Ankilozan spondilitli hastalarda diyastolik fonksiyon parametreleri ile serum adma düzeyi arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi

T. C. DİCLE ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI

ANKİLOZAN SPONDİLİTLİ HASTALARDA

DİYASTOLİK FONKSİYON PARAMETRELERİ İLE

SERUM ADMA DÜZEYİ ARASINDAKİ İLİŞKİNİN

DEĞERLENDİRİLMESİ

Dr. ÜMİT İNCİ

TIPTA UZMANLIK TEZİ

T. C. DİCLE ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI

ANKİLOZAN SPONDİLİTLİ HASTALARDA

DİYASTOLİK FONKSİYON PARAMETRELERİ İLE

SERUM ADMA DÜZEYİ ARASINDAKİ İLİŞKİNİN

DEĞERLENDİRİLMESİ

Dr. ÜMİT İNCİ

TIPTA UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Yrd. Doç. Dr Ebru ÖNTÜRK TEKBAŞ

ÖNSÖZ

Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı’nda sürdürdüğüm uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini aktararak, iyi niyet ve desteklerini esirgemeyen değerli Anabilim Dalı Başkanımız Prof.Dr. M.Sıddık ÜLGEN’ e, büyük bir sabır ile tezimin her aşamasında bana destek olan ve her zaman yardımlarını gördüğüm çok değerli tez danışmanım Yrd.Doç.Dr. Ebru ÖNTÜRK TEKBAŞ’a,değerli hocalarım Prof.Dr. Nizamettin TOPRAK’a, Prof.Dr. Sait ALAN’a, Doç.Dr. Serdar SOYDİNÇ’e, Yrd.Doç.Dr. Zuhal ARITÜRK ATILGANA’a,Yrd.Doç.Dr.Yahya İSLAMOĞLU’na, Yrd.Doç.Dr. Habib ÇİL’e,Yrd.Doç. Dr. Mehmet Ali ELBEY’e, Yrd.Doç.Dr. Hasan KAYA’ya,Yrd.Doç.Dr. Faruk ERTAŞ’a,Yrd.Doç.Dr. M.Ata AKIL’a,Yrd.Doç.Dr .M.Zihni BİLİK’e,Yrd.Doç.Dr Mustafa OYLUMLU’ya Yrd.Doç.Dr.Mesut AYDIN’a, ,Yrd.Doç.Dr Abdulkadir YILDIZ’a,Yrd.Doç.Dr.Murat YÜKSEL’e,Uz.Dr.Nihat POLAT’a, Kardiyoloji Anabilim Dalı’nda görevli tüm asistan doktor arkadaşlarıma, hemşirelerimize ve personellerimize teşekkür ederim.

Dicle Üniversitesi kardiyololi Anabilim Dalı’nda görev yapmış ve ayrılmış saygıdeğer hocalarım Prof.Dr.A.Aziz KARADEDE , Prof .Dr.Mehmet YAZICI, Doç.Dr.Kenan İLTİMUR ve Doç.Dr.Ömer ALYAN’ a teşekkür ederim.

Her zaman yanımda olan, varlıkları ile huzur duyduğum ve her konuda desteklerini hissettiğim; sevgili annem, babam ve kardeşlerime, bu zor günlerimde desteğini esirgemeyen her zaman yanımda olan sevgili eşim Saliha İNCİ’ye her şey için çok teşekkür ederim.

ÖZET

Amaç: Bu çalışmadaki amacımız Ankilozan Spondilitli (AS) hastalarda diyastolik

fonksiyon parametreleri ile serum Asimetrik Dimetil Arjinin (ADMA) düzeyleri arasındaki ilişkiyi değerlendirmekti. Ayrıca uygulanan farklı tedavi stratejilerinin ADMA ve diyastolik fonksiyon parametreleri üzerindeki etkilerini araştırdık.

Metod: Bilinen klasik kardiyovasküler hastalık, risk faktörü ve semptomu olmayan 60 AS

hastası (32.16±7.79 yaş, 53/7 E/K) ve 40 kontrol (29.92±7.29 yaş, 35/5 E/K) çalışmaya alındı. Glukoz, lipid düzeyleri, C Reaktif Protein (CRP), Eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) ve ADMA düzeyleri çalışıldı. Hastalık aktivitesi Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAİ), fonksiyonel durum Bath Ankylosing Spondylitis Functionel Index (BASFİ), spinal mobilite ise Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMİ) ölçümleri ile değerlendirildi. 2D (İki boyutlu), M-mod, standart ve doku Doppler ile ekokardiyografik ölçümler gerçekleştirildi.

Bulgular: CRP, ESH ve ADMA düzeyleri AS grubunda kontrole göre belirgin olarak

yüksek saptandı. Standart Doppler ekokardiyografi ile AS grubunda 6 (%10), kontrol grubunda ise 2 (%5) hastada Diyastolik Disfonksiyon (DD) saptandı, ancak fark istatiksel olarak anlamlı değildi (p=0.36). Doku Doppler (TDI) ile yapılan ekokardiyografik değerlendirmede ise AS grubunda 12 (%20), kontrol grubunda ise 3 (%8) hastada DD saptandı. Standart metoda göre doku Doppler ile AS grubunda DD saptanan hastalar 2 kat daha fazla olmasına rağmen istatiksel anlamlılık düzeyine ulaşmadı (p=0.08). 3 grubu (anti-TNFα, konvansiyonel tedavi ve kontrol grubu) serum ADMA, CRP, ESH düzeyleri ve ekokardiyografik parametreler açısından karşılaştırdık. ADMA, ESH ve CRP düzeyleri açısından gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptadık. Serum ADMA düzeylerini Anti-TNFα tedavisi alanlarda konvansiyonel tedavi alanlara göre anlamlı olarak daha düşük saptadık (p<0.001). Kontrol grubunun serum ADMA düzeyi ise her iki tedavi grubundan anlamlı olarak daha düşüktü (p<0.001). Serum ADMA düzeyleri ile klinik, labaratuvar ve ekokardiyografik parametreler arasında korelasyon saptamadık.

Sonuç: Bilinen klasik kardiyovasküler risk faktörü olmayan nispeten genç AS hastalarında

ADMA düzeyinin artışı bozulmuş Nitrik Oksit (NO) metabolizmasını akla getirmektedir. Konvansiyonel tedavi alanlara göre ADMA düzeyinin anti-TNFα tedavisi alanlarda istatiksel olarak belirgin düşük olması, Anti-TNFα tedavisinin AS hastalarının vasküler fonksiyonlarına ve ADMA düzeylerinin düşürülmesine ek faydası olabilir. Özellikle TDI tekniği kullanılarak daha fazla DD saptanabileceğini gösterdik. Subklinik aşamada

kardiyak tutulumun varlığının tespit edilmesi alınacak önlemlerle hastalığın uzun dönem prognozu üzerine olumlu etki sağlayabilir. AS hastalarında ADMA düzeyi ile diyastolik fonksiyon parametreleri arasında korelasyon saptamadık.

Anahtar kelimeler: Ankilozan Spondilit, ADMA, diyastolik disfonksiyon, anti-TNFα

ABSTRACT

Objective: The aim of this study was to evaluate between parameters of diastolic function

and serum ADMA levels in patients with ankylosing spondilitis. İn addition we investigated different treatment strategies effects of ADMA and diastolic function parameters.

Methods : 60 AS patients (32,16±7,79 years, 53 M/ 7 F) and 40 control (29,92 ±7,29

years, 35 M/ 5F) subjects without classical cardiovascular (CV) risk factors, CV disease and symptoms were studied. Glucose, serum lipids, CRP, ESR, ADMA were studied. Spinal mobility, disease activity and functional status were assessed with Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMİ), Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAİ) and Bath Ankylosing Spondylitis Functionel Index (BASFİ). Two-dimensional, M-Mod, SDE, PW-TDI echocardiography examinations were performed.

Results: Acute phase reactants (CRP, ESR) and ADMA levels were significantly higher in

AS group compared to the control. Two (5%) control subjects and 6 (10%) AS patients met the left ventricular diastolic dysfunction (DD) criteria by using conventional Doppler echocardiography, but the difference was not statistically significant (p=0,36). However, using PW-TDI method 12 (20%) patients in the AS group and 3 (8%) subjects in the control group were diagnosed to have LVDD. According to the standard method of tissue Doppler patient with AS group DD did not reach statistical significance although were than 2 times (p=0,08). Third group (Anti TNF, conventional treatment and the control group) were compared in terms of serum ADMA, CRP, ESR levels and echocardiographic parameters. We found plasma ADMA, ESR and CRP levels statistically significant difference between the groups. Anti TNF theraphy, according to conventional theraphy areas we found significantly lower serum ADMA levels (p<0,001). İn the control group, serum ADMA levels were significantly lower in both treatment groups (p<0,001). We did not find a correlation between serum levels of ADMA, clinical, laboratory and echocardiographic parameters.

Conclusion: The increased ADMA levels obtained in a group relatively young AS patients

who did not have classical CV risk factors suggest that Nitric Oxide (NO) metabolism is impaired in AS. According to conventional treatment areas who take anti TNF theraphy, to be statically significantly lower; Anti TNF treatments may have benefical effect on vascular function and reduce ADMA levels in AS. Especially be detected using the technique of TDI showed more DD. To detect the presence of subclinical cardiac

involvement in stage measures to be taken, can provide a positive impact on long term prognosis of the disease. We did not find correlation between ADMA levels and diastolic function parameters in AS patients.

Keywords: Ankylosing Spondylitis, Diastolic disfunctions, ADMA, Anti TNFα treatment,

İÇİNDEKİLER

ÖNSÖZ---i

ÖZET---ii

ABSTRACT---iv

İÇİNDEKİLER---vi

KISALTMALAR LİSTESİ---viii

TABLO LİSTESİ---x

ŞEKİL LİSTESİ ---xi

1. GİRİŞ VE AMAÇ---1

2. GENEL BİLGİLER ---3

2.1.5.Ankilozan Spondilitin Tanı Kriterleri---5

2.1.6.Hastalık BaşlamaYaşı ve Tanıda Gecikme---7

2.1.7 Klinik Bulgular---7

2.1.7.1.Kas İskelet Sistemi Tutulumu---7

2.1.7.2. Ekstraartiküler Tutulum---8

2.1.8.Fizik Muayene Bulguları---10

2.1.9.Laboratuar Bulguları---11

2.1.10.Radyolojik Bulgular---11

2.1.11.Prognoz---13

2.1.12.Değerlendirme ve İzlem---14

2.1.13.Tedavi---15

2.2.Asimetrik Di Metil Arjinin (ADMA)---16

2.2.1.ADMA’nın Metabolizması---17

2.2.2.ADMA ve Oksidatif Stres---19

2.2.3.ADMA’nın Endotel Hasarıyla İlişkisi---20

2.2.4.ADMA yüksekliğinin nedenleri---20

2.2.6.ADMA düzeyini azaltma stratejileri---22

2.3.Diyastolik Fonksiyon ve Ekokardiyografik Değerlendirme---23

2.3.1.Normal Diyastolik Doluşun Özellikleri---24

2.3.2.Normal Mitral Akımlar---24

2.3.3.Mitral Annulüs Velositeleri---25

2.3.4.Hastalık Durumlarında LV Dolum Paternleri---26

2.3.5.Diyastolik Disfonksiyonun Klinik Önemi ve Tedavi---28

3.MATERYAL VE METHOD---30

3.1.Hasta Grubu---30

3.2.Hasta Alım ve Dışlama Kriterleri---30

3.3. Çalışma Protokolü---30

3.4.Genel Değerlendirme ve Ölçümler---31

3.5.ADMA Ölçümü---31

3.6. Ekokardiyografik inceleme---32

3.6.1. Ekokardiyografi ---32

3.6.2. M-mod ekokardiyografikiİnceleme ---32

3.6.3. İki boyutlu ekokardiyografik inceleme ---32

3.6.4. Doppler ekokardiyografik inceleme---32

3.6.5. Doku doppler ekokardiyografik inceleme ---33

3.7. İstatiksel Analiz---34

4.BULGULAR---35

5.TARTIŞMA---41

KISALTMALAR LİSTESİ

A:Mitral kapak geç diyastolik dalga

ADEİ:Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ADMA:Asimetrikdimetilarjinin

Am:mitral anulus geç diyastolik velosite AS:Ankilozan Spondilit

AV:Atriyoventriküler

BASDAİ:Bath Ankylosing Spondylitis Activity İndex BASFİ: Bath Ankylosing Spondylitis Functional İndex BASMİ: Bath Ankylosing Spondylitis Metrology İndex BT:Bilgisayarlı tomografi

B2-mikroglobulin:Beta2 mikroglobulin CRP:C-reaktif protein

DD:Diyastolik Disfonksiyonu

DDAH:Dimetilarjinin Dimetil Amino Hidrolaz DMARD:Yavaş etkili antiromatizmal ilaç DT:E dalgasının yavaşlama zamanı E:Mitral kapak erken diyastolik dalga e NOS:Endotelyal Nitrik Oksit Sentaz Em:Mitral anulus erken diyastolik velosite ESH:Eritrosit Sedimentasyon Hızı

Gd-DTPA:Gadolinyum Dietilenetriyaminepentaasetikasit HKMP:Hipertrofik Kardiyomyopati

HLA:İnsan Lökosit Antijeni

IVRT:İsovolümetrik gevşeme zamanı i NOS:İndüklenebilir Nitrik Oksit Sentaz KKB:Kalsiyum kanal blokörü

LA:Sol atriyum

LVDD:Sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu LVEDP:Sol ventrikül diyastol sonu basıncı L-NMMA:Nmonometil-Larjinin

MHC:Doku uygunluk antijeni MIF:Mitral inflow

MRG:Manyetik resonans görüntüleme n NOS:Nöronal Nitrik Oksit Sentaz NO:Nitrik Oksit

NOS:Nitrik Oksit Sentaz

NSAİİ:Nonsteroid antiinflamatuar ilaç PCWP:Pulmoner kapiller kama basıncı PRMT:Protein Arjinin Metil Transferaz PV:Pulmoner ven

PW:Nabız dalgalı RA:Romatoid Artrit

SDMA:Simetrik Dimetil Arjinin Sm:Mitral anulus sistolik velosite

SMARD:Semptom değiştiren antiromatizmal ilaç SoD:Süperoksit Dismutaz

SpA:Spondiloartropati

STIR:Short tau invertion recovery SVH:Sol ventrikül hipertrofisi TDI:Doku doppler görüntüleme TNFα:Tümör nekrozis faktör

Tsol-Am:Sol ventrikül lateral duvar doku doppler geç diyastolik dalga Tsol-Em: Sol ventrikül lateral duvar doku doppler erken diyastolik dalga Tsol-Sm: Sol ventrikül lateral duvar doku doppler sistolik dalga

TABLO LİSTESİ

Tablo 1.Ankilozan Spondilitin tanı kriterleri---6 Tablo 2.AS hastaları ile kontrol grubunun klinik ve laboratuvar karakteristikleri---35 Tablo 3.AS hastaları ile kontrol grubunun M-mod(% EF),standart ve doku

Doppler ekokardiyografik parametreleri---37

Tablo 4.PW doppler ile saptanan DD oranları---38 Tablo 5.TDI ile saptanan DD oranları---38 Tablo 6.Anti-TNFα tedavisi ile konvansiyonel tedavi alan AS hastalarının kontrol grubu

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil 1.Vücutta bulunan başlıca metillenmiş arjininler---16

Şekil 2.Metillenmiş arjinin türevlerinin metabolizmaları---18

Şekil 3.ADMA’nın NOS inhibisyonu---18

Şekil 4.NO’nun DDAH’ı inhibe etmesi---19

Şekil 5.Oksijen Radikalleri-ADMA-NO ilişkisi---21

Şekil 6.ADMA-Kardiyovasküler risk faktörleri ilişkisi---22

Şekil 7. Mitral inflow ,renkli M-mod ve mitral anulus TDI normal ekokardiyografik paternleri---26

1. GİRİŞ VE AMAÇ

AS sakroiliak eklemleri ve omurgayı tutan, etyolojisi tam olarak bilinmeyen ,kronik inflamatuar bir hastalıktır (1). Toplumda yaklaşık olarak görülme oranı % 0.2-0.9 dolaylarındadır (2). Göz, sindirim sistemi, kalp ve böbrekler gibi ekstraartiküler dokuları etkileyebilir (3).

Kardiyak tutulumun şiddeti asemptomatik tutulumdan ciddi kalp yetersizliği ve aritmilere kadar büyük ölçüde değişim göstermektedir (4). AS’ye kardiak anormallikler açısından bakıldığında; öncelikle aort kökü ve aortik kapakçıklarda oluşan sklerotik inflamatuvar proçese bağlı olarak aortik anüler dilatasyon ve aort yetersizliği ile sonuçlanabilir.Ayrıca hastalık ventriküler septuma kadar yayılıp atriyoventriküler (AV) nodal kan akımında bozulma ve iletim bozukluklarına yol açabilir.Myokard ve perikard tutulumunun prevalansı net olmamakla beraber rapor edilmiştir (5-7).

Nispeten sık görülen bir problem olan DD asemptomatik veya hafif düzeyde olabilir. DD’nun ileri evrelerinde sistolik kalp yetersizliği benzeri semptomlar oluşturan diyastolik kalp yetersizliği görülebilir.Asemptomatik DD’nun klinik önemi genel toplumda henüz açıkça net olmamakla beraber bazı çalışmalarda bunun kardiyovasküler ve tüm nedenlere bağlı mortalitede artışla ilişkili olduğu yönündedir (8- 10). AS’li hastalarda standart doppler ekokardiyografi kullanılarak yapılan çalışmalarda DD sıklığı %20-49 arasında değişen sıklıkta rapor edilmiştir.

NO oldukça güçlü bir vazodilatördür. NO’in vasküler düz kaslarda gevşemeye yol açan etkileri açıkça gösterilmiştir (11,12). ADMA, L-Arjininin guanidino analoğu; endojen olarak sentezlenen, proteinlerdeki arjinin rezidülerinin protein arjinin metil transferazlarıyla (PRMT) metillenmesiyle meydana gelen bir türev aminoasittir. ADMA, nitrik oksit sentazın (NOS) endojen inhibitörüdür. ADMA, NOS aktivitesini inhibe ettiğinden dolayı NO düzeylerinde bir azalmaya yol açmakta, bunun sonucu olarak endotel fonksiyon bozuklukları gelişmektedir. Artmış ADMA konsantrasyonları endotel disfonksiyonunu gösterir ve kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyi belirlemede önemli bir parametredir (13,14).

Bütün bu bilinenler ışığında çalışmamızda AS tanısı almış bilinen kardiyovasküler hastalık, risk faktörü veya semptomu olmayan aynı zamanda serum ADMA düzeyini etkileyecek hastalık ve ilaç alımı olmayan hastalarda sol ventrikül diyastolik fonksiyonları ile serum ADMA düzeyi arasındaki ilişkisini ve uygulanan farklı tedavi stratejilerinin ADMA düzeyleri ve diyastolik fonksiyon parametreleri üzerindeki etkilerini

değerlendirmeyi amaçladık. Literatürde AS’li hastalarda sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu ile serum ADMA düzeylerini eş zamanlı değerlendiren ve bunlar arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışma mevcut değildir.

2. GENEL BİLGİLER

2.1.Ankilozan spondilit

AS etyolojisi bilinmeyen kronik, sistemik inflamatuar bir hastalıktır. Spondiloartropatilerin (SpA) prototipi olan bu hastalık genellikle erken evrelerde sakroiliak eklemleri etkiler ve hastalığın daha geç evrelerinde aksiyal iskelet tutulumu olur. Ayrıca periferik eklem tutulumu da olabilir. Hastalığa akut anterior üveit ,kardiak tutulum (aortit, aort yetmezliği, kardiak ileti bozuklukları v.s),akciğer apikal lob fibrozisi, amiloidozis, nörolojik tutulum gibi iskelet dışı bulgularda eşlik edebilir (15). Doku uygunluk antijenlerinden (MHC) insan lökosit antijeni (HLA) B27 ile kuvvetli ilişkilidir (16).

2.1.1.İsimlendirme

Hastalığın ismi Yunanca ankylos (eğilmiş) ve spondylos (spinal omurga) sözcüklerinden türemiştir. Omurga ankilozu hastalığın geç evrelerinde ortaya çıkma eğiliminde olduğu için, hastalığın spondilit olarak yeniden isimlendirilmesinin daha iyi olacağı ileri sürülmüştür (15).

2.1.2.Tarihçe

AS’nin prehistorik dönemden beri hayvan ve insanlarda görülen bir hastalık olduğu kabul edilmektedir. AS’nin ilk klinik tanımlaması İrlandalı bir klinisyen olan Bernard Conner (1666-1698) tarafından yapılmıştır. 1850’de Brodie 31 yaşında omurga ankilozu gelişmiş ve arasıra şiddetli göz inflamasyonu geçiren bir erkek hastanın klinik özelliklerini tanımlamıştır. 19.yüzyılın ikinci yarısında AS’nin klinik tanımı nörolog olan Leipzig’den Strumpell, St.Petersburg’dan Vladimir Bechterew ve Paris’den Pierre Marie tarafından yapılmıştır(17).1930’da sakroiliak radyografinin tanınmasıyla beraber Forestier, Drebs ve Scott sakroiliiti; Forestier ve Robert ise sindesmofitleri tanımlamıştır (18).

19. yüzyıl sonlarında hastalığın klinik belirtileri açıkça ortaya konduğu halde hastalığın kesin nedenleri tam olarak açığa çıkarılamamıştır. 1970-1980 yılları arasında HLAB27 geni ve subtiplerinin genetik özellikleri belirlenmiş ve hastalığın ailesel karakterli olduğuna dair düşünce güçlenmiştir (19). 1961’de Roma AS kriteleri, 1966’da New York kriterleri ve 1984’de modifiye New York kriterleri yayınlanmıştır (20).

2.1.3.Genetik

AS ile ilgili olarak çok sayıda HLA ve HLA dışı gen araştırılmıştır. Etiyopatogenezde en önemli rolü olan kuşkusuz HLA-B27’dir. HLA-B27 genetik riskin %20-30’una katkıda bulunur ve beyaz ırktan olan AS olgularının % 90-95’inde pozitiftir (21).

HLA-B27’nin görevi hücre içi proteinlerin yıkımı ile açığa çıkan peptidleri, b2-mikroglobulin ile birlikte üç moleküllü bir bileşik oluşturmak üzere bağlamak ve antijen sunan hücreler üzerinde sitotoksik T hücrelerine sunmaktır (20). MHC genlerinin yer aldığı 6. kromozom üzerinde B27 dışında, Beyazlarda B60 ve Japonlarda HLA-B39’un hastalık ile ilişkisi saptanmıştır (22,23). HLA-B27 prevalansının düşük olduğu Japonlarda saptanan HLA-B39 ile HLA-B27’nin B cebini oluşturan aminoasitleri ortaktır ve aynı peptidleri bağlarlar. MHC sınıf I molekülleri ile ilişkili MICA-A geni ileri derecede polimorfizm gösteren, HLA sınıf I moleküllerine yapısal olarak benzeyen, başlıca fibroblast ve epitel hücrelerinde izlenen bir moleküldür. Sardinya’daki HLAB27(-) AS’li olgularda MICA-A4 sıklığı artmıştır(24).

2.1.4.Etyoloji ve patogenez

AS'nin etiyolojisi halen kesin olarak bilinmemektedir. Ancak hastalığın HLA-B27 antijeni ile olan güçlü ilişkisi, genetik yatkınlığı olan kişilerde tetikleyici bazı çevresel faktörlere karşı oluşan immün yanıtlar sonucu meydana geldiğini düşündürmektedir (25).

AS'li hastalarda HLA-B27 sıklığı % 90-95 iken, HLA-B27 pozitif beyaz ırkta AS prevelansı % 2-5 dolayındadır. HLA-B27 pozitif olan AS'li hastaların HLA-B27 pozitif olan birinci derece akrabalarında ise hastalık % 10-30 oranında görülmektedir (26).

Hastalık sürecinde kas iskelet sisteminde etkilenen yapılar; sinoviyal eklemler (apofizer ve sakroiliak eklemler), kartilajinöz eklemler (manubriosternal eklemler, intervertebral diskler ve simfizis pubis), ligamanların kemiğe tutunma noktaları, eklem kapsülleri ve ligamentöz yapılardır (27).

En erken ve tipik bulgular sakroiliak eklemde görülür. Subkondral kemik plağında düzensizliği takiben kemikte yüzeyel erozyon ve fokal skleroz gelişir. Erozyonun ilerlemesiyle eklem aralığında yalancı genişlemeler görülür. Zaman içerisinde fibrozis, kalsifikasyon, interosseoz köprüleşme, ossifikasyon ve son olarak ankiloz gelişir. Klasik olarak sakroiliit bilateral ve simetriktir. Sakroiliak eklem tutulumunu takiben genellikle lumbal bölgeden başlayarak yukarı doğru ilerleyen vertebra tutulumu gerçekleşir. Aksiyel iskelette; apofiziyal,diskovertebral, kostovertebral (KV), kostotransvers (KT) eklemler ve paravertebral ligamanlar etkilenir. Diskovertebral bileşkenin anterior kısmında inflamasyon sonucu oluşan 'osteit' ilk bulgudur. Vertebra korpusunun anterosuperior ve

inferiorunda olusan fokal kemik erozyonu kareleşmeye yol açar ve bu erozyon sonrası gelişen reaktif skleroz parlak bir görünüme (Romanus lezyonu) neden olur. Anulus fibrozusun superfisiyal tabakasındaki inflamasyon sonrası gelişen ossifikasyon sonucu anterolateral kısımda belirgin olmak üzere 'sindesmofit' adı verilen vertikal kemik köprüleri oluşur. Tipik olarak sindesmofitler bilateral, simetrik ve marjinaldir. Eş zamanlı inflamatuar değişiklikler apofiziyel eklemlerde ankiloza ve bazı spinal ligamanların ossifikasyonuna neden olur. Vertebral kolonun tam füzyonuyla "bambu kamışı" görünümü ortaya çıkar. Uzun süreli AS'de motilitede azalma sonucu spinal osteoporoz görülür (28,29).

2.1.5.Ankilozan Spondilitin Tanı Kriterleri

Klinik belirti ve bulguları patognomonik olmayan hastalıklarda, gecikmeden tanı konulmasının yanı sıra farklı merkezlerde değerlendirilen hastalara standart bir şekilde tanı konulmasını sağlamak amacıyla tanı kriterleri geliştirilmeye çalışılır. Bu amaçla AS için ilk olarak 1961 yılında Roma kriterleri ve takiben 1966 yılında New York tanı kriterleri geliştirilmiştir. Daha sonra bu tanı kriterlerinin seçiciliğini ve duyarlılığını arttırmak için 1984 yılında, günümüzde halen yaygın olarak kullanılmakta olan Modifiye New York tanı kriterleri geliştirilmiştir. Roma, New York ve Modifiye New York tanı kriterleri tablo 1‘de görülmektedir (20,30) .

Roma ve New York tanı kriterleriyle ile karşılaştırıldığında benzer spesifiteye sahip olmakla birlikte modifiye New York kriterlerinin sensitivitesinin daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Bu kriterlerin hiçbirisi erken tanıda yardımcı değildir, daha çok hastalığın sınıflandırılmasında yol göstericidir (30).

Modifiye New York tanı kriterlerine göre; klinik kriterlerden herhangi birisi ile birlikte unilateral evre 3-4 ya da bilateral evre 2-4 sakroiliit varlığı ile “kesin AS” tanısı konur.Toplam 3 klinik kriterin mevcut olması ya da hiçbir klinik kriter olmaksızın radyolojik kriterlerin (unilateral evre 3-4 veya bilateral evre 2-4 sakroiliit) tespit edilmesi ise “olası AS’ tanısına işaret eder (20).

Etyolojisi kesin belli olmayan tüm hastalıklar gibi AS tanısı da klinik özelliklere göre konulur. Eşlik eden başka hastalık yoksa idiopatik veya primer, psöriazis veya kronik inflamatuar barsak hastalığı ile birlikteyse sekonder olarak tanımlanır (25, 30, 31).

Tablo 1 -Ankilozan spondilit tanı kriterleri

ROMA KRİTERLERİ 1961

Klinik kriterler

1. 3 aydan uzun süredir varolan ve istirahatle düzelmeyen bel ağrısı ve tutukluk 2. Torakal bölgede ağrı ve tutukluk

3. Lomber omurgada hareket kısıtlılığı 4. Göğüs ekspansiyonunda kısıtlılık

5. İritis veya sekelinin öyküsü veya bulgusu

Radyolojik kriterler

Ankilozan spondilite özgü bilateral sakroiliak eklem değişiklikleri (sakroiliak eklemlerin bilateral osteoartritik değişiklikleri hariç)

NEW YORK KRİTERLERİ 1966

Klinik kriterler

1. Lomber omurgada her üç düzlemde hareket kısıtlılığı 2. Dorsolomber bileşkede veya lomber omurgada ağrı

3. 4. interkostal aralıktan ölçülen göğüs ekspansiyonunun 2,5 cm veya daha az olması

Radyografik evreleme

Evre 0 - normal

Evre 1 - şüpheli değişiklikler

Evre 2 - hafif minimal anormallikler (eklem aralığında değişiklik olmadan küçük lokalize alanlarda erozyon ve skleroz)

Evre 3 - belirgin anormallikler (erozyon, skleroz, eklem aralığında genişleme/daralma, parsiyel ankiloz bulgularından bir ya da daha fazlasının eşlik ettiği orta veya ileri derecede sakroiliit)

Evre 4 - ciddi anormallikler (total ankiloz)

MODİFİYE NEW YORK KRİTERLERİ 1984

1. En az 3 aydır varolan, egzersizle düzelip istirahatle azalmayan bel ağrısı 2. Lomber omurganın sagittal ve frontal düzlemlerde hareket kısıtlılığı

3. Göğüs ekspansiyonunun yaş ve cinse göre normal değerlerin altında olması 4. a. Evre 3-4 unilateral sakroiliit

2.1.6.Hastalık Başlama Yaşı ve Tanıda Gecikme

AS genellikle 2. ve 3. dekatlarda başlar. Almanlarda yapılan bir çalışmada ortalama başlangıç yaşı 28,3 olarak saptanmıştır (32). Hastaların %80’inde ilk semptom ortalama 30 yaşından önce başlamaktadır ve hastaların sadece %5’den azında ilk semptom 45 yaşından sonra ortaya çıkar (16).

Tanı yaşı ile hastalık başlangıç yaşı birbirinden genellikle farklıdır, yani tanıda gecikmeler olmaktadır. Literatürde hastalık başlama yaşının ne olacağı konusunda tam bir görüş birliği yoktur. Ancak; inflamatuvar bel ağrısının başlangıç süresi, spondilartrit bulguları, periferik veya ekstraaksiyal semptomlar başlama zamanı olarak alınabilir (33).

Hill ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada tanıda gecikme kadınlarda 10 yıl erkeklerde 3 yıl olarak tahmin edilmiştir (34). Diğer bir çalışmada ise bu gecikme erkekler için 5-7 yıl ve kadınlar için 9-14 yıl olarak saptanmıştır (35).

2.1.7.Klinik Bulgular

2.1.7.1.Kas İskelet Sistemi Tutulumu

AS’li hastaların yaklasık %75’inde ilk belirti bel ağrısı ve tutukluğudur. Bu yakınmanın özelliği, yavaş yavaş başlayıp giderek artması, en az üç ay boyunca devam etmesi, tutukluğun sabah veya istirahat sonrası daha fazla olması ve yakınmaların egzersizle ve hareketle azalmasıdır.

Sabah tutukluğu üç saate kadar sürebilir ve hastaların çoğu bel ağrısı ve tutukluğunu ayırt edemeyebilirler. Tendonların kemiğe yapışma bölgesinin inflamasyonu olan entesitis, kostosternal bileşkeler, spinöz çıkıntılar, iliyak kanatlar, büyük trokanterler, tüber iskiadikumlar, tibial tüberküller, topuklar gibi eklem dışı kemik yapılarda hassasiyete yol açar. Özellikle jüvenil başlangıçlı AS’de aksiyel tutulum gelişmeden önce uzun süreli entesitis ve oligoartrit olabilir. Kostavertebral eklemler dahil olmak üzere torakal omurga tutulumu ve öksürük nedeniyle öksürükle artan, bazen plöritik tarzda sırt ve göğüs agrısı olabilir. Omuz ve kalça eklemlerinin tutulumu hastaların %35’de görülür, hastaların %15’de ilk bulgu olabilir. Özellikle kalça tutulumu ciddi bir sakatlık nedenidir. Sıklıkla diz ekleminde tekrarlayan efüzyon, %10 oranında temporomandibular eklem tutulumu görülebilir (25).

2.1.7.2.Ekstraartiküler tutulum

a) Genel Belirtiler (Sistemik bulgular)

Ankilozan spondilitli birçok hasta; subfebril ateş, yorgunluk, halsizlik, iştahsızlık ve azalmış yaşam kalitesini içeren genel konstitüsyonel semptomlara sahiptir (36).

b) Göz

Hastalığın gidişatı boyunca AS’li hastaların yaklaşık %25-30’unda akut anterior üveit veya iritis görülür (31, 37-39). AS’nin en sık görülen iskelet dışı bulgusudur (31,38). HLA-B27 pozitif hastalarda daha sıktır. Genellikle tek taraflıdır ve tekrarlama eğilimi vardır. Her iki gözde değişerek gelişebilir. Sıklıkla ataklar arasında uzun süreler olur. Tipik semptomlar ani başlayan göz ağrısı, kızarıklık ve fotofobidir (37-39). Üveit atakları erken tedavi ile 4-8 hafta içinde sekel bırakmadan düzelirler. Tedavi edilmezse veya tedavi gecikirse arka sineşiler ve glokom gelişebilir (31).

c) Solunum Sistemi

Akciğer tutulumu AS’ nin geç ve nadir görülen bir bulgusudur. AS baslangıcından ortalama iki dekad sonra ortaya çıkan, akciğer üst loblarının yavaş ilerleyen fibrozisi ile karakterizedir. Lezyonlar sonunda kistik hale gelir; sonrasında bu kaviteler Aspergillus ile kolonize olabilir, miçetoma oluşabilir. Hastalar öksürük, dispne ve bazen hemoptiziden yakınabilir(25, 31, 39). Kostovertebral eklem tutulumu nedeniyle göğüs ekspansiyonu azalsa bile artmış diyafragmatik solunum nedeniyle hastaların ventilasyon sorunu olmaz. Vital kapasite ve total akciğer kapasitesinde hafif azalma, yani restriktif tipte bir kısıtlanma görülür,ancak alveolokapiller difüzyon etkilenmez (25, 31, 39).

d) Renal Tutulum

Nefrotik sendrom düzeyinde proteinüri ile karakterize ve böbrek yetmezliğine neden olan amiloidoz, spondilartropatili hastaların %1-3’ünde görülür (25, 39). Sekonder amiloidoz AS’deki en yaygın renal bulgudur (%62) (40). Renal yetmezlik geliştiğinde prognoz kötüdür (36). Ayrıca artmış IgA düzeyleri ve proteinürinin eşlik ettiği IgA nefropatisi, yavaş etkili antiromatizmal ilaç (DMARD) ve steroid olmayan antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) kullanımına bağlı nefropati görülebilir (25,39).

e) Nörolojik Tutulum

ossifikasyonu, disk lezyonları, spinal stenoz gibi nedenlerle basıya bağlı nörolojik komplikasyonlar olabilir. Kırıklar sıklıkla servikal bölgede gelişir ve kuadriplejiye yol açabilir. Atlantoaksiyel subluksasyon AS’ li hastaların %2’ sinde görülür, spinal kord basısı ile veya bası bulgusu olmaksızın oksipital ağrı olur (25,31) .Kauda ekuina sendromu AS’nin seyrek görülen ama ciddi, geç dönem komplikasyonudur. Lumbosakral sinir köklerinin etkilenmesi ile duyu kaybı, üriner ve fekal inkontinans ortaya çıkar. Bazen hafif motor kayıp eşlik edebilir (41).

f) Gastrointestinal Sistem Tutulumu

Barsak bulguları genellikle asemptomatiktir (42). Makroskopik ve mikroskopik subklinik intestinal inflamasyon, ileokolonoskopi ile AS’ li hastaların %60’ a yakınında gözlenmiştir. İntestinal inflamasyon genellikle ileumu etkilemekle birlikte mikroskopik kolit de aynı şekilde rapor edilmiştir. Hem AS hem de Crohn’s hastalığında aynı olan dev hücreler, granulomlar ve fissürlere ait ileal biyopsi bulguları ışığında, subklinik intestinal inflamasyonla, Crohn’s hastalığındaki inflamasyon arasında belirgin bir ilişkinin varlığı gözükmektedir (36). Kronik inflamatuar lezyonları olan hastalar daha şiddetli eroziv kalça ve periferik eklem artritine sahip olma eğilimindedirler (43).

g) Kardiyovasküler Sistem Tutulumu

AS’ye bağlı kardiyak komplikasyonlar hastalarda genellikle uzun yıllar sonra meydana gelir. Bu durum aksiyel hastalık aktivitesi ile ilişkili değildir ve kardiyak tutulum nadiren aksiyal semptomların önüne geçer. Kardiyak tutulumun en sık bulguları; asendan aortit, aort kapak yetersizliği, ileti anormallikleri, kardiyomegali ve perikardittir.

Nadir görülen kardiyak bulgular; asendan aortanın anevrizması, amiloidoz, perikardit ve perikardiyal efüzyondur. Perikarditin daha nadir olduğu ve hastaların % 1’inde veya daha azında ortaya çıktığı gösterilmiştir.

Kapak disfonksiyon sıklığı yaşla ve hastalık süresi ile ilişkili olarak artış gösterip 10 yıllık hastalık süresinden sonra %2, 30 yıllık hastalık süresi sonrası ise %12 olarak belirlenmiştir. Kardiyak komplikasyonlar için genel prevalans, postmortem serilerde %24-100 iken transtorasik ekokardiyografi ile %8-31 aralığında bulunmuştur. Aortik regürjitasyon, AS’li hastaların %2-10 ‘unda görülürken mitral regürjitasyon görülme oranı çok daha düşüktür. Kapak disfonksiyonu görülmesi kardiyovasküler morbidite ile ilişkili bir durumdur. Kardiyak tutulumu olan hastaların büyük çoğunluğu HLA-B27 pozitif olan AS hastaları olduğundan HLA-B27 ile ilişkili kardiyak sendrom kavramı önerilmiştir ki bu kavram, aortik kök hastalığı ve ileti sistemi anomalilerini içeriyordu. HLA-B27 ilişkili

hastalığa sahip olanlarda; fasiküler veya komplet dal bloğunun eşlik ettiği ileri dönem atriyoventriküler bloklar nispeten daha belirgindir ve tipik olarak atriyoventriküler nodda lokalizedir (44).

Nispeten sık görülen bir problem olan DD asemptomatik veya hafif düzeyde olabilir. DD’nun ileri evrelerinde sistolik kalp yetersizliği benzeri semptomlar oluşturan diyastolik kalp yetersizliği görülebilir.Asemptomatik DD’nun klinik önemi genel toplumda henüz açıkça net olmamakla beraber bazı çalışmalarda bunun kardiyovasküler ve tüm nedenlere bağlı mortalitede artışla ilişkili olduğu yönündedir (8-10).

AS’li hastalarda standart doppler ekokardiyografi kullanılarak yapılan çalışmalarda DD sıklığı %20-49 arasında değişen sıklıkta rapor edilmiştir.

2.1.8.Fizik muayene bulguları

AS'in tanı ve takibinde özellikle sakroiliak eklemler başta olmak üzere tüm omurgayı kapsayan ayrıntılı bir kas iskelet sistemi muayenesi yapılması gereklidir. Sakroiliak eklemleri değerlendirmek amacıyla sakroiliak ve pelvik kompresyon testlerinin yanı sıra Gaenslen ve Fabere testleri de yapılabilir. Bu testlerden iki ya da daha fazlasının pozitif olması kuvvetle muhtemel olarak aktif sakroiliit varlığını düşündürür.Ancak sakroiliak eklem ligamanlarının hareketi engelleyecek kadar kuvvetli olması bazı hastalarda sakroiliit varlığına rağmen bu testlerin negatif olmasına neden olabilir.Ayrıca, bu testler sakroiliit için spesifik değildir (45). Erken dönemde spinal mobilitedeki azalmaya, kemik ankilozdan öte, aksiyel iskeletin inflamasyonuna eşlik eden paravertebral kas hassasiyeti ve tutukluğunun yol açtığı düşünülmektedir (25).

AS' li hastalarda spinal mobiliteyi değerlendirmek için günümüzde yaygın olarak modifiye Schober testi kullanılmaktadır. Bu test için posterior superior iliak çıkıntı hizasındaki 5. lumbal vertebranın spinöz çıkıntısının 5 cm altı ve 10 cm üstü olmak üzere toplam 15 cm'lik bir mesafe işaretlenir. Hastanın dizlerini bükmeden öne doğru eğilmesi istenir, işaretlenen bu mesafede oluşan farkın tespit edilmesiyle ölçüm gerçekleştirilir. Modifiye Schober testinde 5 cm'den az miktarda artış gözlenmesi spinal mobilitede azalma olduğu anlamına gelir (46).

Göğüs ekspansiyonundaki azalmayı değerlendirmek amacıyla 4. interkostal aralık seviyesinden gögüs çevresi ölçülerek derin inspiryum ve ekspiryum arasındaki fark belirlenir, yaş ve cinsiyet faktörlerinden etkilenmekle birlikte bu farkın 5 cm altında olması anlamlıdır (47). Servikal omurganın tutulumu ise çene göğüs mesafesi ya da tragus duvar mesafesi ölçümü ile saptanabilir. Hastalık ilerledikçe tüm düzlemlerde spinal mobilite

progresif olarak azalır ve postür bozuklukları ortaya çıkar. Lumbal lordoz düzleşir, torakal kifoz artar. Eğer kalça eklemleri de tutulmuşsa zaman içerisinde fleksiyon kontraktürleri gelişir. Bu nedenle hastalar dik durmak için dizlerini hafif fleksiyona getirerek yürümeye başlarlar (45). Geç dönemde abdominal solunumun ön planda olması ile karın bombeleşir ve futbol topu karın görüntüsü ortaya çıkar (25).

2.1.9.Laboratuar Bulguları

En karakteristik laboratuar anormallik ESH ve diğer akut faz reaktanlarındaki – özellikle CRP- yükselmedir (48).Akut faz reaktanları her zaman hastalık aktivitesi ile ilişkili olmamakla beraber bunların düzeyinin normal olması da hastalığı dışlamaz (15). ESH ve CRP aksiyel tutulumdan çok periferik artropati ile ilişkilidir(38).Trombosit sayısı hafif ve orta düzeyde artabilir ve inflamatuar sürecin şiddetine bağlı olarak hafif anemi görülebilir (37,42).Romatoid faktör(RF) ve anti nükleer antikor(ANA) test sonuçları negatiftir ve serum kompleman düzeyleri normal veya yüksektir.Çoğu hastada serum immünoglobulin A (IgA) seviyeleri artar fakat bunların patojen bakterilere karşı antikorları temsil edip etmediği halen araştırılmaktadır

Hastaların %90’ından fazlasında HLA-B27 pozitiftir ve akut anterior üveit veya spondilitik kalp hastalığı olanlarda bu sıklık %100’e ulaşır (61). HLA-B27 AS tanısında kullanılabilse de bel ağrılı hastalarda AS için doğrulayıcı veya tarama testi olarak kullanılmamalıdır. Özellikle anamnez ve fizik muayene bulguları AS ile uyumlu ancak yeterli radyolojik bulgusu olmayan hastalarda HLA-B27 tanı koymada yardımcı olacaktır.

Solunum testlerinde vital kapasite ve total akciğer kapasitesi orta derecede azalmış ve genellikle rezidüel akciğer hacmi ve fonksiyonel rezidüel kapasite artmıştır. Hava akımı ölçümleri normaldir(38).Bazı hastalarda alkalen fosfataz(ALP) ve kreatin kinaz (CK) düzeylerinde bir miktar artış olabilir fakat önemleri belli değildir(48).

2.1.10.Radyolojik bulgular

AS’nin tipik radyolojik bulguları omurga yapılarında ve sakroiliak eklemlerde görülür.Sakroiliit genellikle çift taraflıdır ve erken bulgulardan birisidir. Erken dönemde kıkırdak, sinoviya ve subkondral kemiğin rezorbsiyonu ile eklem aralığında bulanıklaşma, subkondral kemiğin rezorbsiyonu ile eklem aralığında genişleme görülür. Bu görüntüyü önce kıkırdağın daha ince olduğu eklemin iliak tarafında, daha sonra sakral tarafında gelişen erozyonlar izler. Zaman içerisinde eklem aralığında fibrozis, kalsifikasyon, kemik köprüler ve en sonunda ossifikasyon gelişir. Sakroiliak eklemlerde tam kemik ankilozu

oluşabilir. Sakroiliit tanısı için öncelikle ön arka pelvis grafisi istenir, ancak pelvisin normalde var olan öne eğimi sakroiliak eklemin tam olarak görüntülenmesini engelleyebilecegi için her zaman yeterli olmayabilir. Bu nedenle şüpheli durumlarda pelvisin frontal düzlemle 30°’ lik açı ile görüntülendiği Ferguson grafisi ve sakroiliak eklemlerin oblik grafileri değerlendirilmelidir. Entesitis bulgusu olarak ligaman ve tendon yapışma noktalarında kemik erezyonları ve saçaklanma gözlenir(15).

AS’de omurlardaki tipik radyolojik görünüm kareleşmedir. Omurların normalde konkav olan yüzeylerindeki erezyon ve erezyon sonrası reaktif skleroz omurların kareleşmesine yol açar. Direkt grafide omur köşelerinin skleroz artışından kaynaklanan parlak beyaz görünümü Romanus lezyonları olarak adlandırılır. Anulus fibrozusun ve spinal ligamanların kalsifikasyonu ile omur cisimleri arasında sindesmofit olarak adlandırılan köprüler oluşur. AS’de görülen sindesmofitler enteropatik spondilitte oldugu gibi bilateral ve simetrik olup birbirini izleyen omur cisimlerinin üst ve alt kenarları arasındadır (marjinal sindesmofitler). Sakroiliak eklemlerdeki inflamasyondan ankiloza ulaşan degişiklikler apofizer eklemlerde de oluşur ve radyografik olarak eklem aralığında düzensizlik, skleroz ve ankiloz saptanabilir. Ön-arka torakolomber grafide, çok seviyeli, simetrik sindesmofit oluşumu ve apofizer eklemlerin ankilozu sonucu ortaya çıkan radyolojik görünüm bambu kamışı görünümü, apofizer eklemlerin sklerozu, eklem ligamanlarının ve interspinöz ligamanların kalisifikasyonu ile oluşan radyolojik görünüm ise üçlü ray belirtisi olarak adlandırılır. Kalça ve omuz tutulumunun olması durumunda eklem aralığında simetrik, konsantrik daralma, subkondral kemiğin düzensizliği ve sklerozu, eklem yüzeyinin dış kenarlarında osteofit oluşumu ve bazen eklem ankilozu görülebilir(15).

Resim 1’de sakroiliak eklemde ankiloz ile karakterize sakroiliitin radyolojik görüntüsü ve resim 2’de bambu kamışı görüntüsü görülmektedir.

Özellikle uzun süreli AS‘de spinal osteoporoz sıklıkla görülür. Osteoporoz sıklıkla immobilite veya lokal sitokin salınımından kaynaklanmaktadır. Nadiren Romatoid Artrit (RA)tekine benzer radyolojik bulgular veren atlantooksipital subluksasyon gelişebilir. Klinik durumu iyi olan bir hastada ani gelişen bir ağrının ortaya çıkması spinal kırığı düşündürmelidir. Direkt grafide bir bulgu saptanamazsa kemik sintigrafisinde lokal aktivite artışı bu tanıyı destekleyebilir. Yeni ortaya çıkan şiddetli, lokalize edilebilen omurga ağrısında Anderson lezyonu olarak adlandırılan steril spondilodiskit de düşünülmelidir. Grafide disk aralığında azalma ve düzensiz dansite artışı, komşu omurlardan birinde destrüktif lezyon beklenen bulgulardır. Sintigrafide lokal aktivite artışı saptanırken MRG ile diskit tanısı konabilir. Ancak mutlaka infeksiyöz diskit veya osteomyelit ayırıcı tanısı yapılmalıdır(15).

Konvansiyonel düz pelvik radyografi günümüzde, inflamatuar bel ağrısı olan hastalarda sakroiliak eklemlerin değerlendirilmesi için ilk gereçtir. Ancak bu tekniğin sakroiliak inflamasyonun erken evrelerinde duyarlılığı yoktur. Böyle olgularda intravenöz gadalinyum dietilenetriyaminepentaasetik asit (Gd-DTPA) enjeksiyonu sonrası T1 ağırlıklı sekans ile elde edilen dinamik manyetik resonans görüntüleme (MRG), sakroiliitin erken evrelerini gösterebilir. Kısa tau inversiyon geri elde etme ( short tau inversion recovery-STIR) sekansları gibi yağ doyurucu teknikler kas iskelet sisteminin AS ile ilişkili inflamatuar durumlarında sık görülen bir bulgu olan kemik iliği ödemini saptamada çok duyarlıdır. STIR görüntüleme Gd-DTPA sekanslarından daha ucuzdur ve neredeyse onun kadar iyi sonuç verir. Sonuç olarak, aktif erken sakroiliit en iyi biçimde STIR veya kontrasta dayalı sekanslar ile değerlendirilebilir. Benzer olarak, spinal inflamasyon ilk olarak konvansiyonel radyografi ile değerlendirilir. Kare vertebra, parlak köşeler (Romanus lezyonu), spondilodiskitis (Anderson lezyonu) kısmi veya tam füzyonla birlikte olan sindesmofitler AS`nin tipik radyografik özellikleridir. Erken spinal inflamasyon konvansiyonel radyografi ile değerlendirilemez ama MRG ile daha iyi görsel hale gelebilir. Erezyonlar ve ankiloz gibi kemik değişikliklerini saptamakta BT`nin genelde MRG`ye üstün olduğu kabul edilir, ancak kıkırdağın görüntülenmesinde MRG daha iyidir ve dinamik ölçümlere olanak sağlar(15).

2.1.11.Prognoz

AS’nin prognozu değişkendir. Spontan remisyonlar ve alevlenmeler ile karakterize olan prognozun genel olarak oldukça iyi olduğu kabul edilmektedir. Hastalık göreceli olarak hafif veya kendini sınırlayan bir seyir gösterebilir. Bunun yanısıra hastalık yıllar

boyunca aktif olarak da kalabilir. Finlandiya’da yapılan bir çalışmada AS’li hastalar için ölme riskinin yaş ve cinsiyete göre eşleştirilmiş kontroller ile karşılaştırıldığında %50 arttığı saptanmıştır. Ölüm nedenleri amiloidozis ve spinal kırıklar gibi hastalık komplikasyonlarından başka kardiovasküler, gastrointestinal ve renal hastalıktır(49).

Hastalık süresi arttıkça işlevsel kısıtlılıklar artar. Radyografilerde görülen yapısal değişiklikler fiziksel fonksiyon ve spinal mobilite ile doğrudan ilişkili değildir. Hastalığın ilk 10 yılı özellikle önemlidir. AS’li hastaların fonksiyon kaybının büyük bir bölümü bu dönemde oluşur.

Hastalık süreleri en az 10 yıl olan AS’de dahil olmak üzere spondiloartropatileri olan hastalarda yapılan retrospektif bir çalışmada yedi değişkenin hastalığın ilk 2 yıllık izlem döneminde oluşmuşlar ise hastalığın şiddeti ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Bunlar; ESH’nin 30mm/saatin üzerinde olması, kalça eklem tutulumu, NSAİİ’ların etkili olmaması, lomber omurgada kısıtlanma, daktilitis, oligoartrit, 16 yaşından önce başlangıç(50).

Ekstraartiküler bulgular yine kötü prognozla ilişkilidir. Hem psöriazis hem de inflamatuar barsak hastalığı varlığı ve başka bir çalışmada iritis varlığında prognoz daha kötü saptanmıştır(51).

Sosyoekonomik durum da hastalık prognozu üzerinde etkilidir. Sigara içilmesi kötü klinik, fonksiyonel ve radyolojik durum ile sonuçlanmıştır. Yine düşük eğitim düzeyi, düşük sosyoekonomik durum ve yetersiz egzersiz de kötü prognozla ilişkilidir(52). Son dönemde yapılan bir çalışmada ise uzun hastalık süresi, erkek cinsiyet, iritis, kalça tutulumu, sigara içilmesi ve sedef varlığı kötü prognostik belirteçler olarak saptanmıştır (53). Gebelikte hastalık seyri değişkendir. Gebelikte hastalıkta kötüleşme yaklaşık %31-55 oranındadır. Postpartum dönemde (6 hafta-6ay) kötüleşme ise %45-92 oranındadır(54).

2.1.12.Değerlendirme ve İzlem

Hastalığın aktivitesini ve fonksiyonel durumunu belirlemede ve tedaviye yanıtını izlemede kullanılmak üzere çeşitli hastalık değerlendirme indeksleri geliştirilmiştir. Aktivite değerlendirmede yaygın olarak kullanılan indeks Bath AS Hastalık Aktivite İndeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index:BASDAI)’dir (55).

Hastaların fonksiyonel durumunu belirlemede kullanılan indeksler de geliştirilmiştir. Bunlar arasında Bath AS Fonksiyonel İndeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index:BASFI), Bath AS Metroloji İndeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index:BASMI), Dougados Spondilit Fonksiyonel İndeksi

(Dougados Spondylitis Functional Index:SFI:DFI) sayılabilir(56,57,58).

AS’nin izlem ve tedavisi sırasında hastalık aktivitesinin değerlendirilmesi önemlidir. Hastalığın aktivitesini belirlemede klinik bulgular ya da CRP ve ESH gibi inflamasyon belirteçleri yeterli değildir. Gözlemciler arasındaki değişkenliği ortadan kaldırmak ve standart bir değerlendirme sağlayabilmek için BASDAI geliştirilmiştir. BASDAI hastalara kolaylıkla uygulanabilen, hastanın son bir haftalık genel durumunu, yorgunluk hissini, aksiyel ve periferik eklemlerdeki ağrının şiddetini, eklemlerin hassasiyetini, sabah tutukluğunun şiddeti ve süresini ölçmeye yönelik 6 sorudan oluşan bir değerlendirme aracıdır. Yaklaşık bir dakikada cevaplanabilir, güvenilir ve duyarlı bir ölçümdür.

AS’li hastaların fonksiyonel durumunu belirlemek güçtür. Gözlemciler arası farklılıklar olabilir. Bu nedenle BASFI geliştirilmiştir. Son bir haftalık günlük yaşamdaki fonksiyonlarını belirlemek üzere yapılır. Günlük aktiviteler ile ilgili 8 soru ve hastanın günlük yaşamındaki becerileri ile ilgili 2 soru içerir. Her madde 10 cm görsel analog skala üzerinden değerlendirilir. Hastalık aktivitesi ve hasarı ile ilişkilidir(57,59).

2.1.13. Tedavi

Kronik, sistemik inflamatuvar bir hastalık olan AS’nin henüz kesin bir tedavisi yoktur.Günümüzde uygulanmakta olan tedavilerin amacı eklem ağrısının ve katılığının giderilmesi, yapısal hasarın yavaşlatılması ve mümkünse önlenmesidir. Hasta eğitimi ve egzersiz tedavide önemli bir yer tutar ve ilaç tedavilerinin tamamlayıcısı olarak kullanılırlar.

AS tedavisi çeşitli faktörlere göre belirlenmelidir:

1. Hastalığın mevcut belirtileri (aksiyel, periferal, entezal, ekstra-artiküler semptomlar ve belirtiler)

2. Mevcut semptomların seviyesi, klinik bulgular ve prognoz göstergeleri a) Hastalık aktivitesi/inflamasyon

b) Ağrı

c) Fonksiyon, disabilite, engellilik

d) Yapısal hasar, kalça tutulumu, omurga deformiteleri

3. Genel klinik durum (yaş, cinsiyet, birlikte bulunan hastalık, birlikte kullanılan ilaçlar)

Hastalık tanısındaki gecikme tedavinin de gecikmesine ve hastalığın anlamlı düzeyde ilerlemesi anlamına gelmektedir. AS hastalarının yarısına yakınında ileri derecede spinal kısıtlanma gerçekleşmektedir ve bu süreç hastalığın ilk 10 yılında olmaktadır. Dolayısıyla AS’nin erken evrede tedavi edilmesi hastalık sürecini yavaşlatmak açısından belirleyici önem taşımaktadır.

Son zamanlara kadar AS’ye yönelik tedavi seçenekleri sınırlıydı ve etkili bir tedavide esas olarak hasta eğitimi, fizik tedavi ve NSAİİ’lar temel alınıyordu. Tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) antagonistlerinin kullanıma sunulması AS tedavisinde atılım oluşturmuştur. Farmakolojik tedavi yaklaşımları semptom değiştiren antiromatizmal ilaçlara (SMARD) dayandırılmıştır. Bu ilaçlar ASAS grubu tarafından semptomları ve hastalığın inflamatuar klinik belirtilerini düzelten ajanlar olarak tanımlanmaktadır. Bu ilaçlar yapısal hasarın gelişmesini engelleme yeteneğine sahip değildirler. Bunlar NSAİİ’lar ve antidepresanlar gibi adjuvan tedavilerdir.

2.2.Asimetrik Di Metil Arjinin (ADMA)

ADMA, nükleoproteinlerde bulunan arjinin rezidülerine, PRMT enzimi tarafından metil gruplarının sentez sonrası düzenleme ile eklenmesi ve bu proteinlerin yıkılması sonucunda meydana gelen ve önemi giderek artan bir metillenmiş arjinin türevidir. Vücutta daha farklı metillenmiş arjinin bileşikleri de bulunmaktadır. Bu bileşikler bir ya da 2 metil grubunun arjinine eklenmesi sonucunda meydana gelmektedirler. ADMA ve simetrik dimetil arjinin (SDMA) iki metil grubunun eklenmesiyle ve Nmonometil- L-arjinin (L-NMMA) ise bir metil grubunun eklenmesiyle oluşan türevlerdir(61).Vücutta bulunan başlıca metillenmiş arjininlerin organik yapısı Şekil 1’de görülmektedir.

2.2.1.ADMA’nın Metabolizması

Metillenmiş arjinin bileşikleri hücre içerisinde başlıca PRMT enzimi tarafından sentezlenmektedir. PRMT’nin başlıca iki tipi vardır: PRMT1 ve PRMT2. PRMT1 hücrede daha çok çekirdekte bulunurken (63) ,PRMT2 daha çok sitozolde bulunmaktadır(64). PRMT1 enzimi başlıca histon ve histon-dışı nükleer proteinleri metillerken, PRMT2 ise sadece miyelin bazik proteini metillemektedir.(65)

Bu enzimler proteinlerin yapısında bulunan arjininlerin guanidino grubundaki azotlara metil grubu eklemektedirler. Tip1 guanidino grubundaki azotlardan sadece birini metillerken, tip 2 ise 2 azotu da metillemektedir ve böylece PRMT1 ADMA ve L-NMMA’yı sentezlerken, PRMT2 ise SDMA ve L-NMMA’nın sentezlenmesini sağlar(61). ADMA’nın hücre içi miktarları protein metilasyonu, protein yıkım hızı ve ADMA’nın Dimetilarjinin Dimetil Amino Hidrolaz (DDAH) tarafından yıkılma hızına bağlıdır. Hücre içerisinde oluşan ADMA daha sonra dolaşıma verilmektedir. Protein yıkımının arttığı iskemik kalp hastalığı, diyabet gibi bazı durumlarda hücre içerisinde fazlaca oluşan ADMA dolaşıma verilmekte ve dolaşımdaki düzeyi artmaktadır(66,67). ADMA’nın hücre dışına verilmesindeki başlıca transport sistemi "y+" sistemidir ve L-arjinin de bu transport sistemini kullanmaktadır(68).

ADMA oldukça stabil bir moleküldür. Hücreler arasında rahatça dolaşabilmekte ve etkisini serbest olarak gösterebilmektedir. Bir hücrede üretildikten sonra etkinliğini rahatlıkla başka bir hücre üzerinde gösterebilmektedir. Mesela damar düz kas hücresinde üretildikten sonra endotel hücresi üzerinde etkisini gösterebilir(69).

ADMA’nın %10’luk kısmı böbrekler yoluyla uzaklaştırılırken, geriye kalan % 90 kadarlık kısım ise dimetil arjinin dimetil amino hidrolaz (DDAH) tarafından metabolize edilmektedir. Bir başka metillenmiş arjinin olan SDMA’nın ise tamamı renal yolla atılmaktadır(70).Şekil 2‘de metillenmiş arjinin türevlerinin metabolizmaları gösterilmektedir. Ancak son zamanlarda yapılan çalışmalar SDMA’nın da hepatik yolla metabolize edildiğine dair kanıtlar sunmaktadır(71).

DDAH enzimi sitoplazmik lokalizasyonludur ve 2 tipi bulunmaktadır. Tip 1 DDAH aktivitesi böbrekte ve beyinde fazlayken, Tip 2 DDAH aktivitesi ise kalpte, plasentada ve böbrekte oldukça fazla bulunmaktadır. DDAH enziminin NO ile ilişkisini göstermesi bakımından önemli bir nokta da, DDAH-1 daha çok nöronal nitrik oksit sentaz (nNOS) eksprese eden hücrelerde bulunurken, DDAH-2 çoğunlukla endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) eksprese eden dokularda bulunmaktadır(67).

dimetilamin oluşmaktadır(72). ADMA yapısındaki guanidino grubuna enzimin aktif bölgesinde bulunan sistein kalıntısının nükleofilik atağı sonucunda yıkım gerçekleşmektedir(72).

Şekil 2-Metillenmiş Arjinin türevlerinin metabolizmaları

bulunmamaktadır. L-NMMA’nın NOS’u inhibe ettiği ADMA’dan daha önce bulunmuştur(70). ADMA ‘nın NOS inhibisyonu Şekil 3’te gösterilmiştir.

Şekil 3- ADMA’nın NOS inhibisyonu (74)

NO endotel tarafından salgılanmaktadır ve damarlar üzerinde vazodilatasyon, damar direncinde düşme ve kan akımında artış gibi etkileri bulunmaktadır. Böylelikle, ADMA’nın NOS inhibisyonunun hemodinamik değişikliklere yol açması beklenebilir(75).

2.2.2.ADMA ve Oksidatif Stres

Vücutta oksidatif stresin arttığı durumlarda ADMA düzeylerinde artış meydana gelir. ADMA düzeylerindeki bu artış DDAH enzim aktivitesindeki azalmaya bağlı olabilir. Aktivitenin azalmasında DDAH’ın aktif bölgesinde bulunan sisteinin yükseltgenmesi önemlidir. Bu yükseltgenme NO tarafından gerçekleşebilmekte(76) ve böylece aktivitesi geri dönüşümlü olarak azaltılabilmektedir(77). Şekil 4 ‘te NO’nun DDAH’ı inhibisyonu gösterilmiştir.

Şekil 4- NO’nun DDAH’ı inhibe etmesi

İndüklenebilir NOS (iNOS) aktivitesi inflamasyonda çok artar ve NO çok fazla miktarda üretilir. Üretilen NO süperoksit radikalleriyle birleşip peroksinitrite dönüşür ve NO’nun yarılanma ömrünü azaltır(78). Peroksinitrit oluşumu süperoksit dismutaz’ın (SOD) süperoksit radikallerini yakalamasından daha hızlı gelişmektedir. Peroksinitritte DDAH’ın aktif bölgesine bağlanarak aktivitesini azaltır, böylece ADMA miktarında artışa ve NO düzeylerinde azalmaya yol açar. Oksidatif stres ADMA yapımında rol alan enzimlerin aktivitelerini değiştirerek ADMA miktarlarında değişime yol açmaktadır(77). PRMT aktivitesi reaktif oksijen türleriyle arttırılır ve ADMA düzeyleri artar(79).

2.2.3.ADMA’nın Endotel Hasarıyla İlişkisi

Damar düz kasları tarafından salgılanan faktörler daha çok vazokonstrüksiyona sebep olurken, endotel tabakasının salgıladığı faktörler ise daha çok vazodilatasyonda rol alırlar. Endotel tarafından salgılanan NO’in damar yapısını ve fonksiyonlarını koruyucu etkileri bulunmaktadır. Düz kas proliferasyonunu engellemesi, lökosit adhezyonunu ve trombosit agregasyonunu önlemesi bu etkiler arasında sayılabilir. Endotelde meydana gelen bir harabiyet NO düzeylerinde azalma meydana getirmekte, bu da damar fonksiyonlarının bozulmasına yol açmaktadır. NO eksikliğinde damar düz kaslarında proliferasyon izlenmekte, damar duvarının esnekliği azalmakta ve bunların sonucu olarak akışa-bağımlı vazodilatasyon kaybı ortaya çıkmaktadır(80). Klinik ve deneysel çalışmalar endotel disfonksiyonunu, artmış oksijen kökenli serbest radikal üretimiyle ilişkilendirmiştir(79). Oksijen Radikalleri-ADMA-NO ilişkisi Şekil 5’te gösterilmiştir.

NO’in yarılanma ömrü oksidatif stres altında azalmaktadır. NO süperoksit anyonlarıyla birleşmekte, peroksinitrit meydana gelmekte ve meydana gelen bu ürün lipit peroksidasyonuna yol açmaktadır(81,82).

ADMA, NOS aktivitesini inhibe ettiğinden dolayı NO düzeylerinde bir azalmaya yol açmakta, bunun sonucu olarak endotel fonksiyon bozuklukları gelişmektedir.

2.2.4.ADMA yüksekliğinin nedenleri

1. Kardiyovasküler sistem hastalıkları ( esansiyel hipertansiyon, hiperkolosteremi, hiperhomosisteinemi, akut koroner olaylar, konjestif kalp yetmezliği)

2. Diabetes mellitus

3. Hipertiroidizm

4. Kronik böbrek hastalığı

5. İnsülin rezistansı ve metabolik sendrom

6. Düşük serum folik asit ve yüksek serum homosistein düzeyi 7. 75-100 yaş arasında akut koroner olayların olduğu yaşlı bireyler 8. Preeklampsi

9. Erektil disfonksiyon

2.2.5.ADMA-Kardiyovasküler Sistem İlişkisi

Endotel kökenli NO antiaterosklerotiktir. NO prostasiklinle birlikte trombosit agregasyonunu (83), immün sistem hücrelerinin adhezyonunu inhibe eder (80) ve düz kas çoğalmasını önler(84).Dolayısıyla NO eksikliği ateroskleroz gelişimini hızlandırır.

Vazospastik anjinalı hastaların koroner damarlarında ADMA düzeyleri yüksek, NO düzeyleri ise düşük bulunmuştur(86).

ADMA düzeylerini düşürmek ve NO düzeylerini arttırmak amacıyla verilen L-arjininin de hastalarda egzersiz kapasitesini arttırdığı, ADMA’yı düşürdüğü, NO düzeylerini ve kan akımını arttırdığı gösterilmiştir(86).

Kardiyovasküler hastalıkların gelişiminde rol oynayan risk faktörleri bulunan kişilerde ADMA düzeyleri yüksek bulunmuştur. Hiperkolesterolemide (87) ,Hiperhomosisteinemide (70), Hipertansiyonda (88) ,hipertrigliseridemide (89) ADMA düzeyleri yüksektir. Şekil 6’da ADMA-Kardiyovasküler risk faktörleri ilişkisi gösterilmiştir.

Şekil 5 - Oksijen Radikalleri-ADMA-NO ilişkisi (79)

ADMA ventriküler kontraksiyonu, kalp hızını azaltmaktadır ve düzeyleri kalp yetmezliğinde artmaktadır (91,92).

ADMA sadece kardiyovasküler risk faktörleri ve hastalıklarda değil serebrovasküler olayların patofizyolojisinde de rol almaktadır(93).

2.2.6.ADMA düzeyini azaltma stratejileri

L-Arjinin: L- Arjinin takviyesi ADMA seviyesi ne olursa olsun endotel fonksiyonu,

miyokard perfüzyonu, anjina, erektil disfonksiyon ve egzersiz toleransında düzelmeye neden olabilir. Kardiyovasküler disfonksiyonun tedavisinde arjinin suplementasyonu faydalı bulunmuştur. L-Arjininin deneysel hipertansiyonun bazı tiplerinde sistemik kan basıncını düşürdüğü görülmüştür(94).

ACE inhibitörleri: ACE inhibitörleriyle tedavi edilen aterosklerozlu ve Tip 2 diabetli

hastalarda ADMA seviyeleri azalmıştır(94).

Metformin ve tiazolidinedionlar: ADMA düzeylerini azaltabilir. Bu ilaçların hangi

mekanizma ile ADMA seviyesini azalttıkları aşikar değildir(61).

Östrojenler: Deneysel çalışmalarda DDAH ekspresyonunu artırarak ADMA düzeyini

düşürdükleri gözlenmiştir (61).

Vitamin D: DDAH ekspresyonunu artırarak ADMA düzeyini azaltabilir.

Folik Asit: Hiperhomosisteinemik bireylerde hem ADMA, hem de arjinin seviyesini

azaltabilir (95).

All-transretinoik asit: Endotelyal hücrelerde DDAH 2 ekspresyonunu düzenlediğine dair

kanıtlar vardır(96).

Fenofibratlar: Yang ve arkadaşlarının hipertrigliseridemik hastalar üzerinde yaptığı

çalışmada fenofibrat tedavisinin ADMA düzeylerini azalttığı görülmüştür. ADMA düzeylerinin azalması DDAH aktivitesinin düzelmesiyle oluşmuş olabilir (97).

2.3.DİYASTOLİK FONKSİYON VE EKOKARDİOGRAFİK DEĞERLENDİRME

Diyastolün değişik tanımlamaları yapılmakla beraber, klinik olarak genellikle aort kapaklarının kapanmasından mitral kapakların kapanmasına kadar olan dönem diyastol olarak tanımlanmaktadır. Sol ventrikülün (LV) normal diyastolik fonksiyonu, kalbin istirahatte ve egzersizde normal diyastol sonu volümünü, diyastolik basıncı arttırmadan (12 mmhg ‘nın üzerine çıkarmadan) sağlayabilmesi olarak tanımlanır(98).

DD için değişik tanımlamalar vardır. a) ventrikülün doluş kapasitesinin sol atriyum basıncında kompansatuar artış olmadan sağlanamaması. b) ortalama pulmoner kapiller basıncının 12 mmhg ‘nın altında olması durumunda ventrikül doluşunun bozulmasına bağlı kardiyak debide azalma. c) bir veya her iki ventrikülün doluşuna rezistans varlığı ile birlikte basınç-volüm eğrisinin yukarıya doğru kayması. (aynı volümün dolması için daha yüksek basıncın gerekmesi.)

DD ventrikülün gevşemesinin bozulması (erken diyastolü kapsar), kompliyansın azalması (erken ve geç diyastol boyunca doluşu etkiler) ve perikardiyal sınırlama ile olmaktadır (99).

Kalp yetersizliginin klinik bulguları olan hastaların %30-50’sinin sistolik fonksiyonları normaldir ve kliniğe sebep olan patoloji DD’dur (100).

Diyastolik fonksiyonun ve LV dolum basıncının belirlenmesinde Doppler ekokardiyografi en önemli tanı yöntemidir (101).

2.3.1.Normal Diyastolik Doluşun Özellikleri

Diyastolik fonksiyonu birçok faktör etkilemesine rağmen, LV relaksasyon ve LV odacık kompliyansı (LA basınç üzerindeki etkisi aracılığı ile) transmitral basınç gradiyentinin ve LV dolumunun ana belirleyicileridir.

Normal diyastolik fonksiyon sol ventrikülün gerek istirahatte, gerekse egzersiz sırasında, diyastol sonu basıncında artış olmaksızın yeterli doluşun sağlanması anlamına gelir. Sol ventrikül doluşu, kalbe ait ve kalp dışı pek çok faktörden etkilenen hemodinamik olaylar dizininden oluşur. LV relaksasyonu aktif, enerjiye bağımlı bir süreçtir ve kasılmanın sonunda erken diyastolde sol ventrikül basıncının hızla düşmesini sağlar. Sol ventrikül basıncı sol atriyum basıncının altına düştüğünde mitral kapak açılır ve sol ventrikülün hızlı erken diyastolik doluşu (E akımı) başlar. Normal koşullarda erken diyastolik doluşu etkileyen en önemli faktör, sol ventrikülün gevşeme (relaksasyon)hızıdır. Özellikle genç insanlarda LV relaksasyon hızlı, LV restore edici güçler belirgindir ve LV dolumunun büyük bölümü (%70-90) erken diyastolde olur. Sol atriyum basıncı daha az

önemlidir. Hızlı doluşun sonucunda sol ventrikül basıncı yükselir ve bir an için sol atriyum ve ventrikül basınçları eşitlenerek transmitral akım durur. Geç diyastolde atriyumun kasılması sol atriyum basıncının yeniden sol ventrikül basıncını geçmesini ve geç diyastolik ikinci akımın oluşmasına (A akımı) neden olur. Yaşın ilerlemesi ile birlikte LV relaksasyon, sistolik kan basıncı ve LV kitlesindeki artışla beraber yavaşlar ve atriyal kontraksiyon sırasında meydana gelen dolumun oranı artarak 65 yaşlarında tipik olarak %30-40’ a ulaşır.

2.3.2.Normal Mitral Akımlar

Diyastolik doluş sıklıkla mitral pik akım hızları olan erken diyastolik E akım hızı, geç atriyal kontraksiyonun oluşturduğu pik A akım hızı ile E/A oranlarının ölçülmesi ile sınıflandırılmaktadır. Doppler kayıtlarında E ve A akım hızlarının güvenilir olması için kayıtların doğru bir şekilde yapılması gerekmektedir. Taşikardi ve birinci derece AV blok A ve E akımlarının birbirine çok yaklaşmasına hatta füzyona yol açarak kaydedilememesine neden olur. Bu koşullarda zirve akım hızları ile E/A oranları ayırt edilemez. Erken diyastolik doluşun deselerasyon zamanı (DT) sol ventrikül gevşeme hızını yansıtır.Deselerasyon zamanı E akımının pik yaptığı noktadan akımın bazal çizgi ile buluştuğu noktaya kadar geçen süredir. Normal diyastolik doluşu olan kişilerde (50 yaş altı) DT 220 msn’den daha kısadır. Relaksasyon anormalliği olan hastalarda, DT uzamış olarak saptanır çünkü LV basıncı orta ve geç diyastole kadar azalmaya devam eder; LV ve sol atriyum (LA) basınçlarının eşitlenmesi uzun zaman alır.

Sağlıklı genç bireylerde, kuvvetli LV relaksasyonu ve elastik recoil’e bağlı hızlı doluş sonucunda DT kısalır. Sol ventrikül kompliyansının azaldığı veya diyastol sonu basıncının çok artmış olduğu koşullarda da kısalmış olarak kaydedilir. İzovolumetrik gecikme zamanı (IVRT) aort kapağının kapanmasından mitral kapağın açılmasına kadar geçen süre olarak tanımlanmaktadır. Genellikle uzunluğu DT’ ye paralelik göstermektedir, anormal relaksasyonda uzamakta; hızlı relaksasyon veya LV doluş basınçları arttığında ise kısalmaktadır. Atriyal kontraksiyon ile gelişen mitral akımın süresi, LV diyastol sonu basıncını (LVEDP) tahmin etmede yararlıdır çünkü yüksek LVEDP değerlerinde bu süre kısalmaktadır(102,103).

Uzamış değerler 30 yaşınaltında >90 msn, 30-50 yaş arasında >100 msn, 50 yaşın üzerinde >105 msn’dir.

Mitral annulüs hareketleri M-mod EKO ile değerlendirilebilmekle beraber, TDI ile mitral annulüsün longutidünal velositelerinin kayıt edilmesi bir başka değerlendirme yöntemidir (104,105). Bu velositeler apikal dört boşluk görüntüde mitral annulüsün mediyal ve lateral kısmına 2-5 mm örnek hacmin yerleştirilmesi ile ölçülmektedir. Normalde üç ayrı velosite tanımlanmaktadır: sistolik (Sm), erken diyastolik (Em), geç diyastolik (Am) velositeler. Ek olarak izovolümetrik ve middiyastolik velositelerde kayıt edilebilir. Em velositesi diyastolik doluş paternlerinin sınıflandırımasında ve doluş basınçlarının tahmininde önemli rol oynamaktadır. Ayrıca Konstriktif Perikardit ve diğer miyokardiyal diyastolik kalp yetmezliklerinin ayırt edilmesinde yardımcı olmaktadır. Am velositesinin üzerinde daha az çalışılmakla beraber LA fonksiyonu ile korele olduğu gösterilmiştir (107).Em velositesi, miyokardiyal relaksasyonu yansıtmaktadır. Normalde egzersiz veya preloadun arttığı durumlarda artış gösterir. Buna karşın bozulmuş relaksasyonu olan hastalarda Em velositesi azalır. Ve preload artışında beklenen kadar artış gözlenmez. Bu nedenle Em velositesindeki azalma diyastolik disfonksiyonun en erken değişen göstergesidir (104,106).

Em velositesinde yaşla birlikte bir azalma gözlenir, hatta mitral E dalgasından bile önce gerçekleşir. Em velositesinin düşük olması, yüksek dolum basınçlarından dolayı mitral E velositesinin yüksek olması neticesinde elde edilen E/Em oranı, LV doluş basıncı ve pulmoner kapiller kama basıncı (PCWP) ile korelasyon göstermektedir (107).

Lateral annulüsten alınan Em velositesi (≥15cm/sn) mediyal annulüsten alınan Em (≥10 cm/sn) velositesinden yüksektir. Şekil-7’de Mitral inflow , renkli M-mod ve mitral anulüs TDI normal ekokardiyografik patternleri gösterilmiştir.

Şekil 7-Mitral inflow (üst-sol), renkli M-mod (üst-sağ) ve mitral anulüs TDI (alt-sol; lateral anulüs, alt-sağ;mediyal annulüs) ) normal ekokardiyografik patternleri. Sm; mitral anulüs sistolik velosite, Em; mitral anulüs erken diyastolik velosite, Am; mitral annulüs geç diyastolik velosite

2.3.4.Hastalık durumlarında LV Dolum Paternleri

LV dolum paternlerinde üç temel anormallik bilinmektedir ve bunlar LV diyastolik özellikler, dolum basınçları ve prognozdaki değişiklikler ile bağlantılıdırlar. En yaygın görülen ve en az anormal patern, normal LA basıncı varlığında bozulmuş LV relaksasyonuna bağlı ortaya çıkan erken diyastolde azalmış dolumdur (Bozulmuş relaksasyon paterni). Relaksasyon bozukluğunda erken diyastolik doluş ve belirgin kompansatuar atriyal kontraksiyon izlenir ve E/A oranı birden küçük bulunur. DT ve IVRT uzamıştır. Şekil 8 ‘de bozulmuş relaksasyon örneği gösterilmiştir.

Şekil 8- PW Doppler mitral inflow (MIF) ve pulmoner venöz (PV) akım hız paternlerini, Valsalva manevrasına (MIF-VS) verilen yanıtı ve mitral anüler doku Doppler görüntüleme bulguları (TDI) ile ilişkilendiren LV dolum paternlerinin özeti.

Bu paterne sahip hastalarda genelde istirahat halinde minimal semptom saptanırken egzersiz sırasında fonksiyonel kısıtlılık saptanabilir. Bir çok durumda bu kısıtlılık, azalmış diyastol sonu hacme ve LA basıncında yükselmeye neden olan, daha hızlı kalp atımlarında erken ve geç diyastolik dolumun prematür füzyonuna bağlıdır .