BRONŞEKTAZİLİ HASTALARDA EKSHALE EDİLEN NİTRİK OKSİT ÖLÇÜMÜ MEASUREMENT OF EXHALED NİTRİC OXİDE İN BRONCHİECTASİS PATİENTS
Dr. Sami Şahan*, Dr. Arzu Ertürk*, Doç. Dr. Nermin Çapan*, Doç. Dr Meral Gülhan*, Dr. Cihangir Çayan**,
Prof. Dr. Deniz Erbaş***
* Ankara Atatürk Göğü s H a s t a lı kl arı ve G ö ğ ü s C e rr a h i s i E ğiti m ve Ar a ş tır m a H a s t a n e s i G ö ğ ü s H a s t a lı kl arı B öl ü m ü
** Ankara Atatürk Göğü s H a s t alı kl arı ve G ö ğ ü s C e rr a h i s i E ğiti m ve Ar a ş tır m a H a s t a n e s i R a d y o l o ji B öl ü m ü
***Gazi Üniversitesi Tıp F a k ü lt e s i Fiz y o l oji A n a Bili m D alı
Yazışma Adresi: Dr. Arzu Ertürk
Söğüt ö z ü C a d . 5. S o k . N o : 5/5 06520 Söğüt ö z ü - A N K A R A arzuerturk@yahoo.com
Bronşektazili hastalarda ekshale edilen nitrik oksit ölçümü
ÖZET
Ekshale edilen nitrik oksit (eNO) çeşitli akciğer ha st alıkl arı n d a aktivite belirte ci olara k kulla nıl a b ilir. E k s h a l e edile n N O ast m a d a , K O A H ’ t a , bro n ş e k t a z i d e ve inter sti s y e l ak ci ğ e r ha st alıkl arı n d a yük s e k bulu n m u ş t u r . B u çalı ş m a n ı n a m a c ı bro n ş e k t a z ili ha st al ar d a e N O de ğ e ri ni ölç m e k ve kontr ol gru b u ile kıy a s l a m a k ve yük s e k rez ol ü s y o n l u bilgi s a y a rlı to m o g r a fi (Y R B T ) , s ol u n u m fonk s i y o n testi (S F T ) ve arterial ok sij e n sat ur a s y o n u ile belirle n e n bro n ş e k t a z i yay g ı n lı ğ ı ile ölç ül e n e N O kon s a n tr a s y o n u n u n ilişki si olu p ol m a d ı ğ ı n ı ara ş tır m a k t ı.
Ocak 2000 ile Nisan 2001 tarihleri arasınd a, A n k a r a Atat ürk G ö ğ ü s H a s t a lı kl arı ve G ö ğ ü s C e rr a h i s i E ğiti m ve Ar a ş tır m a H a s t a n e s i ’ n e ba ş v u r a n sta bil bro n ş e k t a z ili yir mi ha st a çalı ş m a y a da hil edildi. Ç alı ş m a y a al m a m a kriterleri allerji- ato pi an a m n e z i , ast m a öyk ü s ü , diğ er ak ci ğ e r ve si st e m i k ha s t alıkl ar ve oral vey a si st e m i k ster oi d kulla n m a idi. H a s t al a r d a e N O dü z e y l e ri ch e m i l u m i n e s c e n c e (ki m y a s a l ge çir g e n li k) N O an aliz ö r ü kulla n ıl ar a k ölç ül d ü . H er test ön c e s i orta m N O (o N O ) kon s a n t r a s y o n l a r ı kay d e d il di. H a s t a gru b u n u n de ğ e rl eri on s a ğ lı klı kişini n e N O de ğ e rl e ri ile kıya s l a n d ı . H e m ha st a gru b u n d a he m de kontr ol gru b u n d a e N O ile o N O ara s ı n d a belirgi n kor el a s y o n s a pt a n d ı (ha st a gru b u e N O : 2 4 , 7 ±18,9ppb oNO: 36,1±42,4ppb p=0,001 r=0,70; kontrol grubu eNO:88,9±85,8ppb oNO: 148,8±131,5ppb p<0,0001 r=0,97). Hasta grubunda eNO değerleri kontr ol gru b u n d a n belirgi n dü ş ü k t ü (p<0.03). Bu s o n u ç o N O de ğ e rl e ri ni n ha st a gru b u n d a kontr ol gru b u n d a n da h a dü ş ü k ol m a s ı n a (p<0.0 1 ) ba ğl a n d ı . Ayrı c a ha st al arı n yük s e k rez ol ü s y o n l u bilgi s a y a r lı to m o g r a fi (Y R B T ) ’ d e k i bro n ş e k t a z i yay g ı n lı ğ ı , F E V 1 değerl eri ve S a O 2 değerleri ile e N O de ğ e rl e ri ara s ı n d a istatistik s e l olar a k anla m l ı ilişki yoktu.
Sonuç olarak, oNO değerleri ni n e N O de ğ e rl e ri ni etkile m e s i ne d e n i yl e , bu çalı ş m a d a e N O ’ n u n pul m o n e r N O üreti mi ni yan s ıt m a y a c a ğ ı s o n u c u n a vard ı k. Bu dur u m d a sta bil bro n ş e k t a z i d e infla m a s y o n gö s t e r g e s i olar a k de ğ e ri hakk ı n d a m e v c u t s o n u ç l a rl a net yor u m ya pıla m a y a c a ğ ı kan a ati n e varıldı. Ç alı ş m a m ı z e N O ölç ü m teknikl eri n d e sta n d a r d i z a s y o n u n ön e m i n i ortay a çık ar m ı ş t ır.
Anahtar sözcükler: Bronşektazi, nitrik oksit, ekshale nitrik oksit, ortam nitrik oksit
Measurement of exhaled nitric oxide in bronchiectasis patients
Exhaled nitric oxide (NO) may be a marker of disease activity in a variety of lung diseases. Exhaled NO has been found to be high in patients with asthma, chronic obstructive pulmonary disease, bronchiectasis and interstitial lung diseases. The aim of this study was to examine the levels of exhaled NO in stable bronchiectasis patients and compare to control subjects, and investigate whether the concentration of exhaled NO is related to the extent of disease as defined by HRCT(high resolution computed tomography), lung function tests and blood oxygen saturation. Twenty patients with presenting stable bronchiectasis in the Ataturk Chest Disease and Chest Surgery Center between January 2000 and April 2001 were included in this study. Exclusion criteria were history of atopy or allergy, history of asthma or other pulmonary and systemic disease, treatment with oral or inhaled glucocorticoids. The levels of exhaled NO was measured using a chemiluminescence NO analyser. The concentration of NO in ambient air was recorded before each test. The patients’ exhaled NO levels were compared with those of ten healthy control subjects. There was a significant correlation between exhaled NO levels (eNO) and ambient NO (aNO) levels in the patients and control group (patients eNO:24,7±18,9ppb aNO:36,1±42,4ppb p=0,001 r=0,70; control group eNO:88,9±85,8ppb aNO:148,8±131,5ppb p<0,0001 r=0,97). The exhaled NO levels in the patients were significantly lower (p<0.03) than those of the control group. This result was explained that ambient NO levels in the patients were significantly lower (p<0.01) than control group . On the other hand, there was no statistically significant correlation between HRCT score, FEV1 , oxygen saturation levels and eNO levels in the patients (p>0.05).
In summary, the ambient NO influenced the exhaled NO levels, and we believe that exhaled NO levels did not reflect pulmonary NO production in this study. Therefore, interpretation about the levels of exhaled NO in bronchiectasis can not be made clearly with the present results. This study suggests that the standardization of techniques for measurement exhaled NO is very important.
Keywords: Bronchiectasis, nitric oxide, exhaled nitric oxide, ambient nitric oxide
GİRİŞ
İlk kez 19 8 7’ d e en d o t el kay n a klı ge v ş e ti c i faktör ü n nitrik ok sit (N O ) m ol e k ü l ü old u ğ u n u ortay a koy ul d u (1,2). Bu g ü n N O ’ n u n dü z ka s relak s a s y o n u , platel et inhibi s y o n u , nör otr a n s m i s y o n , bakt eriy el öld ü r ü c ü l ü k , tü m ö r hü c r e s i yıkı m ı , hor m o n s alı n ı m ı ve im m ü n si st e m m o d ü l a s y o n u n d a ön e m l i rolleri old u ğ u bilin m e k t e d ir (3,4).
Nitrik oksit organizmada deği şik izof or m l a r halin d e bulu n a n nitrik ok sit s e nt et a z (N O S ) en zi m i tarafın d a n , L- Ar gi ni n a mi n o a s i d i n d e n s e nt e z l e n ir. N O S en zi m i co n s titutiv e N O S (c N O S ) ve sitoki n- ind u c i b l e N O S (iN O S ) ol m a k üz er e iki bü y ü k kate g o ri d e gru pl a n d ı r ılır. c N O S tarafın d a n ço k kıs a sür e d e üretile n N O , az miktar d a olu p da h a ço k fizy ol ojik olayl arı n de v a m ı n d a rol oy n a r k e n ,
iN O S c N O S a gör e ço k da h a fazla miktar d a N O s e nt e z l e m e yete n e ğ i n e s a hi ptir (5,6). iN O S ek s p r e s y o n u ko n a k sa v u n m a s ı için old u k ç a ön e m l i d ir çü n k ü N O mikr o o r g a n i z m a l a r için de tok sik bir m a d d e d i r ve ex h al e N O ’ u n pul m o n e r tüb er k ü l o z l u ha st al ar d a yük s e k bulu n m a s ı bu n a ba ğl a n m ı ş t ı r (7). iN O S un infla m a s y o n u n bir çok çe ş i d i n d e öz ellikle d e ast m a d a ha v a y o l u infla m a s y o n u n d a rol oy n a d ı ğ ı gö s t e ril m i ş tir (8,9).
Son yıllard a yapıla n çalı ş m a l a r N O m ol e k ü l ü n ü n ha v a y o l u infla m a s y o n u n u n bir gö s t e r g e s i olar a k s ol u k ha v a s ı n d a ölç ü m ü n ü n anla m l ı ola bil e c e ğ i yön ü n d e s o n u ç l a r ver m e k t e d ir (3,4, 6, 7 , 8 , 1 0 - 1 3). Ö z e llikl e ast m a ile ilgili bu ko n u d a ç ok net bulg u l a r ortay a çık m ı ş t ır( 8, 1 1 , 1 4 - 16 ). E k s h a l e nitrik ok sit (e N O ) testini n ön ü m ü z d e k i yıllard a ast m a tanı ve ted a v i izle m i n d e ön e m l i rolü ola bil e c e ğ i dü ş ü n ü l m e k t e d i r. A st m a dı ş ı n d a K O A H , inter sti s y e l akci ğ e r ha st alı kl arı, kistik fibro zi s , bro n ş e k t a z i ile ilgili ya pıla n çalı ş m a l a r da net bir bilgi ortay a koy u l a m a k l a birlikte da h a s o n r a yapıla c a k çalı ş m a l a r a ze m i n olu şt u r ul m u ş t u r (10, 1 2 , 1 3 , 1 7 - 20). Bro n ş e k t a z ili ha st al ar d a s ol u k ha v a s ı N O testi ile ya pıla n iki ayrı çalı ş m a d a farklı s o n u ç l a r ortay a çık m ı ş bu dur u m ölç ü m tekni ği ile ilgili olara k yor u m l a n m ı ş t ı r (20,2 1 ) .
Bronşektazi dışı n d a N O ile ilgili yapıla n diğ er çalı ş m a l a r d a da ölç ü m tekni ği ön e m li bir tartış m a kon u s u ol m u ş t u r . Ya p ıl a n çalı ş m a l a r d a farklı yö nt e m l e ri n kulla nıl m a s ı , farklı de ğ e rl e ri n ortay a kon m a s ı eld e edile n bilgilerin yoru m l a n m a s ı n d a bü y ü k zorlu k olu ş t u r m u ş t u r . E u r o p e a n R e s p i r at o r y S o c i et y (E R S ) 19 9 7 ’ d e ve A m e r i c a n T h o r a c i c S o c i et y (ATS) 1999’da olmak üzere NO ölçüm teknikleri ile ilgili olarak iki ayrı tav si y e rap or u yayı nl a m ı ş t ır (22,2 3 ).
Bu çalış m a n ı n a m a c ı , sta bil bro n ş e k t a z i ha st al arı n d a s ol u k ha v a s ı n d a N O dü z e y l e ri ni ölç m e k , bu dü z e y l e ri n yük s e k rez ol ü s y o n l u bilgi s a y a rlı to m o g r a fi (Y R B T ) ’ d e k i bro n ş e k t a z i yay g ı nlı ğ ı , s ol u n u m fonk s i y o n testleri ve ok sij e n sat ür a s y o n u gibi par a m e t r e l e rl e ilişki si ni inc el e m e k tir.
GEREÇ VE YÖNTEM Hastalar ve kontrol grubu
Çalış m a y a O c a k 200 0 ile Ni s a n 200 1 tarihleri ara s ı n d a bro n ş e k t a z i ne d e n i ile A n k a r a Atat ür k G ö ğ ü s H a s t alı kl arı ve G ö ğ ü s C e rr a h i s i E ğiti m ve Ar a ş tır m a H a s t a n e s i poliklini ği n e ba ş v u r a n 20 ha st a alın d ı. T ü m ha st al a rı n tanı s ı an a m n e z , fizik m u a y e n e , rutin rad y o l ojik inc el e m e l e r ve Y R B T bul g u l a rı ile kon d u . St a bil dur u m d a ol m a y a n bro n ş e k t a z ili ha st al ar (s o n 3 hafta d ır enf e k s i y o n ,
s ol u n u m sıkı ntı s ı varlı ğı, kan a m a s e m p t o m l a r ı ola n ve antibiy otik kulla n a n ) , bro n ş e k t a z i dı şı n d a ek ha st alı ğ ı ola nl ar, allerji- ato pi an a m n e z i ver e n l e r, inh al e vey a si st e m i k ster oi d kulla n m a k t a ola nl ar çalı ş m a y a alın m a d ı . K o ntr ol gru b u ise s a ğ lı klı, sig a r a iç m e y e n 10 gö n ü ll ü d e n olu ş u y o r d u .
Ekshale edilen nitrik oksit ölçümü
Solunum havasınd a ki N O ko n s a n t r a s y o n u A n k a r a G a z i Ü ni v e r s it e s i Tı p F a k ü lt e s i Fiz y o l o ji L a b o r a t u a r ı n d a k i ch e m i l u m i n e s c e n c e ( k i m y a s a l ge ç ir g e n lik ) an aliz ö r ü ile ölç ül d ü (Si e v e r s N O A 280, B o u l d e r , C O , U S A ) . A n a li z ö r ü n N O s e n s i v it e s i <1 ila 500. 0 0 0 part s per billio n (pp b ) ara s ı n d a y d ı . H er ölç ü m d e n ön c e , si st e m ko n s a n t r a s y o n u bilin e n N O ga z ı ve N O içer m e y e n ha v a kulla nıl ar a k kalibr e edildi. Ç alı ş m a sıra s ı n d a od a ha v a s ı n d a k i N O kon s a n t r a s y o n u da kay d e d il d i. B ur u n l a rı bir m a n d a ll a tıkalı (n o s e clip) ola n ha st al ar ve kontr ol gru b u gö n ü ll ül eri, Y ş e klin d e k i bir valfle ba ğl a ntı s ı ola n yü z m a s k e s i için e yakla ş ı k 3- 4 dakik a s ür e y l e tidal vol ü m m a n e v r a s ı ile s ol ut ul d u ; bu sür e içeri si n d e 5 sa ni y elik aralarla de ğ e rl er kay d e d il di, ölç ül e n de ğ e rl er ara s ı n d a n orta n c a de ğ e r çalı ş m a y a alın d ı. Öl ç ü m es n a s ı n d a ha st al a rı n ve gö n ü ll ül eri n 20c m H 2O basınc a kar ş ı nef e s ver m e l e ri s a y e s i n d e yumuşak damak kapanması ve na z al N O kont a m i n a s y o n u n u n dı şl a n m a s ı s a ğl a n m a y a çalı ş ıl d ı. T ü m ölç ü m l e r ay nı gü n ve ay nı çe v r e ş artların d a ger ç e k l e ş t irile m e d i .
YRBT ve skorlama sistemi
YRBT tetkikleri Ankara Atatürk Göğü s H a s t a lı kl arı ve G ö ğ ü s C e rr a h i M er k e z i R a d y o l o ji ünite s i n d e to m o g r a fi (Hita c h i M e d i c a l C o r p o r a ti o n T o k y o , Ja p o n y a ) cih a z ı ile 2 m m ke sit ve 1 5 m m aralıklarla, 12 0 kv ve 200 m A ölç ül eriyl e ya pıl dı. El d e edile n bulg u l ar uz m a n bir rad y o l o g eşli ği n d e Ly n c h ve arka d a ş l a r ı n ı n çalı ş m a s ı n d a k i sk orl a m a si st e m i es a s alın ar a k sk orl a n d ı (24). Bu n a gör e bro n ş e k t a z i n i n şid d e ti (silin dirik, varik ö z , kistik), bro n ş i y a l du v a r kalınlı ğı, atele kt a z i, kon s o li d a s y o n varlı ğı, air trap pi n g , m u k o i d tıka ç bul g u l arı n a gör e sk o rl a m a yapıl d ı. Lin g u l a da ayrı bir lob kab u l ediler e k iki ak ci ğ e r 6 lob üz eri n d e n de ğ e rl e n d i rildi. Bro n ş e k t a z i şid d e ti için; bro n ş e k t a z i yok: 0 pu a n , no n - tap eri n g (gid er e k inc el m e y e n ) silin dirik bro n ş e k t a z i ko m ş u arter ça p ı n ı n 1. 5- 3 katı: 1 pu a n , silin dirik bro n ş e k t a z i ko m ş u arterin 3 katın d a n fazla: 2 pu a n , varik ö z bro n ş e k t a z i : 3 pu a n , kistik bro n ş e k t a z i : 4 pu a n , m u k u s tıka ç için; tıka ç yok: 0, bro n ş u n % 2 5’i tıkalı: 1 , % 2 5 - 50 ise: 2, % 5 0 - 75 ise: 3, % 7 5 ’ d e n fazla ise: 4 pu a n verildi. Br o n ş i y a l du v a r kalınlı ğı için; eğ e r kalınla ş m a yok ise 0 pu a n , var is e hafif, orta, ağır ve şid d e tli ol m a dur u m u n a gör e 1,2, 3 , 4 pu a n verildi. At el e kt a z i ve
kon s o li d a s y o n ile air trap pi n g (ha v a ha p s o l m a s ı ) ise; yok: 0, bir lob u n % 2 5 ’i n d e n az: 1 pu a n , % 2 5 -50:2 pu a n , % 5 0- 75: 3 pu a n , % 7 5 ’ d e n fazla: 4 pu a n olar a k sk orl a n d ı . B ö yl e c e her lob u n m a k s i m u m pu a n ı 20, her iki akci ğ e ri n topla m m a k s i m u m pu a n ı ise 12 0 olar a k ortay a çıktı.
Solunum fonksiyonları ve oksijen satürasyon ölçümü
Hastalara stabil durumda iken Ankara Atatürk Göğü s H a s t alı kl arı ve G ö ğ ü s C e rr a h i s i M e r k e z i s ol u n u m fizy ol oji si lab or at u a r ı n d a s ol u n u m fonk s i y o n testleri S e n s o r m e d i c s (V m a x s eri e s 229 C alifor ni a , U S A ) cih a z ı ile ya ptırıldı, F E V 1 değerleri kay d e d il di. H a s t al a rı n ok sij e n s at ur a s y o n de ğ e rl e ri ise N O ölç ü m l e ri n d e n he m e n ön c e pul s e ok s i m e t r e ile kay d e d il di.
Çalışma yöntemi
Hastalara tüm testler stabil durumda iken uygulandı, ran d e v u si st e m i ne d e n i y l e Y R B T tetkikleri diğ er s o n u ç l a r d a n da h a s o n r a yap ıl a b il di. Nitrik ok sit ölç ü m ü n d e n ön c e ha st al a rı n ve kontrol grubunun ölçümün birkaç saat öncesinde yiyecek-içecek almaması, sig ar a içe n ha st al arı n sig a r a iç m e m e l e r i s a ğl a n d ı . T ü m ha st al a r a yapıl a n çalı ş m a ile ilgili bilgi verildi.
Atatürk Göğü s H a s t alı kl arı ve G ö ğ ü s C e rr a h i s i E ğiti m ve Ar a ş tır m a H a s t a n e s i Yer el Etik K ur ul on a y ı alın d ı.
İstatistiksel Analiz
Veriler SPSS for Windows istatistik programı ile an aliz edildi, gru pl arı n kar ş ıl a ş tırıl m a s ı n d a ortala m a ve sta n d a rt sa p m a de ğ e rl e ri kulla n ıl dı. G r u p l a r ı n ortala m a l a r ı ara s ı n d a farklılık bulu n u p bulu n m a d ı ğ ı St u d e n t t testi ile de ğ e rl e n d irildi. D e ğ i ş k e n l e r ara s ı n d a korel a s y o n olu p ol m a d ı ğ ı P e a r s o n kor el a s y o n testi ile de ğ e rl e n d irildi. T e s tl er iki yönl ü olar a k uy g u l a n d ı ve yanıl m a payı p<0.05 olar a k alın d ı.
BULGULAR
Hastaların 1 1’i erk e k (% 5 5 ) , 9’u kadı n idi. Yir mi bro n ş e k t a z ili ha st a n ı n 12’ si n d e (% 6 0 ) ço c u k l u ğ u n d a ge ç iril mi ş alt s ol u n u m yolu enf e k s i y o n u öyk ü s ü , 1 ha st a d a (% 5 ) kız a m ı k an a m n e z i , 4 ha st a d a ge çiril mi ş tüb er k ü l o z (% 2 0 ) m e v c u t k e n , 3 ha st a n ı n an a m n e z i n d e (% 1 5 ) pre di s p o z a n ne d e n ortay a ko n u l a m a d ı . O n ha st a d a dü z e n s i z oral teofilin ve y a inh al e bet a ag o n i s t kulla nı m öyk ü s ü m e v c u tt u . O n ha st a sig ar a iç m e y e n (% 5 0 ), 6 ha st a içici (% 3 0 ) , 4 ha st a ise sig a r a y ı bırak m ı ş (% 2 0 ) idi.
Yaş(yıl) Aralık (ortalama ±SS) oNO (ppb) aralık (ortalama ±SS) eNO (ppb) aralık (ortalama ±SS) FEV1 (%) aralık (ortalama ±SS) O2Sat (%) aralık (ortalama ±SS) YRBT Skoru aralık (ortalama ±SS) Hasta grubu n=20 24-66; (40,3 ± 9,2) 0,8-141,5; (36,1± 42,4) 1,3-62,5; (24,7± 18,9) 30-114; (55,4± 20,5) 87-97; (93,9± 4,4) 9-47; 25,9± 11,6 Kontrol grubu n=10 27-51 (37,5±5,6) 4,4-386; (148,8±131, 5) 14,7-277,6; (88,9±85,8) --- ---
---Hasta grubu ile kontrol grubu arasınd a o N O de ğ e rl eri yö n ü n d e n (p<0.0 1 ) ve e N O de ğ e rl e ri yö n ü n d e n (p<0.03) istati stik s e l olar a k anla m l ı fark m e v c u tt u (T a b l o ) . H a s t a gru b u de ğ e rl e ri ko ntr ol gru b u n a gör e anla m l ı der e c e d e dü ş ü k t ü .
Hastaların o N O de ğ e rl eri ile e N O de ğ e rl eri ara s ı n d a istati stik s e l olar a k anla m l ı, orta der e c e d e po zitif (p=0,00 1 r=0,70) kor el a s y o n tes b it edildi ( Gr afik. 1 . ). K o n tr ol gru b u n u n d a o N O de ğ e rl eri ile e N O de ğ e rl e ri ara s ı n d a istatistik s e l olar a k anla m l ı , kuv v e tli der e c e d e po zitif (p<0,00 0 1 r=0,97) kor el a s y o n m e v c u tt u ( Gr afik 1 ) . H a s t a gru b u n d a o N O de ğ e ri 50 pp b üz eri n d e ola n vak al ar çık arılı p e N O de ğ e ri ile tekrar kor el e edildi ği n d e , o N O ile e N O de ğ e rl eri ara s ı n d a istati stik s e l olar a k anla m l ı, ku v v e tli der e c e d e po zitif (r= 0,7 8 p<0,00 0 1 ) korel a s y o n old u ğ u gö zl e n d i .
Grafik1.Hasta ve kontrol grubunun oNO-eNO değerl eri kar ş ıl a ş tır m a grafiği.
0,0 50,0 100,0 150,0 200,0 250,0 300,0 350,0 400,0 450,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 kişi N O (p pb ) oNO hasta eNO hasta eNO kontrol oNO kontrol
Grafik 2.Hastaların e N O - Y R B T sk o r ilişki grafiği
Hastaların e N O dü z e y l e ri ile Y R B T sk orl arı ara s ı n d a anla m l ı istati stik s e l ilişki gö s t e rile m e d i (r=-0, 1 3 p=(r=-0,60) ( Gr afik. 2.). o N O de ğ e rl eri 50 pp b’ ni n üz eri n d e ola n ha st al ar çık arıl dı kt a n s o n r a yap ıl a n kor el a s y o n d a da bu dur u m de ği ş m e d i (r=-0,3 7 p=0,1 6 ) .
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1
3
5
7
9
1
1
1
3
1
5
1
7
1
9
kişi
Y
R
B
T
s
ko
r
0
10
20
30
40
50
60
70
eN
O
(p
p
b
)
YRBT
eNO
75
80
85
90
95
100
1
3
5
7
9
1
1
1
3
1
5
1
7
1
9
kişi
S
aO
2(
%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
eN
O
(p
p
b
)
SaO2
eNO
Grafik 3.Hastaların e N O - S a O 2 de ğ e rl eri ilişki grafiği
Hastaların e N O dü z e yleri ile SaO2 düzeyleri arasınd a da anla m l ı bir istati stik s e l ilişki yoktu (r=0,09 p=0,70) ( Gr afik 3 ). oNO değerleri 50 pp b’ ni n üz eri n d e ola n ha st al a r çık arıl dı kt a n s o n r a yapıla n kor el a s y o n d a da ilişki gö s t erile m e d i ( r=0,4 1 p=0,1 2 ).
Grafik 4.Hastaların e N O - F E V 1 de ğ e rl e ri ilişki grafiği
0
10
20
30
40
50
60
70
1
3
5
7
9
1
1
1
3
1
5
1
7
1
9
kişi
eN
O
(p
p
b
)
0
20
40
60
80
100
120
F
E
V
1(
%
)
eNO
FEV1
Hastaların e N O dü z e y l e ri ile F E V 1 düzeyleri arasınd a anla m l ı bir ilişki yokt u ( r=0,10 p=0,66)( G r a fik 4). oNO değerl eri 50 pp b’ ni n üz eri n d e ola n ha st al ar çık arıldı kt a n s o n r a yapıl a n kor el a s y o n d a da ilişki gö s t e ril e m e d i ( r=0,20 p=0,44).
TARTIŞMA
Astmalı ha st al a r d a e N O dü z e y i n i n yük s e k s a pt a n m a s ı (9, 1 1 , 1 4 - 1 6), s ol u n u m yolu n u n infla m a t u a r ha st alı kl arı n d a N O ’ n u n yeni bir gö s t e r g e ol m a s ı ko n u s u n d a u m u tl a n m a l a r a yol aç m ı ş t ır. Ya p ıl a n çalı ş m a l a r d a kulla nıl a n yö nt e m l e r sta n d a rt de ğildir ve s ol u n u m ha v a s ı n d a k i nitrik ok sitin an at o m i k ve s ellül er orijini hak kı n d a k i bilgiler de netlik kaz a n m a m a m ı ş t ı r (25- 35).
Çalış m a m ı z d a e N O de ğ e rl eri ha st a gru b u n d a anla m l ı der e c e d e dü ş ü k izle n d i. Y R B T , F E V 1 , SaO2, ile eNO arasınd a anla m l ı kor el a s y o n sa pt a n a m a d ı . El d e edile n s o n u ç l a r bro n ş e k t a z ili ha st a gru b u n d a ve ko ntr ol gru b u n d a , e N O dü z e y l e ri ni n o N O kon s a n t r a s y o n u n d a n belirgi n ş e kil d e etkile n d i ği n i ortay a koy m u ş t u r . o N O de ğ e rl e ri ni n 50 p p b ve da h a yük s e k old u ğ u ölç ü m l e r çık arılar a k yap ıl a n istati stik s e l çalı ş m a d a da po zitif korel a s y o n ilişki si de v a m etti.
ha st al a r d a e N O dü z e y i ni n sa ğ lı klı ins a n l a r a gör e anla m l ı der e c e d e arttığı nı s a pt a m ı ş l a r ; bu s o n u c u , astı m lı ha st al arı n ki n e be n z e r bir ş e kil d e , kro nik infla m a s y o n a ba ğlı olar a k ind u c i b l e nitrik ok s it s e nt et a z (iN O S ) ek s p r e s y o n u n u n artışı n ı n yan s ı m a s ı olar a k yor u m l a m ı ş l a r d ı r (20). A y n ı çalı ş m a d a , ha st al a rı n Y R B T bro n ş e k t a z i bul g u l a rı ile e N O v e FEV1 (%) değerleri ara s ı n d a kor el a s y o n old u ğ u tes bit edil mi ş , e N O ile F E V 1 düzeyleri arasınd a ilişki s a pt a n m a m ı ş t ı r. Ç alı ş m a l a r ı n d a o N O dü z e y l e ri ni kay d et m i ş l e r , fakat e N O dü z e y i ile ilgili bir kor el a s y o n d a n s ö z et m e m i ş l e r d ir. Bir ba ş k a çalı ş m a d a ise bizi m çalı ş m a m ı z d a ki gibi bro n ş e k t a z ili ha st al ar d a e N O de ğ e rl e ri yük s e k bul u n m a m ı ş ve bu s o n u ç t a vol ü m ve vis k o z it e s i art mı ş s e kr e s y o n l a r ı n nitrik ok s itin s ol u n u m ha v a s ı n a diffüz y o n u n u az alt m ı ş ola bil e c e ğ i ş e klin d e yoru m l a m ı ş l a r d ı r (21).
İki çalı ş m a d a o N O kon s a n t r a s y o n u n u n 800 p p b old u ğ u n d a e N O pik de ğ e rl e ri ni, o N O kon s a n tr a s y o n u n u n 1 5 0 p p b old u ğ u n d a e N O plato de ğ e ri ni etkile m e d i ğ i gö s t e ril m i ş tir (2 1, 3 0 ). R o b b i n s ve ark a d a ş l a r ı çalı ş m a l a r ı n d a e N O pik de ğ e rl eri ni n , ortala m a e N O dü z e y l e ri n d e n da h a yük s e k old u ğ u n u , yin e her iki de ğ e ri n o N O dü z e y l e ri n d e n etkile n m e d i ğ i n i belirt mi ş l er d ir (3 1 ).
Silkoff ve arkadaşları N O ölç ü m teknikl eri ile ilgili ya ptıkl arı çalı ş m a d a , na z a l N O dü z e y l e ri ni n oral ölç ül e n N O dü z e y l e ri n d e n belirgi n der e c e d e yük s e k old u ğ u n u , plato de ğ e rl e ri alın d ı ğ ı n d a ölç ül e n e N O dü z e y l e ri ni n bur u n m a n d a l ı kulla n m a d a n , hatta na z a l s ol u n u m yapıl s a da hi etkile n m e d i ğ i n i , o N O ko n s a n t r a s y o n l a r ı n d a n da ay nı ş e kil d e etkile n m e d i ğ i n i gö s t e r m i ş l e r d ir. F a k at bu çalı ş m a l a r ı n d a ek s p ir at u a r akı m hızı n ı n plato de ğ e rl eri ni etkiley e b il e c e ğ i n i belirt mi ş l e r dir (32). Corradi ve arkadaşları at m o s f e ri k N O ko n s a n t r a s y o n l a r ı n ı n e N O dü z e y i ni etkile di ği ni, fakat 35 pp b’ ni n altın d a ki at m o s f e ri k kon s a n t r a s y o n l a r d a ortay a çık a n korel a s y o n l a r ı n bo z u l d u ğ u n u belirt mi ş l e r d ir (33).
Bahsedilen çalış m a l a r d a da gör ül d ü ğ ü gibi e N O dü z e y l e ri ni n orta m ha v a s ı n d a n etkile n m e s i y l e ilgili farklı s o n u ç l a r m e v c u tt u r (32, 3 3 , 3 5 , 3 6 ) . Bizi m çalı ş m a m ı z d a , tidal s ol u n u m m a n e v r a s ı ile eld e edile n pik de ğ e rl e ri n ortala m a s ı alın m ı ş , o N O dü z e y i 50 pp b’ ni n üz erin d e ola n vak al ar çık arıldı kt a n s o n r a yapıl a n kor el a s y o n d a da, e N O dü z e y l e ri ni n etkile n d i ğ i gö zl e n m i ş tir. Bu s o n u ç l a r K h arit o n o v ve ark. ve R o b b i n s ve ark.’nı n çalı ş m a s o n u ç l a r ı yl a zıtlık gö s t e r m e k t e d i r. F a k a t da h a s o n r a yap ıl a n birç o k çalı ş m a ile, ek s p ir y u m u n ba ş ı n d a e N O dü z e y i n d e bir pik olu şt u ğ u , bu n u an at o m i k ölü bo ş l u kt a bulu n a n orta m ha v a s ı ve nazal NO düzeylerinden etkilenmiş volümün oluşturduğu yor u m u ya pıl m ı ş ; bu n u n için de, plato de ğ e rl e ri n alın m a s ı n ı n da h a anla m l ı ola c a ğ ı ortay a kon m u ş t u r . A T S tarafın d a n yayı nl a n a n rap or d a da bu dur u m belirtilmi ştir (23).
Bizim çalış m a m ı z d a , na z al ko nt a m i n a s y o n u önl e m e k için bur u n m a n d a l ı uy g u l a m a s ı yapıl m ı ş tır. B u yö nt e m , birç o k çalı ş m a d a kulla nıl a n yö nt e m ol m a s ı n a rağ m e n , ba zı çalı ş m a l a r d a uy g u l a m a n ı n kont a m i n a s y o n u önl e m e k yerin e, na z a l N O gölle n m e s i n e ne d e n olar a k s o n u ç l a r ı da h a fazla etkiley e b il e c e ğ i belirtil mi ştir (35).
Bu çalış m a d a e N O de ğ e rl eri ni n o N O ko n s a n t r a s y o n u n d a n etkile n m i ş ol m a s ı , bro n ş e k t a z ili ha st al a r d a infla m a s y o n gö s t e r g e s i olara k e N O ile ilgili olara k yoru m ya pıl m a s ı n a en g e l ol m u ş t u r . Eli mi z d e k i s o n u ç l a r Y R B T sk or u ile e N O dü z e y i ara s ı n d a korel a s y o n ol m a d ı ğ ı n ı gö s t e r s e de, çalı ş m a d a k i e N O de ğ e rl e ri o N O ’ d e n etkile n d i ğ i için s ol u n u m yolları n d a n üretile n N O ok sit dü z e y i n i
yan s ıt m a k t a n uz a ktır. D ol a y ı s ı y l a klinik olar a k bir anla m ifad e et m e z . H e m ko ntr ol gru b u n d a he m de ha st a gru b u n d a e N O de ğ e rl e ri ni n orta m N O de ğ e rl eri n d e n da h a dü ş ü k çık m ı ş ol m a s ı , inh al e edile n ha v a d a k i nitrik ok sitin bir kıs m ı n ı n s ol u n u m yolları n d a kaldı ğ ı ş e kli n d e de ğ e rl e n d i rile bilir. Nitrik ok sitin ço k reaktif bir m a d d e ol m a s ı ve he m o g l o b i n l e ço k ça b u k reak s i y o n a gir m e s i öz elliği bu dur u m u açıkl a y a b ilir (3,4).
Hasta grubunda, kontrol grubuna göre eNO değerleri ni n dü ş ü k ol m a s ı ise, ha s t a gru b u n u n o N O dü z e y l e ri ni n de ko ntr ol gru b u n a gör e dü ş ü k ol m a s ı ile ilişkilidir.
Çalış m a m ı z ı n yapıl dı ğ ı m er k e z d e yapıl a n ba ş k a bir çalı ş m a d a , ak ut a stı m ata ğı n d a e N O de ğ e rl e ri ni n yük s e k sa pt a n d ı ğ ı ve ted a v i s o n r a s ı dü ş t ü ğ ü belirtil mi ştir .Bu çalı ş m a n ı n m et o d u n d a o N O de ğ e rl e ri ni n ölç ül d ü ğ ü belirtil mi ş an c a k bu ölç ü m l e r ile ilgili bir yor u m ya pıl m a m ı ş t ı r (14 ). Şimdiye kadar yapılan hiç bir çalı ş m a d a cin si y et ile e N O de ğ e rl e ri ara s ı n d a bir ilişki gö s t eril m e d i ğ i n d e n , bu çalı ş m a d a kontr ol gru b u n u n ta m a m ı n ı n kadı n ol m a s ı bir ha n d i k a p olar a k de ğ e rl e n d i ril m e m i ş t ir. A ktif ve pa sif sig a r a içiciliğini n e N O dü z e y l e ri ni dü ş ü r d ü ğ ü n e ilişkin bilgiler m e v c u t ol m a s ı n a rağ m e n (36, 3 7 ) çalı ş m a m ı z d a bu dur u m çalı ş m a gru b u n u n yeter s i zli ği ve m et o d o l o ji k pro bl e m l e r yü z ü n d e n de ğ e rl e n d i rile m e m i ş t ir.
Çalış m a d a e N O de ğ e rl eri ile FEV1 arasınd a ilişki gö s t e rile m e m i ş t ir. K h a rit o n o v ’ u n yuk arı d a ba h s e d i l e n çalı ş m a s ı n d a ise kor el a s y o n m e v c u tt u (20). Bizi m çalı ş m a m ı z d a o N O kon s a n tr a s y o n l a r ı n ı n s o n u ç l a r ı etkile m i ş ol m a s ı bu dur u m a ne d e n ol m u ş ola bilir.
Sonuç olarak, eNO testinin, bronşektazi ve solunum yolunun diğer infla m a t u a r ha st alıkları n d a de ğ e ri ni n anla ş ıl a b il m e s i için, sta n d a r d i z e olar a k ya pıl m a s ı ve bu ba ğl a m d a s o n u ç l a r ı n kıya s l a n a b ilir ol m a s ı ger e k m e k t e d i r. Ş u an a kad a r yap ıl a n çalı ş m a l a r ışı ğı n d a , A T S ve E R S tarafın d a n ortay a kon a n tav si y e rap orl arı bu ko n u d a atıl mı ş ön e m li birer adı m olar a k kab ul edile bilir.
Chemiluminescence analizörlerin oldukça pahalı ve ko m p l e x ol m a s ı klinik fay d al a n ılırlı ğı n ı kısıtla m a k t a d ı r. Ö n ü m ü z d e k i yıllard a da h a uc u z ve pratik N O ölç ü m teknikl eri geli şti ği takdir d e da h a ge ni ş çalı ş m a gru pl arı ile da h a obj e ktif s o n u ç l a r eld e edile bil e c e k tir.
KAYNAKLAR
37. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endotelium-derived relaxing factor. Nature 1987;327:524-6
38. Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS, Byrns RE, Chaudhuri G. Endothelium derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84:9265-9
39.
Mizutani T, Layon AJ. Clinical applications of nitric oxide. Chest 1996; 110: 506-24 40. Hart CM. Nitric oxide in adult lung diseases. Chest 1999; 115: 1407-1741. Gaston B, Drazen JM, Loscalzo J, Stamler JS. The biology of nitrogen oxides in the airways. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:538-51
42. Barnes PJ, Belvisi MG. Nitric oxide and lung disease. Thorax 1993; 48(10):1034-43
43.
Wang CH, Liu CY, Lin HC, Yu CT, Chung KF, Kuo HP. Increased exhaled nitric oxide in active pulmonary tuberculosis due to inducible NO synthase upregulation in alveoler macrophages. Eur Respir J 1998; 11:809-1544.
Hamid Q, Springall DR, Riveros-Moreno V, Chanez P, Howarth P, Bousquet J, Godard P, Holgate S, Polak JM. Induction of nitric oxide synthase in asthma. Lancet 1993; 342:1510-1345.
Saleh D, Ernst P, Lim S, Barnes PJ, Giaid A. Increased formation of the potent oxidantperoxynitrite in the airways of asthmatic patients is associated with induction of nitric oxide synthase: effect of inhaled glucocorticoid. FASEB J 1998; 12:929-37
46. Payen D, Bernard C, Beloucif C. Nitric oxide in sepsis. Clin Chest Med 1996; 17: 333-50
47.
Silkoff PE. The pathobiology of asthma: implicatıon s for treat m e n t ; no ni n v a s i v e m e a s u r m e n t airw a y infla m m a t i o n u si n g ex h al e d nitric oxid e an d ind u c e d s p ut u m . Clin C h e s t M e d 200 0; 21( 2 ): 34 5- 6048.
Corradi M, Majori M, Cacciani GC, Consigli GF, de’ Munari E, Pesci A. Increased exhaled nitric oxide in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999; 54:572-5 49. Fazac I, Kahan A, Menkes CJ, Dessanges JF, Dall’Ava-Santucci J, Dinh-Xuan AT. Increasednitric oxide in exhaled air in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 1998;16:547-52
50.
Oğu z ü l g e n İK, T ürkt a ş H, L e v e n t E, Er b a ş D. Ak u t ast m a ata ğ ı n d a k i ha st al a r d a ek s h a l e nitrik ok s it ölç ü m ü . Tüberküloz ve Toraks Dergisi 1999;47(3):259-6451.
Türktaş H, Levent E, Oğu z ü l g e n İK, Er b a ş D. Effe ct s of inh al e d bu d e s o n i d e an d ne d o c r o m i l s o d i u m on ex h aled nitric oxide levels in mild asthmatic patients. Gazi Medical Journal 1998;9:167-7152. Kharitonov SA, Yates D, Robbins RA, Logan-Sinclair R, Shinebourne EA, Barnes PJ. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Lancet 1994 ;343: 133-5
53.
Loukides S, Kharitonov SA, Wodehouse T,Cole PJ, Barnes PJ. Effect of L-arginine on mucociliary function in primary ciliary dyskinesia. Lancet 1998; 352: 371-2oxide is increased in active fibrosing alveolitis. Chest 1999; 115:1352-6
55.
Haubitz M, Busch T, Gerlach M, Schöfer S, Brunkhorst R, Falker K, Koch KM, Gerlich H. Exhaled nitric oxide in patients with Wegener’s granulomatosis. Eur Respir J 1999;14:113-7 56. Kharitonov SA, Wells AU, O’Connor BJ, Cole PJ, Hansell DM, Logan-Sinclair RB, Barnes PJ.Elevated levels of exhaled nitric oxide in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1889-93
57.
Ho LP, Innes JA, Greening AP. Exhaled nitric oxide is not elevated in the inflammatory airways diseases of cystic fibrosis and bronchiectasis. Eur Respir J 1998;12: 1290-458.
Kharitonov SA, Alving K, Barnes PJ. Exhaled and nasal nitric oxide measurements: Recommendations. The European Respiratory Society Task Force . Eur Respir J 1997; 10:1683-9359. American Thoracic Society American Lung Association. Recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 2104-17 60. Lynch AD, Newell J, Hale V, Dyer D, Corkery K, Fox NL Gerend P, Fick R. Correlation of CT
findings with clinical evaluations in 261 patients with symptomatic bronchiectasis. AJR 1999; 173: 53-58
61.
Dillon WC, Hampl V, Shultz PJ, Rubins JB, Archer SL. Origins of breath nitric oxide in humans. Chest 1996;110:930-862.
Tsujıno I, Mı y a m o t o K, Nı s h ı m u r a M, S h i n a n o H, M a kita H, S ait o S, N a k a n o T, K a w a k a m i Y. Pr o d u c ti o n of nitric oxid e in intrath or a c i c airw a y s of nor m a l hu m a n s . A m J R e s p i r Crit C ar e M e d 19 9 6 ; 1 5 4 : 1 3 7 0 - 463.
Lundberg JO, Farkas-Szallasi T, Weitzberg E, Rinder J, Lidholm J, Anggard A, Hokfelt T, Lundberg JM, Alving K. High nitric oxide production in human paranasal sinuses. Nature 1995;1 :370-364. Kimberly B, Nejadnik B, Giraud GD, Holden WE. Nasal contribution to exhaled nitric oxide at rest and during breathholding in humans. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 829-36
65. Persson MG, Wiklund NP, Gustafsson. LE. Endogenous nitric oxide in single exhalations and the change during exercise. Am Rev Respir Dis 1993;148: 1210-4
66.
Pıac e n ti ni G L , B o d i ni A, Vı n o L, Z o n a ll a L, C o s t e ll a S, Vic e n ti ni L, B o n e r A L . Influence of enviromental concentrations of nitric oxide on the exhaled nitric oxide test. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1299-30167. Robbins RA, Floreani AA, Von Essen SG, Sisson JH, Hill AE, Rubinstein I, Townley RG. Measurement of exhaled nitric oxide by three different techniques. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1631-5
68.
Silkoff PE, McClean PA, Slutsky AS, Furlott G, Hoffstein E, Wakita S, Chapman KR, Szalai JP, Zamel N. Marked flow-dependence of exhaled nitric oxide using a new technique to exclude nasal nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:260-769.
Corradi M, Pelizzoni A, Majori M, Cuomo A, Munari E, Pesci A. Influence of atmospheric nitric oxide concentration on the measurement of nitric oxide in exhaled air. Thorax 1998; 53:673-6.70. Sato K., Sakamaki T, Sumino H, Sakamoto H, Hoshino S, Masuda H, Sawada Y, Mochida M, Ohyama Y, Kurashina T, Nakamura T, Ona Z. Rate of nitric oxide release in the lung and factors influencing the concentration of exhaled nitric oxide. Am J Physiol 1996;270: 914-20 71. Rubinstein I, McClean PA, Boucher R, Zamel N, Fredberg JJ, Hoffstein V. Effect of
mouthpiece, noseclips and head position on airway area measured by acoustic reflections. J Appl Physiol 1995 ; 63:1469-74
72. Kanazava H, Shoji S, Hirata K, Kurihara N, Yoshikava J. Role of endogenous nitric oxide in airflow obstruction in smokers. Chest 1996; 110:927-9
