‹ntraoküler Yerleflimli Non-Hodgkin Lenfoma, Bir
Olgu Raporu ve Literatürün Gözden Geçirilmesi
*Dr. Serdar SÜRENKÖK, *Dr. Kaan OYSUL, *Dr. Murat BEYZADEO⁄LU, **Dr. Ahmet ÖZET*Gülhane Askeri T›p Akademisi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›, Ankara, Türkiye **Gülhane Askeri T›p Akademisi T›bbi Onkoloji Anabilim Dal›, Ankara, Türkiye
ÖZET
‹ntraoküler non-hodgkin lenfoma mali¤n lenfoid hücrelerin retina, vitreus korpusu veya optik sinir bafl›n› invaze etti¤i bir primer merkezi sinir sistemi lenfomas›d›r. Genellikle büyük B- hücreli non-hodgkin lenfomad›r. ‹ntaokü-ler lenfoma tipik olarak kortikosteroid tedavisine yan›t vermeyen bir uveitis olarak prezante olur. Tan›s›nda sereb-rospinal s›v›, vitreus veya koryoretinal biyopsi materyallerinde mali¤n hücrelerin patolojik de¤erlendirilmesi kul-lan›l›r. Optimal tedavisi henüz belirlenmemifltir. Genellikle sistemik kemoterapi ve radyoterapinin kombinasyonu ile tedavi edilir. Bu makalede 68 yafl›nda intraoküler yerleflimli bir non-hodgkin lenfoma olgusu, tan› ve tedavi afla-malar› de¤erlendirilerek ilgili literatür gözden geçirilmifltir.
SUMMARY
Intraocular non-hodgkin lymphoma is a primary central nervous system lymphoma where malignant lymphoid cells invade the retina, vitreal body or optic nerve head. It’s usually a large B-cell non-hodgkin lymphoma typi-cally presenting as an uveitis unresponsive to corticosteroid therapy. Pathologic confirmation of malignant cells in the specimens of cerebrospinal fluid, vitreus or chorioretinal biopsies is required in the diagnosis. The optimal the-rapy hasn’t yet been determined. Systemic chemothethe-rapy and radiothethe-rapy combination is generally used in its treatment. In this article, a 68-year-old female patient with intraocular non-hodgkin lymphoma is presented with management and related literature review.
G‹R‹fi
‹ntraoküler lenfomalar ender görülüp primer santral sinir sinir sistemi lenfomalar›n›n % 5 ile % 20’sini oluflturmaktad›r(1,2). ‹ntraoküler lenfomal›
olgular›n ço¤unda, di¤er santral sinir sistemi lez-yonlar› da efllik etmekte olup, olgular›n % 80’inde bilateral göz tutulumu mevcuttur(3,4,5). ‹ntraoküler
lenfomalar genellikle serebral semptomlar›n aylar ya da y›llar ile ortaya ç›kmas›ndan önce, görme kalitesinde veya görme alan›nda kay›p ile birlikte topikal ya da sistemik kortikosteroidlere dirençli non spesifik uveitis semptomlar› ile ortaya ç›kar
(5,6,7). Primer santral sinir sistemi lenfomalar›n›n
evreleme çal›flmalar› s›ras›nda indirekt oftalmos-kopi ve oftalmik ultrasonografi ile olgular›n % 5’inden az›nda asemptomatik oküler lokalizas-yonlu lezyonlar ile karfl›lafl›labilmektedir(8,9).
‹ntraoküler lenfomalar için optimal tedavi hala tart›flmal›d›r. Sadece radyoterapi uygulanm›fl semptomatik olgular›n tümünde daha sonra erken dönemde santral sinir sistemi progresyonu gelifl-mifl ve ölümle sonuçlanm›flt›r(10,11). Kemoterapi
uygulanan az say›da olgu raporu ile küçük retros-pektif serilerde umut verici sonuçlar elde edilmifl-tir(2,10,12,13,14). Bu nedenle primer santral sinir
sis-temi lenfomas›nda de¤iflik stratejilerin de¤erlendi-rildi¤i çal›flmalar yap›lm›flt›r(3,15). ‹ntraoküler
far-makokineti¤e ba¤l› kemoterapinin etkinli¤i iyi an-lafl›lamam›flt›r(16).
Olgumuz intraoküler büyük B-hücreli, lenfosi-tik tip Hodgkin d›fl› lenfoma tan›s› konan 68 yafl›n-da bayan hastad›r. Amac›m›z bu olguyla birlikte intraoküler non-hodgkin lenfomal› hastalarda uy-gulanan tedavi metodlar›n› literatür bilgileri ›fl›¤› alt›nda gözden geçirmektir.
OLGU SUNUMU
68 yafl›nda bayan olgu 2002 A¤ustos ay›nda sa¤ gözünde görme kayb› yak›nmas› ile GATA Göz Hastal›klar› Klini¤ine baflvurmufltur. Olgunun yap›lan oftalmolojik muayenesinde sa¤ gözde op-tik sinir bafl›nda ödem ve infiltrasyon ile vitreusta (++) hücre saptanm›flt›r (Resim1). Di¤er sistem muayenelerinde herhangi bir patolojik bulguya rastlanmam›flt›r. Beyin MRG, bat›n ultrasonografi-si, meme, bat›n, pelvik ultrasonografileri, mam-mografi ve periferik yayma ile yap›lan sistemik de-¤erlendirmelerde herhangi bir patoloji saptanma-m›flt›r. Hodgkin d›fl› lenfoma ön tan›s› ile hastaya vitreal biyopsi uygulanm›fl ancak patoloji sonucu asellüler örnek olarak rapor edilmifltir. Daha
son-ra hastaya vitrektomi opeson-rasyonu uygulanm›fl an-cak mali¤nite saptanmam›flt›r. Daha sonra yap›lan ince kesitli orbital manyetik rezonans görüntüle-me (MRG) incelegörüntüle-mesinde sa¤ gözde optik sinirin sa¤ globa girifl yerinde duvar kal›nl›¤›nda art›fl saptanm›flt›r (Resim 2). Kontrast madde uygulan-d›ktan sonra hafif derecede kontrast tutulumu gö-rülmüfltür. Bunun üzerine hastan›n onay› al›narak 01/10/2002 tarihinde retinal biyopsi operasyonu uygulanm›flt›r. ‹mmünohistokimyasal yöntemlerin kullan›ld›¤› de¤erlendirilmelerde B-hücreli, büyük hücreli lenfositik tip Hodgkin d›fl› lenfoma tan›s› konmufltur (Resim 3). Bu bulgularla Kas›m 2002’ de Radyasyon Onkolojisi Klini¤inde 5x5 cm’lik alandan SSD 80 cm olmak üzere ön ve sa¤ yan-dan 45 derecelik 6W X 15 wedge ile % 80’lik izo-doz seçilerek Co-60 Theratron-780-E cihaz› ile sa¤ orbital bölgeye 200 cGy/gün/fraksiyonasyon dozunda toplam 4000 cGy external radyoterapi uygulanm›flt›r (Resim 4).
Olgunun 2 ay sonraki Ocak 2003 takip mu-ayenesinde yap›lan oftalmolojik de¤erlendirmede,
Resim 1. Optik sinir bafl›nda ödem ve infiltrasyon
Resim 2. Tedavi öncesi Orbital MRG’da izlenen sa¤ göz-de, optik sinirin sa¤ loba girifl yerinde duvar kal›nl›¤›nda art›fl.
Resim 3. CD20 ile pozitif reaksiyon veren Büyük B hücreli lenfositik tip Hodgkin D›fl› Lenfoma hücreleri
sa¤ gözde tama yak›n görme kayb› ve tedavi ala-n›nda radyoterapiye tam cevap saptanm›flt›r (Re-sim 5). Beyin MRG’sinde ise radyoterapi uygula-nan alan d›fl›nda sol frontal bölgede kontrast tutan milimetrik düzeyde lezyon saptanm›flt›r. Non-Hodgkin lenfoman›n ekstraoküler beyin tutulumu olarak kabul edilen hastaya helmet tarz›ndaki alandan 300 cGy/gün fraksiyonasyon dozunda toplam 3000 cGy eksternal radyoterapi önceki radyoterapi alan› d›flar›da tutularak uygulanm›flt›r. Radyoterapinin bitimini takiben kemoterapi plan-lanan hastaya 28 günde bir dexamethasone (40 mg/gün, 1., 2., 3., 4. günler), cisplatin (40 mg/gün 1., 2., 3. günler), cytarabine’den (3 gr/gün, 2., 3. günler) oluflan 6 kür DHAP kemoterapi flemas› uy-gulanm›flt›r. Eylül 2003’de yap›lan kontrol muaye-nesinde karfl› göz olan sol gözde retinal lenfoma-toid infiltrasyon saptanan hastaya intravitreal ke-moterapi uygulanmas›na karar verilmifltir. ‹ntravit-real methotrexate 1. ay haftada 2 kez 400 mikrog-ram/gün, 2. ay haftada 1 kez 400 mikrogmikrog-ram/gün, daha sonraki aylarda ayda 1 kez 400 mikrog-ram/gün olmak üzere 8 ay boyunca Göz klini¤in-ce uygulanm›flt›r. Kemoterapilerin bitiminde sol gözde k›smi görme kayb› tesbit edilmifltir. Tem-muz 2004’de geliflen bilinç kayb› nedeni ile yap›-lan beyin MRG incelemesinde tüm tedavi baflyap›-lan- bafllan-g›c›ndan 21 ay sonra supratentoryal her iki lobda multipl lezyonlar saptanm›flt›r. Relaps olarak ka-bul edilen olguya radyoterapi düflünülmeyerek steroid tedavisi verilerek T›bbi onkoloji klini¤ince takibe al›nm›fl ve 2 ay sonra hasta kaybedilmifltir.
TARTIfiMA
‹ntraoküler lenfoma primer santral sinir sistemi lenfomalar›n›n, de¤iflen dönemlerde ortaya ç›kan de¤iflik klinik görünüm ve davran›fllar gösteren,
nadir görülen bir mali¤nitesidir. Yap›lan çal›flma-lar›n hemen tamam› az say›da intraoküler lenfoma olgusu içeren küçük seriler olmakla birlikte, bu çal›flmalar›n ortak bulgusu olarak; intraoküler len-foman›n; oküler tutulumu takiben beyin tutulumu, efl zamanl› beyin ve oküler tutulum ya da beyin tutulumunu takiben oküler tutulum fleklinde heto-rojen klinik tablolar fleklinde ortaya ç›kt›¤› görül-mektedir(4,17). Primer oküler non-Hodgkin
lenfo-ma tan›s› oldukça zordur. Ancak moleküler biyo-loji teknikleri, intraoküler interlökin seviyesi ve flow sitometriyi içeren immünohistokimyasal tek-nikler ile diagnostik amaçl› vitrektomi amaçl› giri-flimler tan›sal çal›flmalarda kullan›lm›flt›r. Vitrekto-mi olgular›n ço¤unda sitolojik tan›n›n konulmas›-na imkan verir ancak bütün olgular için mümkün de¤ildir(18,15). Vitreal biopsi; tan› konulmas›nda
alt›n standart olmas›na karfl›n, retinal biopsi tan› güvenilirli¤ini artt›rd›¤› için histopatolojik tan› amaçl› kullan›lmaktad›r.
Primer santral sinir sistemi lenfomas›n›n evre-leme çal›flmas›nda standart yöntemler olmamas›-na karfl›n; biyomikroskopi, kesin do¤rulukta olma-sa bile intraoküler de¤erlendirmede en s›k kullan›-lan yöntemdir(1). Vakam›zda hastaya öncelikle
vit-real biopsi ile tan› konmaya çal›fl›lm›fl ancak al›-nan materyalin yetersiz gelmesi üzerine retina bi-opsisi yap›larak tan› konulabilmifltir. Klinik uygu-lamada, intraoküler lenfoma olas›l›¤› her ne kadar s›kl›kla tedaviye yan›t vermeyen uveitin degiflik periyodlar› sonras›nda akla gelse de; asl›nda ilk baflvuru an›ndan itibaren de¤erlendirilmeye al›n-mal›d›r(2).
Primer oküler veya okülo-santral sinir sistemi-ni tutan büyük hücreli non-Hodgkin lenfoma, dra-matik bir prognoza sahiptir. Santral sinir sistemi tutulumunun mevcudiyetinde sa¤kal›m tedavisiz haftalar ile s›n›rl›d›r. Radyoterapi, steroid ve ke-moterapi ayr› ya da kombine kullan›mlar› ile s›k-l›kla remisyon sa¤lanabilir. Hastal›¤›n tekrarlama-s› bir kural olmamatekrarlama-s›na karfl›n, birkaç y›l sonratekrarlama-s› ölümle sonuçlanmaktad›r. Mevcut tedaviler, has-talar›n bir k›sm›nda relapslar aras›ndaki dönemde nisbeten normal ve aktif yaflam olana¤› sa¤lar.
Oküler tutulumda vitrektomi ile beraber stero-id tedavisi ve kombine orbital radyoterapi ile veya orbital radyoterapi yap›lmaks›z›n, görme fonksi-yonlar› korunabilir. Korneal ülser ve katarakt okü-ler tedaviokü-lerin en s›k görülen komplikasyonlar›d›r. Vitrektomi ile birlikte nadiren yap›lan katarakt cer-rahisi genellikle olumlu sonuçlar vermifltir.
‹ntraoküler lenfomalar için optimal tedavi hala
belirgin de¤ildir. Geçmiflte semptomatik olgular radyoterapi ile tedavi edilmifl ancak hastalar›n tü-münde erken dönemde santral sinir sistemi prog-resyonu geliflmifl ve 2 y›ll›k % 20 ve ortanca 20 ayl›k sa¤kal›mlar elde edilebilmifltir(10,11). Birkaç
vaka sunumu ile küçük retrospektif serilerde yük-sek doz cytarabine, yükyük-sek doz methotrexate, pro-carbazine ve nitrosoureas kullan›lm›fl ve objektif tümör cevab›nda daha iyi sonuçlar edilmifltir
(2,10,12,14,19). Yüksek doz cytarabine içeren
kemo-terapi protokolü ile birlikte oküler bölgeye radyo-terapi uygulanan olgularda sadece kemoradyo-terapi uy-gulananlara göre daha iyi oküler hastal›k kontrolü sa¤lanm›flt›r. Ancak tedaviye oküler radyoterapi ya da kemoterapi ile mi bafllanaca¤› konusunda kesin bir görüfl yoktur. Bunun için daha genifl olgu serileri ile çal›flmalara ihtiyaç vard›r(19). Sistemik
kemoterapi ile vitreus s›v›s›nda gereken terapötik konsantrasyona ulafl›lmamas› nedeni ile istenilen sonuçlar›n elde edilememesi sonucunda yeni te-davi yaklafl›mlar› denenmifl ve bu amaçla tekrarla-yan intraoküler lenfomal› olgularda yüksek doz kemoterapi ve otolog kemik ili¤i transplantasyo-nunu takiben thiotepa ile ya da thiotepa olmaks›-z›n intravitreal methotrexate uygulanm›flt›r ve or-talama 26 ayl›k takipte hastalar›n tümünde tam yan›t ile sa¤kal›m elde edilmifltir(3,16,20). Yüksek
doz methotrexate içeren kemoterapi ile birlikte her iki orbitay› içine alan 30 Gy’lik radyoterapinin eklenmesi ile de daha yüksek sa¤kal›m oranlar› el-de edilmifltir. Hochberg’in 13 olguluk çal›flmas›n-da uzun dönem de¤erlendirmelerde beyin ve me-ninkslerde agresif relapslar görülürken oküler re-kürrens saptanmam›flt›r(21,22). Baflka bir seride,
intraoküler lenfoma bafllang›c› ile beyin hastal›¤› aras›nda 14 ay olan, 12 olgudan 11’inde de¤iflik tedavi stratejileri uygulanm›fl ve bunlar›n 5’ine oküler radyoterapi tatbik edilmifltir. Befl olgudan birinde ise proflaktik beyin ›fl›nlamas› yap›lm›fl ve 18 ayl›k hastal›ks›z sa¤kal›m elde edilmifltir. ‹ki vakada 17 ve 29 ay sonra gözde, di¤er iki vakada ise; 12 ve 85 ay sonra beyinde relaps saptanm›flt›r. Ortanca sa¤kal›m oküler radyoterapi yap›lanlarda 19 ay iken, di¤er olgularda 37 ay olarak saptan-m›flt›r(4).
Oküler radyoterapi; daha önce yay›nlanm›fl 13 olgu raporunda oldu¤u gibi ortanca 20 ayl›k sa¤-kal›m süresi ile etkili bir tedavi yaklafl›m›d›r
(4,23,24,25). Daha önce bahsedildi¤i gibi, yayg›n
olarak kullan›lan bir çok kemoterapöti¤in intra-oküler terapötik seviyeye ulaflmas›ndaki zorluklar göz önüne al›nd›¤›nda, intraoküler lenfomada
radyoterapi, ilk seçenek tedavi olarak ön plana ç›kmaktad›r(15). Göz kürenin 2/3 arka k›sm›na 35
ile 45 Gy aras›nda doz önerilmektedir(26,2).
fiid-detli toksisitenin potansiyel riski göz önüne al›nd›-¤›ndan, orbitan›n tümü için daha yüksek dozlar önerilmemektedir. Baz› çal›flmalarda göz radyo-morbiditesini azaltmak için 20 Gy’lik tüm orbita ›fl›nlamas›n› takiben ön kamaran›n korunarak 10 Gy daha ek doz verilmesi önerilmektedir(21,22).
Bilateral tutulumun yüksek s›kl›kta olmas› nede-niyle hastal›k tek tarafl› olsa dahi; her iki göze bir-likte radyoterapi uygulanmas› önerilmektedir. Ay-r›ca, mevcut serilerde methotrexate-cytarabine kombinasyonlar› içeren kemoterapi protokolleri ile birlikte oküler radyoterapi uygulamas›n›n okü-ler relaps riskini azaltt›¤› ve sa¤kal›ma katk› yapt›-¤› tesbit edilmekle birlikte radyasyon ile iliflkili ge-cikmifl toksisite ve kognitif defektler intraoküler lenfomal› hastalarda optimal tedavi standard›n›n saptanmas›n› zorlaflt›rmaktad›r. Gelecekteki muh-temel tedaviler halen sistemik lenfomada kullan›-lan anti-CD20(rituximab) ve oral trofosfamiddir. Anti-CD20’nin kan-beyin ve kan-oküler bariyerle-rinden kötü penetre oldu¤undan intratekal ve int-ravitreal uygulan›mlar› de¤erlendirilebilir(27).
‹ntraoküler lenfomalar›n tedavisinde ›fl›nlama-n›n potansiyel rolünün daha objektif de¤erlendir-mesi ve beyin hastal›¤›n›n kontrolünün art›r›lmas› primer kemoterapideki geliflmelere ba¤›ml›d›r. Sistemik kemoterapinin vitreus s›v›s›nda remisyon elde etmedeki güçlükleri ve oküler ›fl›nlaman›n potansiyel terapötik rolü gelecekte genifl serilerle daha iyi de¤erlendirilebilecektir.
KAYNAKLAR
1. Deangelis LM, Yahalom J, Heinemann MH et al. Pri-mary CNS lymphoma: combined treatment with che-motherapy and radiotherapy. Neurology 1990; 40: 80-86.
2. Qualman SJ, Mendelsohn G, Mann RB, Gren WR. Int-raocular lymphoma. Natural history based on a clini-copathologic study of eight cases and review of the li-terature. Cancer 1983; 52: 878-886.
3. Soussain C, Merle-Beral H, Reux I et al. Single- center study of 11 patients with intraoculer lymphoma treated with conventional chemotherapy followed by high-do-se chemotherapy and autologous bone marrow transp-lantation in five cases. Leuk Lymphoma 1996; 23: 339-345.
4. Peterson K, Gordon KB, Heinemann MH, Deangelis LM. The clinical spectrum of ocular lymphoma: Can-cer 1993; 72: 843-849.
and central nervous system lymphoma: clinical featu-res, and diagnosis. Ocul Immunol Inflamm 2000; 8: 243-250.
6. Akpek EK, Ahmed I, Hochberg FH et al. Intraocular-sentral nervous system lymphoma: clinical features, diagnosis, and outcomes. Ophthalmology 1999; 106: 1805-1810.
7. Qualman SJ, Mendelsohn G, Mann RB, Gren WR. Int-raocular lymphoma. Natural history based on a clini-copathologic study of eight cases and review of the li-terature. Cancer 1983; 52: 878-886.
8. Ursea R, Heinemann MH, Silverman RH et al. Opht-halmic, ultrasonographic finding in primary central nervous system lymphoma with ocular involvement. Retina 1997; 17: 118-123.
9. O’Neill BP, Illig JJ. Primary central nervous system lymphoma. Mayo Clin Proc 1989; 64: 1005-1020. 10. Char DH, Ljung BM, Deschenes J, Miller TR:
Intraocu-lar lymphoma: immunological and cytological analy-sis. Br J Ophthalmol 1988; 72: 905-911.
11. Fine HA, Mayer RJ. Primary central nervous system lymphoma. Ann Intern Med 1993; 119: 1093-1104. 12. Freeman LN, Schachat AP, Knox DL et al. Clinical
fe-atures, laboratory investigations, and survival in ocu-lar reticulum cell sarcoma. Ophthalmology 1987; 94: 1631-1639.
13. Whitcup SM, de Smet MD, RubinBI et al. Intraocular lymphoma. Clinical and histopathologic diagnosis. Ophthalmology 1993; 100: 1399-1406.
14. Strauchen JA, Dalton J, Friedman AH. Chemotherapy in the managment of intraocular lymphoma. Cancer 1989; 63: 1918-1921.
15. Whitcup SM, Chan CC, Buggage RR et al. Improving the diagnostic yield of vitrectomy for intraocular lymphoma. Arch Ophthalmol 2000; 118: 446. 16. Henson JW, Yang J, Batchelor T. Intraocular
methotre-xate level after high-dose intravenous infusion. J Clin Oncol 1999; 17: 1329.
17. Soussain C, Suzan F, Hoahg-Xuan K et al. Results of intensive chemotherapy followed by hemtopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or
re-current primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma. J Clin Oncol 2001; 19: 742-749. 18. Wilson DJ, Braziel R, Rosembaum JT. Intraocular
lymphoma. Immunopathologic analysis of vitreous bi-opsy specimens. Arch Ophthalmol 1992; 110: 1455-1458.
19. Baumann MA, Ritch PS, Handa KR et al. Treatment of intraocular lymphoma with high dose Ara-C. Cancer 1986; 57: 1273-1275.
20. de Smet M, Vancs VS, Kohler D et al. Intavitreal che-motherapy for the treatment of recurrent intraocular lymphoma. Br J Ophthalmol 1999; 83: 448-451. 21. Glass J, Gruber ML, Cher L, Hochberg FH.
Preiiradiati-on methotrexate chemotherapy of primary central ner-vous system lymphoma: lon-term outcome. J Neuro-surg 1994; 81: 188-195.
22. Gabbai AA, Hochberg FH, Linggood RM et al. High-dose methotrexate for non-AIDS primary central ner-vous system lymphoma. Report of 13 cases. J Neuro-surg 1989; 70: 190-194.
23. Sandor V, Stark-Vancs V, Pearson D et al. Phase II tri-al of chemotherapy tri-alone for primary CNS and intra-ocular lymphoma. J Clin Oncol 1998; 16: 3000-3006. 24. Sarazin M, Ameri A, Monjour A et al. Primary central nervous system lymphoma: treatment with chemothe-rapy and radiothechemothe-rapy. Eur J Cancer 1995; 31A:2003-2007.
25. Shibamoto Y, Tsutsui K, Dodo Y et al. Improved survi-val rate in primary intracranial lymphoma treated by high-dose radiation and systemic vincristine-doxoru-bicine-cyclophosphamide-prednisolone chemothe-rapy. Cancer 1990; 65: 1907-1912.
26. Rockwood EJ, Zakov ZN, Bay JW. Combined malig-nant of eye and CNS (reticulum-cell sarkoma). Report of three cases. J Neurosurg 1984; 61: 369-374. 27. Coupland SE, Heimann H, Bechrakis NE. Primary
int-raocular lymphoma: a review of the clinical, histopat-hological and moleculer biological features. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2004 Nov; 242(11): 901-913.
