Septik şok tedavisinde güncel yaklaşımlar

Vet. Bil. Derg. (2006), 22, 1·2: 95·103

SEPTiK

ŞOK

TEDAVisiNDE GÜNCEL

YAKLAŞıMLAR

Ayşe

Karabacak!

@

Enver Yazart

Current Approaches in the Treatment of Septic Shock

Özet: Günümüzde ilaçlar veyaşam destekcihazları hakkında oldukça fazla ilerlemelerkaydedilmiştir.Ancak bu ge-lişmelere rağmen, septik şoklu hastalarda ölüm oranı hala çok yüksektir. Bu derlemede septikşoktedavisindeki yeni gelişmeler hakkındabilgiverilmiştir.

Anahtar Kelimeler: Septikşok,güncelyaklaşımlar

Summary: it is achieved that developments about care-intensive device and drugs, nowadays. However, mortality is stili very high in septic shock patients. In this review, it is mentioned that the current approach in the treatment of sep-tic shock.

Key Words: Septic shock, current approaches

Giriş

Daha çok gram negatif bakterilerin neden

ol-duğu

septik

şokta

hemodinamik, koagulapatik ve

yangısal

reaksiyonlar birlikte roloynar. Bu süreç

en-feksiyonla

başlamakta,

hipoperfüzyon ve organ

yet-mezliği

ile devam edebilmektedir (De Backer 2001).

Ağır

sepsis,

yaşam-destekleme

teknolojisindeki

ge-lişmeler,

yeni antibiyotikler ve son terapötik

ge-lişmelere rağmen

en

yaygın

ölüm nedenlerinden

bi-ridir (Werdan 1999)

.

Günümüzde septik

şokun

klasik

tedavisinde yeterli

sıvı desteği,

vasoaktif madde,

an-t

ibiyotik

ve bunlara destek olarak nonsteroid

anti-inflammatuar ilaç (NSAi) ya da glikokortikoid

uy-gulaması yapılmaktadır (Traş

ve ark 2005).

2. YENi TEDAVI YÖNTEMLERI

2

.1.

Protein C

Uygulaması

Aktif protein C (APC)'nin antikoagulant,

anti-i

nflammatuar ve fibrinolizisi uyarma özellikleri

vardır.

AntikoagulanVfibrinolitik etkilerine ilaveten protein C,

nükleer faktör kappa (NFKB) aktivasyonunun

en-gellenmesi ile makrofajlardan sitokin

salınımını

en-gelleyici etkisi ve endotel hücrelerinde anti-apoptotik

etki gibi faydalar sergilemektedir (Vincent ve ark

2002).

Ağır

sepsisin erken döneminde protein C,

APC ve antitrombin

miktarı

önemli derecede

azal-maktadır.

Dissemine intravasküler koagülopati (DIK)

ile endotelyel hasar,

azalmış

fibrinolitik faktör

miktarı

ve anti-koagulasyon sistem

yetersizliği ağır

sepsiste

çoğunlukla

yer almakta ve yüksek ölümle ilgili bu

-lunmaktadır

(Fourrier ve ark 1992)

.

Ağır

sepsis ya da septik

şoklu

hastalarda

APC'nin DIK, organ

yetmezliği

ve trombinin neden

olduğu

tromboembolizmi

engellediği

ve ölüm

oranını

%19'a kadar

düşürdüğü

tespit

edilmiştir

(Gresele ve

ark 1998; Sollet ve Garber 2002). Bu nedenle

APC'nin toksik

şoktaki

terapotik etkisi antikoagulant

etkisi ile

açıklanabilmektedir

(Esmon 2001).

Ayrıca

terapötik etkisine

kısmen

immunsupresif etkisi de

katkıda bulunmaktadır

(Okajima 2001). Bununla

bir-likte yüksek dozda APC

,

lipopolisakkarit (LPS)'in

.

neden

olduğu

ölüm

oranını artırabilmektedir

(To-yosawa ve ark 2004).

Gel i şTarihi: 22.11.2005 aer@seIcuk .edu .tr

KARABA CAK,YAZAR

2

.2

,

Vaso

pressin

Uygulaması

Vasopressi

n

hipo

talamusta

ü

retilen e

ndojen b

ir

ho

rmondur ve septik

şokta

p

lazma

vaso

pressin

se

-v

iyesi

düşmektedir

(

Vasudevan

ve ark 2005)

. V

a-so

pressin

beşeri

hekimlikte

yetişkin

i

nsanlarda v

a-s

ooilatör

şokta kullanılmakla

(

Landry

ve ark 1997

)

bi

rlikte, ç

ocuklarda

katekolamlne d

irençli

septik

şokta

da

başarısı gösterilmiştir

(vasude

van

ve ark

2

005). Ancak va

sopressin

şlplanlk

pe

rfüzyonu

daha

da

aQı rlaştırdlQından

rut

in

kullanımı

ö

ne-ril

memektedi

r,

Son zamanlarda sadece

inatçı

h

i-po

tansiyonda

kuJlanılmaktadır

(V

asudevan

ve ark

2005)

.

2.3.

N

itnk

Ok

sit

Sent

etaz

Inh

ibisyonu

ve

N

itrik

Oksit

Etki

nliQinin

Engellenme

sI

N

itrik okslt (

NO) g

üçlü

vasodllatör

madded

ir

ve

sepsis

süre

since

h

ipotansiyon,

va

sokonstriktörlere

vasküle

r

düşük cevapıllık

ve organ

hasarı

gibi

zararlı

etkile

re n

eden

olmaktadır

(Nava ve ark

1

991)

.

NO,

sepsis ve se

ptik

şokun

pa

totizycloilstndc

tartışmalı

rol

oynamaktad ır.

Va

sodilatör

etkil

eri

iyi bilinmekle

bI

rl

ikte

pr

o-intlammatuar.

anti-

inllammatuar,

o

ksidan

ve annoks

idan

e

tki

gös

terebilmektedir. NO

'In

zararlı

etkil

erini

te

rsine

çe

virmek

i

çin nit

rik o

ksit sentetaz

(

N

OS) in

hibitOrleri

geliştirilmiştir

(

Hauser ve a

rk

2005)

.

Yapılan araştırmalarda

Larjinln

analogları

ta-rafından

N

OS'ln

en

gellenmesi

değlşken

so

nuçtar

vermiştir.

N

OS blo

kair kan

bası ncın ı

düzen

lemesine

ra{J

men, k

alp

indeks

ini

düşürmekle

birl

ikte,

pu

lmoner

ve siste

mik va

sküler

d

irenci

artırmaktadı r

(

Petros v

e

ark

1

994;

A

vontuur

ve

a

rk 1

998).

De

neysel

ça

-lışmalardan

eld

e

edi

len b

ulgulara

g

öre

NO

S

I

n-hibisyo

nu

seçct

bır şekilde hepatoşiplenik

kan

akı­ şını

azaltabürrekte v

e

bazı

h

ayvan modelle

rinde

ölü

m

oranını artı rabilmektedir

(Mu

ider

ve ark 1994

).

Seçicl

N

OS

inhibüö

rü

o

lan aml

noguanidinin

L

PS'den

önce

uygulanması

yü

ksek

art

eriyel

basıncı

de-{Jiştirmezken,

LP

S'den

so

nra ve

rilmesi ortalama

ar-leriye

l

basınçta,

d

ozla ilgili

artışa

ned

en

olmuş

ve hi

-pota

n

siyo

nu ters

ine

çevirmiştir (WU

ve ark 1995

).

Endo

toksemik

hayvanıara

N

(omega)-nitro-l-arginin

metil este

r

(

L-NAME)

uygulanması

ka

lp

verimi

nde

a

zalma

olmaksızı n

a

rteriyel

basınç

ve s

istemik

vas-küler

di

rencin

artmasına

nede

n

olmaktadı r. Ayrıca

ko

yunlarda

en

dotoksemide

oluşan

hlpo

tansil-hipe

rdinamik

s

istemik

dolaşım

L-NAME I

nfOzyonu

i

le

no

rmale

getirilmiştir

(Wa

urick ve

ark

1

997

).

2.4.

Endotel

in I

nhiblsyonu

E

ndotelio

p

epttdlerinin, se

ptik

şoklu

h

astalarda

ve

d

eneysel

end

otoksemi

d

e

arttığı

t

esp

it

edilmiştir

(Sana

i ve ark 199

6).

End

otokslnin

mezenterik da

mar

yatağındaki zararlı

etkilerine

N

O'den daha çok

en-d

otelin

p

eplidleri

aracılık

etmekte

dir.

ıskit

ve G

uc

(2004) sep

tik

şokun

ilk

fazı sırasında

N

O üret

iminin

engellen

mesi

ile s

onraki

salhada andotelin r

e-septörtetin

bose

ntan

Ile

engellenmesinın

sept

ik

şok

tedavisi

nde

uygula

nabilir

yeni bir

s

trateji

olduğunu

bildirmişlerdir.

2

.5.

Tromb

in-tromboksan

Inhlb

isyonu

T

rombin

l

n fizyo

lojik in

hi

b

itörü o

lan

ant

itrombin

(A

T)-

ltI

,

a

ntlkoaçulant

etkisini

n

yanı sıra

end

otel

h

üc-relerden

p

rostasikl

in

salınımını artırarak

an

ti-i

nflamma

t

ua

r

etki

gö

stermektedir. Sepsi

s s

ürecinde

koagulasyon

sist

em

uyarıldığı

için

AT·1I1

t

ü-ket

ilmektedir

(Vincen

t

1997)

.

T

romboksan

(TX

)A2

ise pulmone

r

hipe

rtansiyon. t

rombos

i

t ve l

ökositlerin

adeıyonuna

neden

o

lmakta ve sonuçta h

ipoksi

ve

asidoza

yol

açmaktadır

(Sch

utzer

ve ark 1988)

.

Sep-sisli 54 hastada

yapılançalışmada

trom

boksan

sen-tet

az

inh

ibltörü

o

lan

ke

tokonazolun

ora

l

uy

-gulanması

ölü

m

oranını azaltmıştır

(yu ve Toma

sa

1

993)

.

DI

K'li hasta

lara

AT-ll

l

uygulamasının

dene

k

sayısı

az o

lan

ilk

çalışmatarda

hemostazis üze

rine

yararlı

etkileri g

österilmekle

birükte,

2000'de

n fa

zla

hastanın

bu

lundu{Ju

b

ir

çalışmada

Ise

AT·tır

ve

-rilmes

inin ö

lüm

oran ı

üzerine

et

kisinin

olmadlQı

b

il-dirilmiştir

(VI

ncent

ve ark 2002)

.

2.

6

.

Br

adikinin

Antagon

isti

Uygulaması

Bradikinln

,

ka

llikrein-kinin

s

istemi

a

ktivasyonu

sonuc

u

meyda

na

gelmekted

ir

ve sep

siste

çöröıen

hemodinamik

de(ılşildikleri

Içe

ren

g

üçlü

va-sod

ilatördür.

Brad

ikinin

a

ntagonisti

olan d

eltibant

ve-rilen b

ir

çalışmada

gram negat

if

enf

eksiyonlarda

ö

lüm

oranı azalmasına

raOmen, se

ptik

şoklu

h

as-ta

larda

etkis

i

olmadığı gösterilmiştir

(

Fein ve a

rk

1997

).

2.7

.

Sit

okinler

Y

üksek ö

lüm

oranını

ile sonuçlanan

aQ ır

ba

k·

t

eriyel

enfeksiyonlara si

stemik

cevap

ol

an

s

ept

ik

şok vakalannın

çoOu

gram nega

tif

bakt

erilerin

en-dot

oksinleri

tarafı ndan oluştu rulmaktadı r

(

Dannaer

ve ark 199

1),

Dolaşımdaki

yüksek

t

ümor ne

krozis

faktö

r

a

lla

(T

NFct),

lnterl

Okin

(IL}-

l,

IL

-6,

IL-1O

.

i

L-12 ve interleron (I

FN)y

seviyelerindeki

deQişiklikler

endot

okseml

süresince

bildirilmiştir.

Bu s

itokinler

arasında

I

nllammatua

r

sit

okinler ol

an

T

NFct,

IL

- 12

ve I

FNy

hastahO

tn

gelişmesinde

ö

nemli fakt

örlerdir

(tto

h

ve ark 2003)

.

Sitokinlerin

salınımı

hemod

inamik

de-l)işikliklerde

ö

nemli

ro

l

o

ynamakla birl

ikte

rre-kanizması açık

bir

şekilde anlaşılamarruşnr.

M

StplikŞokTtdnlslnde...

pe

rmeabiliteyi,

lö

kosit endote

l

etkileşimini artıran

ve

trombositıeri

uyaran

başlıca

mediat

ördür

(

Panillo

1

993).

Ayrıca

TN

Fa

makrofaj ve endatelyel büc

-reıercen

IL

- L

salınımını uyarmakladır.

1l-

1

ise

IL-6

gibi

di~r

pro-

inflarrvnatuar

sit

okinler

ve

pres

-tagla

ndin

{PG)1eıin salınımını başlatmaktadır

(Itoo ve

ark

2003

)

.

lNF

a'dald

g

ibi

kan Il-lp seviyesi

sepsisıl

ha

stalarda yüksek tespit

edilmiştir

(

Dinarelk>

1

989).

Sept

ik

şoken

ö

nemli bir med

iatOrO

oıan lNFa'nı n

dok

u basanna

,

kan

basınc ındadüşmeye,

org

an

ye

t-me

zliQine ve en sonunda

OI

üme

yol

aÇtIOını

gOsle

ren

çehşmatar bulunmaktadır.

IL-lp

i

se

ateş.

ano

reksl

ve

h

ipota

ns

iyon

gibl seps

isin

ıüm

bu

lgu

ve se

mp-t

omlarrna

yol

açmaktad ır

(Tewari ve aric:

1

990)

.

H

er

bi

n lek

başına

sepsisi

n

fizyo

lojisini

başlatabilma

ö

zelliQine raOme

n lNF

o: ve

I

l -l

II

sine~ik

e

tki

gös

-te

rmektedir (O

inarello

1

991

).

Pro

-inflammat

uar

sitokinlerin

e

tkintiOinln

e

n-gelıenmesi

Id

inikte

uygu

lanabit

ir

ola

rak

dü

·

şunülmektedlr.

Günümüze kadar TNFa ve Il-

1Wya

karşı

ant

isitokin

klin

ik

denemelerinde TNFo: antikoru.

çöz

üoeb

nr

TNFa resept

örleri,

Il-lra ve çözünebil

i

r

I

L-1 reseplOrleri ile

çalışılmıştır.

Ancak sepsiste

an-tis

ilokin denemelerinden

beklenen

ne

ticeler

alı­ namamıştır (Vıncent

ve ark 2002)

.

An

ti-inftammatuar

sit

okinler:

Il-lra'nin

yanı sıra, canlıda

IL

4

ve

Il

-10'u

içeren

anü-in

flamma.tuar mediat

örler

ü

retilmektedir

.

I

nsan

ve Ia

-relere uygulanan 1l-

10

,

lN

F seviyesini ve e

n

-do

toksinin

OId

ürücü elki

sini

azaltmıştır

(Gerard ve

a

ric: 1993).

1l-

10

ile erken tedaviye

başlanılması

re-tice

sinde

şckun

geri

alınamayan

i

lk

ataeı

e

r-t

elenebilmekledi

r.

Sta

ndart t

edavinin

başarısız

ol-duQu septik

şckunileriemişsafhalarında

d

a IL

-10

Il

e

t

edavi,

terapOtik perce

reyt

uzatmakladır

(

Manlay v

e

ark

2005)

.

Ant

i-

lNF

:

Sepsisü

h

astalarda

,

hastaltOın

c

id-d

iyeli

ve

so

nucu

TNF

seviyesi

ile

iliş·

kile

ndinlrnektedi

r

(

Oebels

ve aric:

1

989)

.

M

ümkün

ota

n

ıık

ant

i

-TNF

stratejis

i,

TN

F

salınımının

en

-geııenmesidir.

P

entoksifil

i

n, TN

F

salınımını

ve nOt

-ro

filierin

aktivasyonu

ile

degra

nutasyonunu

e

n-gell

emektedir.

Poümiks

lraer

ise

L

PS'ye

ba

Q:lanabilmekte

ve

TNF

a

sentezini

e

n-gel

leyebilmektedi

r

.

Ikinci

sıratejiyi

anti-

TNF

a

mo-no

ldonal an

tikor1ann

uygutarvnası

içermektedi

r

(Vin--cen

t 1997)

.

Monoldonal ant

ikorta

r

bugü

n

içi

n

çok

pahalıdır

ve kesi

n

olarak yaran

kanıtlarvnamış

OL·

ma

lda birl

ikte

Omit

v

ericl gOrünmektedir

(Er1ıan

v

e

Yaşar

2000)

.

M

urin anti-TNF

monoidonai

ant

i

kor

preperasyonlan ilk

kullanılan

ant

ikOl'

ma

ddeleridir

.

l

akat il

k olum

lu

sonuçlara raQ:me

n, da

ha

sonra

ölü

m

oranı

uzerine

yarartı

e

tkisinin

olmadıOı bildirilmiştir

(Vinceni ve ark 2002).

Üçüncü

stratej

i

ise

TNF'yI ce

-toksifıye

e

tmek

çin

anti

·lNF

resept

ö

r

uy

.

gularvnasıdır.

Çö

zünebilir T

NF (sTNF)a resept

örleri,

TN

Fa inhibilörlerl olarak cannda Oretilmekted

ir

(Vın­

cent

1

997)

.

TNFa'nın

kendisi gibi

TNFa'yı

baQ1a

yan

ve etki1erini azartan çözünebil

ir

TNF reseptOrleri,

en-detokstn

uygulamasından

sonra ve seps

is

sOracinde

yükselmektedi

r

(Sha

pira

ve ark

1

993)

.

ÇözO

nebil

ir

TNFo: resep

tOrOnOn

infuzyo

nu

bakteriyemik ve en

-dotoksemik hayvanlan

OlAnıden korumaktadır (V"ın­

cent

1997)

.

A

ntl

-ll-1

:

O

OOal o

larak

vüc

utta

oluşan

protein

Ol

an 1l

-1

ra, IL

-l 'in

r

esept

ö

rüne

baDlanmasınl

en

-g

ellemektedir

.

Çö

zünebilir

I

L- ha

kullanımı

lle ll

-1

B'nm

blokajı.

hayv

an

modell

erinde

s

epsis v

e

şokun şiddetini

ve ölü

m

oranını azanmakladır

(Vinceni

1997)

.

Çözü

nebilir TN

Fo:

reseotörıerınce

olduQu gib

i

IL

- lra

s

eviyeSi

de

neysel i

nsan

endotokse

misi

ve

septik

şokta

yükselmektedir (Granowitz

v

e ark

1991)

.

Il-1 p'nın

etkilerini azaltmak çin sadece IL

-1

ra

deOii

aynı

zamanda

doQrudan IL

- 1

reseptör

en-IlkoN da

kullanılabilmektedır

(Ca

in

ve ark 1998)

.

Antl-

pla

telet a

ktive edici fakt

ör

(PAf)

:

AQ:ır

sap-sisli

262 hastada

yapılançahşmada

PAF

antagonisti

BN52021

De

l

edavI

edilen

gram

negetil

enfeksiyonlu

g~ta oıam oranının

azaIdlOI bikjirilirken (

Dhainaut

ve

a

rk

1

994)

daha

sonraki

çalışmalarda

ise

OIüm

oranında

Onemli azalma gOrü

lmediQ

l

ifade

edilmiştir

<vıncent

1

997).

2

.8

.

Kolon

i

Uyancı

F

akt

ö

r

Uygulaması

Enl

eksiyona

karşı konakçı cevabında

nOt·

rofill

erin

fonksıyonu

ö

nemlidir.

Kolonı uyarıcı

fa

k-t

örler (

CSFs)

OL

an granü

losit·makrofaj

k

oloni

uyancı

fakt

ör (

GM-eSF) ve gra

nülosit koloni

uyancı

f

akt

ö

r

(G-eSF)

,

do(ıal

olarak mano

sit

v

e nO

trofilierin

A

re

-t

iminl ve

bunlann

a

ntibakteriyel

fonksiyonlarını

uya

-ran stt

okinlert

meydana g

etirmekted ir

.

Neona

tal

tıpta

CSFs

tanımlarvnış

sis

temik

en

lekslyonda

yardı mcı

ted

avi ve

enfe

ksiyona

karşı

koruyucu

olarak

kul·

lanılmaktadır. $aQ:lıkll

bir

e)1ere

uygulandıgı

zaman

toksik e

tkileri gözü

kmemekle

b

lri

i

kte

G-eSF. 4-

5

saa

t

içinde

nO

trofil s

eviyesinde

doza-baOımlı

bi

r

artış

meyda

na ge

tirmektedir.

G-eSF

. risk

taşıyan

sepsis

li

hastalatda koruyucu

amaçlı

laydah bir seçenek

ola

·

ra

k gO

zükmektedir

(

Faust

ve ark

20(4).

2.9

.

P

rostaglandin

Uygulaması

secsısıe. sildooksijerıaz

v

e

Ilpoksk>ksijenaz

yol

-lan

PG

1er v

e

I6kotrienlerin ü

retimi

ile

uyanlmaktadır.

PGE1

v

e PGI2

(prostasilıdin).

oks

ijen

radikanen

il

e

ii-zozomaı anzirr'ııerin salınımını

engeneye

rek

anti·

in

flammatuar

etkin

lik gO

sterir (V

incent

v

e

aric:

2002)

.

r-KARAIMCAK.YAZAR

f

üzyon

ve oksijenasyonunu düzeltmektedi

r

(

Zhang

ve ark

19

94),

Pittet ve ark (1990) sep

tik

va

kalarda

prostasikli

nin

deri mik

rovasküler

kan

akı mını

a

r-IlrdlOını

tespit

etmişlerdir. Ayrıca ,

p

rostasiklin t

rom-bosit

toplanmasını

engelleyerek ve

hasarlı

d

amar en

-dotetne lö

kositlerin

a

dezyonunu

sınırlayarak

kan

hücrele

rini

e

lkileyebilmekted

ir

(Jones

ve

H

urley

1

98

4).

2.

10

.

J

mmunglobul

in

Uygulaması

Sepsisli

hastaların

serum imm

unglobulin

(lg)

se

-viyesi

sıklıkla

n

ormalden

düşük bulunmuştur. ACır

enfeksiyo

n

ve seesen hayvan modellerinde, i

nt-ravenöz 19 (

IVIG)'nin

yararlı

etkileri

kolaylıkla

QÖs

-terilebilmektedir.

Ayrıca

Idinik

çalışmalarda

bi

rçok

or-gandaki

ye

tmezl

iCin

iyileştirildiCi bildirilmiştir

(Werdan

1

999).

Enfeksiyo

nu

so

nradan

belirlenmiş

262 vakada IVIG

t

edavisi is

tat

ikselolarak

öıüm

o

ra-nında

O

nemli aza

lma

ile

sonuçlanmıştır

(Ohlsson ve

Lacy 200

1).

Ayrıca,

sep

tik

şok

ve endotokse

mm ha

s-talara Ig

M

ve

I

gG içe

ren

bir

preparatın uygulanması

tedavi

edilmeyenlene

karşılaştırıldlQ;lnda,

ölüm

ora-nını

O

nemli derecede

azaltmıştır

(Schedel ve ark

1

991)

.

2

.11.

Ghreli

n

Uygulaması

Gh

relin,

gast

rointestinal

sis

tem

tarafından

ü

r

e-tilen,

santral etki ile y

eme

davranışı

ve

vücut

aQ;lrlıQ;1

düzenlenmes

i

nde

göreva

lan

bi

r

pe

plit

hormondu

r

(Yiş

ve ark 2005).

Gh

relinin,

LP

S ile

aynı

z

amanda

(erke

n t

edavi) ya da L

PS

uygulamasından

1

2 saa

t

sonra (geç tedavi) verilmesi ölüm

oranını

ö

nemli

de-recede

azaltmış

ve endoto

ksik

şcklu

rat

larda

hi-potansiyon

u

düzelimiştir

(C

hang

ve ark 2003).

2

.12.

Çinko

Uygulaması

Çinko, lmm

u

n fo

nksiyonun

sürdürülmesinde

gö-revli

i

z elementtir ve seru

m

düzeyi endo

t

oksemi

gibi

aQ;l

r

enfeksiyonlarda

düşmektedir.

Çinko

ye

t-mezliğinin

endotokseminin

neden

olduğu

ö

lüm

ile

iL-g

i

li

old~u düşünülmektedir. Bazı eraşnrmacrler

çinko

ile tedavi edilen hayva

nlarda

endo

toksemi

O

L

Ü-münün engellendiOjni

bildirmişlerdir

(Unos

hima

ve

ark 2001)

2

.

13

.

N

-asetilsistein

Uygulaması

Prooksidanların

l

ehinde

o

lmak

ü

ze

r

e.

p

ro-oksida

n

ve

antiokskıaraar arası

d

engenin

bozulması

olan oksidalil s

tres,

s

eptik

şok sırası nda oluşan

en-dotelye

l h

ücre

hasarı.

mly

okardiyel

deoişiklikler

ve

birçok organd

a

ye

tmezliQi

I

çerme ktedir

(Vıctor

ve a

rk

2003)

.

N

-asetilsistein (

NAC)

se

psiste

ka

lp f

onksiyonu

ve

oksije

n

e

kstraksiyon unu

d

üzeilen

b

ir

an-tioksidandır

(

Zhang

ve ark

1

994)

.

Bun

unla

b

irlikte

NA

C

ile

t

edavlde.

k

alp

f

onksiyonunun

bas-kı layabileceğlni

de

gösterilmiştir

(Peake ve ark

1

995)

.

NA

C

t

edavisi,

r

eaktif

oksijen

türleri,

inf-Ia

mmatuar

si

tokinler

ve

ant

ioksidan düzeyi

ayar-l

ayan

NFıcB'nın

se

viyesini

düşütmektedtr. Yapılan çalışmada

LPS en

jeksiyonundan so

nraki

30 saane

ha

yana

ka

lma

oranını

yüzd

esi

%

O

i

ken.

NA

C

ve

rilen

ha

yvanlarda

ha

yana ka

lma

oranı

%

45

bulunmuştur.

Il

k

çalışmalarda birtakım yarartı

e

tkileri

olduQu

g6s-t

erilmalde bi

rl

ikte,

so

nraki

çalışmalar

bu

sonuçları desteklememiştir

(Victo

r

ve a

rk

2003)

.

2.14.

Askorbik

Asi

t

Uygulaması

A

skorbat

dOO

rudan

ba

kteriosta tik

e

tkilid

ir

(Zha

ng v

e a

rk 1

997)

.

Ayrıca

nöt

rofillerin

bakterısıdal

e

tkin

tiOi

için

g

erekli

olduğundan dolayı

sep

t

ik

send-romu

n

gelişmesinde

askorba

t

Onemli bi

r ma

ddedir

(

Goldsch midt 1

991).

Ka

n

dolaşımındaki

as

korbat

se

-viyesi se

ptik ha

stalarda

azalmaktadı r

(

Metnitz

ve ark

1

999).

Askorba

t

uygulaması

septik

hayvanların

is-kelet

kas

jannda

mikrovaskü

ler

ye

tmezliQ

I

en-geUe

mek1e

(

Armo ur

ve ark 2001), kardio

respiratuar

f

onksiyonundaki

zararı

azal

tmakta

(Owe

nger

ve ark

1

994) ve

f

arelerde endotoksin

uygulamasından

son-raki haya

na k

alma

oranını artırmak1adır

(

Nonaka

ve

ark

1

990)

.

S

eptik

şoklu

has

talarda

antieksida

n

kcm-b

inasyonunun

p

aranteral

uygulanması

(askorba

t,

N-es

etü s

lsteln

ve

t

okoferol) sis

temik

damar direncin

i

azaltırken

kalp

alım hızı

ve ka

lp

indeksini

artınnıştır

(

Galley

ve

ark

1997)

.

Başka

bir antioksidan

ka-rışımının

(as

korbat,

N-aset

il

sls

teln

ve glutasyon)

uy-gulanması

da farelerdeki ölümü

azaltmıştır

(La

Lond

e

ve ark 199

7). U

zun süreli annoksidan

karışımların

(as

korbat,

N

-asetil sis

te

i

n,

selenyum ve vitamin

E

,

pr

ednizolon)

uygulanmasının

da sep

tik

şokta laydalı

ol

duOu

bildirilmiştir

(

Porter

ve ark

1

999, Yaza

r

ve ark

2004b

,

Y

azar ve ark 2004c)

.

2.

15

.

Vitami

n B

2

Uygulamas ı

V

itamin B

z'nin dama

r

içi

in

f

ü

z

yo

n

u

LP

S'in

nede

n

ol

duCu

pro-in

llammatuar

sitoki

nler

ve NO

yükse

lmesini

azaltmaktadır.

Vitami

n B

2 ve

AP

C

'

nin

bi

rlikte

uygulanması

s

eptik

şokıu hastaların

te-d

avisinde

deQerli ol

arak ka

bul edil

mekted

i

r (T

o-yos

awa

v

e ark

2004)

.

2.

16.

Ant

i-endotoksin

Uygulaması

B

akteri,

virus

ve

mantariarın

içe rdiCi en

-do

toksin,

pepli

doglika n,

llpotelkcik

asit

ve

ek-zoıokslnler yangısal cevabıbaşlatabilmek1edi r1er.

Bu

ko

mponentlerden

e

ndotoksinlerin

e

tkileri

kapsamlı

bi

r

şekilde incelenmiştir.

End

otoksin

n

ötrofillerin

in-SepllkŞolo;Tedavisinde...

flttras

yonu

,

l

ipid

pero

ksidasyon ve

mikro

vasküler

hasar ile ka

rakterize b

irçok

d

okuda

yangısal

cev

aba

yoı açmaktadı r

(Vince

nt

ve

Cohe

n 1997)

.

An

ti-endotoksin an

tikonar

kanda

dolaşan aşm

LP

S

miktarını

baa

lama

ve e

tkisiz

ha

le

get

irmek

su

-retiyle,

zararlı

si

tokinlerin

salınımı

ve

i

mmun s

istem

aktivasyo

nunu

e

ngelleyebilmektadlr

(

Gluek ve Opal

2004)

.

K

linik

d

enemelerde

i

lk

kullanılan

ant

i-endotoksin

antikorta

r.

ısıyla öldOrülmüş

Es

cherichia cof

01

11.J5

aşısını

a

lan g

önüllOlerin

kanındaki

polikonal

i

m-mu

nglobin

preparatlarıdır.

B

u

"

J5

s

erum- ile

il

k d

e·

nemele

rde mi

krobiyolojik o

larak

belgelenmiş

gram

negatif e

nfeksiyonu olan

has

talarda daha

düşük

ölü

m

oranı göstermiştir. Aynı

se

rumun

kullanıldıaı

so

nraki b

irkaç

çatışmada

i

se

başarılı

sonuçlar elde

edilememiştir.

Günümüzd

e

an\i

-LPS

antikorlan Ile

deva

m

ede

n klinik d

enemeler

bulunmamaktadır

(Gluek ve

Opar 2004

).

D

iaer

end

otoksin s

tratejisini endoloksine yük

·

sek a

lfinite

gös

teren v

e o

nu nOtrai

ize

eden

bak-terisidal pe

rmeabiliteyi

artıncı

pr

otein

kapsamaktadır

(Vince

nt 1

997).

Bu madd

e

uyanImış

nötrofillerden

sak

nmakta

ve g

ram negat

if

bakteriyel endo

tokslnln

lipid A k

omponentini

baalamaktadır.

Meningokokal

seosısu

çoc

uklarda bildirilen

Il

k sonuçlar

oıumlu

bu-lunmuştur.

End

otoksini

bağtamada

etkili fakat sis·

le

mik

verildi~inde

toks

ik Ol

an polim

iksin

B

'n

i

n

çö

-zünrneye

n

polis

tren f

ibere baa

lanarak

üretilmiş şekli kullanılabilmektadır

(V

incenl

ve ark 2002

).

Int

-raperi

toneal

pe

kslganan v

e po

lim

iksi

n B tedav

isi

TNFex s

eviyesinde be

lirgin az

almaya neden

0

1

·

du{J

undan

dolayı

pe

ksiganan

y

a

da

po

limiksin B ya

l-nız

ya

d

a

betataktamtarla kombın e kuııanlldl{Jında.

p

lazma

e

ndotoksin

v

e TNF

ex'de

aza

lma

ile

s

o

-nuçla

nan

a

nti-endotoksin etkin

lik

g

östermektedir.

Bu

çalışmada. peksigananın

an

limikrobiyel

ve

en

-dotoksin

bağlayan

etk

ileri

b

etalaktam

ve polim

iksin

B ile

karşuaştmlnuştrr.

P

olimiksin

B hem

LP

S'yi baO

-lama a

!finitesi

v

e

h

em de LPS

'in

etkinlia

inl

en

·

gelleme

yeteneğ'i açısından

o

ldukça

et

kili

bu

·

lunmuştur

(G

iacomettia

ve ark 2

004).

2.

17

.

P

irlenidon

Uygulaması

Pi

rlanidon

y

eni

geliştirilmiş bır

ant

i·fibrotik

mad

-dadır.

En

dotoksik

şokta

pirt

erudonun

pro

lilaktik

et

·

kisl,

slt

ckin

d

üzenleyici

özemaı

ve terapötik et

kisi

araştrnlnuşnr.

LPSlD-galakt

osaminden

ö

nce

plr-fenida

nun tek

se

fer ora

l

v

erilmesi

TNF

a,

IL

- 12 ve

I

FN

y

üretim

i

ni engellerken

.

be

lirgin

şekilde

IL-lO s

e-viyesi

ni

artırmış

v

e d

oza

ba{Jımh

durumda sonra

ki

ölü

mcOI sempt

omlardan

korumayı sa~ıamıştır

(Oku

ve

ark

200

2). Faretera perit

en iç

i pirteniden uy

-gulanmasının

hem endot

oksinin

ned

en

old~u şoku

hem de endotoksinin yol

aÇtıal

beli

rg

in

TNFex

artışını

engelled

i{Ji

bildirilmiştir

(Ca

in

ve ark

1

998)

.

2

.16.

M

illi oon

Uygulaması

Mi

lrinon,

seçc

f

osfodiesteraz

(PDE) IJI i

n-h

ibitörOdür,

M

illioonun

sep

siste kal

p verimin

i

Iyi

-laştirdi~i

g

österilmesine

raOmen,

v

asodltat

ô

r

e

tkisi

sonueu s

istemik

arteriyel

basıncıazaını~ından dolayı

seps

isin

tedavisinde

ilk

seç

enek

ol

arak

öne-rilmamektadir. Mi

lrinonun

end

otokseml

sür

esince

ar

-teriyo

ler

daralmayı engeııeyerek

barsak

rnukozası

doku

perf

üzy

onunu

düzeıniaı gOzlenmiştir

(Schm

idl

ve ark 2000)

.

Bununla b

irlikte

milri

oo

nun

ka

r-dievasküler etkilerin

in

yanında

anti-inflamma

tuar

O

zelli{Ji

oldu~u

da

bildirilmiştir

(

Heinz

ve ark

1

999)

.

2

.

19

.

Baskılayıcı

Oligodeoksin

ükleotid

Uy

·

gulaması

Baskılayıcı

oligodeoks

lnükleolidler

(ODN), LPS'

n

in neden

oldu{ıu

I

FN-beta ve IL-

12

aracıhOıodaki

uyanla

n

b

loke

ederek,

t

arelen lPS'

nin

yof

açtı~ı

en-datoksemik

şoktan korumaktadır.

Bu nedenle bas

-kılayıcı

ODN endotoksik

şokun

tedavis

inde

kul

-lanılabilmektedi r(Shiroıa

ve ark 2005).

2

.20

.

Propotol

Uygulaması

Propofol antlokslda

n

et

kilere

sahiptir (Mat

hy·

Hartert ve ark

1

998) ve ex-tok

oferole

benz

emektedir

(Murphy ve ark 1992)

.

N

ötrofillerin

yangısa!

h

asara

katılımını

azaltmakta ve hemo

stazisi

etkilemeksızin

trombosit

toplanmasını

en

gellemektedir (

Aoki v

e ark

1996

).

Sonuç

o

larak bu etkileri

Ile p

ropolol s

eptik

şokta

avan

taj

sa~layabi1mektedir

(

Basu v

e a

rk

2001 )

.

2

.21.

Nal

okson

ve Naltrekson

Uygulaması Dolaşan

kan hacminin

azalması

ve damar d

i-r

enclnin

de~işmesine ilişkin şok

hallerinde

ö

zellikle

h

ipolizden

J)-endorlin sahvenlmektedir

.

Açı\}a çıkan ~-endor1in

beyi

n,

kalp. s

indirim

kanalı.

böb

re

k,

ad

-renal bezlar ve

di~er yapılardaki

o

piold

r

ssepı

ö

nere

baQlanmasınl

engelleyen nalo

kson ö

zellikle s

istemik

arteriye

l

basınç,

kalp verimi ve ka

lp

kasının kasılma

gücOnO

artınnaldadır

(Kaya

2002

)

.

Opiold antagon

isti

olan naltre

ksonun

önceden

uygulanması

LPS

uygulamasından

sonra

ki

6 saa

t

hı·

potansiyon

v

e brad

ikardiyl

azaltmıştır. Ayrıca

na

n-rekson plazma TNFex

se

viyesini

azaltmış

ve su

-peroksit

anyonların aşm

Oretim

ini

engeııemiştir.

Bununla b

irlilM

na/trekso

n

NO'

l

n

aşın

üret

imini

be

s-kılamamıştır

(Lin ve a

rk

2005)

.

KARARACAK,YAZAR

P

entoks ifilin

,

T

NF

ü

ret

imi

ni

ve

etkinli{ıini

en-ge

lleyen

POE

inh

ibitOrüdür

,

P

entoksifilin

he·

mo

dinamik

performansı gelişti rerek

(

Staubach ve

ark

1998),

o

ksije n

da{ıılımını artırarak.

m

ikrovaskü le

r

ka

n

akışı nı

k

oruy arak (

Steeb

ve a

rk

1

992),

doku

ek-s

ijen

a

syonu

nu d

üzelterek

(W

axman ve ark

1987 ) ,

h

i-perdi

namikten

hipodi

namik

ceva

ba

geçişI

e

n

-gelleye

rek

(Koo

ve

ark

2000)

v

e

s

erum

biyokimyasını

etkileye

rek

(Y

aza r

ve

ark

2004a)

rre

-tabol

ik

cevabı

d

üzeltme ktedir

.

Insa

nlara

endotoksin

uygulamasından

so

nra

pentoks

ifili

n

uygulanması

T

NF

salınımrn ı

en

-gelıemiştir

(Zabe

l

ve

ark

198 9).

TNF ür

etim indeki

azalma

lle

b

irlikte

pentoksi

filin

,

dolaşımda

e

ndotelin-1

,

IL-1~

ve

IL

-6

seviye

lerini

a

zaltma kta

(

Koo ve ark

2

000)

ve deneyse

l

seps

iste

haya

tta ka

lma

oran ı nı

artırmaktadır

(

D

ieke

rso

n

ve ark 200

1)

,

A

ncak

e

n-doıoksemili tavşanlarda

antieksida

n

siste

m

ü

zerinde

ol

ums

u

z e

tkileri t

espit

edilmiştir

(Keski

n

v

e

a

rk

2

00 5 )

.

2

.2

3

,

K

etam in

Uygulaması

Anes

tezik ve

an

aflezlk

etki

leri

biline

n

ke

tamini n,

a

nti-inüamma tua

r

mekanizmas ı

be

lirs

iz

o

lmakla

bir-li

kl e E. cali

'

nin

nede

n

o

lduQu

Il-6

ve

TNF

a

ü

ret

i

min

i

engellemiş

ve E

.

ecu

ino

kulasyonundan

so

nra h

a-ya

na kalma

oranını artırmıştır

(S

haked

ve a

rk

2

004 )

.

3

.

SO

NUÇ

Sept

ik

şokun oluşumu hakkındaki

b

irçok

bilgiye

r

aOmen,

bu s

ürec i

n

patoüzycıojs!

i

le

ifgili çok

sayıda

cevaplanmamış

soru

bulunmaktadır. Araştırılan

t

e-d

avi deneme

lerinde

anti-i

nflammatuar

mediatö

rlerin

t

ek

başlarına kullanımlarında

ciddi a

nlamda

başarı

saqlanamamrşnr. Tıptaki gelişmelere

raQmen,

aQır

se

psls terde

°

/o3O'

d

a n %50'e kadar

deQişen

yüksek

ö

lüm

oranı bulunmaktadı r.

Seps

isin

durdurulmasında

e

rken

teşhis

ve

t

edavin in

O

nemli etkis

i

old

uQundan,

tedavi er

kende n

ac

il

bölümd

e

beştanımen

ve has

-t

anede

kaldı{ıı

d

öne!" boyu

nca

devam ett

iri

lmelid

ir,

Septik

şok

t

edavi sinde b

irçok

ye

ni

madde

de-ne

nmesi

n

e

ra ğmen,

kla

sik

t

edav

i

ye alterna

t

i

f

yenı

b

ir

t

edavi

şekli

o

rtaya

konamamıştır.

A

ncak de

rlemede

bi

ldirilen ve k

olayca

b

ulunabilecek

maddeler

k

lasik

teda

viye

destek o

larak u

ygulanabilir

,

Ka

y na k lar

Aoki, H.,Mizobe,T" Nozuchi,S.,Hiramatsu, N.(1998).in

vivo andin vitrostudiesof lheinhibjtoıy

e

üect

of propofol

on human plaıelet aggregaljon.Aneslhesiology, 88,

362-370.

Armour,J., Tymt, K., Lidingıon, D., Wilson, J.X. (2001).

Ascorbaleprevents mcrcvesccıe rdyslunctionin the s

ke-letal muscle of the seplic ral J.

Appt

.

Physiol.,90,

795-80

3.

Avonluur, JA, Biewenga, M., Buijk, S.L,

Kan

hai,

LU.,

Bruining, HA (1998). Pulmonary hyperıension and re

-duced cardiae outpul during inhibilion of nüric oxide

synlhesisin humansepıcshock. Shock.9, 451-454.

Basu,S.,Mulschler,

O

K,

Larsson,A.O.,Kiiski,

A

.

,

Nord-gren,A.,Eriksson,M.B.(2001).Propolol(Diprivan-EDTA)

counleracts oxldallve Inju ıy and deterioralion

of

the ar

-terial oxygen tension during experimenla! septic shock. Resuscitation, 50,341-348.

Cain, B.S., Meldrum, D.R, Harken, A.H., Mclnlyre,R.C.

(1998),Thephysiologicbasisforanticylokineclinical ırials

In!he treatmentol sepsis. J.Am.

Oöll.

Surg., 186,

337-350

.

Chang, L, Zhao, J., Yangc, J., Zhangc,

z.,

Dud,

J"

Tanga, C.

(2003)

.

Therapeutic elfecls ol ghrelin on e n-dotexeshockin rats.Eur,J.Pharmaeol., 473, 171-176.

Dannaer, RL, Elin, RJ.• Hosseinl, J.M., Wesley, RA., Reilly,J.M.,

P

ennc.

J.E.(1991). Endoloxemia in human sepucsncckChesı,

99

,

169-175.

DeBacker,D.(2001). Is

u-e

re

apıece forproslacyclinin the treatment of septicshock7Intensive Care Med., 27,

1110-1112.

Debels,J.M.,Kampmeljer,R, van der Unden,M.P., Bu

-urman, W.A.,vander Undan, C.J. (1989). Plasma lumor recrceıslactor andmorta1ilyineriticallyiii septic patients.

Crit.Care Med., 17,489-494.

DhainaU'!,J.F.,Tenaillon,A.,Le Tutzc,Y.,Schlenvner,B..

Solet

,

J.P.,Woitl,

M

.,

Holzaplel,L, Zeni, F., Dreyfuss,

O

..

Mira,J.P.,et aL. (1994).Pıateıet-acuvaunçtaeterrecepter

anıagonist BN 52021 inthetreatmentof severe sepsis:

a

randomized,

double-b

lind,

pıacebc-ccnt rcnec,

muttcenter

clinical tria/. BN 52021 Sepsis Study Group. Crit. Care Med., 22, 1720-1728.

Diekerson, R.N.,Mouser, J.F., Methvin,J.T., Kuhl,DA,

Hak, E.B.,Brown, RO. Hak.

U.

(2001).Effect of

pen

-ıoxilylline onnitrogen balance and 3-melhythislidine

exe-relioninparenlerallyfed endotoxemic

rats

.

Nutrilion, 17,

623-627.

Dinarello, CA (1989).Inl erteukin-1 and itsbiologicaıtyr

e-tatedcyıokines.Adv.Immunol.,44,153-205.

DinareUo, CA (1991). ınte r teuıcn- t and inlerteukin-1 an-tagonism.Blood,

n

,

1627·

1652

.

Dwenger, A., Pape, H.C., Banlel, C., Schweitzer, G., Krumm, lt, Grotı,

M

.,

Lueken,B.,Funek, M.,Regel, G.

(1994).Ascorbic acid reducesthe endotoxin-inducedlung

injury in awake sheep.Eur.J.Clin.ınvest.24,229-235.

Eman,O.L,Yaşar, MA (2000).Sepsis ve septikşokIn

·Inlekslyon hastalıklan ve klinik mikrobiyoloji", İstanbul,

397-410.

Esmon,C.T.(2001).Protein C anlicoagulanlpalhwayand ils role in conlrolling mcrcvescuıer lhrombosis and ini·

S~p l i kŞokTedavlstnde••.

Faust, S.N.,WeJch,S.8.,Modi,N.(2004).New merepıes for trealing inleetions ininlanıs andchildren. Current P e-diatries,14,122·130.

Fein, A.M., Bemard, G.R., Criner, G.J., Fletcher, E.C., Good,J.T.,Knaus,WA,

levy

,

H.,Matuschak.G.M.,

Sha-rues,

H.M.,Taylor,R.W., Rodell,L.C.(1997). Treatmentof severe systemic inllamma tory response syndrome and sepsis with a novel bradykinin antagonist. deltibant(C P-0127). Results of

a

randomized, double-b1ind, ptac ebo-conlrolled tnal.CP-Q127 SIRS and Sepsis Study Group.

JAMA,

z

n .

482-487

.

Fourrier, F., Chopin, C., Goud emand,

J

.,

Hendıycx,

S.,

Caron,C.,Rime, A.,Marey.A.,lestavel,P.(1992).Septic shock, multiple organ Iailure, and disseminated int-ravascular coagulation. Compa red pattern s ol an -tilhrombinlll,protein C,and protein Sdeliciencies.Chest , 101,816-823.

GaUey, H.F., Howd1e, P.O., Walker,

8.E.,

Webster, N.R. (1997).The eHeets ol intravenous antıcxıcantsin patieni s

wilhseplicshock.Free Radic. Biol. Med., 23,

768-n

4

.

Gerard,C., Bruyns.C., Marchant, A., Abramowicz, S.O., vencenebeeıe. U.P., Delvaux. A., Rels,W.,Michel GoId-man, M., veıc T. (1993). Inıe rle u kin 10

r

educes

the r e-ıeaseoltumornecr osis taeterand preventslethality in ex-perimenlalercctcxemıa.J.Exp.Med.,ın,

547-

550

.

Giacomettia, A.,Cinonia. O.• ahisellib, R.,Orlandoc, F., Kamy szd, W.,Rocchie, M.,olAnıatoa,G.,Mocchegianib,

F

.

,

Silveetria,

C.,

Lukas

lakd

,

J

.,

Sabab, V.,

Sceus

ee.

G. (2004 ). Etlacts olpexigananeıcneand oombined withbe -latactams inexperimental endotoxic shock. Peptides,26, 207- 216.

Gluck, T.,Opal, S.M.(2004). Advances insepsisthreapy. Drugs,64, 837--859.

Goldschrnidl,M.C.(199 1).Reducedbactericidal activity in neuırophils lrom eccroutıc animala and the enect ol as-corbic acid on these larget bacterta in vivc and in vitro. Am.J.Clin.Nu!r.,54,1214- 1220.

GrarıowilZ. E.V., Sanıos, AA,Poutsiaka,0.0., Cannon,

J.G.,Wılmore, O.W., WolH, S.M.. Dinarejo,CA (199 1). Production ol jnterleukln-1-receptor antagonist during ex -perimentatendotoxaemia.l ancet, 338,1423-1424.

üreseıe. P., Momi, S., Barrettinı, M., Nencl, G.G., Schwarz, H.P., Seme raro, N., Colucci, M. (1998). ~. Iivaled human protein CpreventsIhrombinlnducedth rom-boembolism in mice.J.Clin.tnvesı.,101,667- 676. Hauser, B.•Bracht, H., Maıejovic , M., Radarmacher, P., Venkatesh, B. (2005). Nitric oxide synlhase inhibilion In sepsis? lessons leamed from large-animal sludies. Anesth.Anatg.,101,488-4 98.

Heinz, G., Geppert, A., Delle, Karth, G., Reinelt, P., Gschwandtner, M.E,Neunleull,T.. zauner, C., Frossard. M., Siostrzonek. P.(1999.)iV mllrinonelor cardiacoutput inerease and malnlenance: comparison in nonh-yperdynamic SIRSlsepsis andcangestive heart failure . in-tensive CareMed., 25,620-624.

ıskit,A.B., Guc,M.O,(2004).

A

new

Iherapeuticapproach lor the treatment ol sepsis. Med. Hypolheses, 62,342

-34

5.

Itoh.

A., Nishihira, J., Makita, H., Miyamol o,

K.

,

ve-maguchl , E., Nishimura, M. (2003). Etlects ol

tt

-tbe ta

.

TNF·alpha,and macropha gemigration lnhibitory laetor on prost acyclin synthesls In ral pulmona ry artery smooıh

muscle

eeus.

Respirology.8,467-4 72.

Jones, G.,Hurley,J.V.(1984).The

e

nect

ol proslacyclin on the edheslcn ol leucocyt es to injured vasc ular en -dothelium.J.Pathot., 142,51-59.

Kaya, S.(2002).Dotaşımşokuve sağaltımı. In -Veteriner HekimliOinde Farmakoloji" Ed.,S.Kaya,

i.

Pirinçci and A. Bilgili,3,MedisanYayı nSerisi:54,Ankara.

Keskin, E.,Oztekin , E., COI,

R.

,

Sivrikaya,A.•Uney, K.,

Yazar, E. (2005).

E

llect

ol pentoxilylline

on

antioxidant status

ot

healthy and endotoxemic New Zealand white rabbils. Acta

vet

.

Bmo, 74, 17-2 1.

Koo ,o.J., Yoo, P.,Cioffi, W.G.,Bland , K.I., Chaudry.I.H., Wang,P. (2000). Mechan ism ol the benelicia! eHeets ol pentoxilylllne during sepsis: maintenanca ol ad-renomedu llin respons ivene ssand downregulation ol pro-inllammatory cytoklnes.J.Surg.Res.,91, 7().76.

Lalonde,C., Nayak, U.,Henn lgan. J., Demıing, R.H., •

(1997).Excess ive INer oxidanl

st

ress ca

uses mo

rtality

In response lo bum Injury combined wilh endoıoxin and ls prevenled wilh anlioxidanls. J. Bum.Care Rehabit., 18, 187-192.

Landry,

tx«

;

Levin

,

H.R.,aanan\,

E.M

.,

See

,

S., D'AIes-sandro, O., Oz, M.C., Oliver, JA (1997). Vasopressin pressorhypersensilivity In vasodilaloryseplic shock. erit. Care Med.,25,1279-1282.

Un,S.L,

lee, Y

.M.,

Chang,

H

.

Y

.,

Cheng,Y.W.,

Y

en, M

.H

.

(2005). Etleds of neıtrexcne on lipopolysaceharide-induced sepsis inrets.J.Biom ed.

Set

,

12,431-440. Manley, M.O., O'riordarı, MA . Levine, A.O., Latili,S.O. (2005).Interleukin 10 exlends the effectivenass of stan-dartthreapyduring Iatesepsis with seruminterleukin 6le -vels predicting outoome.Shock,23,52 1-526.

Mathy-Hartert.M.,Deby·Dupoo l,G.,Hans, P.,Deby, C., Larny,M. (1998).PrOlective activityolpropofol, dipnvan and intrallpid against active oxygen species.Medial. Inf·

Iamm

.

,

7,327-333.

Metnitl, P.G.H., Bartens, C., Fıscher, M., Foorich, P.,

Steltzer, H., Drum!. W. (1999). Antioxida nl status in

pa

.

tients wilh aeuterespiraıorydistress synd rome.Inıensive Care Med., 25, 180-1 85.

Mulder,M.F.,van Lamba lgen,A.A.,van lambalgen, AA, Huisman, E.,Vısser,J.J.,vanden Bos,G.C., Thijs, LG. (1994).PrOledive role ol NO in the regional hemodynamic changes during acute endotoxe mia in rals.Anı. J. Physi-ot., 266,1558-1564.

Murphy,P.G., Myers, O.S., Oavles,M.J.,Websler,N.R.. Jone s,J.G.(1992).The antioxidanf poıenlialof propolol

KARARACAK,YAZAR

(2,6-diisopropylphellOl).Br.J.Anaesth.,68,613-618. Neve.

E.

,

Peımer, R.M.,Monca da, S.(1991).Inhibition ol

nnrc

oxlde synthesis In seetıc shock: how much is be-nelicial?Lancet,338,1555-1557.

Nonaka,A.,Manaba, T.,Tobe,T.(1990).Etfectofanew

synthetic free radical scavenger, 2·octadecy1 ascorbic

acid,onthemortalilyinmouse endoloxemia.Lifeseı,47, 193J.1939.

Ohlsson, A., lacy, J.B. (2001). Inlravenous jm

-munoglobulin lor suspect ed or subsequenlly proven jn -tocıton in necoaıes. Cochrane oatabase

Sys

t

.

Rev., 2,

COOO1239.

Okajima,K (2001).Regulation ol intıammatoryresponses bynaturalanlicoagu lants.Immunoı.Rev.,184,258-274. Oku, H.,Nakazato,H.,Horikawa,T.,Tsunıta, Y.,Suzuki,

R (2002).Pirtenidonesuppresseslumornecrcsefa

ctor-e

.

entıances interleukin-10 and protects mice from en.

dolo xic shock.EUr.J.Pharmacol.,446,167- 176.

Pamac

.

J.E. (1993). Pathogenetle mechanisms of

ee

p

tc

shOCk.N.Engl.J.Med.,328,1471-1477.

Peake, S.L,Moran,J.l.,leppard,p.ı . (1995).N

·acetyl-l-cvsteıne depresses cerdac pertermence in penentswith

septicshock.Crit.CareMed., 23,1430-1439.

Pet

res

.

A.,lamb,G.,leone ,

A.

,

Monca da,S.,Bennetl,D.,

vanance

.

P. (1994). Etfects ofa niloc oxide synthase in. hibilorinhumanswith seplic

ehoc

k

Cardiovasc .Res.,28,

34-,'39.

Pillet,J.F., lacroix,J.S., Gunnin g, K., laverriere, M.C., Morel, o.R,Sule r,P.M.(1990).Prostacyclinbulnot ph

en-telarnine ocreeses oxygen consu mption and skin mc -revescerer blood ücw in panents wilh sepsis and r es-piratoryfailure.Chest,98,1467- 1472.

Perter. J.M., Ivatury , RR., Ivatury, RR., Azimuddin, K,

Swami,

R.

(1999).Antioxidanttherapyinthe preve ntionof

organdysfunction syndrome and infectious complications alter trauma: early results of a prospecuve randomiled

study.Am.Sur9.,65,478-483.

Sanal, L, Haynes, W.G., MacKenzie, A., Granl, I.S., Webb, o.J. (1996). Endolhelin production in sepsis and the adult respiratory distress syndrome. Intensive Care Med.,22,52-56.

Schedel,

1.,

Dreikha usen, U., Oreikhause n, U., Nentwig, B.,Hocken schnleder, M., Rauthmann, D., Ballkcioglu,S.,

Coloowey,

R.

,

Oeich er, H. el al (199 1). Treatment of

gram-negat ive septic shock wilh an imm unoglobulin p re-paration:a prospec tive, randomlzed clinicaltrial.Crit.care Med.,19,1104-111 3.

Schmldt,W" Secchl, A.,Martin,E.(2000).Milrinone I mp-rovesinlesbnaIvillus bloodlJow duringendoloxemla.can.

J.Anaesth.,47,673-679.

Schutze r, K.M.,lindhoim, E., Haglund,U.,Faik,A. (1988). Cardiopulmonary function as relaled to thromboxane A2 synthesis in experimental saptic shock.Circ. Shock, 26,

27-40.

Shakod, G., Czeiger, O., oukhnoa, O., levy, I., Artru,

A.A.,

Shapira, Y., oouvde vani,

A.

(2004). Ketamine i

mp-roves survival and supp resses IL-u and TNFalpha

pr

o-duction ina model

of

Gram-negalive bacterialsepsis in rats.Resuscnalion,62, 237-242.

Shapiro, L,Clark, B.o..Orencole,S.F., Poutslaka,

0

.0 .,

Granow iU, E.V., Oinarello, CA (1993). oetection ol

tumor necrosls!actorsolublerecepterp55inbloodsamp

-fes

f

rom

heahhy andendotoxem ichumans.

J

.

ınrect,

Dis.,

167.1344-1 350.

Shirota, H.,Gursel,

1.

,

Gursel, M.,Klinman, o.M.(2005).

Suppressive oIigod eoxynucleotidos protect mice from

le

t

-hal endotoxicshock.J.Immunol.,174,4579-4583.

soaeı. J.P.,Garbe r,G.E.(2002). Selecting

peue

n

ts

wilh severe Sepsls!Ofdrotrecoginalfa(activated) therapy.Am. J.Surg.,184,11- 18.

Staubach, KH.,Schrader, J., Sluber,F.,Gehrke,K,Tr

a-umann,

E.,

Zabel,P.(1998).Effecl ofpentoxilyllinein se

-yere sepsis: results

o

l a

randomized. doubl8"blind. pla

-cebo-c ontrolledstudy.Arch.Surg.,133,94-100.

sıeee, G.o., Wilson, MA , Garrison, R.N. (1992).

P

en

-toxify1line preserves smen-ıotesuoe microvascular blood

LJOW

duringbecterem ıa.Surgery,112,756-764.

Tewarl,

A.

,

Buhles, W.C., Sıames, H.F. (1990). Pr8" Ilmlnary report effects ofinlerleu kin-l

on

platelet counts.

Lancel,336,712-714.

Toyosawa, T.,Suzuki,M.,Kodama, K,Araki,S.(2004).

Effects ol intravenous Infusion of highly purified vitamin

B2on Iipopolysaccharidinduced sbcckand bacterial in

-faction in

m

ce .

Eur.J.Phamıacol. ,492,273- 280.

Traş,

B

.,

Yazar,

E.,

EImas, M

.

(2005).Şoktedavisinde ku

l-lanılan ilaçlar.In "Veteriner Hekiml'lğinde Ilaç Kullanımına PratikveAkılcı Yaklaşım"S.O.Basımev!,Kony a

Unoshima,M., NIshizono,

A.

,

Takila· 8onoda,Y.,Iwasaka,

H., Nogochi, T. (2001). Effacts of zine

e

cetete

on spıe­

nocytes of endotoxemlc mice: Enhanced imm une r

es-ponse, reduced apoplosis, and locreesec expressıcn ol

heal shock protein70.J.Lee.Clin.Med., 137,28-37.

Vasudevan, A., lodha, R., Kabra, S.K. (2005). Va

-sopressininfuslonınchildren withcatecholamin8"resistant septicshock. ActaPedislr.,93, 380-383. •

Vletor, M., Rocha. M., De La Fuente, M, (2003). N· acelylcysteine prolects mice from lethal endotoxemla by

regul ating lhe redox state of immune cells. Free Radic.

Res.•37, 919-929.

Vineent,J.l. (1997).Newth6rapie sınsepsis.Chest, 112,

330-338

.

Yineant, J.L, Cohen, J. (1997). Anoıher anliendotoxin slrategy tobeaddedloIhelisı.Crit.CareMed.,25.1 949-1950.

Vıncent.J.L, Sun,Q., Dubols,M.J.(2002).Clinical trials of immunomodulatory!heraplesinseveresepsisand