T.C
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK VE ERGEN RUH SAĞLIĞI ANABİLİM DALI
ÖZGÜL ÖĞRENME BOZUKLUĞU TANISI ALMIŞ HASTALARDA DCDC2 VE DYX1C1 GENLERİNİN YENİ NESİL DİZİ ANALİZİ YÖNTEMİYLE
İNCELENMESİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
SÜMEYRA ELİF KAPLAN KARAKAYA
T.C
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK VE ERGEN RUH SAĞLIĞI ANABİLİM DALI
ÖZGÜL ÖĞRENME BOZUKLUĞU TANISI ALMIŞ HASTALARDA DCDC2 VE DYX1C1 GENLERİNİN YENİ NESİL DİZİ ANALİZİ YÖNTEMİYLE
İNCELENMESİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
SÜMEYRA ELİF KAPLAN KARAKAYA
TEZ DANIŞMANI DOÇ. DR. ÇİĞDEM YEKTAŞ
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimim süresince eğitimime katkıları olan, tüm zorluklar karşısında desteğini eksik etmeyen, tez konumun belirlenmesinden yazım aşamasına kadar her aşamada her türlü yardımı sağlayan, önerileriyle her zaman yoluma ışık tutan değerli hocam Doç. Dr. Çiğdem YEKTAŞ’a,
Uzmanlık eğitimime katkıları bulunan değerli hocam Dr. Öğr. Üyesi Nihal Yurteri ÇETİN’e, tez çalışmam boyunca yardımlarını esirgemeyen ve her türlü konuda sabır gösteren değerli hocam Prof. Dr. Recep ERÖZ’e, bilimsel bilgilerini ve yardımlarını esirgemeyen değerli hocam Prof. Dr. Ali Evren TUFAN’a, Ruh Sağlığı ve Hastalıkları rotasyonumda eğitimime katkıları olan hocalarım Prof. Dr. Ahmet ATAOĞLU ve Prof. Dr. Adnan ÖZÇETİN’ e,
Bilgisi ile her zaman yanımda olan, tez çalışmam dahil her ne zaman başım sıkışsa bana her türlü yardımı karşılıksız sunan, Düzce’nin bana kazandırdığı en güzel dostluklardan olan çok sevgili arkadaşım Dr. Merve YAZICI’ya, uzmanlık eğitimim süresince birlikte çalışmaktan çok büyük mutluluk duyduğum ve bana çok yardım eden Dr. Enes SARIGEDİK’e, değerli bölüm arkadaşlarım Dr. Meltem KÜÇÜKDAĞ ve Dr. Nurdan KASAR’a, poliklinik sekreterlerimize ve tez süresince çok yardımcı olan Psikolog Elif YILDIZ’a,
Psikiyatri rotasyonumda çok büyük destekleri olan, arkadaşlıktan öte çok güzel dostluk kazandığım Dr. Neslihan YAZAR’a, Dr. Safiye Bahar ÖLMEZ, Dr. Zehra Başar KOCAGÖZ, Dr. Merve ÇAVDAR, Dr. Furkan GÖKÇE, Dr. Ayşe GÖKÇE ve Dr. Serap YAMAN’a, Düzce’nin bana kazandırdığı en değerli dostluklardan biri olan, Düzce’yi sevdiren Burcu DURNA’ya,
ii
Bugünlere gelmemde en büyük emeği olan annem Nermin KAPLAN’a ve en büyük destekçilerim abim Burak KAPLAN ve Namık KAPLAN’a, ablam Filiz KAPLAN’a ve emeği geçen herkese, son olarak bütün sıkıntılarımda yanımda olan, hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan, en büyük yardımcım sevgili eşim Nail KARAKAYA’ya
iii ÖZET
ÖZGÜL ÖĞRENME BOZUKLUĞU TANISI ALMIŞ HASTALARDA DCDC2 VE DYX1C1 GENLERİNİN YENİ NESİL DİZİ ANALİZİ YÖNTEMİYLE İNCELENMESİ
Amaç: Özgül Öğrenme Bozukluğu (ÖÖB) çocukluk çağında sık görülen
nörogelişimsel bozukluklardan biridir. Bildiğimiz kadarıyla ÖÖB etiyolojisine yönelik yapılan çalışmalarda, ÖÖB ile DYX1C1 ve DCDC2 genleri arasındaki ilişkiyi yeni nesil dizi analizi (YND) yöntemi ile tüm geni tarayarak inceleyen çalışma yoktur. Bu çalışma ile Türk toplumunda ÖÖB tanısı almış çocuklarda DYX1C1 ve DCDC2 genlerini YND analizi yöntemiyle inceleyen ilk çalışma olması amaçlanmıştır.
Materyal metod: Çalışmaya 6-12 yaş arasında, DSM 5 tanı ölçütlerine göre
sadece ÖÖB (n=12) ile ÖÖB ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) (n=45) tanıları konulmuş hasta grubu ile hasta grubuyla aynı yaş/sınıfta olan herhangi bir psikiyatrik bozukluk tanısı bulunmayan ve çalışmaya katılmaya gönüllü olan kontrol (n=48) grubu dahil edilmiştir. ÖÖB belirtilerini ayrıntılı değerlendirmek için ÖÖB test bataryası ve zeka seviyesini belirlemek için WISC-R testi, hasta ve kontrol grubunda ayrı ayrı uygulanmıştır. Hasta ve kontrol grubunda ek psikiyatrik tanı tarama görüşmesi yapmak ve çocuğun şu andaki işlev düzeyini belirlemek için ‘’Okul Çağı Çocukları İçin Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi- Şimdi ve Yaşam Boyu Şekli (ÇDŞG-ŞY-T)’’ yapılmıştır. Ek tanıları dışlamaya yardımcı olması için katılımcıların kendi dolduracağı ‘’Anksiyete ve İlgili Bozukluklar İçin Tarama-Çocuklar İçin’’ ve ‘’Çocuk Depresyon Ölçeği’’ verilmiştir. Her iki grubun anne/baba ve öğretmenlerine “Öğrenme Bozukluğu Belirti Tarama Listesi”, “Yıkıcı Davranım Bozuklukları için DSM-IV’e Dayalı Tarama ve Değerlendirme Ölçeği” verilmiştir. Çalışmaya katılanların artık kanlarından alınan periferik venöz kan örneklerinden, genomik DNA
iv
izolasyonu yapıldıktan sonra YND analizi yöntemiyle DYX1C1 ve DCDC2 genleri taranmıştır. Tarama sonucu elde edilen veriler istatistiksel olarak analiz edilmiştir.
Bulgular: DYX1C1 gen varyasyonlarının tümünün bireysel kıyaslamasında
ÖÖB ile ilişkisi bulunurken (p=0,029), varyasyonların olup olmamasına göre bakıldığında ÖÖB ile ilişkisi bulunamamıştır (p=0,247). DCDC2 gen varyasyonlarının tümünün hem bireysel kıyaslamasında hem varyasyonların olup olmamasına göre bakıldığında ÖÖB ile ilişkisi bulunamamıştır. Genlerde bulunan varyasyonlara bakıldığında ise DYX1C1 geninden sadece 572A>G varyasyonu kontrol grubunda anlamlı olarak daha yüksek iken, 1249G>T varyasyonu hasta grupta anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. DCDC2 geninden ise sadece 426-13C>T varyasyonunun kontrol grubunda anlamlı derece yüksek olduğu görülmüştür. Varyasyonların klinik ile karşılaştırılmasında; DYX1C1 geninden 572A>G varyasyonunun; bir dakikada okunan kelime sayısı, okuma hızı, zihinden hesaplama, toplama, aylarda öncelik-sonralık ilişkilerinin sorgulanması testinde, alfabetik ve ritmik sayma sıralama testinde, gesell ve saat çizme alt testlerinde daha iyi performans gösterme ile ilgili olduğu görülmüştür. Ayrıca okuma testinde harf atlama, hece atlama, harf ekleme, hece ekleme, sözcük ekleme, sözcüğün sonunu uydurarak okuma hata türlerinde, işittiğini yazma bölümünde harf atlama, hece atlama, ters yazma ve harf karıştırma hata türlerinde, gördüğünü yazma bölümünde hece ayırma hata türünde, serbest yazma bölümünde hece atlama hata türünde daha az hata yapma ile ilgili olduğu görülmüştür. 1249G>T varyasyonunun; bir dakikada okunan kelime sayısı, okuma hızı, aylarda öncelik-sonralık ilişkilerinin sorgulanması, alfabetik sıralama alt testlerinde, WISC-R testindeki sözcük dağarcığı ve yargılama testinde daha düşük performans gösterme ile ilişkili olduğu ve okumada özellikle hece atlama, harf ekleme, hece ekleme hata türlerinde daha sık olmakla birlikte, okumada daha fazla hata yapma ile ilgili olduğu bulunmuştur. 271G>A varyasyonunun; işittiğini yazma testinde harf atlama hata türünde, serbest yazma testinde harf atlama ve harf karıştırma hata türünde daha sık
v
hata yapma ile ilgili olduğu ve lateralizasyon testinde düşük performans gösterme ile ilgili olduğu görülmüştür. DCDC2 geninden 426-13C>T varyasyonunun toplama sorularında, günlerde öncelik-sonralık ilişkilerinin sorgulanması, saat çizme alt testlerinde ve hasta gruplar içinde WISC-R şifre alt testinde daha iyi performans gösterme ile ilgili olduğu görülmüştür. Ayrıca okuma testinde sözcük ekleme, sözcüğün sonunu uydurarak okumada, işittiğini yazma bölümünde sözcük atlama hata türünde, serbest yazma bölümünde ise imla hatası, sözcük atlama, harf karıştırma, harf ekleme, imla hatası hata türlerinde daha az hata yapma ile ilgili olduğu görülmüştür. 661A>G varyasyonunun okumada daha fazla hata yapma ile WISC-R testinde performans, genel bilgi, aritmetik, şifre alt testinde daha düşük performans gösterme ile ilgili olduğu görülmüştür. 183C>T varyasyonun zihinden hesaplama becerilerinde, WISC-R resim düzenleme alt testinde daha düşük performans gösterme ile ilgili olduğu görülmüştür. 3C>G varyasyonunun WISC-R şifre alt testinde daha düşük performans gösterme ile ilgili olduğu görülmüştür. 1017C>T varyasyonunun toplama sorularında daha düşük performans gösterme ile ilgili olduğu görülmüştür.
Sonuç: Türk toplumunda 572A>G ve 426-13C>T varyasyonlarının ÖÖB
açısından koruyucu olabileceği, 1249G>T, 271G>A, 661A>G, 183C>T, 3C>G ve 1017C>T varyasyonlarının ise ÖÖB açısından riskli varyasyonlardan olabileceği yönündeki bulgularımızı doğrulamak ve genişletmek için daha büyük ölçekli çalışmalara gerek duyulmaktadır.
Anahtar kelimeler: DCDC2 geni, DYX1C1 geni, Özgül Öğrenme Bozukluğu,
vi ABSTRACT
INVESTIGATION OF DCDC2 AND DYX1C1 GENES USING NEXT GENERATION SEQUENCING ANALYSIS IN PATIENTS DIAGNOSED WITH SPESIFIC LEARNING DISORDERS
Aim: Specific Learning Disorder (SLD) is one of the common
neurodevelopmental disorders in childhood. As far as we know, there is no study investigating the relationship between SLD and DYX1C1 and DCDC2 genes by investigating the whole gene with the next generation sequence analysis (NGS) method. This study is intended to be the first study to investigate the DYX1C1 and DCDC2 genes in children diagnosed with SLD in Turkish society by using the NGS method.
Material and Methods: A group of patients between the ages of 6-12 who
were diagnosed with only SLD (n=12) and diagnosed with SLD plus attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) (n=45) according to DSM-V and and the control group (n=48) who at the same age / class, did not have any psychiatric disorder and volunteered to participate included in the study. The SLD test battery and the WISC-R test were applied separately in the patient and control groups in order to evaluate the symptoms of SLD in detail, and to determine the level of intelligence, respectively. "The Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (SADS) for School-Age Children – Present and Lifetime Version (K-SADS-PL)" was conducted in the patient and control groups for additional psychiatric diagnosis screening interview and to determine the current level of function of the child. In order to help exclude additional diagnoses, ''The Screen for Child Anxiety Related Disorders (SCARED)'' and The Children's Depression Rating Scale (CDRS)'' were applied. “Learning Disorder Symptom Screening List” and “Screening and Evaluation Scale Based on DSM-IV for Disruptive Behavior Disorders” were given to the parents / teachers of both groups. DYX1C1 and DCDC2 genes were screened by the NGS analysis method after genomic DNA isolation
vii
from peripheral venous blood samples taken from the residual blood of the study participants. The data obtained as a result of scanning were statistically analyzed.
Results: DYX1C1 gene variations have been associated with SLD in
individual comparison (p = 0.029), however, according to the presence or absence of variations, the relationship with SLD was not found (p = 0.247). No relation with SLD was found when we look at both individual comparisons of DCDC2 gene variations and whether there are variations. Considering the variations in the genes, only 572A> G variation from the DYX1C1 gene was significantly higher in the control group, while the 1249G> T variation was significantly higher in the patient group. For the DCDC2 gene, only 426-13C> T variation was as significantly higher in the control group. In comparing the variations with the clinical picture; 572A> G variation in the DYX1C1 gene was associated with better performance in the number of words read in one minute, reading speed, calculation from mind, collection, questioning the prior-after-months relationship in months, alphabetical and rhythmic counting test, gesell and clock drawing subtests. In addition, this variation was related to make fewer mistakes in the types of errors such as letter jumping, syllable jumping, adding letters, adding syllables, adding words, reading by matching the end of the word in reading test; in the types of letters that you hear, skip, syllable, inverse write and letter mixing error types, in the type of sight you see in the syllable error type, in the free writing section, and syllable error type. The 1249G> T variation was found to be associated with lower performance in the number of words read per minute, reading speed, questioning the priority-post relationship in months, in alphabetical order subtests and judgment test in WISC-R test. In addition, this variation was associated with making more mistakes in reading, especially reading syllables, adding letters, adding syllables. It was found that the 271G> A variation was related to more frequent errors in the type of letter jump error in the write test, the letter jump in the free write test, and the type of error in the letter mixing error type, and related to poor performance in the lateralization
viii
test. In DCDC2 gene, it was found that 426-13C> T variation was related to better performance in collection questions, questioning priority-after-days relationships, clock drawing subtests and WISC-R password subtest in patient groups. In addition, it has been observed that in the reading test, it was related to adding words, matching the end of the word, reading the word type of error in the writing section of the hearing, and spelling error in the free writing section, word jumping, mixing letters, adding letters, and making less mistakes in the types of writing errors. 661A> G variation was found to be related to more errors in reading and performance, general knowledge, arithmetic, and lower performance in password subtest in WISC-R test. The 183C> T variation was related to lower performance in mind calculation skills, and in WISC-R image editing subtest. The 3C> G variation was found as associated with lower performance in the WISC-R password subtest. The 1017C> T variation was found as associated with lower performance in addition questions.
Conclusion: The larger-scale studies are needed to confirm and extend our
results towards 572A> G and 426-13C> T variations can be protective, and 1249G> T, 271G> A, 661A> G, 183C> T, 3C> G and 1017C> T variations may be risky for SLD in Turkish population.
Keywords: DCDC2 gene, DYX1C1 gene, Specific Learning Disorder, Next
ix SİMGE VE KISALTMALAR
DEHB: Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu DCDC2: Doublecortin domain-containing protein 2
DSM: Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı (Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders)
DYX: Dyslexia type
DYX1C1: Dyslexia susceptibility 1 candidate 1
GWAS: Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları ÖÖB: Özgül Öğrenme Bozukluğu
PCR: Polimeraz zincir reaksiyonu
RT-PCR: Revers-Transkriptaz Polimeraz Zincir Reaksiyonu
SNP: Tek nükleotid polimorfizmleri (single nucleotide polymorphism, SNP) STR: Kısa ard arda tekrar eden dizilimler (short tandem repeats)
TPR: Tetratrikopeptit tekrar
WISC-R: Wechsler Çocuklar İçin Zeka Ölçeği (Wechsler Intelligence Scale
for Children-Revised)
x TABLO VE ŞEKİLLER
Şekil 1: Yeni Nesil Dizi Analizi Şeması Tablo 1: PCR reaksiyon miks içeriği
Tablo 2: PCR işlemi için siklus ve süresini gösteren protokol
Tablo 3: Hasta ve kontrol grubunun sınıf düzeyine göre cinsiyet dağılımına
ilişkin bulgular
Tablo 4: Hasta ve kontrol grubunun okul öncesi eğitim durumlarına ilişkin
bulgular
Tablo 5: Hasta ve kontrol grubunda evde bulunan toplam çocuk sayısına
ilişkin bulgular
Tablo 6: Hasta ve kontrol gruplarının aile yapılarına ilişkin bulgular
Tablo 7: Hasta ve kontrol grubunun anne ve babalarının eğitim durumlarına
ilişkin bulgular
Tablo 8: Hasta ve kontrol grubunun anne ve babalarının mesleki durumlarına
ilişkin bulgular
Tablo 9: Hasta ve kontrol grubunun sosyoekonomik duruma göre gelir
düzeyi dağılımı ve Hollingshead-Redlich ölçeğine göre dağılımı
Tablo 10: Hasta ve kontrol grubunda konuşmada gecikmesi durumu ile ilgili
bulgular
Tablo 11: Saf ÖÖB, DEHB+ÖÖB ve kontrol grubunun cinsiyet ile ilişkisi Tablo 12: ÖÖB alt tiplerinin dağılımı
Tablo 13: Okuma, yazma ve matematik bozukluğu bulunanların cinsiyet
açısından karşılaştırılması
Tablo 14: Okuma, yazma ve matematik bozukluğunun işlevsellikte
bozulmasına göre derecelendirmesinin dağılımı
Tablo 15: Tüm okuma, yazma ve matematik bozukluğu bulunanlar ile DEHB
alt tipleri ile karşılaştırılması
Tablo 16: Hasta ve kontrol grubunun sayı kavramına ilişkin bulguları
Tablo 17: Hasta ve kontrol grubunun zihinden hesaplamaya ilişkin bulguları Tablo 18: Hasta ve kontrol grubunun toplama sorularına ilişkin bulguları Tablo 19: Hasta ve kontrol grubunun toplama sorularından alınan ham
puanlarına ilişkin bulgular
Tablo 20: Hasta ve kontrol grubunun çarpma sorularına ilişkin bulguları Tablo 21: Hasta ve kontrol grubunun çarpma sorularından alınan ham
puanlara ilişkin bulguları
Tablo 22: Hasta ve kontrol grubunun bir dakikada okunan kelime sayısı norm
değerlerine göre bulgular
Tablo 23: Hasta ve kontrol grubunun sınıf düzeyine göre bir dakikada
xi Tablo 24: Hasta ve kontrol grubunun okuma hızı norm değerlerine göre
bulgular
Tablo 25: Hasta ve kontrol grubunun sınıf düzeyine göre okuma hızı
arasındaki ilişki
Tablo 26: Hasta ve kontrol grubunun okuduğunu anlama sorularında norm
değerlerine göre bulgular
Tablo 27: Hasta ve kontrol grubunun sınıf düzeyine göre okuduğunu anlama
ile ilgili sorulan sorular ile ilişkisi
Tablo 28: Hasta kontrol grubunda okuma alt testindeki hata türleri norm
değerlerine göre bulgular
Tablo 29: Hasta kontrol grubunun okuma hata türlerinin ham puanları ile
ilişkisi
Tablo 30: Hasta ve kontrol grubunun yazma alt testlerinde norma göre
durumu ile ilişkisi
Tablo 31: Hasta ve kontrol grubunda yazma alt testlerindeki hata türlerinden
alınan ham puanlara dair bulgular
Tablo 32: Sınıf düzeyine göre gessel şekillerinden alınan ham puanlara dair
bulgular
Tablo 33: Sınıf düzeyine göre saat çizme testinden alınan ham puanlara dair
bulgular
Tablo 34: Hasta ve kontrol grubunda Head Sağ-Sol Ayırt Etme Testinde
ÖÖB lehine bulgu verenlerin dağılımı
Tablo 35: Hasta ve kontrol grubunda Head Sağ-Sol Ayırt Etme Testinden
alınan ham puanlara dair bulgular
Tablo 36: Hasta ve kontrol grubunun lateralizasyon alt testi arasındaki ilişki Tablo 37: Hasta ve kontrol grubunun el tercihi arasındaki ilişki
Tablo 38: Hasta ve kontrol grubunun Öncelik sonralık ilişkileri testi ile
karşılaştırılması
Tablo 39: Hasta ve kontrol grubunun Sıralama Alt Testi ile karşılaştırılması Tablo 40: Hasta ve kontrol gruplarının WISC-R puanları arasındaki ilişki Tablo 41: Hasta ve kontrol grubunun WISC-R sözel alt testleri arasındaki
ilişki
Tablo 42: Hasta ve kontrol grubunun WISC-R performans alt testleri
arasındaki ilişki
Tablo 43: Hasta ve kontrol grubunun WISC-R profillerine göre dağılımı Tablo 44: Hasta ve kontrol grubunun Bannatyne Kategorileri arasındaki ilişki Tablo 45: Hasta ve kontrol grubunun DYX1C1 total gen varyasyonu ile ilişkisi Tablo 46: Hasta ve kontrol grubunda DYX1C1 geninde homozigot ve/veya
bileşik heterozigot içerenler, yalnızca heterozigot varyasyon içerenler ve varyasyon içermeyenlerin dağılımı
Tablo 47: Okuma, yazma ve matematik bozukluğu bulunanlarda DYX1C1
xii Tablo 48: Hasta ve kontrol grubunun DCDC2 total gen varyasyonu ile ilişkisi Tablo 49 : Hasta ve kontrol grubunda DCDC2 geninde homozigot ve/veya
bileşik heterozigot içerenler, yalnızca heterozigot varyasyon içerenler ve varyasyon içermeyenlerin dağılımı
Tablo 50: Okuma, yazma ve matematik bozukluğu bulunanlarda DCDC2 gen
varyasyonlarının dağılımı
Tablo 51: DYX1C1 geninde tespit edilen varyasyon çeşitleri, bulunduğu
ekzon, aminoasit değişimi
Tablo 52: DYX1C1 gen varyasyonlarının hasta ve kontrol grubu ile ilişkisi Tablo 53: Hasta ve kontrol grubu arasında okuma, yazma ve matematik
bozukluğu ile DYX1C1 gen varyasyonları arasındaki ilişki
Tablo 54: Hasta ve kontrol grubunda DYX1C1 gen varyasyonları ile ÖÖB alt
tiplerinin derecelendirilmesi arasındaki ilişki
Tablo 55: DCDC2 geninde tespit edilen varyasyon çeşitleri, bulunduğu
ekzon, aminoasit değişimi
Tablo 56: DCDC2 gen varyasyonları bulunanların hasta ve kontrol grubunda
dağılımı
Tablo 57: Hasta ve kontrol grubu arasında okuma, yazma ve matematik
bozukluğu bulunanların DCDC2 gen varyasyonları ile arasındaki ilişki
Tablo 58: Hasta ve kontrol grubunda DCDC2 gen varyasyonları ile ÖÖB alt
tiplerinin derecelendirilmesi arasındaki ilişki
EKLER
EK 1: Etik kurul onay formu
EK 2: Araştırmada Kullanılan Aydınlatılmış Onam Formu EK 3: Araştırmada Kullanılan Demografik Bilgi Toplama Formu EK4: ÖÖB Batarya uygulama sertifikası
xiii İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ………..………...İ
ÖZET……….………...…..iii
ABSTRACT……….………...vi
SİMGE VE KISALTMALAR ……….………....……….ix
TABLO, ŞEKİLLER ve EKLER……..……….………...x
İÇİNDEKİLER……….………..…..xiii
1. GİRİŞ………..……….1
2. GENEL BİLGİLER………..………..5
2.1.Özgül Öğrenme Bozukluğu ile İlgili Genel Bilgiler………..…...……5
2.1.1. Tarihçe ve tanımlama…………...….………...4
2.1.2. Epidemiyoloji……...………..………..9
2.1.3. Klinik özellikler ……….….10
2.1.4.Eşlik eden durumlar……….………..12
2.1.5.Ayrıcı tanı………..………….……….13 2.1.6.Etyoloji……….………14 2.1.6.1.Çevresel etkiler………….………..14 2.1.6.2.Nörobiyolojik ve nörobilişsel……..………...15 2.1.6.3.Genetik……….………20 2.1.7.Prognoz ve tedavi……….………….………22
2.2. Özgül Öğrenme Bozukluğu ve Genetik………...……….24
2.2.1. Aile çalışmaları………...24
2.2.2. İkiz çalışmaları………...………...25
2.2.3. Moleküler genetik çalışmalar……….……….25
2.2.3.1. DYX1 lokusu ve DYX1C1 geni……..………..29
2.2.3.2. DYX2 lokusu ve DCDC2 geni..………32
2.2.3.3. Diğer Lokuslar(DYX3-9) ve aday genler………...…....35
3.GEREÇ VE YÖNTEM………..………37
3.1. Araştırma Tipi, Yeri ve Hastaların Seçimi………..…..………37
3.2. Araştırmaya Dahil Olma/Olmama Kriterleri…….………38
3.3. Araştırmanın Genel Planı………..……….39
3.4. Veri Toplama Araçları ve İlgili Uygulamalar……….………40
3.4.1. Hollingshead-Redlich (Ailenin SosyoekonomikSosyokültürel Düzeyi) ölçeği ……….……….41
3.4.2. Okul çağı çocukları için duygulanım bozuklukları ve şizofreni görüşme çizelgesi- şimdi ve yaşam boyu şekli- (ÇDŞG-ŞY-T) ……….………...41
3.4.3.Wechsler Çocuklar İçin Zeka Ölçeği (WISC-R)……..…..………42
3.4.4. Özgül Öğrenme Güçlüğü Test Bataryası……..………...44
3.4.4.1. Matematik alt testi………...………..………..…………..45
3.4.4.2.Okuma alt testi……….………..…….46
xiv
3.4.4.4. Gesell gelişim figürleri alt testi……….…47
3.4.4.5.Head sağ-sol ayırt etme testi………47
3.4.4.6.Harris lateralleşme testi………...…..……47
3.4.4.7. Sıralama alt testi………..…..48
3.4.4.8. Öncelik-sonralık ilişkilerinin sorgulanması alt testi…...48
3.4.4.9.Saat çizme alt testi………...………...….……..48
3.4.5 Öğrenme bozukluğu belirti tarama listesi………...………...49
3.4.6. Yıkıcı davranım bozuklukları için DSM-IV’e dayalı tarama ve değerlendirme ölçeği……….………..……49
3.4.7. Anksiyete ve ilgili bozukluklar için tarama ve değerlendirme ölçeği - çocuklar İçin ……….………..50
3.4.8. Çocuklar için depresyon ölçeği ..………...50
3.5. Genetik Çalışma İçin Kullanılan Kimyasal Malzemeler, Cihazlar ve Yöntem………..51
3.5.1. Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)……….……...…51
3.5.2. DNA izolasyonu……….53
3.5.3. Primerlerin tasarımı………..53
3.5.4. Çalışma stratejisi……….………...……….….54
3.5.5. Yeni nesil dizi analizi…...………..……..55
3.6.Çalışma Prensibi……...………...…………....55
3.6.1. Nextera protokol………...56
3.7. İstatistiksel Analiz………....58
4. BULGULAR……….59
4.1. Hasta ve Kontrol Grubunda Sosyodemografik Veri Formuna İlişkin Bulgular……….59
4.2. Hasta ve Kontrol Grubunda Doğum ile ilgili Parametreler ve Gelişim Öyküsüne İlişkin Bulgular……….………..64
4.2.1. Prenatal, natal ve postnatal özellikler………64
4.2.2. Gelişimsel parametrelere ilişkin özellikler……….……65
4.2.3. Özgeçmiş ve soygeçmişe ilişkin özellikler………66
4.3. Özgül Öğrenme Bozukluğu Kliniğine İlişkin Bulgular……….67
4.4. Hasta ve Kontrol Grubu İle Özgül Öğrenme Bozukluğu Test Bataryası Arasındaki İlişkiye Dair Bulgular………71
4.4.1. Matematik alt test……….……….71
4.4.1.1. Sayı kavramı………..………71
4.4.1.2. Zihinden hesaplama………..…72
4.4.1.3. Toplama………..………72
4.4.1.4. Çarpma………73
4.4.2. Okuma alt testi………..…75
4.4.3. Yazma alt testi………...……80
4.4.4. Gesell gelişim figürleri alt testi………83
xv
4.4.6. Head sağ-sol ayırt etme testi……….……….…84
4.4.7. Lateralizasyon alt testi……….………86
4.4.8. Öncelik-sonralık ilişkilerinin sorgulanması alt testi…………..…87
4.4.9. Sıralama alt testi………...…88
4.5. Hasta ve Kontrol Grubu İle WISC-R testi Arasındaki İlişkiye Dair Bulgular……….88
4.5.1. WISC-R’ ın sözel bölümleri……….………89
4.5.2. WISC-R’ ın performans bölümleri………..…89
4.6. DYX1C1 ve DCDC2 Genlerine İlişkin Klinik Bulgular………91
4.6.1. DYX1C1 tüm gen varyasyonları ile ilgili bulgular………91
4.6.2. DCDC2 tüm gen varyasyonları ile ilgili bulgular………..…95
4.6.3. DYX1C1 geninde görülen varyasyonlar ile ilgili bulgular…….100
4.6.4. DCDC2 geninde görülen varyasyonlar ile ilgili bulgular……...105
4.7. Özgül Öğrenme Bozukluğu Batarya Testleri İle DYX1C1 ve DCDC2 gen varyasyonları arasındaki ilişki………..…111
4.7.1. Özgül öğrenme bozukluğu batarya testleri ile DYX1C1 gen varyasyonları arasındaki ilişki………..…111
4.7.2. Özgül öğrenme bozukluğu batarya testleri ile DCDC2 gen varyasyonları arasındaki ilişki………..………116
4.8. WISC-R Testi İle DYX1C1 ve DCDC2 gen varyasyonları arasındaki ilişki………..120
4.8.1. WISC-R testi ile DYX1C1 gen varyasyonları arasındaki ilişki………..…120
4.8.2. WISC-R testi ile DCDC2 gen varyasyonları arasındaki ilişki……….……….122
5.TARTIŞMA………..………124
5.1. Hasta ve Kontrol Grubunun Sosyodemografik ve Klinik Özellikleri…...124
5.2. Hasta ve Kontrol Grubunun WISC-R Testi ile İlişkileri………....132
5.3. Hasta ve Kontrol Grubunun Özgül Öğrenme Bozukluğu Test Bataryası ile İlişkileri………136
5.4. Hasta ve Kontrol Grubunun DYX1C1 ve DCDC2 Genleri ile İlişkileri...141
6.SONUÇ VE ÖNERİLER………165
6.1. Sonuçlar……….………165
6.2.Öneriler………175
7.KAYNAKLAR……….………178
1 1.GİRİŞ
Özgül Öğrenme Bozukluğu (ÖÖB) Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı 5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM5 ) tanımına göre bireylerin kronolojik yaşı, zeka düzeyi ve almış olduğu eğitim göz önünde bulundurulduğunda, okuma, yazılı anlatım ve matematik seviyelerinde beklenin önemli derecede altında akademik beceri göstermesi ya da işlevselliğini belirgin olarak etkilemesi ile karakterize nörogelişimsel bir bozukluktur. ÖÖB okuma bozukluğu, yazılı anlatım bozukluğu ve matematik bozukluğu ile giden üç alt başlıktan oluşmaktadır. DSM 5 verilerine göre ÖÖB yaygınlığı okul çağında %5-15, erişkinde %4 olarak bildirilmiştir (1). ÖÖB, çocukluk çağında sık görülmekte ve okul dönemindeki akademik başarısızlığın ve sınıf tekrarının yaygın nedenlerinden biri arasında yer almaktadır. Yeterli izlem ve destek eğitim alınmadığında ergenlikte okulu bırakma ve riskli davranışlara ve yetişkin hayatta düşük mesleki işlevselliğe yol açmasından dolayı ÖÖB öğrenciler ve aileler için çocuk ruh sağlığı alanında önemli klinik konulardan biri haline gelmiş bulunmaktadır (2). ÖÖB akademik olarak güçlüğe neden olması yanında yakın ilişkiler ve diğer sosyal alanlarda da güçlüklere yol açmakta, hem ebeveynlerin hem çocukların ek başka bazı ruhsal sorunlar yaşam riskini arttırmakta ve hem çocuğun hem de ailenin sosyal yaşantısını güçleştirebilmektedir (3).
ÖÖB’nin etiyolojisi diğer nörogelişimsel hastalıklara benzer şekilde henüz net olarak bilinmemektedir. Ancak genetik, merkezi sinir sisteminin yapısal ve fonksiyonel bozuklukları, elektrofizyolojik ve bilişsel farklılıklar gibi çeşitli alanlarda yapılan çalışmalar doğrultusunda yaygın olarak kabul edilen görüşe göre ÖÖB; çeşitli genetik ve çevresel etmenlerin etkileşimi sonucu oluşan, biyolojik temele dayalı bir nörogelişimsel bozukluktur (4). Yapılan ikiz ve aile çalışmalarında ÖÖB etyolojisinde genetik faktörlerin önemli bir rol oynadığı kanıtlanmıştır (5).
2
ÖÖB alt tiplerinden en sık okuma bozukluğu görülmektedir bu nedenle moleküler genetik araştırmalarda daha çok okuma bozukluğu üzerinde durulmuştur (6). ÖÖB ile ilgili yapılan genetik çalışmalarda nöromigrasyon, nöronal büyüme ve siliyer biyogenezdeki sorunların ÖÖB etyolojisinde önemli etkenler olduğu ve bunlarla ilişkili aday genlerin ve varyasyonların ÖÖB etyolojisinde önemli rol oynayabileceği gösterilmiştir (7–9). Çalışmalarda bazı aday genler (DYX1C1, DCDC2, KIAA0319, C2ORF3, MRPL19, ROBO1, KIAA0319L, FMR1,PCNT,DIP2A, S100B, PRMT2, DOCK4 VE GTF21) ileri sürülmüştür (10). Bu aday genlerden DYX1C1 ve DCDC2’nin gen ekspresyon çalışmalarında nörogenez, nöromigrasyon ve siliyer patogenezde rol oynadığı, bu genlerdeki bazı tek nükleotid polimorfizmlerinin (single nucleotide polymorphism, SNP) ÖÖB’nin bazı fenotipleri ile ilişkili olduğu gösterilmiş olup ÖÖB etyolojisinde bu genlerin rol alabilecekleri belirtilmiştir (11,12).
Her ne kadar genotip ve fenotip arasında doğrudan bir ilişki olmadığı bilinse bile, aday genlerin beyin fonksiyon ve yapısındaki etkilerini, bilişsel süreçlerdeki değişikliklerle öğrenme, okuma, yazma ve matematik becerilerdeki ilişkisini ayrıntılandırmak fenotipe dolaylı katkı sağlayabilmesi açısından oldukça önemlidir (13). Genlerin etiyolojideki olası rolünün tespiti ile erken tanı, erken tedavi, henüz kanıtlanmış tedavisi olmayan ÖÖB için tedavi yaklaşımlarının bireyselleştirilmesinde, hastaların tedaviye yanıtlarının daha doğru izlenmesinde yardımcı olabileceği gibi hem çocuk hem ebeveynlerde ÖÖB’ye sekonder ortaya çıkan psikopatolojilerin azaltılmasında yardımcı olabilir.
Moleküler genetik alanında dizileme teknolojilerinin son yıllarda ilerleme kaydetmesi ile yeni tekniklerle genetik çalışmalara katkılar artmaktadır. Yeni Nesil Dizileme (YND) yöntemi DNA’nın enzimatik reaksiyonlarla parçalanıp çoğaltılması ile genomdaki her bir bazın birden çok kez okunmasını sağlayan bir yöntem olmakla birlikte varyasyonları
3
(mutasyon, SNP) daha doğru tespit edebilmekte ve daha hızlı sonuç vermektedir (14).
Literatürde DYX1C1 ve DCDC2 genlerinin ÖÖB ile ilişkisini yeni nesil dizi analizi yöntemi ile tüm geni tarayarak araştıran bir çalışmaya
rastlanmamıştır. Bu çalışma Türk toplumunda DYX1C1 ve
DCDC2 genlerinin ÖÖB ile ilişkisini yeni nesil dizi analizi yöntemi ile inceleyen ilk araştırmadır.
ÖÖB tanısı klinik olarak değerlendirme ile koyulmaktadır ve tanıyı destekleyen yardımcı testler ülkeden ülkeye hatta uygulayıcıdan uygulayıcıya farklılıklar gösterebilmektedir. Literatürdeki çoğu çalışma; okuma bozukluğu ile ilgili parametrelerle (fonolojik kod çözme, fonolojik farkındalık, ortografik işleme, hızlı otomatik adlandırma, düzenli/düzensiz kelime okuma, anlamsız kelime tekrarlama gibi) aday genlerin ilişkisini araştırmıştır (15–17). Özellikle matematik alanı ile ilgili DYX1C1 ve DCDC2 genlerini kıyaslayan çalışmaya rastlanılamamıştır. Bizim çalışmamızda DSM-5 kriterleri ile değerlendirilen okuma, yazma ve matematik bozukluğunun klinik bulgularının her biri ÖÖB test bataryası ve WISC-R testi kullanılarak klinik paramterlerin seçilen aday genlerle ilişkisi araştırılmıştır. Literatürdeki genetik çalışmaların çoğunu SNP çalışmaları oluşturmakta olup, SNP çalışmalarında özellikle araştırılacak SNP’lerin belirlenmesinde, literatürü baz aldıkları veya farklı yöntemlerle marker kullanarak çalışılmaya en uygun olan SNP’lerin seçildiği görülmüştür. Bizim çalışmamızda ise YND analizi yöntemi ile DYX1C1 ve DCDC2 genlerinin tüm gen boyunca taranmış, böylece gendeki tüm mevcut varyasyonlar belirlenmiştir. YND; intronik ve intergenik bölgelerdeki değişiklikler ile insersiyon, delesyon ve translokasyonlar gibi tüm yapısal varyantlar dahil olmak üzere tüm SNP’leri daha duyarlı bir şekilde saptamaktadır. Ayrıca diğer yöntemlerdeki aşamalara göre elektroforeze ihtiyaç duyulmaksızın direk olarak okunabilmesinden dolayı tek seferde, bir günde dizilenme sağlanabilmekte ve daha doğru sonuçlar vermektedir (18). Çalışmamızın, ÖÖB etiyolojisinde yer alan önemli aday genlerden DYX1C1
4
ve DCDC2 genlerinin YND analizi yöntemi ile tümünün taranarak klinik bulgularla ilişkisinin Türk toplumunda incelendiği ilk çalışma olmasından dolayı önemli olduğunu ve alanyazına katkı sağlayacağını düşünülmekteyiz.
5 2. GENEL BİLGİLER
2.1. Özgül Öğrenme Bozukluğu ile İlgili Genel Bilgiler
2.1.1. Tarihçe ve tanımlama
Öğrenme bozukluğu ile ilgili ilk kavramlar 1800’lü yıllarda ortaya atılmıştır ve ilk öğrenme bozukluğu vakasını 1896 yılında Morgan
’’Konjenital kelime körlüğü’’ tanısı ile tanımlamıştır. Morgan bu vakayı;
sözcükleri doğru okuyamayan, söylenilen cümleyi doğru yazamayan ancak aritmetik becerilerde başarılı olan biri olarak belirtmiştir (19). Hinshelwood 1917’de okuma güçlüğünün doğuştan olabileceğini ileri sürerek ‘’doğuştan
kelime körlüğü’’ terimini kullanmış ve aynı ailedeki farklı bireylerde bu
bozukluğun görülebildiğine değinerek genetik geçiş üzerinde durmuştur (20). Daha sonra Werner ve Strauss 1947’de öğrenme ile ilgili durumun daha çok nörolojik bir tablodan kaynaklandığını düşünerek, beyin hasarı sonucu okuma ve dil becerilerindeki bozukluğun sonradan kazanılan bir durum olduğu görüşünü benimsemiş ve bu durumu ‘’minimal beyin hasarı ‘’ olarak isimlendirmişlerdir (3). Clements 1966’da beyin hasarından ziyade beyindeki bağlantılardaki anormallikten dolayı işlev bozukluğu olabileceği düşünülerek ‘’minimal beyin disfonksiyonu’’ olarak tanımlamıştır. Clements, ilk kez okuma güçlüğü olanları ‘’disleksi’’, yazma ile ilgili problemi olanları ‘’disgrafi’’, matematik alanında sorunları olanları ise ‘’diskalkuli’’ olarak isimlendirmiştir (3). ‘’Öğrenme güçlüğü’’ terimi ise ilk kez Kirk (1962) tarafından kullanılmış olup bu terim ile nörolojik, duygusal ya da davranışsal bozukluklardan kaynaklanan konuşma, dil, okuma, yazma, aritmetik becerilerden bir ya da daha fazlasında gecikme ya da bozulma olmasını ifade etmiş ancak zeka geriliği, duyu kusurları ve kültürel farklılıklar bu tanımın kapsamına alınmamıştır (21).
1990 yılında Ulusal Öğrenme Güçlüğü Birleşik Komitesi’nin yayınladığı tanımda öğrenme güçlüğü; konuşma, dinleme, okuma, yazma, matematik ve
6
akıl yürütme yeteneklerinin kazanılmasında ve kullanılmasında önemli derecede güçlüklerle kendini gösteren heterojen bir bozukluk olarak belirtilmiş olup merkezi sinir sisteminin işleyişindeki yetersizlikten kaynaklandığı ve yaşam boyu sürdüğü ifade edilmiştir (22). Genel öğrenme bozukluğuna neden olan nedenler ile öğrenme güçlüğü arasındaki ayrımı belirlemek için ‘’özgül’’ terimi eklenmiştir.
DSM-lll’de (1980) öğrenme bozuklukları “Özgün Gelişimsel Bozukluklar” kategorisinde sınıflandırılmış olup “gelişimsel okuma bozukluğu”, “gelişimsel aritmetik bozukluğu”, “gelişimsel dil bozukluğu” ve “gelişimsel artikülasyon bozukluğu” alt gruplar olarak tanımlanmıştır(23). DSM-lll-R’da (1987) “Özgül Gelişimsel Bozukluklar” akademik beceriler, dil ve konuşma, motor beceriler olmak üzere üç alt gruba ayrılmış ve “okul beceri bozuklukları” başlığı altında “gelişimsel aritmetik becerileri bozukluğu”, “gelişimsel okuma bozukluğu” ek olarak “gelişimsel yazıyla anlatım bozukluğu” eklenmiştir (24). DSM-IV (1994) ve DSM-IV-TR’ de ise terminolojideki “gelişimsel” terimi çıkarılmış ve "Genellikle İlk Kez Bebeklikte, Çocuklukta ve Ergenlikte Tanısı Konan Bozukluklar’’ bölümünde ‘’öğrenme bozuklukları’’ başlığı altında okuma, matematik, yazılı anlatım bozukluğu ve başka türlü adlandırılmayan öğrenme bozukluğu olarak dört alt grup tanımlanmıştır. DSM- IV’de ilk kez duyu kusurları, zeka geriliği ya da yaygın gelişimsel bozukluğu olan çocukların ek olarak öğrenme bozukluğu tanısı alabileceği, bireyin akademik başarı düzeyinin, duyu kusuru ve mental retardasyonu ile açıklanamayacak ölçüde düşük olması durumunda bu ek tanının konulabileceği belirtilmiştir (25). DMS-IV’de ayrıca gelişimsel disleksi kavramı; zekâ normal olmasına karşın, ölçülebilen testlerde okuma ve yazılı anlatım değerleri, yaş ve eğitim düzeyi açısından, beklenenin altında olan bireylerde görülen bir bozukluk olarak tanımlanmaktadır (26). Alt tipleri sesli okurken bozulma, anlamlı ve anlamsız kelimeleri okurken bozulma, anlamlı ve anlamsız kelimeleri okuyamama ve yazmada bozulma olarak belirtilmiştir (27). DSM 5‘de ‘’Nörogelişimsel Bozukluklar’’ bölümüne alınarak ‘’ Özgül Öğrenme Bozukluğu’’ başlığı altında okuma, yazılı anlatım ve matematik
7
bozukluğu ile giden üç alt başlık, tek başlıkta birleştirilmiştir. Ek olarak bozukluğun şiddeti “ağır olmayan”, “orta derecede” ve “ağır” olmak üzere belirtilmiştir. Disleksi ve Diskalkuli alternatif tanımlar olarak belirtilmiştir(28).
Disleksi terimi doğru veya akıcı biçimde sözcük tanıma, sözcük/harf
seslendirme, duyulan sözcük/harfleri yazıya çevirmede güçlükleri tanımlamak için belirtilmiş olup okuduğunu anlamada güçlük bu kavram içinde bulunmamaktadır.
Diskalkuli terimi sayısal bilgi işleme, aritmetik işlemleri öğrenme,
doğru veya akıcı hesap yapmada güçlükleri tanımlamak için belirtilmiştir ve bu tanım matematiksel akıl yürütmedeki güçlükleri kapsamamaktadır.
DSM-5 Sınıflandırmasına Göre Özgül Öğrenme Bozukluğu Tanı Ölçütleri:
A. Belirtilerden en az birinin varlığı ile belirli, öğrenme ve okul becerilerini kullanma güçlükleri:
1. Sözcük okumanın yanlış ya da yavaş ve çok çaba gerektiriyor olması (örneğin, tek tek sözcükleri yüksek sesle okurken, yanlış ya da duraksayarak okur, sıklıkla sözcükleri öngörür, sözcükleri seslendirmede güçlükler yaşar). 2. Okumanın anlamını anlama güçlüğü (örneğin, düz yazıyı düzgün okuyabilir ancak sırayı, ilişkileri, çıkarımları ya da derin anlamları anlayamaz).
3. Harf harf söyleme/yazma güçlükleri (örneğin, ünlü ya da ünsüz harfleri ekleyebilir, çıkarabilir ya da bunların yerini değiştirebilir).
4. Yazılı anlatım güçlükleri (örneğin, cümleler içinde birden çok dilbilgisi ya da noktalama yanlışı yapar; paragraf düzenlemesi kötüdür; görüşlerinin yazılı anlatımı açık değildir).
5. Sayı algısı, sayı gerçekleri ya da hesaplama güçlükleri (örneğin, sayıları, bunların büyüklüğünü ve ilişkilerini anlaması kötüdür; yaşıtlarının matematik dersinden öğrendiklerinden değişik olarak, tek rakamlı sayıları eklerken parmak hesabı yapar; sayısal hesaplamaların ortasında kaybolur ve işlemleri değiştirebilir).
8
6. Sayısal akıl yürütme güçlükleri (örneğin, nicel sorunları çözmek için matematik ile ilgili kavramları, gerçekleri ya da işlemleri uygulamakta çok güçlük çeker).
B. Etkilenen okul becerileri, kişisel olarak uygulanan geçerli başarı ölçümleri ve kapsamlı klinik değerlendirme ile doğrulandığı üzere, kişinin kronolojik yaşına göre beklenenden önemli ölçüde ve ölçülebilir derecede düşüktür ve okul ya da işle ilgili başarıyı ya da günlük yaşam etkinliklerini ileri derecede bozar. On yedi yaşında ve üzerinde olan kişilerde, geçerli değerlendirmelerin yerine, işlevselliği bozan, belgeli öğrenme güçlükleri öyküsü kullanılabilir. C. Öğrenme güçlükleri okul yıllarında başlar, ancak etkilenen okul becerileriyle ilgili gerekler, kişinin sınırlı yeteneğini aşmadıkça tam olarak kendini göstermeyebilir (örneğin, zamanla sınırlı sınavlar, dar bir zamanda uzun ve karmaşık raporları okumaya da yazma, okulda aşırı yüklenme). D. Öğrenme güçlükleri, anlıksal yetiyitimleri, düzeltilmemiş görme ya da eğitsel yönergelerin yetersizliği ile daha iyi açıklanamaz.
Özgül öğrenme bozukluğu tanısı yukarda belirtilen dört tanı ölçütü, kişinin öyküsü (gelişimsel, sağlık, aile ve eğitim) okuldan alınan bilgiler ve ruhsal değerlendirmenin klinik açıdan bir araya getirilmesiyle konulmalıdır.
Öğrenme güçlüğünün özellikle olduğu bir ya da birden fazla alan varsa belirtilmelidir:
Okuma bozukluğu ile giden: Sözcük okuma doğruluğu, okuma hız ve
akıcılığı, okuduğunu anlama.
Yazılı anlatım bozukluğu ile giden: Harf harf söyleme / yazma doğruluğu,
dilbilgisi ve noktalama doğruluğu, yazılı anlatımın açıklığı ya da düzeni .
Sayımsal (matematik) bozukluk ile giden: Sayı algısı, matematik
gerçeklerin ezberlenmesi, doğru ve akıcı hesaplama, doğru sayısal akıl yürütme.
Ağırlık düzeyine göre:
Ağır olmayan: Eğitsel bir ya da iki alanda öğrenme becerilerinde birtakım
9
da yeterli destek verilirse, kişi bunlarla başa çıkabilir ya da işlevselliğini koruyabilir.
Orta derecede: Eğitsel bir ya da iki alanda öğrenme becerilerinde belirgin
güçlükler vardır, dolayısıyla okul yıllarında yoğun ve özel eğitim ara vermeleri olmadan kişi yeterlik sağlamayacak gibi görünmektedir. Etkinliklerini doğru ve etkin bir biçimde tamamlayabilmesi için, okulda, iş yerinde ya da evde, en azından günün bir bölümünde, uyarlamalar yapılması ya da desteklenmesi gerekmektedir.
Ağır: Eğitsel bir ya da iki alanda öğrenme becerilerinde ağır güçlükler vardır,
dolayısıyla kişi, okul yıllarının çoğunda, sürekli olarak, kişiselleştirilmiş özel bir eğitim görmeden bu becerileri öğrenemeyecek gibi görünmektedir. Evde, okulda ya da işyerinde uygun yerleştirmeler yapılması ya da destek verilmesi durumunda bile kişi bütün etkinliklerini etkin bir biçimde tamamlayamayabilir.
2.1.2. Epidemiyoloji
ÖÖB okul çağı çocuklarında en sık rastlanan bozukluklardan biri olmakla birlikte görülme sıklığı; DSM 5’de %5-15 olarak belirtilmiştir (1). Ancak yaşa ve dile göre farklılıklar, kültüre uygun eğitimin bölgeden bölgeye değişebilmesinden, ülkeler arası kullanılan dil, alfabe gibi özelliklerdeki farklılıklardan dolayı ÖÖB ile ilgili epidemiyolojik veriler farklılık göstermektedir (29). Bu farklılığın önemli sebeplerinden bir diğeri ise, ÖÖB tanısında genel kabul görmüş bir değerlendirme ölçütünün olmaması, değerlendirmelerin farklı parametrelere dayanır olmasından kaynaklanmakta olup ülkeden ülkeye hatta klinisyenlerden klinisyenlere bu parametrelerin yorumlanmasında farklılıklar görülmesi olabilir. ÖÖB prevalansı ile ilgili Finlandiya’da yapılan bir çalışma ÖÖB prevalansının %19,9 olduğu (30), Brezilya’da yapılan bir çalışmada %7,6 olduğu (31), Belçika’da yapılan bir çalışmada da yaklaşık %5 olarak kabul edildiği belirtilmiştir (32). Ülkemizde 7-12 yaş aralığındaki çocuklarla yapılan bir çalışmada ÖÖB görülme sıklığının öğretmen ve ebeveyn bildirimlerine göre sırasıyla, %37 ve %38
10
olduğunu bildiren bir çalışma olmakla birlikte (33), son zamanlarda yapılan bir başka çalışmada ÖÖB prevalansının Türk toplumunda % 6.6 olduğu bildirilmiştir (34).
ÖÖB’nin erkeklerde kızlara oranla yaklaşık 3 kat daha fazla görüldüğü, farklı çalışmalarda kız/erkek oranının 0.1-1 arasında değiştiği gösterilmiştir(35). ÖÖB ‘de en sık okuma bozukluğu görülmektedir ve tüm ÖÖG grubunun % 80’ini oluşturmaktadır (36). Okuma bozukluğu okul çağında %4-10 civarında saptanabilir ve erkeklerde 3-4 kat daha sık görülür (37). Yaygınlığı %7 ile %16 arasında değişmektedir (38). Okuduğunu anlamada güçlük ise %10 civarında saptanabileceği bildirilmiştir (39). Matematik bozukluğu %5-8 civarında görülür (40). Erkek ve kızlarda eşit olarak görülebileceğini bildiren yayınlar olmasına rağmen kızlarda biraz daha fazla görülebileceğini belirten çalışmalarda bulunmaktadır(41). Yazılı anlatım bozukluğunun ise %6-10 civarında saptandığı, belirtilerin ilköğretim 2. sınıftan itibaren belirginleştiği ancak başvuruların daha çok ilköğretim 4. sınıftan itibaren olduğu ve genellikle diğer öğrenme bozukluklarıyla beraber bulunduğu bildirilmiştir (36,37,42).
ÖÖB alt gruplarından birinde bulunması durumunda genellikle diğer alanlardaki yetersizlikler de beraber görülür. Okuma bozukluğu bulunanlarda %11-56 matematik bozukluğu ve %40 yazma bozukluğu beraber görülmektedir. Matematik bozukluğu olduğu durumda ise %40 okuma bozukluğu ve % 36-42 yazma bozukluğu bu duruma eşlik etmektedir (43). Yapılan çalışmalarla en sık okuma bozukluğu ve yazma bozukluğu birlikteliği (%25), daha sonra yazma ve matematik bozukluğu birlikteliği (%20) olduğu belirtilmiştir (44).
2.1.3. Klinik özellikler
ÖÖB belirtileri; bilişsel beceriler, işitsel-görsel algı ve işlemleme problemleri, motor koordinasyon ve öğrenme süreçleri gibi farklı alanlara
11
bağlı oluşan sorunlara göre, hastalığın şiddetine, eşlik eden hastalıklara, kompanse edici mekanizmalara ve verilen bireysel destek ve müdahalelere göre değişmekte ve heterojen bir klinik görünüm sergilenmektedir. Karmaşık yapıda olan öğrenme modelini daha basit anlatabilmek için ‘’bilgi işleme modeli’’ ileri sürülmüştür ve bu modele göre öğrenme süreci aşamaları; giriş (input), işlemleme (entegrasyon), bellek (depolama) ve çıkış (output) aşamalarından oluşur. ÖÖB bu aşamaların bir ya da birkaçında oluşan sorunlar ile karşımıza çıkabilmektedir (45).
Uyarıların alındığı girdi sürecindeki sorunlar, hem işitsel hem görsel algılamada problemlerden kaynaklanabilmekte olup; nesnelerin şekil ve pozisyonunu algılamada, okumada, uzaklık-derinlik-boyut algısı ile ilgili sorunlarla ya da seslerin yanlış algılanması ve benzer seslerdeki farklılıkların ayırt edilememesi ile ilgili sorunlarla karşımıza çıkabilmektedir (4). İşlem süreci, alınan uyarının anlamlı bilgiye dönüşme sürecidir ve bu süreçte sıraya koyma ile ilgili sorun varsa; bir kelimenin harflerini sırayla tek tek söylemekte güçlük çekme, sırayla öğrenilmiş bir dizinin içinden parça parça sorulduğunda yanıt vermede zorlanma, önce-sonra, dün -yarın gibi kavramları karıştırma görülebilmektedir. Soyutlama ile ilgili sorun varsa; kelime ve kavramlardan genelleme yapmakta güçlük çekme ve söylenilenleri somut olarak anlama görülmektedir. Organizasyon ile ilgili sorun varsa; genel kavram oluşturmada zorlanma, genel sorulara yanıt vermede ve kavramı bölümlere ayırmada güçlük oluşur. Bellek aşaması, bilgilerin hatırlanıp tekrar kullanılmak üzere depolanma sürecidir. ÖÖB de depolama süreciyle ilgili uzun süreli bellekle ilgili bir sorun yoktur ancak kısa süreli bellek ve çalışma belleği ile ilgili sorun söz konusudur. Bu yüzden ÖÖB’li çocuklar normal çocuklara göre daha fazla tekrarla öğrenebilirler (46). Çıkış aşaması ise, işlenen bilgilerden uygun sözel veya motor yanıtların oluşma sürecidir. Bu süreçteki problemlerde, kendiliğinden konuşmayı başlatmada sorun görülmezken belirli bir konu ile ilgili konuşması istendiğinde düşüncelerini toparlamakta ve ifade etmekte zorlanma görülebilir. Motor alanlarla ile ilgili
12
sorunlar ise kaba ya da ince motor becerilerle ilgili karşımıza çıkabilmektedir (45).
2.1.4. Eşlik eden durumlar
ÖÖB’ ye en sık eşlik eden durumların nörogelişimsel bozukluklar olduğu bilinmekte olup nörogelişimsel bozukluklar içinde de en sık dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) tanısının eşlik ettiği görülmektedir (47). ÖÖB ile DEHB birlikteliğinin %30-50 olduğu bildirilmiştir (48). DEHB komorbiditesinin özellikle erkeklerde ve ergenlerde daha yüksek olduğu gösterilmiştir (49). Özellikle okuma bozukluğunun DEHB ile birlikte sık görülmesinin nedeni tam bilinmemekle birlikte, ortak kalıtımsal etkenlerin ve yapısal işlevsel sorunların rol alabileceğini vurgulayan çalışmalar bulunmaktadır (47). Okuma bozukluğu ve DEHB ortak etyolojilerinde işlem hızı, dikkat, konsantrasyon, sözel çalışma belleği gibi alanlarda yetersizlik ileri sürülmüştür (50). ÖÖB ve DEHB’nin birlikte görüldüğü hastalarda belirtilerin daha şiddetli seyrettiği, tedaviye yanıtta azalma olduğu ve eş tanıların (özellikle davranım bozukluğu, karşıt olma karşı gelme ) daha sık bulunduğu belirtilmiştir (51).
Özellikle okuma bozukluğu bulunan çocuklarda dil ve konuşma gelişiminin daha yavaş gerçekleştiği bilinmektedir. Okuma bozukluğu tanısı olanların %55-77sinde özgül dil bozukluğu tanısı, özgül dil bozukluğu bulunan çocuklarda ise %30-40’ının okuma bozukluğu tanısı aldığı gösterilmiştir (52–54).
ÖÖB tanılı çocuklarda içe yönelim ve dışa yönelim sorunları daha sık görülmekte olup (55) dışa yönelim bozukluklarının ÖÖB’nin geç dönemlerinde daha yaygın olarak görüldüğü belirtilmiştir (56). Çalışmalarda ÖÖB tanılı erkeklerin daha çok negatif tutum gösterdikleri, duygularını dışarı yansıttıkları, sözel patlamalarda bulunduklarını ve davranış bozuklukları ve karşıt olma karşıt gelme bozukluğu gibi dışa atım bozuklukları tanılarını daha
13
sık karşıladığı bildirilmiştir. Kızların ise daha içe kapanık ve depresif bir tutum sergiledikleri gösterilmiştir (42,57)
ÖÖB tanısı nedeniyle akademik olarak gerilik bulunan çocuklarda daha fazla anksiyete bozuklukları görüldüğü, özellikle ayrılık anksiyetesi bozukluğu, yaygın anksiyete bozukluğu ve sosyal fobinin daha çok bulunduğu bildirilmiştir (55,58,59). ÖÖB’de depresyon sıklığı da artmakta olup (60), ÖÖB’li ergenlerde intihar düşünce ve davranışı açısından 3 kat daha fazla risk bulunduğu belirtilmiştir (61).
2.1.5.Ayırıcı tanı
ÖÖB tanısını koyarken öğrenme sürecinde etkili olabilecek çevresel faktörler, çocukların aldığı eğitim düzeyi, çift dilli olma, kültürel farklılıklar ve ailenin sosyoekonomik düzeyi gibi durumlar dikkate alınmalıdır. Tanı aşamasında duyu organlarıyla ilgili bozukluklar (görme ve/veya işitme kusurları) ve öğrenme sorunlarına yol açabilecek nörolojik bozuklukların dışlanması gerekmektedir (62). Epilepsi, Turner sendromu, frajil X, Williams sendromu, fenilketonüri gibi nörolojik bozukluklarda öğrenme bozuklukları özellikle matematik bozukluğu daha sık görülmektedir (63,64). Ayrıca nörofibromatozis tip1 de %50 oranında okuma bozukluğu olduğu ayrıca matematik bozukluğunun da sık görülebileceği belirtilmiştir (65). Astım, diyabet, kanser gibi kronik hastalıkların hem hastalığa hem ilaca bağlı nedenlerden dolayı öğrenmede sorunlara yol açabileceği gösterilmiş olup değerlendirmede kronik hastalıkların ayrıntılı sorgulanması gerekmektedir (66). Öğrenme becerisini etkileyen medikal durumların (anemi, hipotiroidi, aminoasit metabolizma bozuklukları, çinko eksikliği, kurşun entoksikasyonu gibi) değerlendirilmesi için kan tetkikleri istenmelidir.
Öğrenme bozukluğu tanısı bulunan çocukların başvuru sebepleri genellikle akademik başarısızlık olmakla birlikte kimi zaman klinik başvuru;okul reddi, depresyon, davranım bozukluğu, konuşma bozukluğu,
14
somatik yakınmalar ve uyku bozuklukları gibi semptomlarla da olabilmektedir. Bu gibi durumlarda altta ÖÖB tanısı olabileceği akılda bulundurulmalıdır (67).
ÖÖB ve DEHB birlikteliği çok sık olmakla birlikte her iki tanıda da dikkatsizlik bulgusu bulunabilir. ÖÖB’ de daha çok başaramamadan dolayı bir isteksizlik bulunurken DEHB’ de akademik becerileri öğrenmekten ziyade uygulama ile ilgili problemler bulunur (67).
Bilişsel süreçleri etkileyen psikotik süreçlerde de akademik becerilerde zorluk yaşanabilir ancak bu kayıplar daha ileri yaşlarda ve daha hızlı gelişmektedir ve genelde klinik görünüme eşlik eden sanrı varsanı gibi pozitif psikotik bulgular bulunmaktadır (1).
2.1.6.Etyoloji
2.1.6.1.Çevresel etkiler
Gebelik dönemi öncesi ve sonrasında yaşanan güçlükler (düşük tehditi, stres, sigara, alkol kullanımı, travma), prematürite, kafa travması, kurşun arsenik gibi nörotoksik madde zehirlenmeleri ÖÖB etyolojisinde rol oynayan etmenler arasında sayılabilir (68). Sosyoekonomik durumda düşüklük, öğrenilen dil, eğitim eksikliği, kültürel farklılıklar, okul ve aile ortamı gibi çevresel sebeplerin beyin gelişiminde etkisi olduğu ve ÖÖB’ nin ortaya çıkışında tetikleyici rolleri bulunduğu bilinmektedir (69). Bu gibi çevresel etkenlerin aynı zamanda klinik belirtilerin şiddetlenmesine sebep olabileceği düşünülmektedir.
Örgün öğretimde sınıf başına düşen öğrenci sayısının fazla olmasının çocuğun akademik kavramlarla ilgili kaygı yaşamasına neden olabileceği ve ÖÖB için risk oluşturabileceği bildirilmiştir (42). Okuma bozukluğuna göre matematik bozukluğunda, daha çok öğrenme stili, motivasyon gibi paylaşılmamış çevresel etkenlerin rol oynadığı yönünde çalışmalar
15
bulunmaktadır (41). Psikososyal ve çevresel sorunlar, sadece ÖÖB’ ye yatkınlık oluşturmamakta, ayrıca prognozda ve komorbid durumlarda da önemli etkileri olan faktörler olarak belirtilmektedir (69).
2.1.6.2.Nörobiyolojik ve nörobilişsel etkenler
Öğrenme bozukluğunun etyolojisine yönelik birçok yapısal ve fonksiyonel nörogörüntüleme çalışmaları yapılmıştır. Yapısal olarak en çok araştırılan bölge planum temporaledir. Bu bölge işitmenin asosiasyon alanı olarak görev yapmaktadır ve fonemlerin( sözlü dilde anlam ayırt edici en küçük birim) grafemler (yazılı dilde anlam ayırt edici en küçük birimdir) olarak haritalandırıldığı yerdir (70). Normalde sol planum temporale sağa göre daha büyüktür ancak otopsi çalışmalarında disleksi tanılı olgularda planum temporale simetrik veya ters asimetri olduğu yani sağda daha geniş olduğu bulunmuştur (71). Bu anormalliğin embriyonal dönemde sağ hemisferde olması gereken programlı hücre ölümünün yetersiz olmasından dolayı olduğu belirtilmekte olup sağ hemisferde daha fazla nöron olmasının hücreler arası anormal bağlantılar oluşturup hemisferin işlevini bozmasına bağlanmıştır (72).
Okuma ile ilgili özellikle üç okuma sisteminde disfonksiyon bulunur; temporoparietal (dorsal), oksipitotemporal (ventral), inferior frontal (ön) alan (73). Temporoparietal (dorsal) okuma sistemi; okumayı yeni öğrenmede, tanıdık olmayan kelimelerle karşılaşmada, grafemleri fonolojik parçalara dönüştürmede görevlidir. Bu bölgedeki düşük aktivasyon bulunması fonolojik yetersizliği göstermektedir. Oksipitotemporal (ventral) okuma sistemi; tanıdık kelimeler ve hızlı otomatik adlandırmayla ilişkilidir. Bu bölgenin hipoaktivasyonu, yetersiz hızlı görsel kelime tanımayla ilgili bulunmuştur. İnferior fronral (ön) okuma sistemi; ilişki kurarak kelime tahmin etmede etkilidir ve bu bölgenin aşırı aktivasyonu söz konusu olup bunun bir kompanzasyon sonucu ortaya çıktığı belirtilmektedir (73–75).
16
Disleksili bireylerde yapılan manyetik rezonans görüntüleme (MRG) çalışmalarında posterior temporal, oksipitotemporal, temporoparietal ve serebellum alanlarında gri maddede azalma tespit edilmiştir (75). Sol temporoparietal ve sol inferior parietal girusta görülen beyaz maddede anormalliklerin de okuma becerileriyle ilişkili olduğu gösterilmiştir (76). Başka bir çalışmada okumada etkili olan beynin sol yarıküresindeki fusiform girus, temporoarietal korkteks ve inferior frontal girusda beyaz madde yolaklarında bozukluk bulunduğu belirtilmiştir (77). Sol oksipitotemporal ve parietotemporal bölgelerin hacimleri ile sözel beceriler arasında bir ilişki olduğu bildirilmiştir (78). Ayrıca başka bir çalışmada Broca alanının (inferior frontal girus) kelime analizinde, Wernicke alanının fonolojik işlemede, oksipito-temporal bileşkenin ise hızlı kelime tanıma ve otomatik okuma becerilerinde rol aldığı bildirilmiş ve okuma becerisi yüksek olan bireylerin sol hemisfer ve oksipito-temporal bileşkeyi daha çok kullanmakta olduğu gösterilmiştir. Disleksi olan bireylerin ise dil ve dudak hareketlerini izleyerek hem kelimenin ses yapısını algılamaya yardımcı sistemlerin bulunduğu sağ hemisferlerini hem de frontal alanlarını okurken daha çok kullanmakta oldukları, ancak doğru okumaya katkı olsa bile normale göre hız ve akıcılığın düşük bulunduğu bildirilmiştir. Bu nedenle bu bölgelerde artmış aktivasyonun, yaşanan güçlüğü kompanze etme amaçlı olarak olduğu düşünülmektedir (73,79).
Matematik bozukluğu ile ilgili olarak; trankranial manyetik uyarı ile normal bireylerde sağ intraparietal sulkusda işlev bozukluğu oluşturulması ile nicelikleri işlemlemede geçici eksiklikler saptanması, matematik bozukluğunda sağ intraparietal sulkusun önemli bir rolü olduğunu göstermiştir (80). Ayrıca matematik bozukluğunda genel becerilerle ilişkili frontal ve subkortikal alanlarda beyaz ve gri maddede azalma olduğu gösterilmiştir (41).
Okuma sürecini etkileyen faktörlerle ilgili bir çok çalışma yapılmıştır ve bazı kuramlar ortaya atılmıştır. Bu kuramlardan en çok kabul göreni fonolojik
17
kuramdır (81). Fonolojik süreçler; sözel yada yazılı dili işleme sürecinde, dilin ses yapısı ile ilgili bilgileri işlemleme yeteneğidir. Okuma sürecinin gerçekleşmesi için grafem ve fonem eşleşmesi yani aynı sesin hep aynı harfe karşılık gelmesi gerekmektedir. Fonolojik işlemleme sürecinde ve konuşma seslerinin zihinsel tasarımlarını şekillendirmede sorun olması bu eşleşmeyi engellemektedir (82,83). Konuşma sırasında da fonemlerin ayırt edilmesi grafemlerin daha kolay kavranmasını sağlar. Dislekside, fonolojik işlemleme becerilerinde eksiklik söz konusudur. Yapılan çalışmalarda da dislekside sözel uyaranlara uygun görsel uyaranlarla birleştirmede güçlük olduğu yani grafemlerin foneme çevrilmesinde sorun olduğu belirtilmiştir (84). Bu becerilerdeki eksikliklerin okumayı ve hecelemeyi etkilediği ve harf-fonem ilişkisinin öğrenilmesini önlediği belirtilmiştir (85,86). Fonolojik süreçler; fonolojik farkındalık, fonolojik kodlama ve fonolojik şifrelerin bellekten geri getirilmesi olmak üzere üç ayrı bölüm olarak düşünülebilir (87). Fonolojik farkındalık; sözcüğü oluşturan sesleri tanıma, hecelerine ve seslerine ayırma, ortak seslerden oluşan sözcükleri fark etme becerileridir. Çalışmalarda fonolojik farkındalığın okuma ve yazmada rol oynadığı belirtilmiştir (88). Fonolojik farkındalık becerileri, okumayı etkileyebileceği gibi okuma da fonolojik farkındalığı etkilemektedir (89). Duyusal bellekten kısa süreli hafızaya geçen bilgi fonolojik ve görsel kodlama olmak üzere iki şeklilde kodlanır. Fonolojik bellekte sözel bilgiler (sayı, sözcük, harf ) kodlanırken görsel bellekte sözel olarak tekrarlanması güç bilgiler kodlanmaktadır (87). Disleksi ve fonolojik bozuklukta temel problemin özellikle zayıf görsel kodlama olmak üzere kodlamadaki sorudan kaynaklandığı belirtilmiştir (90).
Kısa süreli bellek; bilginin kısıtlı zaman aralığında tutulmasını sağlarken çalışma belleği (işler bellek) tutulan bilginin kullanımı ve hedefe yönelik işlenmesi olarak tanımlanmaktadır (91). Çalışma belleği; fonolojik döngü, görsel-mekansal alan, merkezi yönetici ve epizodik ara bellek (episodic buffer) olmak üzere dört alandan oluşur (91). Öğrenme bozukluğunda çalışma belleği ile ilgili sorun olduğu bilinmektedir (92). Fonolojik döngü becerilerinin dil becerileri, yeni sözcük edinilmesi ve sözcük
18
kapasitesi ile bağlantılı olduğu belirtilmiştir (93). Dislekside, fonolojik döngüde zayıflık olduğu ve bu durumun hem sözel bilginin işlenip depolanması hem de depodaki bilginin hatırlanması sürecinde soruna yol açtığı belirtilmektedir (94,95). Diskalkulide çalışma belleğinin alt bölümlerinden görsel-mekansal alan ve merkezi yöneticide sorun olduğu bulunmuştur (95).
Okumada etkili olan bir diğer faktör hızlı otomatik isimlendirmedir. Görsel sembolleri hızlı ve doğru olarak isimlendirebilme becerisidir ve beynin görsel ve dile dayalı süreçleri ne kadar hızla entegre edebildiğini göstermektedir. Pek çok araştırmacı isimlendirme hızını, farklı yaş grupları, okuma düzeyleri ve dillerde incelemiş ve isimlendirme hızının okumadaki akıcılık ve bunun sonucu olarak okuduğunu anlama ile yakın ilişkisi olduğunu göstermiştir (96). Dislekside hem fonolojik farkındalık (işitsel-sözel) hem de hızlı adlandırma (görsel- sözel) performansı daha düşük bulunmuştur (80). Fonolojik farkındalık daha çok doğru okuma ve okuduğunu anlama ile ilişkili, hızlı otomatik isimlendirme okuma hızıyla ilişkili bulunmuştur (97). Matematik bozukluğunda ise bilişsel süreçlerle ilgili genel bir eksiklik söz konusu olup; sayı algısı, niceliklerin işlenmesi, akıl yürütme ve yargıya varılması, sayı ve nicelikler arasında otomatik ilişkilendirmede zayıflık vardır (98).
Yapısal farklılıkların bilişsel işlevleri nasıl etkilediğini belirlemek için fonksiyonel görüntüleme (fMRI, PET) çalışmaları yapılmıştır. Fonolojik işlemler sırasında planum temporale ve superior temporal sulkusta aktivasyon bulunduğu belirtilmiştir (99). Disleksili bireylerde fonolojik işlemler sırasında (heceleme, anlamı olmayan kelimeleri okuma) grafemleri foneme dönüştürmede rol oynayan sol temporo parietal bölgede ya hiç aktivasyon olmaması ya da yetersiz aktivasyon saptanması okuma bozukluğunun tüm belirtilerini açıklamasa da fonolojik kuramı desteklemektedir (100–102).
Etiyolojiyi açıklamaya yönelik olarak öne sürülen başka bir kuram olan duyusal eksiklik kuramına göre; dislekside bilgi işlemleme hızında bir yavaşlama olduğu işitsel veya görsel uyaranları normale göre daha yavaş
19
işlediği bildirilmiştir. İşitsel uyaranlarla ilgili kuramda; dislekside hızlı işitsel uyarıların ayırt edilemediği ERP (olaya ilişkin potansiyeller) ve MEG (magneto ensefalografi) ile yapılan çalışmalarda desteklenmiştir (103). fMRG çalışmalarında ise hızlı işitsel uyaranlar verildiğinde olması gereken sol prefrontal korteksteki aktivasyonun olmadığı belirtilmiştir (104). Başka bir fMRG çalışmasında, hızlı işitsel uyaranları işlemeye yönelik eğitim almış disleksi olgularında daha önceki düşük aktivasyonlu prefrontal korteksin aktivasyonunun arttığının gösterilmesi ile de eğitimin beyin işlevlerindeki etkisi vurgulanmıştır (105).
Görsel uyaranlarla ilgili kuramda ise dislekside görsel hataların daha ön planda olmasından yola çıkılmıştır. Görsel bilgi işlemenin magnoselüler ve parvoselüler olarak iki ana yolağı vardır. Uyarılmış potansiyel çalışmalarında okuma bozukluğu bulunan bireylerin talamusun genikulat çekirdeğinin magnoselüler bileşeninde normale göre yavaşlama olduğu ve bu bölgede hücrelerin daha küçük olduğu belirtilmiştir. Bu durumun hareket veya titreşim uyaranına görsel duyarlılığı azalttığı, sonuç olarak da ortografik işlemlemeyi olumsuz etkileyerek harflerin hareket ediyor gibi görünmesine, kısa sürede okumada ve harfleri tanımada güçlüğe neden olduğu gösterilmiştir (106).
Serebellar kuram; disleksili olgularda görülen denge ve motor koordinasyon problemleri olmasından dolayı etyolojiye ilişkin öne sürülen kuramlardan biridir. Serebellum; motor beceriler, linguistik ve prosedürel bellek gibi yüksek bilişsel işlemlerde rol oynar (107). Prosedürel bellek; tekrarlandıkça otomatikleşmesi beklenen işlemlerden sorumludur. Bu kurama göre otomatizasyon bozukluğu bilgi işlenmesinin hız ve akıcılığını etkileyerek okuma bozukluğuna katkıda bulunur. Dislekside otomatizasyon bozukluğu, zaman değerlendirme kusurları, el yazısı ve artikülatuvar beceriler ve fonolojik farkındalık ile ilgili sorunlar serebellar disfonksiyonla ilişkilendirilmiştir (108). Otomatizasyondan sorumlu olan prosedürel öğrenmeyi sadece serebellum kuramı ile açıklamak yetersiz kalmaktadır çünkü bu süreçte kortikal, subkortikal ve serebellar alanlar arasında oldukça
