Lupus eritematozuslu hastalarda deri bulgularının yaşam kalitesine etkisi

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR

ANABİLİM DALI

Tez Yöneticisi Doç. Dr. Özer ARICAN

LUPUS ERİTEMATOZUSLU HASTALARDA

DERİ BULGULARININ YAŞAM KALİTESİNE ETKİSİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Yıldız GÜRSEL

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve becerilerimin geliĢmesinde büyük katkıları bulunan ve tez çalıĢmamı yöneten değerli hocam Sayın Doç. Dr. Özer ARICAN'a, bu süre içerisinde tecrübe ve bilgileri ile yetiĢmemde emeği geçen hocalarım Anabilim Dalı BaĢkanımız Sayın Prof. Dr. Adnan Görgülü'ye ve Sayın Prof. Dr. Süleyman PĠġKĠN'e teĢekkürü borç bilirim. Ayrıca tezimin istatistiksel analizlerini yapan Sayın Doç. Dr. Necdet Süt'e, tezimde hastaların temininde yardımcı olan fakültemiz Romatoloji Bilim Dalı'ndan Sayın Doç. Dr. Ömer Nuri PAMUK ve Sayın Uzm. Dr. Salim Dönmez'e, beraber çalıĢmaktan her zaman mutluluk duyduğum asistan arkadaĢlarıma yardımlarından ve katkılarından dolayı sonsuz teĢekkür ederim.

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ ... 1

GENEL BİLGİLER ... 2

... 2

... 27

GEREÇ VE YÖNTEMLER ... 35

BULGULAR ... 38

TARTIŞMA ... 57

SONUÇLAR ... 67

ÖZET ... 69

SUMMARY ... 71

KAYNAKLAR ... 73

EKLER

1

SİMGE VE KISALTMALAR

AKLE : Akut Kutane Lupus Eritematozus ANA : Antinükleer Antikor

Anti-dsDNA : Anti-Double-Stranded DNA (Çift Sarmal DNA) Anti-RNP :Anti-Ribonucleoprotein (Anti-Ribonükleoprotein) Anti-Sm : Anti-Smith

APS : Antiphospholipid Syndrome (Antifosfolipid Sendromu) DLE : Diskoid Lupus Eritematozus

DNA :Deoxyribonucleic Acid (Deoksiribonükleik Asit)

ENA :Extractable Nuclear Antigen Antibodies (Ekstrakte Edilebilir

Nükleer Antijen Antikorları)

HLA : Human Leukocyte Antigen (Ġnsan Doku Uygunluk Antijeni)

IL : Ġnterlökin

KF-36 : Kısa Form-36

KKLE : Kronik Kutane Lupus Eritematozus LBT : Lupus Bant Testi

LE : Lupus Eritematozus

M-HAQ : Modified Health Assessment Questionnaire (Modifiye Sağlık Değerlendirme Anketi)

RKLASİ : Revised Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index (Revize EdilmiĢ Kutane Lupus Eritematozus Hastalık Alan ve ġiddet Ġndeksi) SKLE : Subakut Kutane Lupus Eritematozus

SLE : Sistemik Lupus Eritematozus UV : Ultraviyole

1

GİRİŞ VE AMAÇ

Lupus eritematozus (LE), deri ve diğer organ tutulumlarıyla giden, kronik seyirli, inflamatuvar ve otoimmün bir hastalık grubudur (1). Bu spektrumun bir ucunda, hayatı tehdit eden sistemik tutulumlarla giden sistemik lupus eritematozus (SLE), diğer ucunda ise deri tutulumun ön planda olduğu subakut kutane lupus eritematozus (SKLE) ve diskoid lupus eritematozus (DLE) yer alır (2). Hastalığın klinik ve laboratuvar bulgularının çeĢitlilik göstermesi nedeniyle tanı ve takibi zordur (3). LE’li hastalarda deri ikinci sıklıkta tutulan organdır. Bu sebeple deri bulgularının iyi bilinmesi hastalığın teĢhis ve takibinde önemlidir (4).

Dermatolojik hastalıklar genel olarak yaĢam kalitesi (YK) üzerinde ciddi bir etkiye sahiptir. Hasta, hastalığın seyri ve dış görünüm üzerindeki etkisi konusunda endiĢe duymaktadır. Literatürde LE’li hastaların YK‘ları, kronik hastalığı olan kiĢilerle benzer düzeyde, sağlıklı popülasyonun YK düzeyinin çok altında saptanmıĢtır (5). LE’li hastaların deri bulgularının takibinde son dönemde revize edilmiĢ kutane lupus eritematozus hastalık alan ve Ģiddet indeksi (RKLASİ) geliştilmiştir. RKLASĠ kolay uygulanabilir olması, deri bulgularını kapsamlı bir Ģekilde yansıtması nedeniyle kullanılmaktadır.

Bu çalışmayla, RKLASĠ‘nin Türkçe kullanılabilirliğinin yanısıra RKLASĠ skoru ile YK ölçekleri arasındaki iliĢkinin araĢtırılması amaçlanmıĢtır. Böylelikle KLE’nin YK’yı nasıl etkilediği gösterilmeye çalıĢılmıĢtır. Bu çalışmaya Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı ile Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı‘na, poliklinikte ayaktan baĢvuran LE‘li hastalar alınmıĢtır. Mevcut deri bulguları değerlendirilip YK indeksleri ile korelasyonu karĢılaĢtırılmıĢtır.

2

GENEL BİLGİLER

LUPUS ERİTEMATOZUS

Tanım

Lupus eritematozus etiyolojisi kesin olarak bilinmeyen, ancak patogenezinde genetik, çevresel ve hormonal faktörlerin rol aldığı, kronik seyirli, heterojen bir grup hastalığı içinde toplayan geniĢ bir spektrumdur (6,7).

Tarihçe

Lupus terimi, kurtlar tarafından kemirilmiĢ bir Ģeyin görünümüne sahip olmak anlamına gelir. Lupus isminin kökeni, hastalığın bazen destrüksiyonla giden bir klinik görünüm yapabilmesinden kaynaklanmaktadır (8).

Önceleri deride bu tip lezyonlara yol açan tüm hastalıklar ―lupus‖ terimi içinde yer alırken, ilk olarak 1851 yılında Cazenave (8) tarafından ―lupus érythémateux‖ terimi kullanılmıĢtır. Aralarında terim karmaĢası olan lupus vulgaristen ayrılıp nontüberküloz form için tanımlanmıĢtır (9). Moritz Kaposi (10) 1860‘lı yıllarda LE‘li hastalarda ilk kez ―diskoid‖ teriminden bahsetmiĢtir. Hutchinson, Osler ve Jadassohn isimli bir grup araĢtırmacı, LE‘de görülen deri bulgularının sistemik tutulumla iliĢkili olabileceğini öne sürmüĢlerdir (11). Ancak daha sonra LE‘li hastalarda sistemik tutulumu, deriden kaynaklanmadığı ortaya çıkmıĢtır (8).

Brocq (12) tarafından 1921 yılında LE üç alt gruba ayrılmıĢtır: DLE, dissemine DLE ve SLE. Ancak bu sınıflamanın yetersiz kalması üzerine, 1964 yılında Dubois ve Tuffanelli

3

(13) tarafından LE hastalık spektrumu içinde deri bulgularından iç organ tutulumuna kadar giden geniĢ bir yelpazeyi kapsayan bir sınıflandırma sistemi oluĢturulmuĢtur.

Günümüzde kullanılan ve genel kabul gören sınıflama ise Gilliam ve Sontheimer (14) tarafından 1983 yılında geliĢtirilmiĢtir. Bu sınıflama klinik, histopatolojik, fotobiyolojik, immünolojik ve genetik çalıĢmalar ıĢığı altında yapılmıĢ ve SKLE hastalığı tanımlanmıĢtır.

Hargraves ve ark. (15) tarafından 1948 yılında tanımlanan LE hücre fenomeni, 1957 yılında Friou (16) tarafından antinükleer antikorun (ANA) keĢfi, daha sonraları Burnham ve Fine (17) tarafından geliĢtirilen lupus band testi (LBT) sayesinde daha spesifik sınıflandırma yapılabilmenin önü açılmıĢtır.

Sınıflandırma

Lupus eritematozusun deri bulguları oldukça çeĢitlilik gösterir. Bu sebeple deri bulgularını sınıflandırmak karmaĢa yaratmaktadır (11). SLE‘de deri, eklemden sonra ikinci sıklıkla tutulan organdır ve ikinci sıklıkla görülen baĢlangıç semptomudur (18).

Genel bir sınıflandırma geliĢtirmek amacıyla 1971 yılında Amerikan Romatizma Derneği (yeni adı ile Amerikan Romatoloji Koleji) tarafından SLE kriterleri geliĢtirilmiĢtir. Daha sonra bu kriterler 1982 ve 1997 yıllarında revize edilmiĢ ve on bir maddelik SLE‘nin klinik ve laboratuvar bulgularını içeren bir sınıflama kabul edilmiĢtir.

Günümüzde, sınıflandırmadan ziyade tanı sırasında kullanımı hedeflenen bu kriterler Tablo 1‘de özetlenmiĢtir (19). Bu kriterler içerisinde malar raĢ, diskoid raĢ, fotosensitivite ve oral ülser olmak üzere dört farklı deri bulgusu yer alır. Ancak LE‘ye özgü deri bulgularına sahip olan birçok hasta bu kriterleri karĢılamamakta ve bir kısmı asla SLE‘ye dönüĢmemektedir (12).

Lupus eritematozusun deri bulgularını daha geniĢ ele almak amacıyla, günümüzde en yaygın olarak kullanılan sınıflama sistemi, Gilliam ve Sontheimer (14) tarafından geliĢtirilmiĢtir ve LE‘nin klinik ve histopatolojik özelliklerini içermektedir. Bu sınıflamada LE‘de görülen deri bulguları lupusa özgü ve lupusa özgü olmayan olmak üzere ikiye ayrılır. LE‘ye özgü deri bulguları ise üç ana kategori içinde incelenir: 1) Akut kutane LE (AKLE), 2) Subakut kutane LE ( SKLE), 3) Kronik kutane LE (KKLE) ve onun varyantı diskoid LE (DLE). LE‘ye özgü olmayan deri lezyonları ise diğer otoimmün hastalıkların seyrinde de görülebilir (Tablo 2) (20,21).

4 Epidemiyoloji

Genel popülasyonda LE insidansı yaĢ, cinsiyet, ırk, etnik köken ve coğrafi konuma bağlı olarak değiĢmektedir. ÇalıĢmalar daha çok SLE üzerinden sürmektedir. Avrupa‘da yapılan çalıĢmalarda SLE insidansı 100000 kiĢide 3.3 olarak bildirilirken bu oran Amerika‘da 100000‘de 7.6 kiĢiye kadar çıkabilmektedir (22).

Tablo 1. Amerikan Romatoloji Derneği tarafından önerilen 1982 sistemik lupus eritematozus tanı kriterleri (19)

(27-29).

DNA: Deoksiribonükleik asit; Ig: Ġmmünglobülin.

Lupus eritematozus prevelansı yaĢ, cinsiyet, ırk, etnik köken ve coğrafi konuma bağlı olarak değiĢmektedir. Hastaların sağ kalım oranlarındaki artıĢ sonucu, son yıllardaki serilerde prevelans giderek yükselmektedir (23). Tüm dünyada SLE‘nin prevelansı 100000‘de 17-48 arasındadır ve siyah ırkta, beyaz ırktan daha yüksektir (24,25). Etnik köken sadece prevelansı değil, hastalığın fenotipini de etkilemektedir. Afrika kökenli Amerikan kadınlarında nefrit,

1. Malar raĢ 2. Diskoid raĢ 3. Fotosensitivite 4. Oral ülserler 5. Artrit 6. Serozit: a)Plörit b)Perikardit 7. Renal Hastalık:

a)Proteinüri >0.5 g/24 saat ya da sürekli 3+

b)Ġdrar sedimentinde silendir; lökosit, eritrosit ya da granüler 8. Nörolojik Hastalık

a)Nöbetler

b)Psikoz (ilaçlar gibi diğer nedenler dıĢlandıktan sonra) 9. Hematolojik hastalık a)Hemolitik anemi b)Lökopeni (<4000/mL) c)Lenfopeni (<1500/mL) d)Trombositopeni (<100000/mL) 10. Ġmmünolojik hastalık

a)Nativ DNA‘ya karĢı antikor b)Anti-Smith antikoru

c)Antifosfolipid antikor pozitifliği:

1)Antikardiyolipin IgG/IgM yüksek düzeyleri 2)Lupus antikoagülan pozitifliği

d)Sifiliz testlerinin yalancı pozitifliği 11. Anti nükleer antikor pozitifliği

5 Tablo 2. Modifiye Gilliam sınıflaması (14)

KKLE: Kronik kutane lupus eritematozus; DLE: Diskoid lupus eritematozus; SKLE: Subakut kutane lupus eritematozus; AKLE: Akut kutane lupus eritematozus.

Lupus Eritematozusa Özgü Cilt Bulguları A. KKLE

1. Klasik DLE (lokalize/jeneralize) 2. Hipertrofik/verrüköz DLE

3. Lupus profundus / lupus panniküliti 4. Mukozal LE

5. LE tumidus (papülomüsinöz) 6. Chilblain/perniotik LE 7. DLE/liken plan overlap B. SKLE 1. Annüler SKLE 2. Papüloskuamöz/psoriaziform SKLE C. AKLE 1. Malar raĢ 2. Jeneralize AKLE

Lupus Eritematozusa Özgü Olmayan Cilt Bulguları A. Kutane vasküler hastalık

1. Vaskülit (lökositoklastik, ürtikeryal, palpabl purpura)

2. Vaskülopati (Degos hastalığına benzer lezyonlar/sekonder atrofi blanche) 3. Periungual telenjiyektazi 4. Livedo retikülaris 5. Tromboflebit 6. Raynoud fenomeni 7. Eritromelalji B. Nonsikatrisyel alopesi 1. Lupus saçı 2. Telogen effluvium 3. Alopesi areata C. Sklerodaktili D. Romatoid nodül E. Kalsinozis kutis

F. Lupus eritematozusa özgü büllöz lezyonlar G. Ürtiker H. Papülonodüler müsinöz İ. Kutis laksa/anetoderma J. Akantozis nigrikans K. Eritema multiforme L. Bacak ülseri M. Liken plan

6

pnömoni gibi sistemik tutulum bulguları ve diskoid lezyonlar daha sık görülürken fotosensitiviteye daha az rastlanmaktadır (26).

Hastalığın görülme sıklığını etkileyen en önemli faktör cinsiyettir. Kadınlarda erkeklerden altı kat daha fazla görülür (27). Sadece deri tutulumuyla giden hastalarda kadın erkek oranı daha düĢük bulunmakla beraber, kadın hâkimiyeti devam etmektedir (18).

Lupus eritematozus hemen her yaĢta görülebilmesine rağmen en sık doğurganlık çağındaki kadınlarda, 15-40 yaĢ arasında ortaya çıkar. Yapılan çalıĢmalar, hastalığın baĢlangıç yaĢının LE‘nin klinik ve immünolojik karekterini etkilediğini göstermektedir. Erken yaĢta baĢlayan olgularda renal tutuluma daha sık rastlanmaktadır. Geç yaĢta baĢlayan olgularda ise malar raĢ, artrit daha az görülmektedir (22).

Sistemik lupus eritematozuslu ikiz kardeĢler üzerinde Deapen ve ark. (28) tarafından yapılan genetik bir çalıĢmada, 107 ikizin konkordansı monozigotik ikizlerde %24, dizigotik ikizlerde ise %2 bulunmuĢtur. Michel ve ark.‘nın (29) 2001 yılında yaptıkları baĢka bir çalıĢmada, aile öyküsü pozitif olan SLE‘li hastalar ile aile öyküsü negatif olan sporadik SLE‘li hastalar arasında insidans açısından anlamlı bir fark bulunamamıĢtır.

Yirminci yüzyılın baĢında LE ciddi ve sıklıkla ölümcül bir hastalık olarak kabul edilirken, bu görüĢ mevcut tedaviler ile değiĢmiĢtir. Hastaların beĢ yıllık yaĢam beklentisinin %93‘ün, on yıllık yaĢam beklentisinin de %85‘in üzerinde olduğu bildirilmektedir (11).

Etiyoloji ve Patogenez

Lupus eritematozusta görülen deri ve sistemik bulgular arasında kesin bir iliĢki saptanamamıĢtır. Deri bulguları sistemik tutulumdan bağımsız olarak alevlenmekte ve yine SLE‘li hastaların bir kısmında deri bulguları eĢlik etmemektedir. Ancak uygulanan tedaviler, hem deri bulguları hem de diğer organ tutulumları üzerinde olumlu etki yarattığından, patogenezde benzerlik olduğu düĢünülmektedir (30).

Lupus eritematozusa özgü deri lezyonlarının patogenezi tam aydınlatılamamıĢtır ve SLE‘nin patogeneziyle iç içe geçmiĢtir. SLE, çevresel ve genetik faktörlerin neden olduğu immün tolerans kaybıyla giden otoimmün bir hastalıktır. Patogenezinde teorik olarak ardı sıra gelen dört basamaktan söz edilmektedir. Bu dört faz; genetik yatkınlık, otoimmünitenin indüklenmesi, otoimmünitenin ilerlemesi ve immünolojik hasar oluĢumu Ģeklinde sıralanabilir (2).

Ġlk fazda genetik bir yatkınlıktan söz edilmektedir (2). LE‘li bir hastanın ailesinde baĢka bir LE‘li olma Ģansı %10‘dur. Bu oran, genel popülasyondan 100 kat daha fazla riski

7

göstermektedir (11). SLE‘li hastalarda insan doku uygunluk antijeni (HLA) ile ilgili yapılan çalıĢmalarda klas I antijenlerinden A1-B8‘in, klas II antijenlerinden HLA-DR2-3‘ün daha sık bulunduğu gösterilmiĢtir (3). HLA klas II genleriyle bağlantılı belirli alleller anti-çift sarmal Deoksiribo Nükleik Asit (dsDNA), anti-Ro/SSA ve anti-Smith (Sm)‘ye karĢı spesifik antikorların geliĢimine sebep olmaktadır (31).

Subakut kutane LE ile HLA-B8, DR3 ve DRw52 fenotipi ve anti-Ro/SSA antikoru arasında güçlü bir iliĢkinin olduğu bilinmektedir. SKLE‘li hastalarda bu alleller aracılığıyla anti-Ro/SSA cevabında artıĢ gözlenmektedir. DLE‘li hastalarda HLA-B7, -B8, -DR2, -DR3 ve -DQA0102‘de artma, HLA-A2‘de ise azalma görülür (32).

Kompleman eksikliği (özellikle C1, C2 ve C4) lupusa yatkınlığı artırmaktadır (31). Ultraviyolenin (UV) tetiklediği apopitoz ve sonrasında artan apopitotik hücreler, kompleman sisteminde eksikliğe neden olmaktadır (30). C1q düzeyinde düĢüklük, LE benzeri fotosensitif bir erüpsiyon geliĢmesine yol açar (33). Özellikle C2 düzeyi düĢük, HLA-DR2 antijeni pozitif olan hastalarda, daha ciddi deri bulguları görülürken, sistemik tutuluma daha az rastlanır (31).

Ayrıca birçok polimorfik non-majör histokomponent kompleksi (MHC) geninin LE ile iliĢkili olduğu gösterilmiĢtir (34). Ġmmünglobülin G (IgG) Fc reseptör fonksiyonunda bozulma, interlökin-1 (IL-1)‘ e karĢı geliĢen reseptör antagonisti ve tümör nekroz faktör-α gen polimorfizmi diğer genetik bozukluklar içinde yer alır (2). Werth ve ark. (35) SKLE‘li hastalarda promoter tümör nekroz faktör-α polimorfizminde artıĢ olduğunu tespit etmiĢlerdir. Bu polimorfizmin SKLE‘li hastalarda fotosensitivite ile iliĢkili olduğu kabul edilmektedir.

Kadın cinsiyetinin baskın olması etyopatogenezde hormonal faktörlerin rol oynadığını düĢündürmektedir (31). Sistemik lupuslu hastalarda östrojenin hidroksilasyonunda artma ve 16-α-hidroksi östrona dönüĢümde hızlanma sonucu, östrojenik uyarının uzadığı bilinmektedir (3). Bu durum, B lenfosit hiperaktivitesine ve Cluster of Differentiation (CD)4/CD8 oranında artıĢa yol açmaktadır. Gebelik döneminde yüksek östrojen düzeylerine bağlı olarak LE alevlenmekte, yine gebelik sonrası prolaktin düzeyinde yükselmeye bağlı anti-DNA titresinde artıĢ görülmekte ve hormonal değiĢimler hastalığın seyrinin hızlanmasına neden olmaktadır (2).

Lupusun patogenezinin ikinci fazında otoimmünitenin indüklenmesi yer alır. Bu fazı etkileyen baĢlıca faktörler; UV, sigara, ilaçlar ve enfeksiyonlardır (2,11).

En önemli çevresel faktör UV‘dir. Erken dönemde KLE bulgularının ortaya çıkıĢında, aynı bölgenin, tekrarlayan, yüksek doz UVB maruziyeti rol oynamaktadır. Bir çalıĢmada kutanöz lezyonların oluĢumunda UVA‘nın katkısı üzerinde de durulmaktadır (2).

8

Lehmann‘nın (36) yaptığı fotoprovakasyon çalıĢmasında UV ıĢığına maruziyetin, SKLE‘li hastaların %63‘ünde, SLE‘li hastaların %60‘ında, KKLE‘li hastaların %45‘inde KLE lezyonlarını tetiklediği gösterilmiĢtir.

Ultraviyole maruziyeti sonrası keratinosit apopitozu ve yüksek dozlarda keratinosit nekrozu meydana gelir. Apopitoz sonucu ortaya çıkan otoantijenler, proinflamatuvar bir çevre oluĢturmakta ve immün toleransın azalmasına sebep olmaktadır (37). Ayrıca apopitoz sonucu hücre içinde yer alan Ro/SS-A, La/SS-B ve kalretikulin gibi otoantijenler hücre yüzeyine çıkmaktadır (38). Böylelikle UV aracılığıyla anti-Ro, anti-La, anti-Sm otoantikorların hücre yüzeyine bağlanması indüklemektedir (30). UVB aracılığıyla keratinositlerden çeĢitli sitokinler (tümör nekroz faktör-α, IL-1α, IL-6, IL-8, IL-10) ve kemokinler salınmaktadır (39,40). Bu kemokinler T hücrelerini aktive edip, çeĢitli sitokinlerin ve dentritik hücrelerden interferon-α salınıma yol açmaktadır (2). Ġnterferon-α, dentritik hücrelerde önüne geçilemeyen bir aktivasyona ve bunun sonucunda da T hücrelerinin delesyonuna neden olmaktadır (41).

Bir diğer çevresel faktör ise sigara kullanımıdır. Bir çalıĢmada sigara içeren kiĢilerde daha yüksek oranda LE geliĢtiği ve bu kiĢilerin antimalaryal tedaviye daha az yanıt verdiği bildirilmektedir (42).

Bazı ilaçlar, içerdikleri reaktif aromatik amin ve hidralazin grubu nedeniyle lupus benzeri tablo oluĢturmaktadır. Prokain amid ve hidralazin sıklıkla SLE ile iliĢkilendirilirken, tiazid grubu diüretikler, anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri, statinler, terbinafin, interferon-α, etanersept kullanımı SKLE‘ye yol açmaktadır. Bu ilaçların etki mekanizması tam bilinmemekle birlikte T hücrelerinde DNA hipometilasyonunu indüklediği ve DNA tamirinde bozukluğa yol açtığı söylenmektedir (2,11).

Enfeksiyon ajanları (özellikle virüsler) ile otoimmüniteyi iliĢkilendirilip ve lupusa sebep olabilecekleri gösterilmiĢtir. Özellikle α virüs ailesi içerisinde yer alan sindbis, rubella ve sitomegalovirüs hücre yüzeyinde Ro/SS-A otoantijenin ekspresyonunu artırmakta ve hücreyi apopitoza sürüklemektedir (2).

Genetik ve çevresel faktörlerin etkisiyle SLE‘de apopitoz mekanizmasının bozulduğu, apopitotik hücrelerin uzaklaĢtırılmasındaki yetersizliğin otoantijen yüküne katkısı olduğu ve böyle bir ortamda otoimmün cevabın kolaylaĢtığı bilinmektedir.

Apopitotik hücre fragmanlarının çeĢitli dokularda birikimi, dendritik hücrelerin apopitotik hücrelerin otoantijenlerinin geri alınımını indüklemektedir. Böylelikle dendritik hücrelerin self epitopları değiĢir ve değiĢmiĢ epitoplar T hücrelerine sunulur. Böylelikle T

9

hücreleri aktif hale gelir. LE‘nin patogenezinin üçüncü aĢaması olan otoimmünitenin ilerlemesi safhasına geçilir.

Aktive olan CD4+ T hücreleri, IL-4/6 sentezleyip B hücrelerinin aktivasyonunu sağlar (31). B hücreleri apopitotik hücre ölümünün geç safhasında salınan intrasellüler otoantijenlerle temasa geçer ve nükleer otoantijenlere karĢı spesifite kazanır. Hastalığın aktivitesi ile dolaĢan otoantikorlar arasında paralel bir iliĢki söz konusudur (43,44).

OluĢan immünkomplekslerin dokularda birikimi kompleman aktivasyonuna ve inflamatuvar cevaba neden olur. Ġmmünkomplekslerin hem oluĢum hem de temizlenmesi sırasında doku hasarı meydana gelir. Tekrarlayan hasar klinik olarak vaskülit, perikardit, plörit, kutanöz lezyonlar ve glomerülonefrit ile sonlanır. Böylelikle LE‘nin patogenezinin dördüncü aĢaması olan doku hasarı ortaya çıkar (2,43,44).

Sistemik lupus eritematozusun etyopatogenezinde yer alan dört aĢama, ġekil 1‘de özetlenmiĢtir (35).

Klinik Bulgular

Lupus eritematozusun klinik bulgularının tanınması, hastalığın hangi spektrum içinde yer aldığının değerlendirilebilmesi açısından önemlidir. KLE kliniğindeki akut, subakut ve kronik tanımlamaları, lezyonun süresi ile iliĢkili değildir; bu tanımlamalar zeminde bulunan SLE‘nin ciddiyeti konusunda bilgi verir (6).

Akut kutanöz lupus eritematozus: AKLE lokalize ve jeneralize olmak üzere iki alt forma ayrılır (45). Lokalize AKLE, klasik kelebek tarzı döküntüyü tanımlar (6). Bilateral malar bölgelerden burun üzerine uzanan eritem ve ödem görülür, nazolabial oluk korunmuĢtur ve bu görünüm ―malar eritem‖ olarak da adlandırılır (7). Malar eriteme telenjiektazi, dispigmentasyon veya epidermal atrofi eĢlik etmez, diğer yüz tutulumuyla giden erüpsiyonlardan ayrımı kolaylıkla yapılır (18). SLE‘li hastaların %20-60‘ında, SKLE‘li hastaların %15‘inde malar eritem görülür. Hastalığın erken baĢlangıcı ile iliĢkili olduğu, hastalık aktivitesiyle ve UV maruziyetiyle arttığı bilinmektedir (45,46). Malar eritem ile birlikte anti-ds DNA antikor pozitifliğine ve lupus nefritine daha sık rastlanmaktadır. Bu tip döküntüyle gelen hastalarda iç organ tutulumu araĢtırması önerilmektedir (47).

Jeneralize AKLE, yaygın makülopapüler döküntüyle baĢlar, primer olarak UV ıĢığa maruz kalan boynun V bölgesi ve ekstremitelerin ekstansör yüzleri tutulur. GeniĢ yayılım gösteren döküntü, simetrik olarak el ve ayak sırtlarını tutar. Dermatomyozitten farklı olarak

10

metakarpofalangeal, proksimal interfalangeal ve distal interfalangeal eklemlerin üzeri korunmuĢtur (45). Yapılan büyük çalıĢmalarda AKLE‘nin tüm LE‘li hastaların %20-60‘ını kapsadığı bildirilmektedir. Kadınlarda erkeklerden 4-6 kat daha fazla görüldüğü, 2. ve 3. dekatta artıĢ gösterdiği söylenmektedir (22,48).

GENETİK YATKINLIK

OTOİMMÜNİTENİN İNDÜKLENMESİ

OTOİMMÜNİTENİN İLERLEMESİ

İMMÜNOLOJİK HASAR

HLA: Ġnsan lökosit antijeni; TNF: Tümör nekroz faktör; UV: Ultraviyole; DH: Dendritik hücre. Şekil 1. Lupus eritematozusun patogenezi (35)

Lupusa özgü olmayan deri lezyonlarına aktif AKLE‘de sık rastlanır. Saçlarda difüz bir incelme, frontal saç çizgisi kenarındaki saçlarda kırılma (lupus saçı) ve oral mukoza içerisinde yüzeyel ülserasyonlar eĢlik edebilmektedir (11). Periungual eritem, tırnak yatağı eritemi (kırmızı lunula), kütikül kaybı, splinter hemorajiler ve tırnak yatağı telenjiektazileri de görülebilmektedir. Diğer romatolojik hastalıklarda, özellikle dermatomyozitte de bu bulgulara

HLA GENLERĠ

KOMPLEMAN HORMONLAR TNF

GENLERĠ

VĠRÜSLER UV IġIĞI ĠLAÇLAR

SĠGARA APOPĠTOZ DH‘YE ANTĠJEN SUNMA B HÜCRE PROLĠFERASYONU T HÜCRE PROLĠFERASYONU OTOANTĠKOR OLUġUMU SĠTOTOKSĠK T HÜCRELERĠ ĠMMÜN KOMPLEKSLER

11

rastlanmaktadır. Ancak dermatomyozitte tırnak tutulumu daha Ģiddetli olup hastalığın erken döneminde ortaya çıkmaktadır (49).

Subakut kutanöz lupus eritematozus: SKLE önceleri simetrik eritema sentrifigum, dissemine DLE, süperfisyel dissemine LE, otoimmün annüler eritem, psoriaziform LE, pitriaziform LE, makülopapüler fotosensitif LE ve lupus eritematozus giratum repens gibi değiĢik Ģekillerde isimlendirilmekteydi (9). Daha sonraları ayrı bir antite olarak kabul edilmiĢ ve SKLE terimi kullanılmaya baĢlanmıĢtır (45).

Karakteristik özellikleri içerisinde fotosensitivite, dissemine hızlı yayılım gösteren ve sikatris bırakmayan kutane lezyonlar ve sınırlı sistemik organ tutulumu yer alır. Kadın cinsiyeti baskın olmasına rağmen tam oran bilinmemektedir. BaĢlangıç yaĢı 30 ile 40 arasındadır (31).

Klinik olarak güneĢe maruz kalan omuz, boynun V bölgesi, kolların ekstansör yüzlerinde eritemli makül veya papül Ģeklinde baĢlayan lezyon, annüler veya psoriaziform/papüloskuamöz plağa dönüĢür (50). SKLE‘li hastalar fotosensitif olmalarına rağmen yüz orta hat genellikle korunur (51).

Klinik olarak iki varyantta karĢımıza çıkar. Psoriaziform/papüloskuamöz varyantta oval veya yuvarlak Ģekilli plak ve bu plağın çevresinde psoriaziform skuam bulunur. Annüler varyantta ise merkezden iyileĢme gösterip çevrede kırmızı bir sınır ve skuam bırakarak geniĢleyen daha büyük ve düz plak ortaya çıkar (31). SKLE‘de yüzeyel bir inflamatuvar infiltrat söz konusu olduğu için lezyonlarda endürasyon görülmez. Lezyon genellikle hipo/hiperpigmentasyonla iyileĢir ancak sikatris bırakmaz (18).

Atipik klinik görünümlü SKLE olguları da karĢımıza gelmektedir. Bunun en bilinen örneği plak sınırında vezikülobüllöz lezyonların görüldüğü eritema multiforme benzeri klinik tablodur. Ġlk kez 1963 yılında Rowell ve ark. (52) tarafından DLE‘li dört hastada tariflenmiĢtir. Ancak daha sonra SKLE‘nin tanımlanması, bu klinik tablonun eritema multiforme benzeri klinik ve histopatolojik özellikler göstermesi nedeniyle, çeĢitli araĢtırmacılar tarafından SKLE‘nin bir varyantı olarak kabul edilmiĢtir (53).

Subakut kutanöz lupus eritematozuslu hastaların %15-20‘sinde lokalize fasiyal AKLE geliĢir. Ancak klasik AKLE lezyonlarından daha kısa sürede ve daha az pigmentasyonla iyileĢir (11). SKLE hastalarının %19‘unda klasik DLE lezyonları geliĢebilmektedir (54). SKLE‘li hastalarda, DLE ile kıyaslandığında daha sık sistemik tutuluma rastlanır. En sık

12

görülen ekstrakutanöz semptom artrit/artraljidir (11). Hastaların %20‘sinden daha azı ise renal tutulum veya santral sinir sistemi tutulumu gösterir (50).

Subakut kutanöz lupus eritematozusda en sık görülen otoimmün hastalık Sjögren sendromudur. Bunun dıĢında romatoid artrit, Hashimato tiroiditi, herediter anjioödem ve otoimmün poliglandüler sendrom tip II eĢlik edebilmektedir (3,50). HLA DR3 ve yüksek düzeyde anti-Ro/SS-A antikor pozitifliği bulunan kiĢilerde bu risk daha yüksektir (55).

Subakut kutanöz lupus eritematozus, çeĢitli malinitelerle (meme, akciğer, mide, hepatosellüler karsinom, Hodgkin hastalığı ve malin melanom gibi) iliĢkili paraneoplastik bir sendrom olarak da kabul edilmektedir (56). Ancak bu yayınlar anektodal olduğu için yeni ortaya çıkmıĢ SKLE olgularında malinite taraması önerilmemektedir (50).

Subakut kutanöz lupus eritematozuslu hastalar, LE‘ye özgü olmayan deri bulguları ile de karĢımıza çıkar. En sık difüz alopesi, mukozit, livedo retikülaris, periungual telanjiektazi, küçük damar vasküliti, Raynaud fenomeni, kutanöz skleroz ve kırmızı lunula görülür (57).

Kronik kutanöz lupus eritematozus: KKLE kronik seyirli, baĢta yüz bölgesini etkileyen, eritemli, hiperkeratozik, diskoid görünümlü plakla seyreden ve sikartisle iyileĢen bir hastalık grubudur (31). Kadınlarda, erkeklerden üç kat daha sık görülür. Hastalık tipik olarak 20-40 yaĢ arasındaki gençleri etkiler (50).

Diskoid form KKLE‘nin en sık görülen lokalize varyantıdır. Erken dönemde keskin sınırlı, eritematöz, yapıĢık skuamlı lezyonla karakterizedir (7,58). Hastalık ilerledikçe lezyon giderek büyür, diskoid bir görünüm kazanır ve daha infiltratif hale gelir. Lezyon üzerindeki yapıĢık skuam dilate kıl folikülüne doğru ilerler. YapıĢık skuam sert bir cisimle kaldırılmaya çalıĢıldığında ağrı verir ve altta keratotik, dikensi, kıl folikülüne doğru uzanan foliküler tıkaçlar görülür. Buna çivi belirtisi denir. Lezyonlar geniĢlemeye devam ettikçe periferi eritemli, kabarık bir hal alırken merkezi daha soluk, deprese ve atrofik olur (31).

Diskoid lezyon, sıklıkla yüzü (alın, kaĢ, göz kapağı, burun, dudaklar ve kulak), boynun V bölgesini ve ekstremitelerin ekstansör yüzünü tutar. Lokalize DLE lezyonu sadece baĢ ve boyun bölgesinde görülür, jeneralize DLE lezyonu boynun alt kısmına yayılım gösterir. El içi ve ayak tabanı tutulumlarında diskoid lezyon, ağrılı ve erozivdir. DLE‘li hastaların %60‘ında saçlı deri tutulur ve 1/3‘ünde tutulum sikatrisyel alopesi ile sonuçlanır (45).

Tırnak yatağının tutulumu DLE‘de çok nadirdir. Periungual telenjiektazi ve proksimal tırnak yatağındaki eritem sistemik bulguların habercisidir. Lokalize lezyonlar tırnak distrofisine yol açabilmektedir (11).

13

Aktif DLE lezyonunda hem epidermiste hem de dermiste inflamatuvar infiltrasyon söz konusudur, bu sebeple lezyon endüre ve sert hissedilir. Diskoid lezyon skar riski taĢır, uzun süredir mevcut olan lezyonda dispigmentasyon geliĢir. Tipik olarak merkezde hipopigmentasyon ve çevrede hiperpigmentasyon görülür. Lezyonda skuamöz hücreli karsinom geliĢme riski bulunmaktadır (59).

Diskoid lupus eritematozusa eĢlik eden sistemik semptomlar arasında en sık artralji yer alır. Klasik DLE‘li hastaların %5-10‘unda SLE geliĢebilmektedir. Bu oran jeneralize diskoid lezyonu olan hastalarda daha yüksektir ve bu hastalarda SLE‘nin ciddi komplikasyonları geliĢebilmektedir (47,60).

Diskoid lupus eritematozuslu hastalarda SLE geliĢimini aĢağıdaki risk faktörlerine bağlı olarak artmaktadır: 1) Difüz nonsikatrisyel alopesi, 2) Jeneralize lenfadenopati, 3) Periungual telenjiektazi, 4) Raynaud fenomeni, 5) SKLE/AKLE deri lezyonları, 6) Vaskülit, 7) Açıklanamayan anemi, belirgin lenfopeni, sifiliz serolojik testlerinde yalancı pozitiflik, ANA ve anti DNA antikor titresinde kalıcı yükseklik, hipergamaglobulinemi, yüksek eritrosit sedimentasyon hızı, güneĢ görmeyen yerlerde lupus bant testi pozitifliği, çözünür IL-2 reseptör düzeyi yüksekliği varlığı (2).

Kronik kutanöz lupus eritematozusun farklı klinik varyantları bulunmaktadır:

a) Hipertrofik/verrüköz lupus: DLE‘li hastaların sadece %2‘sinde gözlenir (19). Normalde diskoid lezyonda varolan hiperkeratoz abartılı hale gelmiĢtir (3). Klinik olarak; verrüköz, indüre ve hiperkeratozik bir plak görülür. En sık kolların ekstansör yüzleri, sırtın üst kısmı ve yüz tutulur. Hipertrofik lupusun ayrı bir varyantı olan LE hipertrofikus et profundus, klinik olarak yüzde yerleĢen ortası sert ve krater tarzı atrofi içeren mor renkli plakların görüldüğü lezyonla karakterizedir (3,11). Hipertrofik DLE‘li hastalarda sistemik hastalık geliĢme riski nadirdir; ancak lezyonlar daha kronik seyirli ve tedaviye dirençlidir (3). Klinik tablo keratoakantom veya skuamöz hücreli karsinom ile karıĢabilmektedir (31).

b) Lupus panniküliti/lupus eritematozus profundus: KKLE‘nin ender rastlanan bir formudur. Ġnflamasyon dermisin alt kısmına ve subkutan dokuya doğru uzanır. Bu hastaların %70‘inde altta yatan pannikülit KKLE‘li deri üzerinden geliĢir. Sadece subkutan doku tutulumu olan hastalar için lupus panniküliti terimi kullanılırken, DLE ile birlikte olan pannikülit tablosunda lupus eritematozus profundus terimi kullanılmaktadır (2,61).

Klinik olarak tek veya çok sayıda, sert, subkutan nodül veya plak görülür. Derin skar, sinüs traktı eĢlik edebilir. Lezyonlar asimetrik olarak yüzü (disfigüre lipoatrofi), üst bacağı, boynu, kalçayı ve memeyi (lupus mastiti) tutar (45). Klasik DLE‘den daha fazla oranda

14

sistemik tutuluma yol açar (31). Bu hastaların %2-10‘u SLE ve diğer otoimmün hastalıklarla birliktelik gösterebilmektedir.

c) Mukozal lupus eritematozus: DLE ve diğer KKLE formları %25 oranında mukozayı tutulabilmektedir. En sık oral mukoza tutulmasına rağmen konjonktiva, nazal ve genital mukoza da etkilenebilmektedir (7).

BaĢlangıç lezyonu sıklıkla bukkal mukozada, daha az oranda damak, gingiva veya dilde, ağrısız eritemli plak Ģeklindedir. Olay kronikleĢtikçe plak, liken plana benzer bir görünüm alır. Lezyon eskidikçe merkezde atrofi veya ağrılı ülser geliĢir (2). DLE lezyonu dudağın vermillon sınırında yerleĢebilir. Kronik güneĢ hasarı sonrası difüz bir keilit görünümü ortaya çıkar (3).

Oral mukoza lezyonu ile hastalık aktivitesi arasında belirgin bir korelasyon bulunmamakla birlikte; oral ülserasyon varlığı SLE‘nin on bir kriterinden birini oluĢturmaktadır (50).

d) Lupus tumidus: LE‘nin en fotosensitif varyantı olarak bilinmektedir (45). Hastalığın erken döneminde yoğun dermal müsin birikimi görülmesi sebebiyle KKLE‘nin bir alt grubu olduğu kabul edilmektedir (3).

Klinik olarak güneĢ gören bölgelerde ürtiker benzeri eritemli, ödemli, papül ve plak görülür. Lezyon, klasik DLE lezyonundan farklı olarak, skar veya pigmentasyon bırakmadan iyileĢir (45).

Lupus tumiduslu hastaların %50‘sinin fotosensitif olduğu, %75‘inde ise UVA/B maruziyeti sonrası 1-2 hafta içerisinde yeni lezyonun ortaya çıktığı bildirilmiĢtir (31). Lupus tumidusta sistemik tutuluma hemen hiç rastlanmaz ve ANA genellikle negatiftir (45).

e) Chilblain/perniotik lupus: KKLE‘li hastalarda çok nadir görülen bir klinik tablodur. Patogenezi bilinmemekle birlikte özellikle immünolojik anormalliklerin yol açtığı hiperviskozite; soğuk, ısı değiĢimine bağlı olarak mikrovasküler sirkülasyonda bozulma suçlanmaktadır (63).

Klinik olarak hasta karĢımıza, akral bölgelerde yerleĢim gösteren, simetrik, iyi sınırlı, infiltratif morumsu renkli plakla gelir. Zamanla plak üzerinde hiperkeratoz veya ülserasyon geliĢebilir. Sıklıkla el-ayak parmak uçları, kulak, burun, diz ve dirsek tutulur.

Chilblain lupus tanısı konulabilmesi için çeĢitli tanı kriterleri belirlenmiĢtir. Majör tanı kriterleri: 1) Soğukla Ģikâyetlerde artma, 2) Histopatolojik olarak kanıtlanmıĢ LE tanısıdır. Minör tanı kriterleri ise: 1) SLE veya KLE‘nin diğer klinik özelliklerini içermesi, 2) LE

15

tedavisine pozitif cevap, 3) Kriyoglobülin ve soğuk aglütininin negatif olmasıdır. Tanı konulabilmesi için iki majör ve bir minör kritere ihtiyaç duyulmaktadır (11).

Chilblain lupuslu hastaların %20‘sinde sonradan SLE geliĢtiği, bu yüzden hastaların uzun dönem takip edilmesi gerektiği bildirilmektedir (64). Morfolojik olarak lezyonlar Jessner's lenfositik infiltrasyonuna benzemektedir ve bu sebeple bazı yazarlar bu iki hastalığın aynı hastalık olduğu görüĢünü savunmaktadırlar (65).

Lupusa özgü olmayan deri bulguları: Lupusa özgü olmayan deri bulguları diğer hastalıkların seyrinde de görülebilmektedir. Bu bulguların görülme oranı SLE‘li hastalarda daha sıktır (6).

a) Vaskülit: En sık görülen lupusa özgü olmayan deri bulgusudur. SLE‘li hastaların %20-70‘ini kapsar (11). Tüm damarları etkileyen aĢırı inflamatuvar bir cevap söz konusudur (66).

Klinikte ürtikeryal vaskülitten lökositoklastik vaskülite değiĢen formlarda karĢımıza çıkar. En sık görülen klinik bulgu, alt ekstremitelerde palpabl ve non-palpabl purpuradır. Kutane vaskülit sonucu dijital ülser ve bacak nekrozu geliĢebilir (67).

Küçük damar vaskülitine, daha çok Sjögren sendromu ile birliktelik gösteren SKLE olgularında rastlanır (66). Parmak uçlarında arteriyol ve venüllerin etkilendiği küçük gergin vaskülitik nodül görünümü ortaya çıkar, buna Osler nodülü denir. Tenar ve hipotenar bölgede eritemli, vaskülitik nodül geliĢebilir, bu nodül Janeway lekesi olarak adlandırılır (11).

Ürtikeryal vaskülit, SLE‘li hastalarda iki Ģekilde görülür. Özellikle artrit ve glomerülonefritin eĢlik ettiği; anti-ds DNA, anti-Ro/SS-A ve anti-U1RNP antikor pozitifliği ile giden form en sık karĢımıza çıkandır. Diğer tabloda ise hipokomplemantemi ve anti-C1q antikor pozitifliği görülür. Ek olarak anjioödem, göz iltihabı (üveit, episklerit vs) ve obstrüktif akciğer hastalığı eĢlik edebilir (50).

b) Livedo retikülaris: Livedo retikülaris, SLE‘li hastalarda antifosfolipid antikor pozitifliğinin göstergesi olarak kabul edilmektedir (11). Yapılan bir çalıĢmada 66 SLE hastasının %17‘sinde livedo retikülaris bulunduğu ve bu hastaların %81‘inde bu antikorun pozitif olduğu saptanmıĢtır (68). SLE‘nin eĢlik ettiği bu tabloya sekonder antifosfolipid sendromu (APS) denilmektedir (11).

Klinik olarak, hastalar karĢımıza arteriyal/venöz tromboz, trombositopeni, tekrarlayan abortus tablosu, kalp kapak hastalığı, pulmoner hipertansiyon ve serebral infarktla

16

gelebilmektedir (11). Deride livedoid patern küçük damarlarda infarkta yol açıp alt ekstremitede atrofi blanche benzeri sikatris oluĢumuna sebep olabilmektedir (11,50).

c) Raynaud fenomeni: SLE‘li hastaların %2-10‘unda görülür. Erken dönem bir bulgu değildir, hastalığın ilerlemesiyle ortaya çıkar. Ciddi olgular, küçük dijital ülser ve gangrenle gelebilmektedir. SLE hastalarında anti-U1Ribonükleoprotein (U1RNP) pozitifliği Raynaud fenomeni sıklığını artırmaktadır. SLE aktivitesi ile Raynaud fenomeni arasında herhangi bir korelasyon tespit edilememiĢtir (7,11,45).

d) Eritromelalji: Sekonder eritromelalji nedenlerinden birisi de SLE‘dir. Hastalık çok nadirdir; kesin nedeni bilinmemekle birlikte vasküler anormallikler suçlanmaktadır. Bilateral, simetrik, özellikle ayaklarda belirgin eritem ve ısı artıĢı görülür ve yanma hissi eĢlik eder (11,45).

e) Büllöz lupus eritematozus: LE hastalarda görülen büllöz lezyonlar, lupusa özgü ve özgü olmayan olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. Lupusa özgü büllöz lezyon, lupusun her üç formunda görülebilir. AKLE ve SKLE‘de ortaya çıkan büllöz lezyonlar klinik ve histopatolojik olarak toksik epidermal nekrolize benzer. DLE lezyonunun kenarında veziküler değiĢiklikler olabilir (6). Lupusa özgü olmayan büllöz değiĢiklikler için büllöz SLE terimi kullanılmaktadır (3).

Ek olarak, bazı büllöz hastalıklar da SLE‘ye eĢlik edebilmektedir. Akkiz epidermolizis büllöza akutada, geniĢ vezikülobüllöz lezyon HLA-DR2 pozitif SLE‘li hastada görülebilmektedir. Bu tip bir döküntü ―epidermolizis büllöza akuta benzeri LE‘ye özgü olmayan deri hastalığı‖ olarak tanımlanmaktadır (45). SLE‘de oluĢan bir diğer bül formasyonu ise dermatitis herpetiformise benzer, dermal papillada nötrofilik mikroabse oluĢumuyla giden ve dermoepidermal bileĢkede çeĢitli depozitlerin birikimi sonucu oluĢan tablodur.

Bunların dıĢında büllöz pemfigoid, pemfigus eritematozus ve porfiria kutanea tarda gibi hastalıkların seyri sırasında LE ile iliĢkili büllöz lezyonlar görülebilmektedir. Bu durum genetik yatkınlığa bağlı olarak otoimmün hastalıkların birlikte var olabileceğinin göstergesidir (11).

f) Alopesi: LE‘li hastalarda üç tip alopesi tanımlanmaktadır. DLE‘li hastalarda kalıcı sikatrisyel alopesi meydana gelmektedir (7). SLE‘de görülen alopesi iki formdadır. Birincisi klasik telogen effluviumdur. Hastalık aktivitesi azaldığında normal saçlar yerine gelmektedir. Ġkinci form ise lupus saçı/yünsü saç olarak bilinen, periferden ince saçların geliĢtiği bir telogen effluvium türüdür; saç çabuk kırılır ve dağınık bir görünüm oluĢur (11).

17

g) Tırnak değişiklikleri: LE‘li hastalarda tırnak değiĢimlerine de rastlanır. SLE‘li 165 hastanın 42‘sinde tırnak değiĢimi görülmüĢtür. En sık görülen bulgu onikolizdir; bunun dıĢında pitting, yatay ve dikey çizgilenme, tırnak yatağında atrofi ve telenjiektazi ortaya çıkabilir (11,50).

h) Skleroderma benzeri değişiklikler: SLE‘li hastaların anti-U1RNP antikoru pozitif olan kiĢilerinde görülür. Sklerotik değiĢikliklerin yanında Raynaud fenomeni, akciğer yetmezliği, özefajial dismotilite eĢlik edebilmektedir.

i) Pigmentasyon değişiklikleri: Kutane lupus eritematozus lezyonlarının lokalize olduğu bölgelerde hipo/hiperpigmentasyon ortaya çıkabilmektedir. Özellikle antimalaryal ilaç kullanımı pigmentasyonu tetiklemektedir (9).

Laboratuvar Bulguları

Lupus eritematozus Ģüphesiyle gelen bir hastada ilk olarak sistemik tutulum dıĢlanmalıdır. Ġyi bir anamnez ve fizik muayene sonrası, laboratuvar bulguları tanıda yardımcı olmaktadır. Hastalığın tanı ve takibinde yapılması gereken testler Tablo 3‘de basamaklar halinde gösterilmiĢ olup aĢağıda ayrıntılı bir biçimde bahsedilmiĢtir (11,66).

Akut faz anormallikleri:

a) Eritrosit sedimentasyon hızı: Eritrosit sedimentasyon hızı, immünolojik aktivite ve inflamatuvar proçes sırasında yükselen non-spesifik bir markerdır. SLE‘li hastalarda hemen her zaman yüksek saptanırken, bu oran KLE‘li hastalarda %20-56 arasındadır (11).

b) C-reaktif protein (CRP): C-reaktif protein, enfeksiyöz ve inflamatuvar hadiseler esnasında artar. SLE‘li hastaların ancak %20-30‘unda CRP yüksekliği saptanır. Bu nedenle hastalık aktivitesinin izlenmesinde yararlı değildir.

c) Hipergamaglobulinemi: SLE, kronik inflamatuvar bir hastalık olduğundan, serum globülinlerinin tamamını kapsayan genel bir artıĢ vardır (3).

Hematolojik anormallikler: SLE hastalarında %50‘nin üzerinde kronik hastalığa bağlı olarak anemi görülür. Bu oran KLE‘li hastalarda %2-27 arasında değiĢmektedir (11). SLE‘li hastaların %8‘inde hemolitik anemi görülürken, KLE‘li hastalarda hemolitik anemiye hemen hiç rastlanmaz. Lökositopeni oranı SLE‘de %50‘yi bulurken, KLE‘de bu oran %0-30 arasındadır. Trombositopeni ise SLE‘de %16 civarında görülürken, KLE‘de %2-4 arasında değiĢmektedir (68).

18

Renal anormallikler: SLE‘nin prognozunu belirleyen en önemli faktör renal tutulumdur. Lupus nefriti genellikle asemptomatiktir. Ġnflamatuvar renal hastalığın göstergesi ve fonksiyon kaybı; düzenli idrar sedimenti incelemesi ve üre, kreatinin düzeylerinin takibiyle sağlanır. Ġdrar sedimentinde görülen proteinüri, hematüri ve kanda üre, kreatinin miktarındaki artıĢ hastalık aktivitesiyle ilgili bilgi vermektedir.

Tablo 3. Lupus eritematozus tanısında kullanılan testler (66)

EKG: Elektrokardiyogram; ANA: Antinükleer antikor; Anti-dsDNA: Çift sarmal DNA antikoru; C3: Kompleman 3; C4: Kompleman 4; RF: Romatoid faktör; ENA: Ekstrakte edilebilir nükleer antijen antikorları; BT: Bilgisayarlı tomografi; MR: Magnetik rezonans; EEG: Elektroensefalografi; EMG: Elektromyografi.

Serolojik anormallikler:

a) Kompleman komponentleri: SLE‘nin aktif döneminde, artmıĢ kompleman aktivasyonuna bağlı olarak C3 ve C4 düzeyi düĢer. Ancak birçok otoimmün hastalık kompleman düĢüklüğüne yol açtığından, hastalığın tanısında değil hastalık aktivasyonunun değerlendirilmesi ve monitorizasyonunda kullanılır.

b) İmmün kompleks tayini: SLE‘li hastalarda serum immün kompleks varlığı ile hastalık aktivitesi arasında yeterli bir iliĢki bulunamamıĢtır. Standart lupus monitorizasyonunda kullanılması önerilmemektedir (69).

1. Basamak Testler: * Tam kan sayımı * EKG

* Akciğer grafisi * ANA

* Anti- dsDNA

1. Basamak Testler:

* Kas enzimleri (kreatinin fosfokinaz) * C3 ve C4 düzeyi

* Metabolik değerler * Akut faz reaktanları * Ġdrar analizi

2. Basamak Testler:

* Parsiyel tromboplastin aktivitesi * Ekokardiyografi * Kemik dansitometresi 2. Basamak Testler: * RF * El ve ayak grafileri 3. Basamak Testler: * ENA profili * Antifosfolipid paneli 4. Basamak Testler: * Görüntüleme yöntemleri (BT/MR) * EEG/EMG * Kemik taraması

19

c) Romatoid faktör: SLE‘li hastaların %15‘inde, SKLE‘li hastaların %30‘unda, DLE‘li hastalarda ise nadiren, romatoid faktör pozitifliğine rastlanır. Romatoid faktör pozitif SLE‘li hastalarda nefrit daha sık eĢlik eder ve prognozu daha ağır seyreder (2).

Lupus eritematozusun tanısında, hastalığa özgü olan ve olmayan birçok otoantikor kullanılmaktadır. Bu antikorlar hastalığın teĢhis ve takibinde önemlidir. LE‘de pozitif olan ve sistemik tutulumla iliĢkili antikorlar Tablo 4‘de gösterilmiĢtir.

Tablo 4. Otoantikor ve hastalık ilişkisi (50)

Otoantikor Hastalık Sıklık (%) Klinik İlişkisi

Anti-dsDNA

SLE 40-90 Nefrit, serozit

SKLE 2-21

DLE 0-27 SLE‘ye dönüĢ sık

Anti-Sm SLE 10-30 Nefrit

Anti-rRNP SLE 10 Psikiyatrik bozukluk

Anti-U1RNP SLE 25-40 Raynaud fenomeni, Myopati Anti-Ro/SS-A SLE 40-60 Fotosensitivite, lupus raĢı, hematolojik bulgular SKLE 70-90 Fotosensitivite DLE 60

NLE 95 Kalp bloğu

Anti-dsDNA: Çift sarmal DNA; SLE: Sistemik lupus eritematozus; SKLE: Subakut kutane lupus eritematozus; DLE: Diskoid lupus eritematozus; Anti-Sm: Anti-Smith; Anti-RNP: Anti-ribonükleoprotein.

Antinükleer antikor: LE‘li hastaların tanısında en sık kullanılan test ANA‘dır. AKLE‘li hastalarda %95‘in üzerinde, 1:160 titrede ANA pozitifliği saptanır. Bu oran SKLE‘de %70-80 arasında, DLE‘de %10‘dan azdır (67). ANA pozitifliği normal sağlıklı popülasyonda %10‘u bulmaktadır. ANA, kronik kutane hastalıkta, APS‘de, uzun süre sistemik steroid veya diğer immünsüpresif tedavi alanlarda negatifleĢir (66). Görüldüğü üzere ANA, LE‘li hastalarda en sensitif test olmasına rağmen, spesifitesi düĢüktür.

Antinükleer antikor terimi, hücrenin nükleus veya sitoplazmasında yer alan nükleik asit ya da RNP‘ye karĢı geliĢen otoantikoru tanımlamak için kullanılır. (70). ANA, ilk kez

20

1957 yılında Friou (71) tarafından immünfloresan yöntemiyle bulunmuĢtur. Daha sonra yapılan çalıĢmalarda kliniğe spesifik otoantikorlar geliĢtirilmiĢtir (72,73). Lerner ve Steitz (74) 1979 yılında ANA‘yı immündifüzyon ve Western blott yöntemiyle tespit etmiĢtir. Böylelikle SLE tanısı daha kolay konulabilir hale gelmiĢtir.

Günümüzde ANA, indirekt immünfloresan ve ELĠSA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay) testi ile saptanır. Ancak ELĠSA testinin sensitivitesi düĢük olduğu için indirekt immünfloresan tercih edilmektedir. Bu testte substrat olarak insan epitelyum hücre dizisi (Hep-2) kullanılmaktadır. Substratın dondurulmuĢ kesiti önce hasta serumu, ikinci aĢamada floresan ile iĢaretlenmiĢ gamaglobülin ile muamele edilir. Ġmmünfloresan mikroskobunda incelenerek hücrenin çeĢitli bölgelerine bağlanan otoantikorlar gösterilir. ANA‘nın titrasyon tayini de indirekt immünfloresan ve ELĠSA yöntemiyle mümkündür, 1/80 ve üzerindeki titrasyonlardaki pozitiflik önemli kabul edilmektedir (70,75).

Antinükleer antikor immünfloresan yöntemiyle dört ayrı paternde boyanır:

a) Benekli patern: En sık görülen, en az spesifik olan paterndir. Ekstrakte edilebilir nükleer antijen antikorları (ENA) içerisinde yer alan anti-RNP, anti-Sm, anti-Ro/SS-A ve anti-La/SS-B antikorları bu paternde görülür (58).

Sistemik lupus eritematozusta anti-RNP antikoru spesifik değildir. Yüksek titrede, mikst konnektif doku hastalığı için tanı kriterleri arasında yer alır. Diğer bir otoantikor olan anti-U1RNP antikoru SLE'de %25-40 oranında pozitif görülmekte; bu antikorların pozitif bulunduğu olgularda Raynaud fenomeni ve myopati insidansı yükselmektedir. Nörolojik ve psikiyatrik değiĢikliklerle iliĢkili anti-rRNP antikoru ise SLE‘de %10 oranında pozitif bulunur (31).

Sistemik lupus eritematozus için oldukça spesifik olan anti-Sm antikoru, tanı kriterleri içerisinde yer alır ve pozitifliği ciddi anlamda renal ve santral sinir sistemi tutulumunu gösterir. antikoru içeren tüm serumlar anti-RNP antikoru da içerir; ancak bunun tam tersi doğru değildir (3,31).

Sistemik lupus eritematozuslu hastaların %40-60‘ında anti-Ro/SS-A ve anti-La/SS-B antikorları pozitif bulunur ve ciddi organ tutulumu olmayan orta düzeyde bir SLE formunu yansıtır. Her iki antikor pozitifliği ile birlikte fotosensitivite ve lupus raĢı insidansında artmaktadır. Bu antikorlar gebelik döneminde önem taĢır. Plesantadan geçip neonatal LE‘ye yol açabilmektedir (31).

21

Antinükleer antikor negatif SLE'de en sık bulunan antikor anti-Ro/SS-A‘dur. Geç yaĢlarda ortaya çıkan SLE'nin; anti-Ro/SS-A antikor ve HLA-DR3 fenotip pozitifliği, akciğer tutulumu ve psikiyatrik bulgularla iliĢkisi daha fazladır (76).

Subakut kutane lupuslu hastalarda anti-Ro/SS-A ve anti-La/SS-B antikor pozitifliklerine daha sık rastlanır. Anti-Ro/SS-A antikor pozitifliği %70-90 arasında, anti-La/SS-B antikor pozitifliği ise %30-50 arasındadır (2).

b) Periferik kenar paterni: SLE için oldukça spesifiktir. Anti-DNA antikorları bu paternde görülür (77). DNA yapısı nükleus içinde tek sarmal veya dsDNA Ģeklinde bulunur. SLE‘de anti-dsDNA antikor pozitifliği %40-90 arasındadır (3). Anti-dsDNA antikor pozitifliğinin, hastalık alevlenmesi ve bazı spesifik organ tutulumuyla iliĢkili olabileceğini, bunun aksine bu korelasyonun düĢük olduğunu gösteren çalıĢmalar mevcuttur (26).

Subakut kutane lupusda anti-dsDNA antikor pozitifliği %2-21, DLE‘de %27‘dir. Anti-dsDNA antikorları pozitif olan DLE'li olgularda SLE geliĢme riski daha yüksektir (76).

c) Homojen patern: Anti-histon antikorları bu paternde boyanır. SLE‘li hastalarının %70‘inde pozitiflik gösterir. Ġdiyopatik veya ilacın indüklediği LE‘li hastalarda pozitif saptanır.

d) Nükleolar patern: Anti-ribozomal antikorlar bu paternde görülür. SLE‘li hastaların %10‘nunda pozitiftir. Anti-ribozomal antikorlar fosfoproteinlere karĢı (P0-P1-P2) antikor geliĢtirmektedir. Anti-P otoantikor pozitifliği, psikiyatrik hastalığın göstergesidir (3,58).

Antifosfolipid antikor: Antikardiyolipin antikoru ve lupus antikoagülanı olmak üzere iki çeĢittir. SLE'li hastaların %40-60'ında yüksek titrasyonda pozitiftir. Hastaların %30'u lupus antikoagülan aktivitesi gösterir. Antifosfolipid antikoru pozitif SLE'li olguların yaklaĢık yarısında sekonder APS ortaya çıkar. Antifosfolipid antikoru bulunan SLE'li hastalarda anti-dsDNA antikor pozitifliği daha sıktır. Ġlaca bağlı LE'de bu antikor %75 oranında pozitif bulunur (78).

Histopatoloji

Histopatolojik incelemenin amacı, kutane LE tanısı koymaktır. LE‘nin alt tiplendirmelerinde daha az önemlidir ve genellikle histopatoloji yeterli değildir (18).

Lupusa özgü deri lezyonlarının genel histopatolojik özellikleri içerisinde hiperkeratoz, epidermal atrofi, vakuoler bazal hücre dejenerasyonu, bazal membran kalınlaĢması, dermal

22

ödem, dermal müsin birikimi ve dermiste perivasküler ve periadneksiyel mononükleer hücre infiltrasyonu yer alır. LE‘nin alt tiplerinin histopatolojik özellikleri aĢağıdaki gibidir:

a) AKLE‘de görülen histopatolojik değiĢiklikler SKLE ve DLE‘den daha az belirgindir (2). Histopatolojik bulgular arasında nadir keratinosit hasarı, üst dermiste ödem ve lenfositik infiltrasyon, konnektif dokuda fibrinoid depozitlerin varlığı ve eritrosit ekstravazasyonu yer alır. Ġlerleyen lezyonlarda belirgin bir keratinosit hasarı oluĢur. Bu hasar sonucunda keratinositlerin etrafında vakuoler bölgeler görülür ve buna likefaksiyon dejenerasyonu denir (18).

b) SKLE‘de en belirgin histopatolojik bulgusu likenoid dermatite eĢlik eden, bazal tabakada vakuoler dejenerasyonun görüldüğü interfaz dermatitidir. Epidermiste keratinosit hasarı ve epidermal atrofi görülür. DLE‘den farklı olarak SKLE‘de hiperkeratoza, bazal membran kalınlaĢmasına, perifolliküler infiltrata, foliküler tıkaca, derin dermal infiltrasyona ve skar oluĢumuna ya az rastlanır ya da bunlar hiç görülmez (79).

c) Klasik DLE‘de epidermis, dermis ve kıl folikülleri etkilenir; subkutan doku korunur. Karakteristik mikroskopik görünüm; hiperkeratozla seyderen foliküler tıkaç, epidermiste incelme, bazal tabakada likefaksiyon dejenerasyonudur. Ġlave olarak bazal tabaka ve epitelyum içerisinde dağınık halde apopitotik keratinositler (Civatte body) bulunur. Dermiste kıl foliküllerinin etrafında yoğun inflamatuvar hücre infiltrasyonu görülür (11).

Müsin birikimi, kutanöz lupus için önemli bir belirteçtir. Müsin, kollajen lifler arasında küçük depozitler halinde dermal papillada birikir; kollajen ve elastik lifler, birikime bağlı olarak hasarlanır (31).

Kronik kutanöz lupus eritematozusun alt tiplerinde histopatolojik bulgular farklıdır. Hipertrofik LE‘de, klasik DLE‘nin histopatolojik bulgularının yanında belirgin epidermal akantoz ve hiperkeratoz mevcuttur (2,31). Lupus pannikülitinde LE‘de görülen klasik epidermal ve dermal değiĢikliklere rastlanmaz. Subkutan dokuda lobuler lenfohistiyositik bir pannikülit ortaya çıkar (11). Lupus pernioda klasik LE bulgularına ilaveten dermal damarların lamina densa tabakasında yoğun fibrin birikimine rastlanır (2). Mukozal DLE lezyonlarının histopatolojisi, kıl foliküllerinin ve stratum korneumun bulunmaması dıĢında DLE‘ye benzemektedir (80).

İmmünhistoloji

Deride biriken immünreaktanların incelenmesinde direkt immünfloresan yöntemi kullanılır. Bu yöntem, rutin histopatolojik incelemenin yerini tutmamakla birlikte, diğer bulguların yetersiz kaldığı durumlarda tanıya yardımcı olmaktadır (18).

23

Lupus bant testi (LBT) ilk kez 1969 yılında Burnham ve Fine (17) tarafından kullanılmıĢtır. LE‘li hastaların lezyonlu ve lezyonsuz derisinden alınan biyopsilerde dermoepidermal bileĢkede sıklıkla IgG ve C3, daha az oranda da IgM ve IgA‘nın granüler veya lineer tarzda bant Ģeklinde birikimi direkt immünfloresan yöntemiyle gösterilmiĢtir. Bu birikim Ģekli LBT olarak adlandırılmaktadır (81). Günümüzde bu test yapılırken lezyonlu ve lezyonsuz deriden örnek alınmaktadır. Bu terim, her iki uygulama için de kullanıldığından karıĢıklığa yol açmamak için incelenen materyalin nereden alındığı belirtilmelidir (45,82).

Akut kutanöz lupus eritematozusta lezyonal LBT, %60-100 oranında pozitiftir. Ancak sağlıklı bireylerin güneĢ gören bölgelerinde ve çeĢitli inflamatuvar deri hastalıklarında (rozasea gibi) pozitif bulunması testin değerini düĢürmektedir. Lezyonel LBT‘nin negatif gelmesi AKLE‘yi dıĢlamamaktadır. GüneĢ görmeyen, lezyonsuz deriden yapılan LBT pozitifliği güçlü bir Ģekilde SLE ile iliĢkilidir (45).

Subakut kutanöz lupus eritematozusta lezyonal LBT %60 oranında pozitiftir. Epidermal bazal keratinositlerin etrafında tozu andırır Ģekilde IgG depolanır. Bu görünüm keratinositlere bağlanmıĢ anti-Ro/SSA otoantikorlarının varlığını göstermektedir (2). SKLE‘de güneĢ görmeyen, lezyonsuz deriden yapılan LBT çoğunlukla negatiftir (31). KKLE‘de ise lezyonal LBT baĢ-boyun bölgesinde %80, gövdede %20 pozitiftir (2).

Lezyonlar eskidikçe pozitiflik oranı da buna paralel olarak artmakta ve immünreaktan birikimi dermoepidermal bileĢkeden üst dermal kollajen yapısına ve lamina densa üzerine yayılmaktadır. Lupus pannikülitinde birikim, derin dermis ve subkutiste olmaktadır (2,82).

Ayırıcı Tanı

Lupus eritematozusun ayırıcı tanısına giren hastalıklar Tablo 5‘de özetlenmiĢtir (2).

Tedavi

Lupus eritematozus tedavisinin ilk basamağını, altta yatan SLE aktivitesinin ekarte edilmesi oluĢturur. Tedavideki amaç, hastaların görünümünde değiĢikliğe yol açan atrofi, skar, dispigmentasyon gibi geri dönüĢümsüz değiĢiklikleri engellemektir (2). Lupus eritematozus tedavisi sistemik ve topikal olmak üzere ikiye ayrılır.

Topikal Tedavi

LE‘li hastalarda UV‘den korunma çok önemli olup bunun için Ģu önlemlere dikkat etmelidirler: GüneĢten koruyucuların faktörü (SPF), 30 ve üzeri olmalı, hem UVA hem de UVB filtreleri içermelidir. GüneĢten koruyucular kapalı havalar dâhil tüm yıl boyunca

24

uygulanmalıdır. Fotosensitiviteyi artıran ilaçlardan [antibiyotikler (tetrasiklin, sülfonamid), antiinflamatuvarlar ve östrojen içeren hormon preparatları] uzak durulmalıdır (7).

Topikal kortikosteroid tedavisi LE‘de ana tedaviyi oluĢturur (11). Kortikosteroid tedavisi, erken dönem lezyona, yani skar oluĢmadan önce etkilidir. Yüksek potensli kortikosteroidlerin günde iki kez ve aralıklı kullanımı tavsiye edilmektedir (2,31,83). DLE‘nin yüz lezyonlarında, yüksek potensli kortikosteroid tedavisi önerilmemektedir (31).

Sistemik Tedavi

Lupus eritematozus tedavisinde kullanılan ajanlar Tablo 6‘da özetlenmiĢtir (2,18,83-101). Bunlar içerisinde en önemli yeri antimalaryaller almaktadır ve bunlar tüm LE tiplerinde kullanılmaktadır. Erken ve orta düzeyde, sistemik tutulumu olmayan ve yüksek doz steroid tedavisine verilemeyen AKLE hastalarında kullanılır. Sistemik tutulumu olanlarda monoterapi yetersizdir. Antimalaryal ilaç kullanımı remisyon süresini uzatıp atakları önler (88). SKLE‘de antimalaryal ilaçların etkinliğinin %75 civarında olduğu bilinmektedir (86). KKLE‘de ise antimalaryal ilaçlar Ģu durumda tercih edilir: 1) Topikal tedaviye yanıtsız veya topikal tedaviye rağmen sık relaps görülüyorsa, 2) Lezyonlar görüntü bozukluğu veya sakatlığa yol açıyorsa, 3) Topikal tedavi kullanılamayacak kadar geniĢ lezyonlar mevcutsa. Antimalaryal ilaçlar DLE‘nin inflamatuvar lezyonlarına etkilidir. Tedavi baĢladıktan iki hafta sonra eritem azalırken tam yanıt için 4-6 hafta kadar beklenmelidir (84).

Antimalaryal ilaçlar yarım yüzyıldan beri LE tedavisinde kullanılmaktadır ve sistemik tedavide altın standart olarak bilinir (11). Kinakrin ilk kullanılan antimalaryaldir ve 1940-1961 yılları arasında 771 DLE‘li hasta üzerinde, geniĢ seri bir çalıĢma Ģeklinde denenerek %73-85 arasında değiĢen oranlarda iyileĢme sağlanmıĢtır (89). Klorokin ve hidroksiklorokinin 1960‘larda kullanılmaya baĢlanması ve daha güvenli yan etki profili nedeniyle kinakrin kullanımı giderek azalmıĢtır (84). Hidroksiklorokin en sık kullanılan antimalaryal ilaçtır (11).

Antimalaryal ilaçların etki mekanizması tam bilinmemektedir. Fotokoruma, lizozomal stabilizasyon, antijen sunumunu baskılamak, prostaglandin ve sitokin sentezini inhibe etmek, B ve dendritik hücre aktivasyonunu sınırlamak gibi antiinflamatuvar ve immünsüpresif etkileri bulunmaktadır (90). Antimalaryal ilaçlar, yağlı yemeklerle birlikte alındıktan sonra biyoyararlanımı yüksektir. Özellikle melaninden zengin retina ve deride birikmektedir. Yarılanma ömrü 40-50 gün arasındadır ve %40-70‘i böbreklerden atılmaktadır (81).

25 Tablo 5. Lupus eritematozusta ayırıcı tanı (2)

Lupus Eritematozus Tipleri

En Sık Karışan Hastalıklar Göz Önünde Tutulması

Gereken Hastalıklar Mutlaka Dışlanması Gereken Hastalıklar AKLE * Lokalize form - Akne rozasea - Dermatomyozit * Jeneralize form - Ġlaç reaksiyonu - Viral ekzantemler * Lokalize form - Seboreik dermatit - Polimorf ıĢık erüpsiyonu - Fotoallerjik kontakt dermatit * Jeneralize form - Dermatomyozit * Jeneralize form - Toksik epidermal nekroliz SKLE * Papüloskuamöz form - Fotosensitif psoriazis * Annüler form

- Eritema annüler santrifüj - Granülom anülare

* Papüloskuamöz form - Fotoallerjik/Foto likenoid ilaç erüpsiyonu

* Annüler form

- Eritema giratum reprens

DLE * Erken DLE/LT - Polimorf ıĢık erüpsiyonu - Akne * Klasik DLE/hipertrofik DLE

- Skuamöz hücreli karsinom - Aktinik keratoz - Keratoakantom * Lupus panniküliti - Morfea profundus * Erken DLE/LT - Granülom fasiyale - Sarkoidoz

- Jessner‘in benin lenfositik infiltrasyonu - Psödolenfoma - Lupus vulgaris - Ürtiker/Ürtikeryal vaskülit * Klasik DLE/hipertrofik DLE - Prurigo nodülaris - Hipertrofik liken plan * Lupus panniküliti - Subkutan sarkoidoz

- Travmatik/ Eozinofilik fasiit

- Tinea inkognito * Lupus panniküliti - Ġnfeksiyöz

pannikülit - Kalsiflaksi

AKLE: Akut kutane lupus eritematozus; SKLE: Subakut kutane lupus eritematozus; DLE: Diskoid lupus eritematozus; LT: Lupus tumidus.

26 Tablo 6. Lupus eritematozus tedavisi (2,18,83-101)

Topikal Tedavi

 GüneĢten koruyucu

 Topikal kortikosteroidler

 Ġntralezyonel kortikosteroid

 Topikal kalsinörin inhibitörleri (takrolimus ve pimekrolimus)

 Topikal retinoidler (tazaroten ve tretinoin) Sistemik Tedavi

 Antimalaryal ilaçlar

 Sistemik kortikosteroidler (0.5-1 mg/kg/gün)

 Retinoidler (isotretionin 0.2-0.5 mg/kg/gün, asitretin 10-50 mg/gün)

 Dapson (50-150 mg/gün)  Talidomid (100-200 mg/gün)  Ġntravenöz immünglobülin  Altın  Metotreksat (10-25 mg/hafta)  Mikofenolat mofetil (2 g/gün)  Azatioprin (1.5-2 mg/kg/gün)

 Diğer: Anti-CD4, CD40 ligand monoklonal antikoru, interferon-alfa, leflunomid ve biyolojik ajanlar (etanersept, efalizumab ve ritüksimab)

Antimalaryal ilaçlardan hidroksiklorokin ile tedaviye 400 mg/gün dozunda baĢlanır, optimal kan düzeyine ulaĢılması için 6-8 hafta gereklidir. Yeterli cevaba ulaĢıldığında, doz azaltılıp 200 mg/gün‘e kadar inilir. Eğer 8-12 hafta sonra yeterli cevap alınamazsa diğer bir antimalaryal olan kinakrin 100 mg/gün dozunda tedaviye eklenebilir. Ancak günümüzde kinakrine, sadece Amerika BirleĢik Devletleri‘nde bazı özel marketlerde ulaĢılabilmektedir. Eğer 4-6 haftalık hidroksiklorokin ve kinakrin kombine tedavisinden yeterli cevap alınamazsa, o zaman hidroksiklorokin yerine diğer antimalaryal ilaç olan klorokine geçilir. Klorokin 250-500 mg/gün dozunda verilir. Hidroksiklorokin ve klorokin, retinal toksisite yapıcı etkileri nedeniyle kombine olarak kullanılmamalıdır (2,91). Antimalaryal tedavinin etkinliğinin geç baĢlaması nedeniyle baĢlangıçta topikal veya intralezyonel kortikosteroid tedavi kombinasyonu önerilmektedir (11).

27

Birçok yazar, hidroksiklorokinin klorokinden daha az yan etkiye sahip ancak daha az efektif olduğunu kabul etmektedir (92). Klorokinin etkisinin daha kısa sürede baĢlaması nedeniyle; Avrupa‘da hâlâ klorokin, hidroksiklorokine tercih edilmektedir (2).

Kinakrinin yan etkisi diğerlerinden daha fazladır. En sık baĢağrısı, gastrointestinal sistem intoleransı, mukozal ve kutanöz renk değiĢimine yol açar ve ilaç kesilmesiyle birlikte bu etkiler ortadan kalkar (19). Standart dozlarda hidroksiklorokin ve klorokinin en sık görülen yan etkisi bulantı, abdominal kramp ve uykusuzluktur. Yüksek dozlarda psikoz, grand mal nöbet, nöro-myopati ve kardiyak aritmi nadir olarak görülebilmektedir. Tüm antimalaryal ilaçlar, kemik iliğinin baskılanmasına ve aplastik anemi geliĢimine yol açabilmektedir. Bu durumda tedavinin kesilmesi önerilir. Günümüzde standart tedavi dozlarının belirlenmesi nedeniyle bu tip yan etkiler nadir olarak görülmektedir (2,93).

En ciddi yan etki ise irreversibl retinopatidir. Klorokin için 4 mg/kg/gün ve hidroksiklorokin için 6.5 mg/kg/gün üzerindeki dozlarda bu risk artmaktadır. Bu sebeple ideal dozun, kilo hesabı yapılarak verilmesi önerilir. Uzun süre antimalaryal ilaç kullanımının değil, standart dozların üzerinde kullanımının retinopatiye yol açtığı gösterilmiĢtir (94).

Antimalaryal ilaç baĢlanması planlanan her hastadan tedavinin baĢında göz muayenes,i tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri istenmeli, her 3-6 ayda bir tekrar edilmelidir (11).

YAŞAM KALİTESİ

Uzun yıllar sağlıklılığın geleneksel değerlendirilmesinde ya da sağlığın ölçümünde morbidite, mortalite ve beklenen yaĢam süresi gibi niceliksel kavramlar esas alınmıĢtır. Bu terimler fizyolojik veya ruhsal bir hasarın ya da iĢlev bozukluğun yalnızca bireyin kendisinde nesnel olarak saptanan etkisini açıklamaya yöneliktir.

Son yıllarda bu yaklaĢımın sağlıklılığın değerlendirilmesi ve ölçümünde yeterli olmadığı düĢüncesi ortaya çıkmıĢtır. Bu düĢünceyle, hastayı daha bütüncül olarak ele alma; fiziksel, ruhsal ve sosyal açıdan iyilik durumunu ölçme giriĢiminin bir sonucu olarak YK kavramı ortaya çıkmıĢtır (102).

Tanım

YaĢam kalitesi kavramı farklı Ģekillerde tanımlanabilmektedir. En basit ifadeyle, hasta gözüyle hastalık yaĢantısının görünümüdür (103). Dünya Sağlık Örgütü tanımı ―kiĢinin

28

yaĢadığı kültür ve değer sistemleri çerçevesinde amaçları, beklentileri, standartları ve ilgileri ile iliĢkili olarak yaĢamdaki pozisyonunu algılayıĢ biçimi‖ Ģeklindedir (104).

Tarihçe

Sağlık alanı çalıĢmalarıyla YK‘nın birleĢtirilmesi ve ―sağlıkla iliĢkili YK‖ kavramına, ilk kez Dünya Sağlık Örgütü Anayasasında (1948) rastlanmaktadır (105). Sağlık durumunun değerlendirilmesinde kullanılan ilk ölçek 1947 yılında önerilen Karnofsky Performans Ölçeği‘dir (106). Dermatolojik hastalıklarda kullanılan ilk YK ölçeği ise 1970 yılında Whitmore tarafından geliĢtirilen ve 21 sorudan oluĢan standart bir testtir (107).

Yukarıda söz edilen çalıĢmalar, sonraki YK araĢtırmalarının temelini oluĢturmaktadır. Üretilen kuramsal modeller doğrultusunda çok sayıda yeni araĢtırma ölçeği geliĢtirilmeye devam edilmektedir (108).

Yaşam Kalitesinin Bileşenleri

YaĢam kalitesinin dört temel bileĢeni bulunmaktadır. Bunlar ruhsal sağlık, sosyal iĢlevsellik, fiziksel durum ve hastalık/tedavi ile iliĢkili belirti ya da bulgulardır.

Ruhsal sağlık alanı üç temel öğeden oluĢmaktadır. Bunlardan ilki olumlu duygulardır. Kendi durumundan hoĢnut olması, doyum sağlaması, kendi durumunu beğenmesi ve benimsemesi bunlar arasında sayılabilir. Ġkinci öğesi olumsuz duygulardır. Olumsuz duygular arasında suçluluk, ümitsizlik, karamsarlık, öfke, üzüntü ve kaygı sayılabilir. Üçüncü öğe ise biliĢsel yapılardır ve hastanın düĢünce ve yargılarını kapsamaktadır. Sonuç olarak bunların bir karıĢımı halinde kiĢinin duygusal iĢlevselliği oluĢur.

Sosyal alan hastanın kiĢilerarası iliĢkilerine ve sosyal destek sistemlerine dayanmaktadır. Fiziksel alanda asıl dikkate alınan kavram fiziksel iĢlevselliktir. Fiziksel iĢlevsellikte bireyin hastalıkla birlikte fiziksel hareketliliği, ne yapıp ne yapamadığı, gündelik iĢlerini yürütebilme yetisi, çalıĢabilme gücü bulunmaktadır.

Hastalığın kendisinin ya da tedavisinin yarattığı belirti ve bulgulardan en iyi bilineni ağrıdır. Ayrıca hastalığın yol açtığı yorgunluk ya da bitkinlik, uyku ve iĢtah düzensizliği diğer genel sağlık sorunları arasında yer alır (104,109).

Dermatolojide Yaşam Kalitesi ve Değerlendirilmesi

Deri hastalıkları diğer organ hastalıklarından farklı olarak çoğu zaman yaĢamı tehdit etmemesine rağmen, kiĢinin görünüĢünü dolayısıyla da psikososyal durumunu, kiĢisel iliĢkilerini ve genel aktivitelerini olumsuz yönde etkileyebilmektedir. Bu nedenle hastalıkların