T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
ÇOCUK YOĞUN BAKIMDA YATAN HASTALARIN TRAKEAL
ASPİRAT ÖRNEKLERİNDE İZOLE EDİLEN
MİKROORGANİZMALARIN ANTİBİYOTİK DUYARLILIĞI
Dr. Özhan ORHAN UZMANLIK TEZİ
T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
ÇOCUK YOĞUN BAKIMDA YATAN HASTALARIN TRAKEAL
ASPİRAT ÖRNEKLERİNDE İZOLE EDİLEN
MİKROORGANİZMALARIN ANTİBİYOTİK DUYARLILIĞI
Dr. Özhan ORHAN UZMANLIK TEZİ
Tez Danışmanı
Doç. Dr. Ayfer GÖZÜ PİRİNÇÇİOĞLU
TEŞEKKÜR
Tez çalışmamın hazırlanmasında bilgi ve tecrübesiyle bana yol gösteren ve destek olan değerli tez hocam Doç. Dr. Ayfer GÖZÜ PİRİNÇÇİOĞLU’na,
Uzmanlık eğitimim sürecince bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım anabilim dalımızın değerli öğretim üyeleri; Prof. Dr. Celal DEVECİOĞLU, Prof. Dr. Kenan HASPOLAT, Prof. Dr. Murat SÖKER, Doç. Dr. Mustafa TAŞKESEN, Doç. Dr. Meki BİLİCİ, Doç. Dr. İlyas YOLBAŞ, Doç. Dr. Alper AKIN, Doç. Dr. Velat ŞEN, Doç. Dr. Sabahattin ERTUĞRUL, Yrd. Doç. Dr. Fesih AKTAR, Yrd. Doç. Dr. Kamil YILMAZ’a teşekkür ederim.
Eğitim hayatım boyunca benden desteğini ve sevgisini esirgemeyen aileme, asistanlık eğitimi boyunca mesai ve nöbetlerde çok şeyi paylaştığım tüm doktor arkadaşlarıma, ayrıca kliniğimizin hemşire ve personeline teşekkür ederim.
Dr. Özhan ORHAN Diyarbakır-2017
ÖZET
Çocuk Yoğun Bakımda Yatan Hastaların Trakeal Aspirat Örneklerinde İzole Edilen Mikroorganizmaların Antibiyotik Duyarlılığı
Giriş ve Amaç: Bu çalışmada; Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk
Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Yoğun Bakım Ünitesi’nde Ocak 2014 ve Ocak 2016 yılları arasında yatan hastaların endotrakeal aspirat (ETA) örneklerinden izole edilen şüpheli patojenler ve antibiyotik dirençlerinin irdelenmesi amaçlandı.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya cinsiyet ayrımı olmaksızın yaşları 1 ay – 18
yaş arasında, yoğun bakım ünitesinde en az 48 saat izlenen ve ETA kültüründe üreme saptanan 100 hasta retrospektif olarak alındı.
Bulgular: Çalışmaya alınan hastaların %66’sı kız ve %29’u 31-40 aylık idi.
Hastaların ETA örneklerinin %54’ünde Pseudomonas aeruginosa, %16’sında
Acinetobacter baumannii, %8’inde Staphylococcus aureus, %7’sinde Serratia marcescens ve %7’sinde Klebsiella pneumonia üredi. Pseudomonas aeruginosa üremesi olan hastalarda en dirençli antibiyotikler sırası ile Klindamisin, Seftriakson ve Sefotaksim idi. Acinetobacter baumannii üremesi olan hastalarda Kolistin dışındaki tüm antibiyotiklere direnç vardı. Staphylococcus aureus üremesi olan
hastalarda en fazla direnç gösteren antibiyotik Penicilin G idi. Serratia marcescens üremesi olan hastalarda en fazla direnç gösteren antibiyotikler Penicilin G, Klindamisin ve Kolistin idi. Klebsiella pneumonia üremesi olan hastalarda en fazla direnç gösteren antibiyotikler Sulperazon, Sefotaksim, Seftazidim ve Penicilin G idi.
Sahip olduğu mikroorganizma tipine göre en fazla ölüm %50 oranla Staphylococcus
aureus idi. Hastalarda sıkça görülen Pseudomonas aeruginosa mikroorganizma
tipinde yaşama oranı %77,8’dir. Acinetobacter baumannii üreyen çocuk hastaların %81,2’sinin hayatta olduğu saptandı.
Çalışmada pseudomonas üremesi olan hastalarda en çok tercih edilen antibiyotikler sırası ile amikasin, meropenem, seftazidim ve Kolistin idi. Acinetobacter üremesi olan hastalarda en çok tercih edilen antibiyotikler sırası ile
kolistin ve piperasilin tazobaktam idi. Tedavi sonrasında alınan ETA kültürlerinde hastaların %81’inde üreme olmadı.
Sonuç: Tedavi ve korunma alanlarındaki ilerlemelere rağmen hastane
enfeksiyonları önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Her hastane kendi mikrobiyolojik florasını ve direnç paternini bilerek, erken ve doğru tedavi ile mortaliteyi azaltabilir. Doğru ampirik tedavi yaklaşımı için mikrobiyolojik veriler çok önemlidir. Böylelikle yoğun antibiyotik kullanımı ve bunu takiben gelişebilecek yüksek direnç oranları da kontrol altına alınabilecektir.
Anahtar Kelimeler: Antibiyotik; direnç; duyarlılık; hastane enfeksiyonu; trakeal aspirat
ABSTRACT
Antibiotic Susceptibility of Microorganisms Isolated from Tracheal Aspirate Specimens of Patients Hospitalized in Pediatric Intensive Care Unit
Introduction and Objective: This study aims to investigate antibiotic
resistance of suspicious pathogens isolated from endotracheal aspirate (ETA) specimens of patients hospitalized between January 2014 and January 2016 at the Pediatric Intensive Care Unit of the Dicle University, Faculty of Medicine, Department of Pediatrics.
Material and Method: A retrospective study was conducted with 100
patients, irrespective of gender, aged between 1 month and 18 years, who were followed up for at least 48 hours in the intensive care unit and had positive cultures detected in their ETA.
Results: Of the patients included in the study, 66% was female and 29% was
aged 31-40 months. Pseudomonas aeruginosa was found in 54% of patients,
Acinetobacter baumannii in 16%, Staphylococcus aureus in 8%, Serratia marcescens in 7%, and Klebsiella pneumonia in 7% of patients. In patients with Pseudomonas aeruginosa growth, the antibiotics with most antibiotic resistance were
Clindamycin, Seftriaxon and Cefotaxime. In patients with Acinetobacter baumannii growth, there was resistance to all antibiotics except Colistin. Penicillin G was the antibiotic with most antibiotic resistance in patients with Staphylococcus aureus. The most resistant antibiotics were Penicillin G, Clindamycin and Colistin in patients with Serratia marcescens growth. And, the most resistant antibiotics were, Penicillin G, Sulperazon, Seftriaxon and Cefotaxime in patients with Klebsiella pneumoniae growth. According to microorganism type, Staphylococcus aureus had the highest mortality rate by 50%. The rate of survival was 77.8% in Pseudomonas aeruginosa, which is a common type microorganism seen in patients. The survival rate in children with Acinetobacter baumannii growth was found to be 81.2%.
In the study, the most preferred antibiotics were Amikacin, Meropenem, Ceftazidime and Colistin in the patients with Pseudomonas growth. The most preferred antibiotics in patients with Acinetobacter growth were Colistin and
Piperacillin Tazobactam, respectively. There was no growth in the %81 of ETA cultures taken from the patients after treatment.
Conclusion: Despite the advances in treatment and prevention, hospital
infections are a major cause of morbidity and mortality. Each hospital can reduce mortality with early and correct treatment by identifying its own microbiological flora and resistance pattern. Microbiological data are very important for the correct empirical treatment approach. Consequently, it will be possible to control the use of intensive antibiotics and the subsequent high resistance rates.
Keywords: Antibiotics, resistance, susceptibility, hospital infection, tracheal
İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR...i ÖZET...İİ TABLOLAR DİZİNİ...Vİİİ ŞEKİLLER DİZİNİ...İX KISALTMALAR...X 1. GİRİŞ VE AMAÇ...1 2. GENEL BİLGİLER...3 2.1. Tanım…………...3 2.2. Tarihçe………...4
2.3. Hastane Enfeksiyonu Epidemiyolojisi...5
2.4. Ventilatör İlişkili Pnömoniler...6
2.5. Antibiyotik Direnç Gelişim Mekanizmaları...8
2.6. Antimikrobiyal İlaçlar...9
2.6.1. Beta-laktam Antibiyotikler Ve Direnç Mekanizması...9
2.6.1.1. Penisilin Direnci...10
2.6.1.2. Sefalosporin Direnci...10
2.6.1.3. Monobaktam ve Karbapenem Direnci...11
2.6.1.4. Aminoglikozid Direnci...11
2.6.1.5. Makrolid ve Streptogramin Direnci...12
2.6.1.6. Kinolon Direnci...12
2.6.1.7. Glikopetid Direnci...13
2.6.1.8. Linkozamid Direnci...13
2.6.1.9. Peptit Yapılı Antibiyotiklere Direnç...13
2.7. Yoğun Bakımda Problem Yaratan Bakteriler...14
2.7.1. Pseudomonas Aeruginosa...14 2.7.2. Streptococcus Pneumoniae...14 2.7.3. Haemophilus İnfluenzae...15 2.7.4. Staphylococcus Aureus...15 2.7.5. Enterobacteriaceae...16 2.7.6. Acinetobacter Spp...16
2.7.7. Enterokoklar...17 2.8. Laboratuvar...18 2.9. Tedavi………...18 2.9.1. Sulbaktam 19 2.9.2. Karbapenemler...20 2.9.3. Polimiksinler...20 2.9.4. Tigesiklin.. 21 2.9.5. Rifampisin 21 2.9.6. Aminoglikozidler...21 2.9.7. Kombinasyon Tedavisi...22
2.10. Gram-negatif Çomaklarda Direnç Durumu...23
2.11. Gram-pozitif Koklarda Direnç Durumu...23
3. GEREÇ VE YÖNTEM...25 4. BULGULAR...28 5. TARTIŞMA...40 6. SONUÇLAR...48 7. KAYNAKLAR...51 ÖZGEÇMİŞ ...68
TABLOLAR DİZİNİ
Tablo 1. Hastane Enfeksiyonu ile İlgili Formüller...6
Tablo 2. Yoğun Bakımda Tedavi Gören Çocukların Demografik Özellikler...28
Tablo 3. Hastaların Klinik Özelliklerine Göre Dağılımları...29
Tablo 4. Tedavi Öncesi Üreyen mikroorganizmalara göre Eksitus Durumu...30
Tablo 5. Tedavi Sonrası Kan Kültüründe Üreyen Bakteri Durumuna Göre Eksitus Durumu...30
Tablo 6. Tedavi Öncesi ve Sonrası Laboratuar Değerleri...32
Tablo 7. Çocuk hastalarda Görülen Mikroorganizmaların Kullanılan Antibiyotiklere Göre Direnç (Duyarlılık) Durumu...35
Tablo 8. Çocuk hastalarda Tedavi Sonrası Üreyen Bakteri Kullanılan Antibiyotiklere Göre Direnç (Duyarlılık) Durumu...36
Tablo 9. Üreyen Mikroorganizma Türü ve Kullanılan Birinci Antibiyotiğin Eksitus Durumuna Etkisi...37
Tablo 10. Üreyen Mikroorganizma Türü ve Kullanılan İkinci Antibiyotiğin Eksitus Durumuna Etkisi...38
Tablo 11. Üreyen Mikroorganizma Türü ve Kullanılan Üçüncü Antibiyotiğin Eksitus Durumuna Etkisi...39
ŞEKİLLER DİZİNİ
KISALTMALAR
6-APA : 6-Aminopenisilanik Asit ABD : Amerika Birleşik Devletleri AHA : American Hospital Association ARDS : Acute Respiratory Distress Syndrome BOS : Beyin Omurilik Sıvısı
CDC : Centers For Disease Control DNA : Deoksiribo Nükleik Asit EDP : Energy-Depent Phase ETA : Endotrakeal Aspirat
FDA : Food and Drug Administration
GSBL : Genişlemiş Spektrumlu Beta-Laktamaz HE : Hastane Enfeksiyonları
HGB : Hemoglobin
KOAH : Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı MİK : Minimal İnhibitör Konsantrasyonunu
MRSA : Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus NNIS : National Nosocomial Infections Surveillance NP : Nasokomiyal Pnömoni
PBP : Penisilin Bağlayan Proteinler
SENIC : Study On The Efficacy Of Nosocomial Infection Control SHİE : Sağlık Hizmeti İlişkili Enfeksiyon
TPN : Total Parenteral Nütrisyon VİP : Ventilatörle İlişkili Pnömoni
VRE : Vankomisine Yüksek Derecede Dirençli Enterokoklar WBC : Beyaz Kan Hücresi
YB : Yoğun Bakım
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Yoğun bakım enfeksiyonları tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. Yoğun bakımda gelişen enfeksiyonlar, tüm hastane enfeksiyonlarının neredeyse %20 ’ini oluşturur. Yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) takip edilen hastalar geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanıldığı, her türlü cerrahi girişimin uygulandığı ciddi bakım hastalarıdır. Bu yüzden YBÜ izlenen hastalar hastane enfeksiyonlarına daha duyarlı hastalardır [1].
Yoğun bakım hastaları günümüzde geçmiş yıllara göre daha da karmaşık hale gelmiştir. Tüm bunların sonucu olarak yoğun bakım (YB) enfeksiyonlarının risk faktörleri giderek değişmektedir. Bu durum mortalite sayısını ve oranını etkilemektedir. Etken mikroorganizmaların oluşturduğu dirence rağmen tedavide kullanılan antibiyotiklerin sınırlı olması ve yeni antibiyotikleri üreten firmaların mikroorganizmaların direnç kazanma hızını yakalayamamaları, bu konuda ciddi çalışma yapmak istememeleri günümüzde polimikrobiyal dirençli patojenlerle gelişen YB enfeksiyonları ile mücadelede YB’da çalışan hekimleri zor durumda bırakmaktadır. Bu durum mutlak şekilde mortalite hızını etkilemektedir. Yaşamı tehdit eden ağır enfeksiyonu olan hastalarda ampirik antibiyotik tedavisi yaklaşımı tercih edilmektedir. Bu nedenle, her YBÜ’nin kendi florasında bulunan etken patojenleri ve bunların duyarlılık ve direnç paternlerini bilinmesi kaçınılmaz bir zorunluluk olarak karşımıza çıkmaktadır [1]. Bu enfeksiyonların tanısı için endotrakeal aspirat (ETA) örnekleri ile yapılan çalışmalar tedavinin düzenlenmesinde ve takibinde yol göstericidir [2]. Entübasyon sırasında veya mekanik ventilasyon desteğinin başlangıcından en az 48 saat sonra gelişen VİP %20-70 mortalite oranı ile en ciddi olanıdır. Ventilatörle ilişkili pnömoni tanısında klinik değerlendirme ve radyolojik bulgular tek başına yetersiz kalmaktadır. Ayırıcı tanı için mikrobiyolojik verilere ihtiyaç duyulmaktadır [3, 4].
Mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda bakteri kolonizasyonu sıklıkla karşılaşılan bir durum olduğundan kolonizasyon ile enfeksiyonu birbirinden ayırmak, tedaviye erken başlamak açısından önemlidir. Bu ayırımın yapılmasında invaziv bronkoskopik yöntemlerle alınan örnekler klinik tanıya yardımcı olmakta ama beraberinde birtakım dezavantajlar da içermektedir. Bu nedenle kolay uygulanabilen,
ucuz, komplikasyonları az, özel eğitim gerektirmeyen endotrakeal aspirat (ETA) örneklerinin mikrobiyolojik incelenmesine sıklıkla başvurulmaktadır [5, 6].
Endotrakeal aspirat örnekleri patojenlerin dışında kolonize olan mikroorganizmaları da tespit etmesi nedeniyle yanlış pozitifliklere neden olmaktadır. Kalitatif kültür çalışmalarında elde edilen yanlış pozitiflikler ETA örneklerinin özgüllüğünü düşürmektedir. Ancak ETA örnekleri ile yapılan kantitatif kültür çalışmaları VİP tanısında etkilidir. Mekanik ventilasyonun uygulanma süresi, üreyen bakteri yükü ve kullanılan antibiyotikler gibi faktörlerle değişmekle birlikte kantitatif kültürün duyarlılığı ve özgüllüğünün %100’e ulaşabileceği bildirilmiştir [5, 6].
Bu çalışmada; Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Yoğun Bakım Ünitesi’nde Ocak 2014 ve Ocak 2016 yılları arasında yatan hastaların endotrakeal aspirat (ETA) örneklerinden izole edilen şüpheli patojenler ve antibiyotik dirençlerinin irdelenmesi amaçlandı.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Tanım
Hastane enfeksiyonları (HE) hastaneye başvuru sırasında inkübasyon döneminde olmayan, hastaların hastaneye başvurmalarından 48-72 saat sonra gelişen ya da hastanede gelişmesine rağmen, bazen hasta taburcu olduktan 48 saat içinde oluşan enfeksiyonlardır. Hastane enfeksiyonları içinde yoğun bakım enfeksiyonları ve VİP mortalite açısından en riskli grubu oluşturmaktadır. Ventilatör ilişkili pnömoni, endotrakeal entübasyon sonrası 48 saat içinde gelişen pnömoni olarak tanımlanmaktadır. Entübasyon sırasında veya mekanik ventilasyon desteğinin başlangıcından en az 48 saat sonra gelişen VİP %20-70 mortalite oranı ile en ciddi olanıdır [7].
Yoğun bakım ünitelerindeki enfeksiyon oranının yüksekliği, yatan hasta grubunun kritik durumdaki hastalardan oluşması, bu grupta savunma mekanizmalarının bozuk olması ve yaşamı tehdit eden hastalığın tedavisi için hastaya ancak invaziv girişimler sonucu sağlanabilen birçok yaşamsal desteğin uygulanmasına bağlıdır. Yoğun bakım ünitelerindeki yüksek enfeksiyon hızı ve bunların tedavisi amacıyla kullanılan antimikrobiyaller dirençli mikroorganizmaların ortaya çıkışına neden olmaktadır. Bu durum ciddi problemlere yol açmakta, mortalite ve morbiditenin artmasına neden olmaktadır [8, 9].
Farklı çalışmalarda, hastane enfeksiyonlarının hastaneye yatırılan hastaların %3,1-14,1’inde geliştiği bildirilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri gibi gelişmiş ülkelerde bu oranların %5’in üzerinde olduğu bildirilmiştir [10]. Dünya Sağlık Örgütü’ne bağlı olan (Avrupa, Doğu Akdeniz, Güney Doğu Asya ve Batı Pasifik) 14 ülkede, 55 hastanede yapılmış olan bir prevalans çalışmasında yatan hastaların ortalama %9’unda hastane enfeksiyonu geliştiği bildirilmiştir. En yüksek hastane enfeksiyonunun geliştiği Doğu Akdeniz ile Güney Doğu Asya Bölgelerinde sırasıyla bu oranlar %12 ve %10 olarak bildirilmiştir. Bu oran Avrupa’da %8, Batı Pasifik ’de %9 olarak tespit edilmiştir [11]. Ülkemizde yapılan bazı çalışmalarda hastane enfeksiyonları oranı %5 ile %8 arasında bulunmuştur. Bu oranlar hastaneden hastaneye farklılık gösterebildiği gibi, aynı hastanenin değişik birimlerinde de farklılık gösterebilmektedir [12].
Hastane enfeksiyonlarının ortalama mortalite oranı %1 olup, %3,4 oranında da ölüme neden olduğu bildirilmektedir. ABD’de yılda ortalama 2 milyon hastane enfeksiyonu olduğu tespit edilmiştir. [12]. Hastanede kalış sürelerinin hasta başına 7-10 gün fazla olduğu ve yılda ortalama 7-10 milyar dolardan fazla maliyeti artırdığı bildirilmektedir [10].
2.2. Tarihçe
Hastane enfeksiyonları tarihi, ilk hastanenin kurulduğu zamandan başlamaktadır. İlk hastanenin kuruluş tarihi konusunda kesin bir tarih vermek mümkün değildir. İlk hastanelerden başlayarak 19. hatta 20. yüzyıla kadar hemen tüm hastaneler, eski Roma devrindeki askeri hastaneler dışında, sadece fakir, evsiz ya da kimsesiz kişilere hizmet vermiş; asiller ise kendi evlerinde tedavi görmüşlerdir [13]. Hastane enfeksiyonu için kullanılan “nozokomiyal enfeksiyon” terimi Yunanca
nosos: hastalık, comeion: bakım/tedavi ve nosocomeion: hastane kelimelerinden
türetilmiştir. Hastane enfeksiyonları alanında ilk çalışmacılardan sayılan Macar asıllı Ignaz Phillipp Semmelweis (1818-1865) Viyana’da doğum kliniğinde çalışırken, iki servis arasında mortalite farkı olduğunu saptamış ve ilk sürveyans çalışmasını yapmıştır. Tıp öğrencilerinin bulunduğu bir klinikte mortalitedeki artışı, doktorların otopsi sonrasında ellerini yıkamadan hastaları muayene etmesine bağlamış, klor ile el yıkamayı zorunlu hale getirdikten sonra mortalite oranını %18,3’ten %1,2–5,0’e düşürmüştür. Çalışmalarını, karşı çıkmalar ve dışlamalar sonucu ancak 10 yıl sonra yayınlayabilmiş, fakat yine de ilgi görmemiştir [14]. 1940-1950’li yıllarda antibiyotiklerin hızla kullanıma girmesi ile antisepsiye duyulan güven ve gereksinim azalmıştır. Sonrasında ise antibiyotik direnci kazanan mikroorganizmalar ön plana çıkmış, hastane enfeksiyonları yeniden artmış ve antisepsi kuralları tekrar kurtarıcı olarak görülmüştür. 1854 yılında İstanbul’da Florence Nightingale, hastanelerde hijyen ve bakım koşullarının iyileştirilmesi, servis hemşireleri tarafından ölümlerin kayıt altına alınması ve bildirilmesi gerektiğini belirtmiş, hastanede yatan hastalarda mortalitenin dört kat fazla olduğunu saptamış ve konuyla ilgili olarak “Notes on Hospitals” adlı bir kitap yayınlamıştır. Hastanelerde enfeksiyon kontrol hemşiresi çalıştırılması gerektiğini ve bu hemşirelerin sorumluluklarını belirtmiştir [15].
Günümüzde kullanılan HE kontrol yöntemleri kaynağını İngiltere ve ABD’den almaktadır. İngiltere’de “Medical Research Council” 1941 yılında hastanelerde tam gün çalışan enfeksiyon kontrol denetçisi (süpervizör) bulunmasını, 1944 yılında da enfeksiyon kontrol komitesi kurulmasını önermiştir [16]. ABD’de 1958’de “American Hospital Association (AHA)” hastane enfeksiyonlarının önlenmesi için bir komite kurmuş, 1965-66 yıllarında “Centers for Disease Control”(CDC) çatısı altında “Hospital Infections Unit” kurulmuş ve sürveyans çalışmaları yapılmıştır. 1970 yılında CDC, “National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS)”ı kurmuş ve yayınladığı kriterlerle HE kontrolüne öncülük etmiştir [17]. Kriterlerin geçerlilik ve güvenilirliği de araştırılmış, HE doğru tanı oranı NNIS’a katılmayan hastanelerde %79, katılan hastanelerde ise %86 olarak bulunmuştur [18]. Ayrıca CDC tarafından başlatılan “Study on the Efficacy of Nosocomial Infection Control (SENIC)” projesi ile aktif sürveyans uygulayan hastanelerde, uygulamayan hastanelere göre HE hızında %32 azalma saptanmış ve böylece sürveyansın önemi bir kez daha ispatlanmıştır [19].
Ülkemizde ise hastane enfeksiyonları ile ilgili ilk yayın Prof. Dr. Ekrem Tali Çetin’in 1960 yılında yayınladığı makaledir. Bu makalede, ilk yapılan lomber ponksiyon steril iken, hastanın durumunun kötüleşmesi üzerine yapılan ikinci lomber ponksiyonda Pseudomonas aeruginosa üremesi olduğunu ve bu patojenin yüksek olasılıkla ilk ponksiyonda bulaştığını ifade etmiştir [20]. Enfeksiyon kontrol komitesi ise ilk kez 1984’de Hacettepe Üniversitesi’nde kurulmuştur. Ülkemizde gelişmeler pratik anlamda yavaş olmasına rağmen konuyla ilgili ilk yasa 1974’de çıkmış, fakat enfeksiyon kontrol komiteleri ancak 1984 yılında Hacettepe Üniversitesi’nde ve 1985 yılında İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde kurulmuştur. 2000’li yıllardan sonra da genel tedavi kurumlarında enfeksiyon kontrol komitelerinin kurulması zorunlu hale getirilmiştir [21, 22].
2.3. Hastane Enfeksiyonu Epidemiyolojisi
Epidemiyoloji, hem klinik hem de toplum tıp bilimlerinde hastalıkların/sağlık sorunlarının dağılımı (tanımlayıcı epidemiyoloji), nedenleri (analitik epidemiyoloji) ile bunların teşhis, tedavi ve önlenmesi (deneysel epidemiyoloji) için uygun yöntemleri belirlemeye yarayan araştırma tekniklerini öğreten bir bilim dalıdır [23].
Hastane enfeksiyonları sürveyansında veri analizi yapılırken üç ayrı formül kullanılır. İnsidans, belli bir zaman dilimindeki yeni olgu sayısının incelenen topluma oranıdır. Prevalans, incelemenin yapıldığı anda var olan eski ve tüm olguların popülasyona oranıdır. İnsidans dansitesi, belli bir sürede hastalık görülme hızını, yani risk grubunda olup hastalananların risk grubuna oranını gösterir [24]. Tablo 1’de HE ile ilgili formüller gösterilmektedir. Girişimsel araç kullanımlarında alet kullanım oranları ve idrar kateterine bağlı üriner sistem enfeksiyonunda ÜSE-KAT hızı, santral kateter kullanımına bağlı kan dolaşımı enfeksiyonunda BAKT-KAT hızı, ventilatör kullanımına bağlı ventilatör ilişkili pnömonide ise PNÖM-VİP hızı hesaplanmalıdır. Ayrıca hastalara ait risk faktörleri de [örnek prematürite, Total Parenteral Nütrisyon (TPN) kullanımı, cerrahi girişim, immünsüpresyon] enfeksiyon oranlarında anlamlı farklılıklara yol açmaktadır. Bu nedenle sürveyans çalışmalarında risk faktörleri de dâhil edilmeli ve hastaneler arası karşılaştırmalar sağlanabilmelidir [25].
Tablo 1. Hastane Enfeksiyonu ile İlgili Formüller [25] HE hızı (HE sayısı/yatan hasta sayısı)x100
HE insidans dansitesi (HE sayısı/ hastagünü)x1.000 Alet kullanım oranı Alet günü sayısı/ hastagünü
ÜSE-KAT hızı (ÜSE-KAT sayısı/ üriner kateter günü)x1.000
BAKT-KAT hızı (BAKT-KAT sayısı/ santral venöz kateter günü)x1.000
PNÖM-VİP hızı (PNÖM-VİP sayısı/ ventilatör günü)x1.000
2.4. Ventilatör İlişkili Pnömoniler
Entübasyon sırasında veya mekanik ventilasyon desteğinin başlangıcından en az 48 saat sonra gelişen VİP %20-70 mortalite oranı ile en ciddi olanıdır. Ventilatörle ilişkili pnömoni, erken ve geç başlangıçlı VİP olmak üzere ikiye ayrılır. Entübasyonu izleyen 96 saat içinde gelişen pnömoniye erken başlangıçlı ve 96 saatten sonra gelişen pnömoniye ise geç başlangıçlı VİP denir [6, 26]. Erken başlangıçlı VİP’e neden olan mikroorganizmalar Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia ve Haemophilus influenzae gibi toplum kökenli mikroorganizmalar iken geç başlangıçlı
VIP’e yol açan mikroorganizmalar Pseudomonas aeruginosa, metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA), Klebsiella türleri ve Acinetobacter baumannii gibi tedavisi daha zor patojenlerdir [6, 27, 28].
Pnömoniye neden olan fırsatçı bakteriler hastanın kendi florasından, çevresel kaynaklardan, yoğun bakımdaki hastalardan, ziyaretçilerden, hastane çalışanlarından köken alabilir. Son 10 yılda çoklu ilaç direnci olan A.baumannii, K.pneumoniae, P. aeruginosa ve S. aureus gibi mikroorganizmalar ile gelişen enfeksiyonlarda gözle görülür artış mevcuttur.
Mekanik ventilasyon pnömoni riskini yedi kat arttırmaktadır. Ventilatörle ilişkili pnömoni tanısında klinik değerlendirme ve radyolojik bulgular tek başına yetersiz kalmaktadır. Ventilatörle ilişkili pnömoni tanısı oldukça güçtür. Endotrakeal aspirat, bronkoalveolar lavaj ve korunmuş fırça yöntemiyle alınan materyallerin incelenmesi tanı koymada yardımcı yöntemlerdir. Ayırıcı tanı için mikrobiyolojik verilere ihtiyaç duyulmaktadır [3, 4]. Yoğun bakımda yatan hastada yeni gelişmiş veya ilerlemiş akciğer infiltrasyonu varlığında; ateş, lökositoz ve klinik kötüleşme varsa VİP düşünülmelidir. Ancak ayırıcı tanıda akciğer kontüzyonu, pulmoner hemoraji, Acute respiratory distress syndrome (ARDS), atelektazi, kimyasal aspirasyon, radyasyon pnömonitisi, pulmoner emboli gibi hastalıklarda düşünülmelidir [29].
Mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda bakteri kolonizasyonu sıklıkla karşılaşılan bir durum olduğundan kolonizasyon ile enfeksiyonu birbirinden ayırmak, tedaviye erken başlamak açısından önemlidir. Bu ayırımın yapılmasında invaziv bronkoskopik yöntemlerle alınan örnekler klinik tanıya yardımcı olmakta ama beraberinde birtakım dezavantajlar da içermektedir. Bu nedenle kolay uygulanabilen, ucuz, komplikasyonları az, özel eğitim gerektirmeyen ETA örneklerinin mikrobiyolojik incelenmesine sıklıkla başvurulmaktadır [5, 6].
Endotrakeal aspirat örnekleri patojenlerin dışında kolonize olan mikroorganizmaları da tespit etmesi nedeniyle yanlış pozitifliklere neden olmaktadır. Kalitatif kültür çalışmalarında elde edilen yanlış pozitiflikler ETA örneklerinin özgüllüğünü düşürmektedir. Ancak ETA örnekleri ile yapılan kantitatif kültür çalışmaları VİP tanısında etkilidir. Mekanik ventilasyonun uygulanma süresi, üreyen
bakteri yükü ve kullanılan antibiyotikler gibi faktörlerle değişmekle birlikte kantitatif kültürün duyarlılığı ve özgüllüğünün %100’e ulaşabileceği bildirilmiştir [5, 6].
Son yıllarda mortalitenin en güçlü belirleyici ampirik antibiyotik tedavisinin uygunluk ve yeterliliği ile VIP tanısı ile tedaviye başlama süresi olduğuna dair sağlam kanıtlar mevcuttur [30, 31].
2.5. Antibiyotik Direnç Gelişim Mekanizmaları
Antibiyotik tedavisinde ulusal ve uluslararası kılavuzlar, lokal veriler, mikrobik etkenler, direnç profilleri ve antibiyotik kullanım prensipleri önemli etkenlerdir [32]. Uygun ve yeterli antibiyotik kullanımı için lokal antibiyotik direnç profilinin bilinmesi hem ampirik antimikrobiyal tedavinin seçimi hem de direnç oranlarını azaltmak için gerekmektedir [33].
Yoğun bakım ünitelerinde antibiyotiklere direnç artışına, geniş spektrumlu parenteral antibiyotiklerin (üçüncü kuşak sefalosporinler, antipsödomonal penisilinler, karbapenemler ya da kinolonlar gibi) tek başlarına aşırı kullanımı önemli katkıda bulunmuştur. Önceden antimikrobik tedavi uygulanmış olması, bakterilerin seçilmesi ve giderek daha dirençli bakterilerle gelişen hastane enfeksiyonları ile sonuçlanmaktadır [34]. Etken olan patojenlerin dirençli olduğu ajanlarla tedavi edilmeye çalışılmasının gram-negatif bakteriyemi ve hastane kaynaklı pnömonili hastalarda mortaliteyi artıran, diğer faktörlerden bağımsız bir risk faktörü olduğu da bildirilmektedir [35].
Antibiyotik direnci, beta-laktamaz ya da aminoglikozidleri değiştirici enzim oluşturma hedef bölgenin değişikliğe uğraması, antibiyotiğin aktif olarak dışarı atılması ve plazmidler ile kromozomların aracılık ettiği mekanizmalar ile ortaya çıkabilir [36]. Küresel bir sorun haline gelen direnç, gram-negatif bakterilerde genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) varlığıyla görülmektedir. Özellikle hastane kaynaklı enfeksiyonlarda yaygın olarak bulunabilen bu enzimlerin yaygınlığı ve hızla yayılımı tüm dünyada önemli bir sorun haline gelmektedir. Gelişmekte olan ülkelerde bilinçsiz antibiyotik kullanımı ve yeterli hijyen kurallarına uyulmaması nedeni ile bu sorun gittikçe artmaktadır [36].
Bakteriler arasında GSBL kodlayan plazmidlerin kolayca geçiş yapması ve bu suşların sonraki dönemde çoğul direnç genlerine sahip plazmitleri biriktirmesi
sonucunda hastane kaynaklı enfeksiyonların direncinde GSBL türleri çok önemli bir yer tutmaktadır [37]. GSBL üreten suşlar seftazidim başta olmak üzere tüm üçüncü kuşak sefalosporinler ve aztreonama karşı direnç geliştirmektedir. Bu suşlar farklı mekanizmalarla piperasilin, mezlosilin, kinolon ve aminoglikozidlere karşı da direnç geliştirebilmektedir. Ancak çoğunlukla karbapenem grubuna duyarlı bulunurlar [37]. Klebsiella ve Escherichia coli suşları GSBL üreten en önemli suşlardır. Hastanelerin klinik örneklerinde üretilen bu bakterilerde GSBL üretiminin test edilmesi önerilmektedir [38]. E-test, başta Klebsiella ve E.coli olmak üzere gram-negatif enterik bakterilerde GSBL belirlemesi için de uygun bir yöntemdir [39].
Gram-negatif bakteri suşlarının GSBL oranı Türkiye’de son beş yıl içinde de artış olduğu gösterilmiştir. Daha önce Geyik ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmada hastane kaynaklı gram-negatiflerde GSBL oranı %31 olarak tespit edilmiştir [40].
Gerek ampirik gerekse kanıta dayalı etkin antibiyotik tedavisi için, her hastanede, enfeksiyon etkenlerinin farklı vücut bölgelerine göre duyarlılık paternleri düzenli olarak izlenmeli ve tedavi protokolleri bu doğrultuda güncellenmelidir [41].
2.6. Antimikrobiyal İlaçlar
2.6.1. Beta-laktam Antibiyotikler ve Direnç Mekanizması
Beta-laktamlar, bakteri hücre duvarı sentezini inhibe edip, bakterisidal etki gösteren antibakteriyel ilaçlardır. Bu grupta; penisilinler, sefalosporinler, karbapenemler, aztreonam ve beta-laktamaz inhibitörleri yer almaktadır. Özellikleri; yapılarında beta-laktam halkası denilen 4 atomlu bir halka taşımalarıdır. Antibiyotiklerin özellikleriyse bu halkaya bağlanan başka halkalar ve yan zincirlerle belirlenir. Monobaktamlarda ise beta-laktam halkasına bağlanan başka bir yapı yoktur. Bu grubun hedefi, bakterilerin sitoplazmik membranında bulunan ve hücre duvarında peptidoglikan sentezini sağlayan penisilin bağlayan proteinler (PBP)’dir [42, 43, 44]. Penisilin bağlayan proteinler hücre duvar sentezinin transpeptidasyon evresini katalize eden karboksipeptidaz ve transpeptidaz enzim aktivitesi gösterir. Beta-laktam antibiyotikler penisilin bağlayan proteinlere bağlanınca peptidoglikan sentezlenemez ve hücre duvar yapısı bozulur. Böylece osmotik direnci bozulan bakteri hücresi lizise uğrar ve bakterisidal etki ortaya çıkar [43]. Beta-laktam
antibiyotiklerin hedeflerine bağlanabilmeleri için gram negatif bakterilerin dış membranındaki “porin” adı verilen protein kanalcıklarından geçmeleri gerekmekte ve sitoplazmik membran ile dış membran arasındaki periplazmik boşlukta yer alan beta-laktamaz enzimlerinden etkilenmemeleri gerekmektedir [43].
2.6.1.1. Penisilin Direnci
Penisilinin Sir Alexander Fleming tarafından bulunmasından sonra, 1939’dan itibaren Florey, Chain ve Abraham klinik deneylerle farmakolojik özelliklerini belirlemiş, 1941 yılından sonra seri üretimi ile klinik olarak kullanımı başlamıştır [45].
Bu grupta ortak yapı 6-aminopenisilanik asit (6-APA)’dir. Bu yapıya yan zincirlerin bağlanmasıyla penisilin türevleri oluşturulur. Tamamı bakterisidal etki gösteren antibiyotiklerdir. Bakterilerin hücre duvarına etki ederek bakterinin etkisiz hale gelmesine neden olurlar. Doğal penisilinler (penisilin g ve penisilin v) ve penisiliniza dirençli penisilinler gram pozitif bakterilerde etkilidir. Stafilokoklar pratik olarak doğal penisilinlere dirençli kabul edilmektedir [46]. Aminopenisilinler (ampisillin, amoksisilin gibi) doğal penisilinlerden farklı olarak E.coli, P.mirabilis, salmonella ve shigella infeksiyonlarına karşı duyarlıdır [45, 46].
Pseudomonas’lara etkili penisilinler, P.aeruginosa dâhil, birçok aerob gram negatif basile etkili olan ilaçlardır. Bunların gram pozitif bakterilere etkinlikleri, penisilin G ve aminopenisilinlerden daha azdır. Geniş spektrumlu karboksi ve üreidopenisilinlerin gram negatif basiller üzerine duyarlılığıysa aminopenisilinlerden daha fazladır. Tikarsilin ile karbenisilinin etkisi benzerdir, ama tikarsilinin etkin dozu daha düşüktür. Piperasilin ve azlosilin psödomonaslarla gram negatif anaeroblara karşı yüksek aktivite gösterirler [45, 46].
2.6.1.2. Sefalosporin Direnci
Cephalosporium türü mantarlardan elde edilen sefalosporinlerin ortak kimyasal özelliği altı üyeli dihidrotiyazin bulunması ve buna bağlı dört üyeli beta-laktam halkasıdır. Sefalosporinler bakterisidal etkili antibiyotiklerdir. Penisilinler gibi hücre duvarı sentezini inhibe ederler. Sefalosporinler yapılarına ve antimikrobiyal etkilerine göre birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü ve beşinci kuşak
olmak üzere beş gruba ayrılır. Birinci kuşaktan beşinci kuşağa doğru gram pozitif etkinlik azalırken, gram negatif etkinlik artmaktadır [47, 48].
1. Birinci Kuşak Sefalosporinler: Sefalotin, sefazolin, sefaloridin, sefaleksin, sefapirin, sefradin, sefadroksil, sefasetril, seftezol.
2. İkinci Kuşak Sefalosporinler: Sefuroksim, sefoksitin, sefamandol, sefonisid, sefonarid, sefaklor, sefotiam, sefmetazol, sefotetan.
3. Üçüncü Kuşak Sefalosporinler: Sefotaksim, seftizoksim, sefoperazon, seftriakson, moksolaktam, seftazidim, sefsulodin, sefmenoksim, sefpiramid. 4. Dördüncü Kuşak Sefalosporinler: Sefepim, sefpirom.
5. Beşinci Kuşak Sefalosporinler: Seftobiprol, Seftarolin.
Birinci kuşak sefalosporinler gram pozitif koklara en duyarlı grupken, üçüncü kuşak sefalosporinler gram negatiflere 1. ve 2. kuşaktan daha duyarlıdır. Fakat gram negatiflere en duyarlı olan 4. Kuşak sefalosporinlerdir. 4. kuşak sefalosporinler özellikle geniş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten suşların neden olduğu enfeksiyonlarda tercih edilir [47, 48].
2.6.1.3. Monobaktam ve Karbapenem Direnci
Monosiklik beta-laktam halkasından oluşurlar. Monobaktamlar içerisinde klinikte en çok kullanılan aztreonamdır. Diğer gruptaki beta-laktam antibiyotikler gibi penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP) bağlanarak hücre duvarı sentezini inhibe ederler. Aztreonam yalnızca gram negatif bakterilere etkili bir antibiyotiktir. Gram pozitif bakteriler ve anaerob bakteriler aztreonama karsı dirençlidir [49].
Beta-laktamlar içerisinde en geniş spektrumlu grup karbapenemlerdir. Gram pozitif, gram negatif aerob ve anaerob bakterilerin birçoğuna etkilidir. Hücre duvarı sentezini durdurarak bakterisidal etki gösterir [50].
2.6.1.4. Aminoglikozid Direnci
Streptomyces ve Micromonospora cinsi mantarlardan elde edilmiş olup, bakterisidal etkili antibiyotiklerdir. E.coli başta olmak üzere gram negatif aerobik bakterilere karşı duyarlı bir antibiyotik grubudur. Aminoglikozidler, hücredeki protein sentezini inhibe ederek ve mRNA’daki genetik bilginin doğru okunmasını
engelleyerek bakterisidal etkiyle etkisini gösterir. Streptomisin 30S alt birimine bağlanır ve diğer aminoglikozidler hem 30S hem de 60S alt birimine bağlanır [51].
Bu grup, bakterilerin dış membranlarındaki porin kanallarından periplazmik aralığa difüzyonla girerler. Fakat bakterilerin sitoplazmik membranı geçebilmeleri enerji ve oksijene bağımlı aktif transport mekanizmasıyla olmaktadır. Bu işlem Energy-Dependent Phase 1 (EDP 1) ve Energy-Dependent Phase 2 (EDP 2) olmak üzere iki evrede gerçekleşir. Bu geçiş sırasında hücre duvarındaki polisakkaridleri birbirine bağlayan Mg++ ve Ca++’un yerine geçerek hücre duvarında delikler
oluşmasına neden olurlar ve hücre duvarının permeabilitesinin bozulmasına da yol açarlar. Diğer protein sentezini inhibe eden antibiyotikler bakteriyostatik etki gösterirken, aminoglikozidlerin bakterisidal etki göstermesi bu nedenledir [52, 53].
Aminoglikozid grubu antibiyotikler, Pseudomonas’lar başta olmak üzere gram negatif aerop basiller üzerine etkilidirler. Dirençli Acinetobacter infeksiyonlarında kombine tedavide tercih edilmelidir [48].
2.6.1.5. Makrolid ve Streptogramin Direnci
Makrolidler içinde en yaygın kullanılan antibiyotik eritromisindir. Makrolidler bakterinin 50S ribozom alt ünitesine bağlanarak, t-RNA bağlanmasını inhibe ederler ve protein sentezi engellenir. Bakteriyostatik ve bakteriyosidal etki gösterirler. Bu gruptaki antibiyotikler geniş spektrumlu antibiyotiklerdir [42].
Streptogramin ailesinden olan Kinopristin ve dalfopristin yarı sentetik antibiyotiklerdir. Tek başlarına yetersiz antibakteriyel etkiye sahip olmalarına karsın birlikte kullanıldıklarında aktiviteleri artar. Birlikte kullanımda %30 kinopristin, %70 dalfopristin şeklindedir. Ribozomun 50S alt ünitesine bağlanarak, protein sentezini engellerler. Gram pozitif bakterilerde bakterisidal etki gösterirler [42].
2.6.1.6. Kinolon Direnci
Kinolonlar DNA giraz (topoizomeraz II) ve topoizomeraz IV ile etkileşime girerek DNA’nın replikasyonunu ve RNA-polimeraz enzimiyle DNA’ya bağlanarak mRNA oluşturmasını inhibe eder. Böylelikle nükleik asit sentezini engellerler. Bu grubun, gram pozitif ve gram negatif bakterilerdeki enzim hedefleri farklıdır. Gram
negatif bakterilerde birincil hedef DNA topoizomeraz II iken, gram pozitif bakterilerde hedef topoizomeraz IV’tür [54].
Gruptaki üyelerin tamamı Enterobacteriaceae ailesine çok etkilidir. Ofloksasin ve siprofloksasin, enterik bakterilerin yanında Acinetobacter türlerine de çok duyarlıdır. Dirençli Acinetobacter enfeksiyonlarında kombine tedavide siprofloksasin sıklıkla kullanılan bir seçenektir [55].
2.6.1.7. Glikopetid Direnci
Vankomisin ve teikoplanin bu grupta yer alan antibiyotiklerdir. Beta-laktam antibiyotiklere dirençli stafilokoklar ve enterokoklardaki artıştan dolayı klinikte yaygın olarak kullanılmaktadır. Klinikte en çok kullanılan antibiyotik vankomisindir. Özellikle MRSA tedavisinde ciddi fayda sağlamaktadır [56].
Hücre duvarındaki peptidoglikan tabakanın oluşumunu inhibe ederek bakterisidal etki gösterirler. Gram negatif bakterilerin lipid membranından geçemedikleri için bu bakterilere duyarlı değildirler. Dirençli gram pozitif bakterilerin yapmış olduğu enfeksiyonların tedavisinde öncelikli tercih edilirler. Vankomisin ve teikoplanin oral kullanım olanakları günümüzde yoktur [56].
2.6.1.8. Linkozamid Direnci
Bu grupta linkomisin ve Klindamisin bulunur. Linkozamidler gram pozitif mikroorganizmalar ve anaerob mikroorganizmalara etkilidir. Penisilin duyarlı olan hastalarda rahatlıkla kullanılabilirler. Bakteri ribozomunun 50S alt birimine bağlanır ve protein sentezini inhibe ederek bakteriyostatik etki gösterirler [57].
2.6.1.9. Peptit Yapılı Antibiyotiklere Direnç
Polimiksinler 1947 yılından beri bilinmesine rağmen bugün A.baumannii için “son çare” tedavisi olarak önem kazanmıştır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda A.baumannii’de polimiksinlere in vitro direnç saptanmıştır, ancak mekanizması aydınlatılamamıştır. Acinetobacter baumannii’de peptid yapılı antibiyotiklere direncin dış membran lipopolisakkaritlerinde meydana gelen modifikasyonlar sonucunda antibiyotiğin hedef bölgesine olan ilgisinin azalması, diğeri ise dış membran porinlerinden OmpW benzeri porinlerin ekspresyonunun azalmasıyla
ortaya çıktığı ileri sürülmektedir [58]. İlk kez 2001 yılında A.baumannii’ye dirençli polimiksin B izolatı raporlanmıştır. Kolistin kullanımının artmasıyla bu direncin tüm dünyada yaygın olarak görülmeye başlamasından korkulmaktadır [59].
2.7. Yoğun Bakımda Problem Yaratan Bakteriler 2.7.1. Pseudomonas Aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa hastanede nozokomiyal pnömonilerin %16-31’inden sorumludur. Dünyanın her yerinde, P.aeruginosa’da beta-laktamlara karşı direnç artmakta olup, direnç kromozomal beta-laktamazların depresyonu ile ilgilidir. Plazmid tarafından kodlanan beta-laktamazlar ortaya çıkabilir, fakat gram negatif enterik çomaklara göre daha seyrek görülür. Pseudomonas aeruginosa’da plazmid aracılığı ile saptanan beta-laktamazlar da [TEM-1, LCR-1, NPS-1, OXA-1, OXA-2, OXA-3, OXA-5, OXA-6, CARB-4, PSE-1 (P.aeruginosa’da en sık görülen tip), PSE-2, PSE-3 ve PSE-4] tanımlanmıştır. Ayrıca 8 adet genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz tanımlanmıştır. Bu enzimlerden PER-1 enzimi ilk kez Türkiye’de saptanmış olup daha sonra Ankara ve İstanbul’da yapılan iki çalışmada aynı suş izole edilmiştir. PER-1 üreten P.aeruginosa suşlarının özelliği seftazidime yüksek direnç (MİK=1-4 mcg/ml) ve piperasilin için düşük MİK değerlerini (MİK=8-16 mcg/ml) göstermeleridir. P.aeruginosa’nın beta-laktamlara karşı direncinin ortaya çıkması, MİK’in antibiyotik konsantrasyonu oranı ile bağlantılıdır. Antibiyotiğin sub inhibitör konsantrasyonları dirençli suşların ortaya çıkmasına olanak verebilir. Bu nedenle P.aeruginosa infeksiyonlarında klinik başarısızlık ve dirençli bakterilerin ortaya çıkmasını önlemek için bir anti-pseudomonas beta-laktam ile aminoglikozid içeren kombine tedavi yapılmalıdır. Özel durumlarda aminoglikozid yerine siprofloksasin kullanılabilir. Tedavide monoterapinin yeri yoktur [60, 61].
2.7.2. Streptococcus Pneumoniae
Gram-pozitif bir diplokoktur, polisakkarid kapsülü ile opsonizasyon ve fagositozdan korunur. Üst solunum yolunu kolonize eder ve orofaringeal sekresyonların mikroaspirasyonu ile akciğeri invaze eder. Bu patojen toplum-kökenli pnömoninin en sık etkeni olarak bilinir [62]. Pnömokok pnömonisi infeksiyonunda antibiyotik direnci önem kazanan bir sorun iken [63, 64] çoğu S.pneumoniae
izolatları beta-laktam antibiyotiklere karşı duyarlı olmayı sürdürmektedir [65, 66]. S. pneumoniae entübasyonu takiben ilk günlerde VİP etkeni olmakta ve antibiyotik başlanması ile hızlı bir biçimde temizlenmektedir [67]. Bu etken için önemli risk faktörleri sigara, kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH) ve önceden antibiyotik kullanmamış olmaktır [68].
2.7.3. Haemophilus İnfluenzae
Küçük pleomorfik Gram-negatif kokobasildir [69]. Gram boyama tam koyduracak kadar tipik olabilir, ancak Acinetobacter türleri ile karıştırılmamalıdır. Streptococcus pneumoniae gibi antibiyotikler ile kolayca eradike edilir [67] ve intübasyonun erken dönemlerinde infeksiyona yol acar. Ventilatörle ilişkili pnömoni etkeni olarak Haemophilus influenzae için risk faktörleri KOAH ve önceden antibiyotik tedavisi almamış olmaktır [70].
2.7.4. Staphylococcus Aureus
Gram-pozitif bir koktur. Genellikle burun deliklerini kolonize eder ve nozokomiyal infeksiyonlar ve VİP'in en önemli etkenlerinden biridir [71]. Stafilokoklar yoğun bakim döneminde VİP etkeni olabilir. Geleneksel olarak pek çok suş metisiline duyarlı iken, MRSA suşları artmaktadır. Bu artış toplum izolatlarında bile görülmektedir [72]. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ile infeksiyon risk faktörleri arasında gene yaş, travmatik koma ve nöroşürirjikal sorunlar vardır [73, 74]. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus risk faktörleri arasında KOAH, MV süresinin uzaması, önceden antibiyotik almak, önceden steroid almak ve önceden bronkoskopi uygulanması vardır [74, 75]. Önceden bronkoskopi uygulanması, hastalar arasında kontaminasyon yoluyla değil daha çok eşlik eden bir akciğer hastalığını işaret edebileceğinden dolayı önemli bir risk faktörüdür. Önceden antibiyotik kullanımı varsa ve VİP geç dönemde ortaya çıkmış ise S.aureus'a bağlı VİP'te metisiline karşı direnç neredeyse kesin hale gelir [75].
Staphylococcus aureus, önemli virulans faktörlerine sahiptir [76, 77]. Panton-Valentine Iökosidin genini taşıyan suşlarda artış olduğu bildirilmektedir [78]. Bu gen 2 komponentli hücre dışında salınan bir stafilokoksik toksindir. Bu toksin agresif virulan cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları ve ciddi nekrotizan pnömoni ile
ilişkilidir [79, 80]. Panton-Valentine geni taşıyan stafilokoklar genellikle metisiline dirençli olur. Akciğer infeksiyonu doku destruksiyonu, kavitasyon, hemoptizi ve mortalite ile ilişkilidir. Çoğu vaka toplum kökenlidir, ancak hastane ünitelerine yayılma ve ölümcül nozokomiyal salgınlar yapma ihtimali göz ardı edilemez [79, 80].
2.7.5. Enterobacteriaceae
Gram negatif çomaklar, aerobik laktoz-fermente eden bakterilerdir. Normalde alt gastrointestinal sistemde bulunurlar. Antibiyotik tedavisi ve yoğun bakim desteği gerektiren hastalık normal bakteriyel florayı süprese edebilir ve bu bakterilerin aşırı büyümesine, cilt, üst gastrointestinal ve solunum yolunun kolonizasyonuna yol açabilir, Bu cinse ait üyeler intrinsik antibiyotik duyarlılıklarına sahiptir, en dikkat çekici gelişme ise genişlemiş spektrumlu beta-laktamazların edinilmiş olmasıdır. Bu enzimler ile penisilin ve sefalosporinlere direnç gösterilir [81, 82].
2.7.6. Acinetobacter Spp.
Acinetobacter türleri ilk defa 1939 yılında DeBord tarafından üretral akıntıda izole edilmiştir [83]. Yurdumuzda bu bakteriyle enfeksiyonların oluştuğu ise ilk defa Çetin ve Töreci bahsetmişlerdir [84].
Acinetobakterler, Neisseriaceae ailesinden olup hareketsiz, kok kokobasil şeklinde Gram negatif bakterilerdir. Zorunlu aerop olup doğada yaygın şekilde bulunurlar. Üremek için herhangi bir üreme faktörüne ihtiyaç duymayıp 30-35°C’de ürerler. Oksidaz ve katalaz negatif olup MacConkey besiyerinde laktoz negatif koloniler oluştururlar [84-86]. Yunanca hareketsiz anlamına gelen acinetobakterlerin temsilcisi A.calcoaceticus’tur [83]. A.baumannii 44°C’de üreyip bu özelliği ile diğer acinetobakterlerden ayrılır [85].
Acinetobakterler insan derisinin doğal konakçısı olup, özellikle hastane salgınlarda %25’e varan taşıyıcılık oranları bildirilmiştir [83, 87]. Toplum kaynaklı acinetobakter enfeksiyonlarında, alkol-sigara, KOAH, diyabet gibi altta yatan bir etmen bulunmalıdır. Kuru yüzeylerde diğer bakterilere oranla daha uzun süre kalabildiklerinden yatan immünitesi bozulmuş hastalarda kolonize olabilmektedirler. Yenidoğan ünitelerinde salgın yapabilmekte olup ancak daha çok yaşlılarda
görülmektedirler [83]. Centers For Disease Control’e sunulmuş olan NNIS raporunda tüm nozokomiyal enfeksiyon etkenleri arasında %1’lik, nozokomiyal pnömoniler arasında ise %4’lük bir paya sahiptir [88]. Yaptığı enfeksiyonlar arasında en sık olan Solunum yolu enfeksiyonları olup nazofarengeal ve trakeostomi kolonizasyonu nedeni iledir. Ventilatörle ilişkili pnömonilere yol açan etkenler arasındadır ve mortalitesi oldukça yüksektir [89]. Sıklıkla multilober olup, kavitasyon ve plevral effüzyon görülebilmektedir. Bakteriyemileri sıklıkla solunum, üriner sistem yara yeri enfeksiyonu gibi bir kaynaktan kaynaklanmaktadır. Yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde artan oranlarda izole edilmektedir. Genitoüriner sistem, Santral sinir sistemi enfeksiyonları ve yara yeri enfeksiyonları yaptığı diğer enfeksiyonlardır [87].
2.7.7. Enterokoklar
Enterokoklar (örneğin enterococcus faecalis, enterococcus faecium) hastanede yatan erişkin hastalarda en sık bakteriyemi nedenleri arasında üçüncü sırada olup, hastanede üriner sistem, pelvik, intraabdominal ve yara infeksiyonlarının sık görülen nedenlerindendir. Aminoglikozidlere karşı edinilmiş yüksek düzeyde direnç ilk olarak 1970’lerde bildirilmiştir. 1989 ortalarında ampisiline karşı direnç saptanmış, beta-laktamazlar ve penisilin bağlayan proteinlerde değişiklikler olduğu gösterilmiştir. Beta-laktamaz oluşturan suşlar genellikle aminopenisilin + beta laktamaz inhibitörü kombinasyonlarına duyarlıdır. Enterokoklar sefalosporinlere karşı doğal olarak dirençlidir. Vankomisine yüksek derecede dirençli enterokoklar (VRE) ilk olarak 1986’da saptanmıştır ve o zamandan beri de giderek yayılmaktadır. 1989 yılından bu yana ABD’de vankomisine dirençli enterokok etkenli infeksiyonlarla sık olarak karşılaşılmaktadır. Ancak etkin tedavi ajanlarının bulunamaması direnç oluşturan genlerin diğer bakterilere (özellikle S.aureus) geçmesi açısından kaygı vericidir. Vankomisine yüksek derecede dirençli enterokokların edinilmesindeki risk faktörleri altta yatan ağır hastalık, düşkünlük, YBÜ’de yatış, uzun süren tedavi ve önceden sefalosporinler, vankomisin ya da birden çok antibiyotik kullanılmasıdır. Vankomisinin serbestçe kullanılması VRE yayılımını çarpıcı ölçüde arttırmıştır. 1993’e gelindiğinde ABD’de YBÜ’deki hastalardan elde edilen enterokok suşlarının %14’ü VRE idi. Son 8 yıl içinde aminoglikozidlere vankomisine ve ampisiline karşı çoğul direnç gösteren enterokok
suşları bildirilmiştir. Bu suşların yol açtığı infeksiyonlar için şu anda hiçbir tedavi seçeneği yoktur [90].
2.8. Laboratuvar
Pseudomonas aeruginosa örnekleri trakeal aspirat, balgam, idrar, beyin omurilik sıvısı, püy, yanık sürüntüleri ve kandan alınabilir. P. aeruginosa mikroskobik incelemede çift veya çifter çifter, polar tek kamçılı ve hareketli çomaklar olarak görülür. Seçici besi yeri olarak McConkey agar ve üretmek için koyun kanlı agar kullanılır. Diğer pek çok besi yerinde de rahatlıkla ürer. Kültürde optimum 37° C ürer. Oda ısısında ve 41°C üreyebilmesi önemli ve ayırt edicidir. McConkey agar da laktaz negatif metalik mavi-yeşil koloniler oluşturur. Kanlı veya çikolatalı agarda parlak metalik renkli, mukoid, pürüzlü, piyosiyanin pigmentli ve hemolitik koloniler şeklinde görülür. Alginat üreten suşlarda mukoid M tipi koloni az üreten suşlarda R tipi koloniler oluşur. O-F glikoz ve O-F fruktoz besi yerlerinde asit üretimi görülür. Alginin dihidrolazı görülür. Kültürlerde aromatik meyve kokusu oluşturması ayırt edicidir. Pigment oluşturmayan suşlar için ise glikoz oksidasyonu, alginin dihidrolizi, hareketli olmaları, O-F besi yerinde laktozu ve sükrozu parçalamaları ayırt edicidir [91-93].
2.9. Tedavi
Acinetobakter enfeksiyonları, 1970’ler öncesinde, aminoglikozidler, beta-laktamlar ve tetrasiklinler ile tedavi edilebiliyorken; günümüzde antimikrobiyal direncin hızla geliştiği, genellikle tedaviye yanıt vermeyen, yüksek oranda mortaliteyle sonuçlanan enfeksiyonlar haline gelmiştir. Antimikrobiyallere duyarlılık; ülkeler, merkezler ve hatta hastanelerin birimlerine göre değişebilmektedir. Bunda, başta antibiyotik kullanımı ve antibiyotik kontrol politikası olmak üzere sosyoekonomik koşullar gibi birçok risk faktörü önem arz etmektedir. Bundan dolayı, diğer risk faktörlerini azaltmanın yanında, A.baumanii’ye bağlı gelişen enfeksiyonların ampirik tedavisinde, o hastanedeki direnç durumuna göre protokol belirlenmelidir [58].
Ventilatörle ilişkili pnömoninin başlangıç ampirik tedavisi, VİP gelişme zamanı, altta yatan hastalığın ciddiyeti, hastada mevcut risk faktörleri, hastanın
önceden kullandığı antibiyotik tedavisi ve yatırıldığı YBÜ’nin mikrobiyolojik özellikleri gibi veriler göz önüne alınarak başlanmalıdır. Ayrıca ampirik antimikrobiyal tedavide önemli olan, hastada çoklu ilaca dirençli organizmalar için risk faktörleri olup olmadığıdır [6].
Antimikrobiyal tedavi seçenekleri farmakodinamik ve farmakokinetik profilleri ile birlikte tedavi protokolleri oluşturmak ve VİP’e bağlı ölümleri azaltmak için sürekli değerlendirilmelidir. Ayrıca bu verilerin periyodik olarak güncellenmesi ve klinisyenin bilgilendirilmesi de önemlidir. Antibiyotiğin bakteriyostatik veya bakterisidal etkili olması, etkisini konsantrasyon veya zamana bağlı göstermesi, postantibiyotik etkisinin olması, antibiyotiğin doz aralığının belirlenmesinde oldukça önemlidir. Zamana bağlı etki gösteren bakterisidal etkili antibiyotikler de (penisilinler, sefalosporinler, vb.), postantibiyotik etkilerinin az olması nedeniyle mümkün olduğunca uzun süreli serum–doku düzeyi sağlanmalı, bunun için de sık aralıklı dozlarla uygulanmalı ve doz atlanmamalıdır. Konsantrasyona bağlı etki gösteren antibiyotiklerde (aminoglikozidler, kinolonlar, vb.) ise, uzun postantibiyotik etki göstermeleri nedeniyle yüksek kan doku düzeyi sağlanmalıdır, sık aralıklarla uygulanmasına gerek yoktur. Bir de bu iki grup arasında yer alan bakterisidal etkili olan ve doz aralığı konusunda daha esnek davranılan antibiyotikler (vankomisin, imipenem, vb.) vardır [6, 91].
2.9.1. Sulbaktam
B-laktamaz inhibitörlerinden sulbaktam, A.baumannii izolatlarına karşı yüksek intrinsik bakteriyel aktiviteye sahip antibiyotiklerden birisidir. A.baumannii pnömonisi ve kan dolaşım yolu enfeksiyonu olan hastalarda çokça çalışma yapılmış sulbaktam içeren kombinasyonlar ile diğer kombinasyonlar karşılaştırılmış, sulbaktam etkin bulunmuştur [58, 92, 93]. Ciddi bir A.baumannii enfeksiyonu tedavisi için optimal sulbaktam dozu bilinmemekte, ancak çoğu otör tarafından renal fonksiyonları normal hastada en az 6 gram/gün bölünmüş dozda verilmesi önerilmektedir. Daha yüksek dozların etkinliğinin daha fazla olup olmayacağı ya da direnç riskini düşürüp düşürmeyeceği ve diğer ajanlarla ampisilin-sulbaktamın kombine kullanılıp kullanılamayacağı hala tartışmalıdır [93].
2.9.2. Karbapenemler
Karbapenemler, A.baumannii infeksiyonlarında en önemli tedavi seçeneği olma özelliğini korumaktadır. Fakat gün geçtikçe artan karbapenem direnci ve birçok A.baumannii izolatının karbapenemlerin yanı sıra diğer major antibiyotiklerin de çoğuna dirençli olduğu düşünüldüğünde bu durum ciddi terapötik karışıklıklara sebep olmaktadır [94]. Tedaviye karar verirken karbapenemlerle ilgili uygun laboratuvar desteğini almak önemlidir. İmipenem sonuçları meropeneme uygulanamaz. Bir vaka raporunda [95] imipenem duyarlılığı baz alınarak meropenem tedavisi verilen bir A.baumannii pnömonisi vakasının ölümle sonuçlandığını ve sonradan bu izolatın meropenem dirençli olduğunun gösterildiğini bildirmişlerdir. Doripenem, A.baumannii izolatlarına karşı imipenem ve meropenemle eşit aktiviteye sahip bir karbapenemdir ve diğer ikisine bir üstünlüğü yoktur [94].
2.9.3. Polimiksinler
Polimiksinler 1947 yılında bulunmuş olup klinik pratikte kullanılan polimiksin grubu antibiyotikler polimiksin B ve polimiksin E (kolistin)’dir. Kolistin etkisini bakteri hücre membranında göstermektedir. Katyonik bir peptid olan kolistin ile gram negatif bakterilerin dış membranlarındaki anyonik lipopolisakkarid molekülleri elektrostatik ilişkiye girerler ve hücre membranında düzensizlik ortaya çıkar. Kolistin nefrotoksisite, nörotoksisite ve nöromusküler blokaj gibi sahip olduğu ciddi yan etkileri nedeniyle kullanımı kısıtlı olan bir antimikrobiyal olarak bilinmektedir. Son yıllarda tüm dünyada gittikçe sıklığı artan panrezistan pseudomonas ve acinetobakter türü bakterilerin neden olduğu sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyon (SBİE) ’de adeta bir kurtarma tedavisi olarak kullanılmaya başlanmıştır. Yapılan çalışmalara göre etkinlik oranları %55 ile %80 arasında seyrederken, multidrug-rezistan patojenlerde kullanımının arttığı bu günlerde temel endişe nefrotoksisite ve nörotoksisitedir [96].Günümüzde kullanılan parenteral formu Coly-Mycin M Parenteral formudur. Ancak akciğer parankimine ve BOS’a geçişi sınırlı oldu için intravenöz ile kombine inhalerin yanında intratekal uygulaması da vardır. Acinetobacter baumannii’nin kolistine direnç mekanizmaları henüz yeterince aydınlatılmamıştır. Literatürde bunu açıklayacak sadece iki tahmini mekanizma vardır; lipopolisakkrid membranların majör bileşeni olan lipit A’yı da kapsayan iki
komponent (PmrAB) oluşturan iki gendeki mutasyonlar ve lipit A sentezi için esansiyel olan genlerdeki mutasyon, delesyon veya insersiyonlardır [97].
2.9.4. Tigesiklin
Tigesiklin (GAR-936),tetrasiklinlerin yeni jenerasyonu olan glisiklin grubuna ait bir minosiklin derivesi olup glisiklinlerin kullanıma sunulan ilk üyesidir. Tigesiklin ilk olarak 2005 yılında komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ve komplike intraabdominal enfeksiyonların tedavisinde, 2009 yılında da duyarlı patojenler ile gelişen toplum kökenli pnömonilerin tedavisinde kullanım için FDA
Food And Drug Administration (FDA) onayı alınmıştır. Sağlık bakımı ilişkili pnömonilerde ise çalışmalar devam etmekte, tek başına kullanımından ziyade kombine kullanımı önerilmektedir. Kandan dokulara geçişi hızlı olduğu için A.baumannii’ye bağlı kan dolaşım yolu enfeksiyonlarında tek başına tigesiklin kullanımından kaçınılması gerekmektedir (özellikle MIC 1 mg/mL olduğunda) [98]. Acinetobakter enfeksiyonlarında tedavi sırasında sık direnç gelişimi nedeniyle tigesiklin MİK değerlerinin kontrolü gereklidir. Güncel global in vitro çalışma verilerine göre karbapenem dirençli A.baumannii izolatları için %90 minimum inhibitor konsantrasyonu (MIC90) 2 mg/mL’dir [99].
2.9.5. Rifampisin
Acinetobakter enfeksiyonu tedavisinde rifampin monoterapisinin etkinliğinin kanıtları değişkenlik göstermektedir. Rifampinin tek başına kullanılmasıyla erken ve yüksek oranda direnç gelişimi olduğu da bilinmektedir. İmipenem 32 mg/l, sulbaktam 32 mg/l ve rifampin 4 mg/l MİK’leri ile ÇİD suşları kullanılan bir çalışmada rifampinin, imipenem ve sulbaktamla kombinasyonu ile rifampin direnci gelişiminden korunulduğu gösterilmiştir [100].
2.9.6. Aminoglikozidler
Aminoglikozidler, Streptomyces ve Micromonospora cinsi mantarlardan elde edilen doğal ya da yarı sentetik bakterisidal etkili antibiyotiklerdir. Etkilerini mRNA’daki kodonların okunuşunu azaltarak ve tRNA antikodonlarındaki bilginin ribozomlarda yanlış okunması ile proteinlerin yanlış kodlanmasına yol açarak
gösterirler. Bunun sonucunda bakteri protein sentezi sonlanır. Bu etkinin gerçekleşebilmesi için streptomisin ribozomal 30S alt birimine bağlanırken diğer aminoglikozidler hem 30S hem de 50S alt birimlerine bağlanırlar [101]. Aminoglikozidler bakterilerin dış membranlarındaki porin kanallarından periplazmik aralığa difüzyonla girer, ancak bakteri sitoplazmik membranını geçebilmeleri enerji ve oksijene bağımlı aktif transport mekanizması ile olmaktadır. Bu işlem EDP 1 (Energy-Depent Phase) ve EDP 2 olmak üzere iki fazda gerçekleşir. Diğer protein sentezini inhibe eden antibiyotikler bakteriyostatik etki gösterirken aminoglikozidlerin bakterisid etki göstermesinin transport esnasında hücre membranında delikler oluşmasına ve sonuçta hücre duvar geçirgenliğinin bozulmasına bağlı olduğu düşünülmektedir [101]. Aminoglikozidler P.aeruginosa başta olmak üzere gram negatif aerop bakterilere etkilidir. Gram pozitif bakterilere etkinlikleri ise kısıtlıdır. Metisiline duyarlı stafilokoklara etki ederken; piyojen streptokoklar aminoglikozidlere nadiren duyarlıdır. Listeria türlerine ve diğer gram pozitif basillere ise etkisizdirler. Dirençli Acinetobacter enfeksiyonlarında kombine tedavide etkilidirler [101].
2.9.7. Kombinasyon Tedavisi
Kombinasyon tedavisi multidrug ya da pandrug-rezistan Gram negatif organizmaların tedavisinde önemli hale gelmiştir. Bu stratejilerin effikasiteyi artırdığı ve direnç gelişimini de engellediği bilinmektedir [102, 103]. Son yıllarda multidrug-rezistan acinetobakter enfeksiyonları için rifampin, sulbaktam, aminoglikozitler, kolistin, karbapenemler, sefepim ve diğer ajanlarla yapılan kombinasyon tedavileri Lisa ve ark.’ın derlemelerinde önerilmektedir [104]. Son zamanlarda üzerinde durulan başka bir konu da betalaktam antibiyotiklerin özellikle de sefepim, piperasilin-tazobaktam ve karbapenemlerin (meropenem, imipenem ve doripenem) uzun süreli infüzyonla verilmesidir. Uzun süreli infüzyonla ilaçların serum konsantrasyonu daha uzun süreli olarak MIK değerinin üzerinde bulunur ve hassasiyeti azalmış bakteriler üzerine daha fazla bakterisidal etki sağlanmış olur. İmipenem ve meropenemin serum yarı ömrü dört saatten kısa olup üç saatten uzun süreli infüzyonlarının faydası sınırlı iken doripenemin uzun süreli infüzyonu serum yarı ömrü uzun olduğu için ilaç etkinliğini artırır [94, 105].
2.10. Gram-negatif Çomaklarda Direnç Durumu
Gram negatif enterik çomak infeksiyonlarına YBÜ’lerinde sık olarak karşılaşılmaktadır. Bu infeksiyonları tedavi etmek amacıyla sık olarak antibiyotik kullanılmakta ve uzun süreli tedaviler yapılmaktadır. Ancak bu infeksiyonlar ile mücadele ederken antibiyotik direnci gibi önemli bir noktayı detaylı olarak ele almak gerekmektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde yapılan NNIS çalışmasında YBÜ’den izole edilen pseudomanas aeruginosa‘ların %27,3’ü florokinolonlara dirençli (1995’den 1999’a direnç oranı %55’lik artış göstermiştir), %17,7’si imipenem’e dirençli bulunmuştur. Bu direnç oranları diğer etkenler ve antibiyotikler arasında da vardır [106]. Amerika Birleşik Devletlerinde 1996-1999 yılları arasında 23 hastanede gerçekleştirilen bir başka çalışmada (ICARE) yüksek direnç oranlarına dikkat çekilmiştir. Bu çalışmada 1997-1998 yılları ile 1998-1999 yılları arasında YBÜ’den izole edilen siprofloksasine dirençli P.aeruginosa prevalansının arttığı gösterilmiştir. Buna ek olarak YBÜ dışı kliniklerde siprofloksasine dirençli escherichia coli ve P.aeruginosa prevalansının arttığı da saptanmıştır. Gram negatif çomaklar arasında direnç oranlarının artmasının en önemli nedenlerinden biri antibiyotik kullanımıdır. Bunu ortaya koyan ilk çalışmalardan biri Chow ve ark. tarafından yapılmıştır. Bu çalışmada üçüncü kuşak sefalosporinlere dirençli Enterobacter spp.’lerin ortaya çıkışı gösterilmiştir. 43 merkezde yapılan bir çalışmada 35000 gram negatif çomak izolatı değerlendirilmiş ve birçok antibiyotiğin etkinliğinde %6 oranında düşme saptanmıştır [107-109].
2.11. Gram-pozitif Koklarda Direnç Durumu
Amerika Birleşik Devletlerindeki “NNIS” sistemine bağlı hastanelerdeki YBÜ’lerde bakteriyemi etkenleri arasında ilk üç sırayı koagülaz-negatif stafilokoklar (KNS) (%33,5), S.aureus (%13,4) ve enterokoklar (%12,8) almaktadır. Nozokomiyal pnömonilerde en sık etkenler sıralamasında S.aureus ve P.aeruginosa (%17,4) ilk sırayı paylaşırken, cerrahi alan infeksiyonlarında da ilk üç sırada enterokoklar, KNS ve S.aureus yer almaktadır. Staphylococcus aureus penisilinlere yakın zamana kadar duyarlı idi, ancak inaktive edici enzimlerin (örn. beta–laktamazlar) üretilmesi sonucu penisilin direnci gelişti.1960’lı yıllarda Londra ‘da ilk kez metisiline dirençli suşlar izole edildi. 1970’in sonlarına doğru stafilokoklarda metisilin direnci tüm dünyaya
yayılmaya başladı ve 1975’de ABD hastanelerinde %2,4 oranında iken 1991’de bu oran %29’lara kadar çıkmıştır. Avrupa YBÜ infeksiyonları prevalansı çalışmasında (EPIC) ortalama MRSA oranı %59,6 iken en yüksek oran %81 ile İtalya’da saptanmıştır [110].
Stafilokoklarda glikopeptid duyarlılığı: Staphylococcus aureus, vankomisine ve teikoplanine karşı duyarlıdır. Stafilokoklarda glikopeptidlere karşı duyarlık azalması nadir de olsa bildirilmiştir. Vankomisine orta duyarlı S.aureus ilk kez 1996 yılında Japonya’dan bildirilmiştir. Stafilokoklarda vankomisin direnci ise ilk kez 2002’de bildirilmiştir. Bu tür direnç gösteren bakterilerin henüz olgu bazında bildirilmiş olması antibiyotik direnci ile mücadelede olumlu bir gelişmedir [111, 112].
