, 1981. p 331-339.
Bedard PJ, Boucher R, Daigle M, Di Paolo T. Similar effect of estradiol and haloperidol on experimental tardive dyskinesia in monkeys. Psychoneuroendocrinology 1984; 9(4):375-379.
Bedard PJ, Boucher R. Estradiol can suppress haloperidol-induced supersensitivity in dyskinetic monkeys. Ne-urosci Lett 1986; 64:206-210.
Bosse R, Di Paolo T. The modulation of brain dopamine and GABAA receptors by estradiol: a clue for CNS chan-ges occurring at menopause. Cell Mol Neurobiology 1996; 16(2):199-212.
Brambilla F, Guerrini A, Guastalla A, Rovere C, Riggi F. Ne-uroendocrine effects of haloperidol therapy in chronic schizophrenia (abstract). Psychopharmacologia 1975; 44:17-22.
Brambilla F. Neuroendocrine function in schizophrenia. Ac-ta Psychiatr Belg 1980; 80:421-435.
Brown AS, Hembree WC, Friedman JH, Kaufmann CA, Gor-man JM. The gonadal axis in men with schizophrenia. Psychiatry Res 1995; 57:231-239.
Brown WA, Laughren TP, Williams B. Differential effects of neuroleptic agents on the pituitary-gonadal axis in men. Arch Gen Psychiatry 1981; 38:1270-1272.
Cantalamessa L, Catania A, Silva A, Orsatti A, Baldini M, Mosca G, Zanussi C, Cazzullo CL. Gonadotropin res-ponse to gonadotropin releasing hormone in acute schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1984; 8:411-417.
Canuso CM, Goldstein JM, Green AI. The evaluation of wo-men with schizophrenia. Psychopharm Bull 1998; 34(3):271-277.
Cyr M, Ghribi O, Di Paolo T. Regional and selective effects of oestradiol and progesterone on NMDA and AMPA re-ceptors in the rat brain. Journal of Neuroendocrinology 2000; 12:445-452.
Di Paolo T, Daigle M, Labrie F. Effect of estradiol and ha-loperidol on hypophsectomized rat brain dopamine re-ceptors. Psychoneuroendocrinology 1984; 9:399-404. Dilbaz N, Güz H, Ar›kazan M. Erken bafllang›çl› flizofren
hastalarda serum gonadal seks hormonlar›: kontrollü bir çal›flma. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998; 8(2):94-99.
Dluzen D, Ramirez V. In vitro progesteron modulates amp-hetamine stimulated dopamine release from the corpus striatum of castrated male rats treated with estrogen. Neuroendocrinology 1990; 52:517-520.
Dupont A, Di Paolo T, Gagne B, Barden N. Effects of chro-nic estrogen treatment on dopamine concentrations and turnover in discrete brain nuclei of ovariectomized rats. Neurosci Lett 1981; 22:69-74.
Ferrier IN, Cotes PM, Crow TJ, Johnstone EC. Gonadotro-pin secretion abnormalities in chronic schizophrenia. Psychol Med 1982; 12:263-273.
Ferrier IN, Johnstone EC, Crow TJ, Rincon-Rodriguez I. An-terior pituitary hormone secretion in chronic schizoph-renics: responses to administration of hypothalamic re-leasing hormones. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:755-761.
Fink G, Sumner BEH, McQueen JK, Wilson H, Rosie R. Sex steroid control of mood, mental state and memory. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998; 25:764-775.
Fink G, Sumner B, Rosie R, Wilson H, McQueen J. Andro-gen actions on central serotonin neurotransmission: re-levance for mood, mental state and memory. Behav Brain Res 1999; 105:53-68.
Gattaz WF, Vogel P, Riecher-Rossler A, Soddu G. Influence of the menstrual cycle phase on the therapeutic respon-se in schizophrenia. Biol Psychiatry 1994; 36:137-139. Gordon JH, Diamond BI. Antagonism of dopamine
super-sensitivity by estrogen: neurochemical studies in animal model of tardive dyskinesia. Biol Psychiatry 1981; 16(4):365-371.
Hafner H, Behrens S, De Vry J, Gattaz WF. An animal mo-del for the effects of estradiol on dopamine-mediated behavior: implications for sex differences in schizoph-renia. Psychiatry Res 1991; 38:125-134.
Hallonquist JD, Seeman MV, Lang M Rector NA. Variation in symptom severity over the menstruel cycle of schi-zophrenics. Biol Psychiatry 1993; 33:207-209.
Hruska R, Novak M. Estrogen treatment increases the den-sity of D1 dopamine receptors in the rat striatum. Bra-in Res 1988; 442:349-350.
Huber TJ, Rollnik J, Wilhelms J, von zur Mühlen A, Emrich HM, Schneider U. Estradiol levels in psychotic disor-ders. Psychoneuroendocrinology 2001; 26:27-35. Irwin R, Lin S, Rogawski M, Purdy RH, Paul SM. Steroid
po-tentiation and inhibition of N-methyl-D-aspartate recep-tor-mediated intracellular Ca++ responses: structure-ac-tivity studies. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271:677-682. Kaneda Y, Fujii A. Effects of chronic neuroleptic administ-ration on the hypothalamo-pituitary-gonadal axis of male schizophrenics. Prog Neuro-Psychopharmacol ( Biol Psychiatr 2000; 24:251-258.
Kendell RE, Chalmers JC, Platz C. Epidemiology of puerpe-ral psychoses. Br J Psychiatry 1987; 150:662-673. Korhonen S, Saarijarvi S, Aito M. Successful estradiol
treat-ment of psychotic symptoms in the premenstrual pha-se: a case report. Acta Psychiatr Scand 1995; 92:237-238. Kulkarni J, de Castella A, Smith D, Taffe J, Keks N, Copo-lov D. A clinical trial of the effects of estrogen in acu-tely psychotic women. Schizophr Res 1996; 20:247-252. Levesque D, Di Paolo T. Rapid conversion of high into low striatal D2-dopamine receptor agonist binding states af-ter an acute physiological dose of 17-beta-estradiol. Ne-urosci Lett 1988; 88:113-118.
Lindamer LA, Lohr JB, Harris J, Jeste DV. Gender, estrojen and schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1997; 33(2):221-228.
Markianos M, Hatzimanolis J, Lykouras L. Switch from ne-uroleptics to clozapine does not influence pituitary-go-nadal axis hormone levels in male schizophrenic pati-ents. Eur Neuropsychopharmacol 1999; 9:533-536. Marx CE, Lieberman JA. Psychoneuroendocrinology of
schizophrenia. Psychiatric Clin North America 1998; 21(2):413-434.
Mason JW, Giller EL, Kosten TR. Serum testosterone diffe-rences between patients with schizophrenia and those with affective disorder. Biol Psychiatry 1988; 23:357-366.
Meltzer HY, Busch DA, Fang VS. serum neuroleptic and prolactin levels in schizophrenic patients and clinical response. Psychiatry Res 1983; 9:271-283.
Nausidea PA, Koller WC, Weiner WJ, Klawans HL. Modifi-cation of postsynaptic dopaminergic sensitivity by fe-male sex hormones (abstract). Life Sci 1979; 25:521-526. Nordström AL, Olsson H, Halldin C. Psychiatry Res
(Neuro-imaging Section) 1998; 83:1-6.
Oades R, Schepker R. Serum gonadal steroid hormones in young schizophrenic patients. Psychoneuroendocrino-logy 1994; 19:373-385.
Olney J, Farber N. Glutamate receptor dysfunction and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 998-1007. Österlund MK, Halldin C, Hurd YL. Effects of chronic 17b-estradiol treatment on the serotonin 5-HT1A receptor mRNA and binding levels in the rat brain. Synapse 2000; 35:39-44.
Park-Chung M, Wu F, Farb D. 3-alpha-5-beta-pregnan-20-one-sulfate: a negative modulator of the NMDA-indu-ced current in cultured neurons. Mol Pharmacol 1994; 46:146-150.
Ramirez V, Zheng J. Membrane sex-steroid receptors in the brain. Front Neuroendocrinol 1996; 17:402-439. Rasanen P, Hakko H, Visuri S, Paanila J, Kapanen P,
Su-omela T, Tiihonen J. Serum testosterone levels, mental disorders and criminal behaviour. Acta Psychiatr Scand 1999; 99:348-352.
Riecher-Rossler A, Hafner H, Dutsch-Strobel A, Oster M, Stumbaum M, vanGulick-Bailer M, Loffler M. Further evidence for a specific role of estradiol in schizophre-nia? Biol Psychiatry 1994a; 36:492-495.
Riecher-Rossler A, Hafner H, Stumbaum M, Maurer K, Schmidt R. Can estradiol modulate schizophrenic symptomatology? Schizophr Bull 1994b; 20:203-213.
Rinieris P, Hatzimanolis J, Markianos M, Stefanis C. Effects of treatment with various doses of haloperidol on the pituitary-gonadal axis in male schizophrenic patients. Neuropsychobiology 1989; 22:146-149.
Seeman MV. Interaction of sex, age and neuroleptic dose. Compr Psychiatry 1983; 24(2):125-128.
Seeman MV, Lang M. The role of estrogens in schizophre-nia gender differences. Schizophr Bull 1990; 16:185-194.
Seeman MV. Psychopathology in womwn and men: focus on female hormones. Am J Psychiatry 1997; 154:1641-1647.
Session DR, Pearlstone R, Jewelewicz R, Kelly AC. Oestro-gens and Parkinson’s disease. Med Hypotheses 1994; 42:280-282.
Shenfield GM, Griffen JM. Clinical pharmacokinetics of contraceptive steroids: an update. Clin Pharmacokinet 1991; 20:15-37.
Siris S, Siris E, van Kammen D, Docherty JP, Alexander PE, Bunney WE. Effects of dopamine blocade on gonadot-ropins and testosterone in men. Am J Psychiatry 1980; 137(2):211-215.
Szymanski S, Lieberman JA, Alvir JM, Mayerhoff D, Loebel A, Geisler S, Chackos M, Koreen A, Jody D, Kane J, Woerner M, Cooper T. Gender differences in onset of illness, treatment response, course and biologic inde-xes in first-episode schizophrenic patients. Am J Psychi-atry 1995; 152(5):698-703.
Thompson KN, Kulkarni J, Sergejew AA. Extrapyramidal symptoms and oestrogen. Acta Psychiatr Scand 2000; 101:130-134.
Van Hartesveldt C, Joyce JN. Effects of estrogen on the ba-sal ganglia. Neurosci Biobehav Rev 1986; 10:1-14. Villeneuve A, Cazejust T, Cote M. Oestrogens in tardive
dyskinesia in male psychiatric patients. Neuropsychobi-ology 1980; 6:145-151.
Wetzel H, Wiesner J, Hiemke C, Benkert O. Acute antago-nism of dopamine D2-like receptors by amisulpiride: effects on hormone secretion in healthy volunteers. J Psychiatr Res 1994; 28:461-473.
