Cengiz AKKAYA*, Asl› SARANDÖL**, E. Yusuf S‹VR‹O⁄LU**, Bengi YAZICIO⁄LU *,
Selçuk KIRLI***
* Uzman Dr., Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal› ** Yard. Doç. Dr., Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal› *** Prof. Dr., Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal› cakkaya@uludag.edu.tr
ÖZET
Amaç: Bu çal›flmada Majör Depresif Bozukluk’ta (MDB) sosyal ifllev kayb› sa¤alt›m›nda hem sero-tonin hem de noradrenalin üzerinden “ikili eylem” yapaca¤›n› düflündü¤ümüz reboksetin+sertra-lin kullan›m› ile bir Seçici Serotonin ve Noradrenareboksetin+sertra-lin Gerial›m ‹nhibitörü olan venlafaksin’in karfl›-laflt›r›lmas› amaçlanm›flt›r.
Yöntem: DSM-IV MDB tan› ölçütlerini karfl›layan ve çal›flma protokolüne uygun olan 40 hasta ça-l›flmaya al›nd›. Bu hastalar sertralin+reboksetin ve venlafaksin alan iki gruba eflit olarak rastgele da¤›t›ld›. Çal›flma süresi olan 11 hafta boyunca toplam alt› kez de¤erlendirilen hastalara her de¤er-lendirme s›ras›nda “Hamilton Depresyon Derecede¤er-lendirme Ölçe¤i” (HAM-D), “Montgomery ve As-berg Depresyon Derecelendirme Ölçe¤i” (MADRS) ve “Sosyal Uyum Kendini De¤erlendirme Ölçe-¤i” (SUKDÖ) dolduruldu.
Bulgular: Her iki ilâç grubunda hastalar›n HAM-D, HAM-D 7. madde, MADRS ve SUKDÖ de¤erle-rindeki de¤ifliklikler ilâç öncesi de¤erlere göre vizit 2’den itibâren (p<0.05) itibâren istatistiksel ola-rak anlaml› bulunmufltur. HAM-D 7. madde, MADRS ve SUKDÖ’nün ilâç öncesi de¤erlere göre za-man üzerindeki yüzde de¤iflimleri, reboksetin+sertralin ve venlafaksin ilâç gruplar› aras›nda istatis-tiksel olarak anlaml› farkl›l›k göstermemifltir. Ancak, HAM-D ölçe¤inde vizit 3’de venlafaksin ilâç grubunda yüzde düflüfllerin reboksetin+sertralin ilâç grubuna göre istatistiksel olarak anlaml› bir flekilde daha fazla oldu¤u görülmüfltür.
Tart›flma ve Sonuç: Serotonin ve noradrenalin üzerinden “ikili etki” oluflturdu¤u bilinen venla-faksin ile benzer etkinin sa¤lanabilece¤i düflünülerek reboksetin+sertralin uygulanan iki hasta gru-bunun karfl›laflt›r›ld›¤› bu çal›flmada sa¤alt›m yaklafl›mlar› aras›nda gerek etkinlik gerekse sosyal ifl-levsellikte düzelme aç›s›ndan fark olmad›¤› bulunmufltur.
Anahtar kelimeler: depresyon, sosyal ifllevsellik, düzelme, SUKDÖ ABSTRACT
COMPARISON OF EFFECTS OF SERTRALINE-REBOXETINE COMBINATION AND VENLAFAXINE ON THE LOSS OF SOCIAL FUNCTIONING IN MAJOR DEPRESSIVE DISORDER: A RANDOMIZED, OPEN-LA-BELED STUDY
Purpose: This study aims to compare the use of reboxetine + sertraline, which according to our thought would create a “dual effect” via both serotonin and noradrenalin, and venlafaxine which is a Selective Serotonin and Noradrenalin Reuptake Inhibitor (SNRI) in the treatment of the loss of social functioning in Major Depressive Disorder (MDD).
Method: The study recruited 40 patients who met the DSM-IV MDD diagnostics criteria and who were compatible with the study protocol. These patients were randomized into two groups rece-iving sertraline+reboxetine and venlafaxine. Throughout the study period of 11 weeks the patients were evaluated six times, and at each evaluation “Hamilton Depression Rating Scale” (HAM-D), “Montgomery and Asberg Depression Rating Scale” (MADRS), and “Social Adaptation Self-evalu-ation Scale (SASS) were performed.
Findings: In both medicine groups, the changes in HAM-D, HAM-D 7th item, MADRS and SASS scores was found to be statistically significant starting from the 2nd visit (p<0.05) compared to the values prior to medication. Percent changes of HAM-D 7th item, MADRS and SASS over time
accor-New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 29 Ocak 2007 | Cilt 45 | Say› 1
G‹R‹fi
Y›k›c› ve k›s›tlay›c› bir hastal›k olan depresyonda depresif belirtilere ek olarak “sosyal ifllevsellik” kayb› da yaflanmaktad›r (Broadhead ve ark. 1990, Wells ve ark. 1989). Sosyal ifllevsellik, kiflinin ifl, ev, sosyal ya-flam ve haz ald›¤› etkinliklerindeki ifllevsellik yetisi olarak tan›mlanmaktad›r. Ayr›ca kiflinin efl, ebeveyn, arkadafl ve ifl arkadafl› rollerindeki yeterlili¤ini ve do-yumunu da kapsamaktad›r (Kasper 1999).
Depresyon, duygudurum ve nörovejetatif belirti-lerine ek olarak kiflinin sosyal yetilerini ve hayat kali-tesini de etkiliyor olmas›na ra¤men sa¤alt›m sonuçla-r›n›n de¤erlendirilmesi depresif belirtilerin fliddetinin ölçülmesi ile yap›lmaktad›r. Ancak depresif belirtile-rin düzelmesi her zaman tam olarak sosyal ifllevselli-¤e dönüfl anlam›na gelmemektedir (Kasper 1999, He-aly 2000, Akkaya 2004). Depresyon hastalar›n›n ayak-tan sa¤alt›m uygulamalar›n›n artmas› ve sa¤alt›mda günlük yaflamlar›ndaki ifllevselli¤in önem kazanmas› (Keller 2001) sosyal yeti kayb›n›n sa¤alt›m sonuçlar›n-da göz önünde tutulmas›n› sa¤lam›flt›r (Kasper 1999).
Art›k birçok çal›flmada, depresif belirtilerdeki dü-zelmenin do¤rudan ifllevsellikte düzelmeye yol açma-yaca¤› dolay›s›yla depresyon belirtilerinin ve ifllevsel-lik kayb›n›n birbirlerinden ba¤›ms›z olarak de¤erlendi-rilmesinin daha uygun olaca¤› belirtilmektedir (Saran-döl ve Akkaya 2003, Bosc 2000, Healy ve McMonagle 1997). Depresif belirtilerin giderilmesine ra¤men sosyal ifllev kayb›n›n sürdü¤ü s›kl›kla görülmektedir (Weiss-man ve Bothwell 1976, Coryell ve ark. 1993).
Sosyal ifllevselli¤i ölçmeye özgü yeni bir kendi kendini de¤erlendirme ölçe¤i Bosc ve arkadafllar› (1997) taraf›ndan gelifltirilmifltir. “Sosyal Uyum Ken-dini De¤erlendirme Ölçe¤i”nin (SUKDÖ) (Social Adaptation Self-evaluation Scale), “normal sosyal ifl-levselli¤e” dönüflü de¤erlendirebilece¤i öne sürül-mektedir (Dubini ve ark. 1997a, Dubini ve ark. 1997b, Healy 2000).
Antidepresanlar›n depresif belirtilerin giderilme-sinde kan›tlanm›fl olan etkilerinin yan›nda sosyal
ifl-levsellik kayb› üzerine de etkili olup olmad›klar› ve farkl› s›n›flardan antidepresanlar›n bu aç›dan bir bir-lerinden ayr›l›p ayr›lmad›klar› son y›llarda önemi gi-derek artan sorulard›r.
Depresyonda etkilili¤i kan›tlanm›fl bir noradrena-lin gerial›m inhibitörü (NG‹) olan reboksetin’in (Dubi-ni ve ark. 1997a, Massana 1999, Katona ve ark. 1999, Andreoli ve ark. 2002, Ferguson ve ark. 2003, Akkaya ve ark 2003, Messer ve ark 2005) seçici serotonin geri-al›m inhibitörlerinden (SSG‹) sosyal ifllevselli¤i dü-zeltme aç›s›ndan üstün oldu¤unu gösteren çal›flma-lardan (Dubini ve ark. 1997a, Massana ve ark. 1999) yola ç›k›larak sosyal ifllevlerde meydana gelen bozuk-lu¤un patofizyolojisinde noradrenerjik sistemin oyna-d›¤› rol üzerinde durulmufl ve noradrenalinin kendi-lik idrakini, enerji ve motivasyon düzeylerini yükselt-ti¤i vurgulanm›flt›r (Massana 1998, Tranter ve ark, 2002).
SSG‹ler etkililikleri ve güvenilirlikleri nedeniyle majör depresif bozuklukta (MDB) yayg›n olarak kul-lan›lmaktad›rlar (Anderson 2001). Düzelmeye ulafla-bilmek için mevcut antidepresan sa¤alt›ma SSG‹ ek-lenmesi s›k kullan›lan yöntemler aras›ndad›r (Ams-terdam 1997, Kennedy ve ark 2002, Carpenter ve ark. 2002). Farkl› kimyasal tafl›y›c› sistemleri etkilemek amac›yla farkl› s›n›flardan antidepresanlar›n birlikte kullan›m›na bir örnek de dirençli MDB’de antidepre-san etkiyi art›rmak amac›yla reboksetin’in bir SSG‹ ile birlikte kullan›ld›¤› çal›flmalard›r (Rubio ve ark. 2004, Dursun ve Deverajan 2001, Deverajan ve Dursun 2000, Lucca A ve ark. 2000).
Bir seçici serotonin ve noradrenalin gerial›m inhi-bitörü (SNG‹) olan venlafaksin ile yap›lan çal›flmalar, SSG‹lere k›yasla daha etkili oldu¤unu, daha yüksek düzelme oranlar› sa¤lad›¤›n› ve bu durumun “ikili ey-leme” [double action] ba¤l› oldu¤unu belirtmektedir (Mehtonen ve ark. 2000, Rudolph ve Feiger 1999, Sil-verstone ve Ravindran 1999, Akkaya ve ark. 2004).
Yapt›¤›m›z literatür taramas›nda dirençli depres-yon öyküsü olmayan olgularda; “ikili eylem” yarat-ding to pre-medication values did not show any statistically significant difference between the medicine groups of reboxetine+sertraline and venlafaxine. However, the percent decrease in ven-lafaxine group in HAM-D scale was found to be significantly higher compared to the reboxeti-ne+sertraline group at visit 3.
Discussion and Conclusion: Assuming that a similar effect would be provided as that of venla-faxine which is known to create a “dual effect” via serotonin and noradrenalin, two groups of pa-tients on medication of reboxetine+sertraline were compared in this study. However, it was found that there was no difference between the approaches of treatment as far as efficacy and remissi-on in social functiremissi-oning were cremissi-oncerned.
mak için oluflturulmufl reboksetin+sertralin birlikte kullan›m›n›n, benzer flekilde “ikili etki” oluflturan venlafaksin ile sosyal ifllev kayb› sa¤alt›m›nda karfl›-laflt›r›ld›¤› bir çal›flmaya rastlayamad›k.
Bu çal›flmada majör depresyonda sosyal ifllev kay-b› sa¤alt›m›nda hem serotonin hem de noradrenalin üzerinden “ikili etki” yapaca¤›n› düflündü¤ümüz re-boksetin+sertralin kullan›m› ile bir SNG‹ olan venla-faksin’in karfl›laflt›r›lmas› amaçlanm›flt›r.
YÖNTEM
Örneklem
Hasta grubu, 01.10.2003-01.05.2004 tarihleri aras›n-da Uluaras›n-da¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri polik-lini¤ine baflvuran tüm hastalar aras›ndan Mental Bo-zukluklar›n Tan›sal ve Say›msal El Kitab› 4. Bask›’ya (DSM-IV) (Amerikan Psikiyatri Birli¤i 1994) göre, kli-nik görüflme ile MDB tan›s› alan ve çal›flmaya al›nma ölçütlerini karfl›layanlardan olufltu. Hastalar ilâç grup-lar›na rastgele da¤›t›ld›. ‹ki gruptan toplam 43 kifli ça-l›flmaya al›nd›. Çal›flma ile ilgili olarak etik kurul ona-y› al›nd›. Bu çal›flma için herhangi bir ilâç firmas›ndan destek al›nmad›.
Çal›flmaya Alma Ölçütleri: Çal›flmaya, 18-65 yafllar› aras›nda, Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçe¤i (HAM-D) puan› en az 16 olan, çal›flma için incelenme-ye al›nmadan önce araflt›rmac› taraf›ndan yaz›l› bilgi-lendirilmifl oluru al›nan, MDB hastalar› al›nd›. Tarama viziti sonras› çal›flmaya uygun bulunan hastalar, 1. vi-zitte tekrar de¤erlendirildiler. Bu de¤erlendirmede HAM-D puan› hala 16 ve üzerinde olanlar›n, HAM-D puan› tarama vizitindeki de¤erinden %30’dan fazla azalmam›fl olanlar›n ve hala tüm seçim ölçütlerini kar-fl›layanlar›n çal›flmaya devam› uygun bulundu.
Çal›flmadan D›fllama Ölçütleri: Psikotik belirtileri olanlar, daha önce reboksetin, sertralin veya venlafak-sin kullan›m›na yan›t vermemifl olanlar, farmakotera-piye dirençli depresyon hikâyesi (uygun doz ve süre-de 2 farkl› antisüre-depresan kullanmas›na ra¤men flu an-daki depresif ata¤›n devam etmesi durumu) olanlar, son alt› ay içinde elektrokonvülsif terapi sa¤alt›m› görmüfl olanlar, DSM-IV ölçütlerine göre iki uçlu duy-gudurum bozuklu¤u, siklotimi, distimi, kiflilik bozuk-lu¤u ve ikili depresyon tan›lar›ndan herhangi birisinin ölçütlerini karfl›l›yor olanlar, fiziksel muayene ve/ve-Tablo 1. Venlafaksin ve reboksetin+sertralin gruplar›n›n sosyodemografik ve “Majör Depresif Bozukluk” ile iliflkili özellikleri
venlafaksin grubu (n=20) sertralin+reboksetin grubu (n=20)
Cinsiyet Kad›n 17 (%85) 16 (%80)
Erkek 3 (%15) 4 (%20)
Yafl 42.2 ± 11.4 38.8 ± 9.1
Mevcut ata¤›n süresi (ay) 7.7 ± 4.3 (1-16) 7.6 ± 4.8 (3-16)
‹lk depresif atak kaç y›l
önce yaflanm›fl 3.9 ± 6.0 (0.1-20) 4.0 ± 2.5 (0.2-20)
Atak say›s› Bir 13 (%65) 8 (%40)
‹ki 7 (%35) 11 (%55)
Üç - (%0) 1 (%5)
Ö¤renim durumu ‹lkokul %30 (n=6) %25 (n=5)
Ortaokul %10 (n=2) %15 (n=3) Lise %40 (n=8) %30 (n=6) Yüksekokul %20 (n=4) %30 (n=6) Depresyon cinsi *296.22 %35 (n=7) %25 (n=5) *296.23 %25 (n=5) %15 (n=3) *296.32 %25 (n=5) %30 (n=6) *296.33 %15 (n=3) %30 (n=6)
Atak özelli¤i Melankolik %100 (n=20) %100 (n=20)
Atipik %0 (n=0) %0 (n=0)
*DSM-IV 296.22: Majör Depresif Bozukluk, tek atak, orta fliddette, *DSM-IV 296.23: Majör Depresif Bozukluk, tek atak, fliddetli, psikotik özellikler yok, *DSM-IV 296.32: Majör Depresif Bozukluk, tekrarlay›c›, (flimdiki atak) orta fliddette, *DSM-IV 296.33: Majör Depresif Bozukluk, tekrarlay›c›, (flimdiki atak) fliddetli, psikotik özellikler yok.
New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 31 Ocak 2007 | Cilt 45 | Say› 1 ya laboratuar testlerinde çal›flmaya al›nmas›n›
engel-leyecek ciddiyette anormal bulgusu olanlar, etkili bir do¤um kontrolü uygulamayan do¤urganl›k ça¤›nda olan kad›nlar, gebe veya emziriyor olanlar ve özk›y›m riski olanlar çal›flmaya al›nmad›.
‹fllem
Aç›k etiketli, kontrolsüz ve tek merkezli yap›lan bu çal›flmada hekim ve hastalar kullan›lan ilâçlara kör de-¤ildi. Çal›flma süresince hastalar toplam 6 kez de¤er-lendirildi; tarama viziti (-7. Gün), vizit 1 (0. Gün), vizit 2 (14. Gün), vizit 3 (28. Gün), vizit 4 (49. Gün) ve vizit 5 (70. Gün). Hastalar›n tümü, tarama vizitinde detayl› psikiyatrik de¤erlendirmeden geçirildi ve DSM-IV öl-çütlerine göre MDB tan›s›na uygunluklar› saptan›p sos-yodemografik bilgileri kaydedildi. Tarama vizitinde tüm hastalara HAM-D, Montgomery ve Asberg Dep-resyon Derecelendirme Ölçe¤i (MADRS) ve SUKDÖ uyguland›. Bu incelemeden geçen hastalara bir haftal›k bir ilâçs›z dönemin ard›ndan birinci vizitte HAM-D, MADRS ve SUKDÖ ölçümleri yeniden uyguland›.
Ça-l›flmaya alma ölçütlerini karfl›layanlara venlafaksin XR 75 mg/gün tek dozda veya reboksetin 4 mg/gün bö-lünmüfl iki dozda+sertralin 50 mg/gün tek dozda bir-likte uyguland›. ‹ki hafta boyunca sabit tutulan bu doz-lar ikinci vizitte venlafaksin için 150 mg/gün tek dozda olarak artt›r›ld›. Reboksetin+sertralin birlikte kullan›m› için ise ikinci vizitte dozlar s›ras›yla 8 mg/gün bölün-müfl iki doz ve 50 mg/gün tek dozda olarak uyguland›. Çal›flma sonuna kadar toplam 8 hafta boyunca ilâç doz-lar›nda de¤ifliklik yap›lmad›. ‹laç kullan›mlar› toplam 10 hafta sürdürüldü ve çal›flma tarama vizitinden son-raki 11. haftan›n sonunda bitirildi.
Veri Toplama Araçlar›
Antidepresan etkinli¤ini ölçmek amac›yla temel olarak 17 maddelik HAM-D Türkçe versiyonu (Akde-mir ve ark. 1996), MADRS Türkçe versiyonu (Torun ve ark. 2002) ve sosyal ifllevselli¤i ölçmek amac›yla SUK-DÖ kullan›ld›. SUKSUK-DÖ, Bosc ve arkadafllar› (1997) ta-raf›ndan, her yafltaki depresyon hastas›nda klinik araflt›rma amaçl› olarak, sosyal ifllevsellik düzeyini de¤erlendirmek amac›yla gelifltirilmifltir. SUKDÖ, 21-maddeli bir kendini-de¤erlendirme ölçe¤idir ve sos-yal ifllevselli¤in dört ana alan›n› (ifl, bofl vakit, âile ve çevreyi düzene koyma ve onunla bafl etme yetene¤i) sorgulamaktad›r. Ölçe¤i dolduranlar motivasyonlar›-n›n ve davran›fllar›motivasyonlar›-n›n, kendilik idraklerinin, günlük yaflamlar›nda sâhip olduklar› farkl› rollere ilgilerinin ve ald›klar› tatminin de¤erlendirilebilmesi amac›yla bir birlerini tamamlayan sorulara yan›t verirler. SUK-DÖ, depresif kifliler taraf›ndan yaklafl›k 10-15 dakika-da doldurulabilmektedir. SUKDÖ’nün geçerlilik çal›fl-mas› Fransa’da genel toplumdan 3400’den fazla kifli ve 496 depresyonu olan kiflide yap›lm›flt›r. 21 madde-den oluflan ölçe¤in, 1. ve 2. maddelerinmadde-den biri meslek durumuna göre doldurulur ve her kifli toplam 0-3 ara-Tablo 2. Venlafaksin ve reboksetin+sertralin gruplar›n›n kendi içinde ilaç öncesi de¤erlere göre HAM-D, MADRS, SUKDÖ ve HAM-D 7. madde de¤erlerindeki de¤ifliklikler.
Ölçekler Tarama Viziti Vizit 1 Vizit 2 Vizit 3 Vizit 4 Vizit 5
HAM-D venlafaksin 17.9±1.4 18.3±1.6 13.7±2.6*** 9.9±2.9*** 7.6±3.0*** 4.7±2.2*** reboksetin+sertralin 17.8±1.6 18.1±1.7 14.9±2.3*** 11.6±2.9*** 8.9±3.4*** 4.8±3.1*** MADRS venlafaksin 22.3±1.5 22.4±1.5 18.1±3.9** 13.1±3.2*** 9.1±3.6*** 5.5±2.0*** reboksetin+sertralin 23.5±2.2 24.0±2.1 18.6±2.5*** 14.0±3.2*** 9.1±3.6*** 4.6±3.4*** SUKDÖ venlafaksin 27.7±3.9 27.7±4.0 31.1±4.8** 36.8±3.9*** 39.0±3.5*** 41.7±2.2*** reboksetin+sertralin 26.6±3.4 26.3±3.3 29.0±4.3** 33.8±4.8*** 38.6±4.9*** 42.1±4.7*** HAM-D 7. venlafaksin 2.1±0.3 2.2±0.4 1.8±0.4* 1.2±0.4*** 0.9±0.4*** 0.3±0.4*** madde reboksetin+sertralin 2.0±0.0 2.0±0.0 1.7±0.4* 1.3±0.4*** 0.7±0.4*** 0.3±0.4*** *p<0,05, **p< 0,01, ***p<0,001
fiekil 1. SUKDÖ de¤erlerinin vizitler s›ras›nda gösterdi¤i de¤iflimin karfl›laflt›r›lmas›
l›¤›nda de¤erlendirilen 20 maddeye cevap verir. Her bir maddenin puan› toplanarak toplam de¤ere ulafl›l›r. Ölçe¤i dolduran kifli 0-60 aras› bir de¤er alabilir.
HAM-D, MADRS ve SUKDÖ tarama vizitinde, vizit 1’de, vizit 2’de, vizit 3’de, vizit 4’de ve vizit 5’de uygu-lanarak ilâç etkinli¤i ve sosyal ifllevsellik de¤erlendiril-di. Antidepresana yan›t, çal›flma sonunda HAM-D öl-çek de¤erinin bafllang›ç de¤erine göre %50 veya üzerin-de azalma göstermesi olarak, düzelme ise HAM-D öl-çek puan›n›n çal›flma sonunda ≤7 olmas› biçiminde ta-n›mland›. Her iki ilâç grubu, HAM-D’nin sosyal ifllev-selli¤i de¤erlendiren 7. maddesi de¤erinde meydana getirdikleri de¤ifliklik aç›s›ndan da karfl›laflt›r›ld›lar.
‹statistiksel De¤erlendirme
Araflt›rma verileri kodlanarak, bilgisayarda de¤er-lendirildi ve istatistiksel analizleri SPSS for Windows Ver. 10.0 Statistics modülünden elde edildi. Kategorik veriler s›kl›k (n, %) ve sürekli de¤erler alan verileri or-talama ± standart sapma (SS) olarak sunuldu. ‹laç gruplar› aras›nda ortalamalar›n karfl›laflt›r›lmas›nda ba¤›ms›z gruplarda t-test ile gerekti¤inde Mann-Whit-ney U test kullan›ld›. ‹laç gruplar› aras›nda kategorik de¤iflkenlerin karfl›laflt›r›lmas›nda Pearson ki-kare test, Fisher’in Kesin ki-kare testi ve Kolmogorov-Smirnov test kullan›ld›. ‹laç gruplar›n›n zaman içerisindeki orta-lamalar›n›n de¤iflimleri için efllefltirilmifl t-testi, gerekti-¤inde Wilcoxon-S›ra toplamlar› testi kullan›ld›. Tüm analizlerde 0.05 anlaml›l›k düzeyi olarak kabûl edildi.
BULGULAR
Venlafaksin ve reboksetin+sertralin gruplar›ndan birer hasta çal›flmadan onaylar›n› çekmelerine ve yine venlafaksin grubundan bir hastan›n farkl› bir flehre ta-fl›nmak zorunda kalmas›na ba¤l› olarak toplam 3 has-ta çal›flmay› has-tamamlayamam›flt›r. Böylece, çal›flma grubunu 20 venlafaksin ve 20 reboksetin+sertralin grubunda olmak üzere 40 hasta oluflturmufltur.
Gruplar›n sosyodemografik ve MDB ile ilgili özel-likleri Tablo 1’de gösterilmifltir.
Her iki grubun sosyodemografik özellikleri, dep-resyon cinsi, ilk depresif ata¤›n kaç y›l önce yafland›¤›, atak özelli¤i ve süresi aç›s›ndan homojen olarak da¤›l-d›¤› ve aralar›nda anlaml› bir fark bulunmada¤›l-d›¤› tespit edildi. Hastalar›n bafllang›ç HAM-D, HAM-D 7. mad-de, MADRS ve SUKDÖ ortalamalar› venlafaksin ve reboksetin+sertralin gruplar›nda istatistiksel olarak anlaml› farkl›l›k göstermedi.
Venlafaksin ve reboksetin+sertralin gruplar›n›n vi-zitlere ait HAM-D, HAM-D 7. madde, MADRS ve SUKDÖ ortalama de¤erleri ile her bir grubun kendi içerisinde, ölçeklerde ilâç öncesi de¤erlere göre
mey-dana gelen de¤iflikliklerin istatistiksel anlaml›l›k dü-zeyleri Tablo 2’de gösterilmifltir. Her iki ilâç grubunda hastalar›n HAM-D, HAM-D 7. madde, MADRS ve SUKDÖ de¤erlerindeki düflüfl ilâç öncesi de¤erlere göre vizit 2’den itibâren (p<0.05) itibâren istatistiksel olarak anlaml› bulunmufltur.
HAM-D, HAM-D 7. madde, MADRS ve SUK-DÖ’nün zaman üzerindeki de¤iflimlerinin rebokse-tin+sertralin ve venlafaksin gruplar› aras›nda karfl›lafl-t›rmas›, di¤er vizitlerde gözlenen azalmalar›n ilâç ön-cesi de¤erlere göre yüzdeleri al›narak yap›lm›flt›r. HAM-D 7. madde, MADRS ve SUKDÖ’nün ilâç önce-si de¤erlere göre zaman üzerindeki yüzde de¤iflimle-ri, reboksetin+sertralin ve venlafaksin ilâç gruplar› aras›nda istatistiksel olarak anlaml› farkl›l›k gösterme-mifltir (fiekil 1). Ancak, HAM-D ölçe¤inde vizit 3’de venlafaksin ilâç grubunda yüzde düflüfllerin (-44,97±13,7 ortanca= -50) reboksetin+sertralin ilâç gru-buna göre (-34,50±18 ortanca= -37,79) istatistiksel ola-rak anlaml› bir flekilde daha fazla oldu¤u görülmüfltür (p<0.05).
‹lâç gruplar›nda düzelme oranlar› de¤erlendirildi-¤inde; vizit 4’de (s›ras›yla %60 ve %30) ve vizit 5’de (s›ras›yla %85 ve %75) venlafaksin grubunun lehine olan fark›n istatistiksel anlaml›l›k düzeyine ulaflmad›-¤› saptanm›flt›r.
Taramaya göre HAM-D de¤erlerinde ≥%50’lik bir düflüfl “yan›t var” olarak kabûl edildi¤inde; venlafak-sin grubunun reboksetin+sertralin grubuna göre vizit 3’te (s›ras›yla %55 ve %25), vizit 4’de (s›ras›yla %75 ve %60) ve vizit 5’de (s›ras›yla %100 ve %85) daha fazla yan›t oranlar›na sâhip oldu¤u ancak istatistiksel ola-rak anlaml› bir fark›n bulunmad›¤› görülmüfltür.
TARTIfiMA
Serotonin ve noradrenalin üzerinden “ikili eylem” oluflturdu¤u bilinen venlafaksin ile benzer etkinin sa¤lanabilece¤i düflünülerek reboksetin+sertralin uy-gulanan iki hasta grubunun karfl›laflt›r›ld›¤› bu çal›fl-mada sa¤alt›m yaklafl›mlar› aras›nda gerek etkinlik gerekse sosyal ifllevsellikte düzelme aç›s›ndan fark ol-mad›¤› bulunmufltur.
HAM-D, HAM-D 7. madde, MADRS ve SUKDÖ de¤erlerindeki düflüflün, karfl›laflt›r›lan gruplarda sa-¤alt›m›n 2. haftas›ndan itibâren bafllad›¤› saptanm›flt›r. Bununla birlikte elde edilen yan›t ve düzelme oranla-r›n›n daha önce yap›lan çal›flmalardan farkl› olarak yüksek olmas› çal›flman›n aç›k uçlu desenine ba¤l› olabilir. Ayr›ca çal›flmaya al›nan hastalarda her türlü direnç nedeninin (tedaviye direnç, psikotik özellik, be-densel hastal›k vb) d›fllanm›fl olmas› da bu fark› olufl-turmufl olabilir.
Son y›llarda reboksetin’in özellikle SSG‹lere yan›t al›nmad›¤› durumlarda mevcut sa¤alt›ma eklenmesi-nin etkin bir güçlendirme yöntemi olabilece¤i aç›k uç-lu çal›flmalarla gösterilmifltir (Rubio ve ark. 2004, Luc-ca ve ark. 2000). Dursun ve Devarajan’›n yapt›klar› ça-l›flmalarda yüksek doz venlafaksin’e [4 hasta] (2000) veya farkl› sa¤alt›mlara yan›t vermeyen [6 hasta] (2001) bir grup dirençli depresyonu olan hastada re-boksetin+sitolapram kullan›m›n›n belirgin düzelme sa¤lad›¤› bildirilmifltir. Hasta say›s›n›n k›s›tl› olmas›na ra¤men araflt›r›c›lar reboksetin+SSG‹ sa¤alt›m›n›n MDB hastalar›nda uygun bir sa¤alt›m seçene¤i olabi-lece¤ini ileri sürmüfllerdir. Bu çal›flmalarda, rebokse-tin+SSG‹ birlikte kullan›m›n›n venlafaksin’e benzer flekilde “ikili eylem” oluflturmas› beklenmifl ve rebok-setin+SSG‹ kullan›m›na MDB hastalar›n›n daha olum-lu yan›t verdikleri saptanm›flt›r. Bu durum çal›flmalar-da birkaç nedenle aç›klanm›flt›r. Bunlarçal›flmalar-dan ilki; gerçek bir “ikili etki” için serotonin ve noradrenalin üzerin-den özgün etkili birbirinüzerin-den ayr› moleküllere ihtiyaç duyulmas›d›r. Serotonin ve noradrenalin tafl›y›c›s› po-limorfizmine ba¤l› olarak kullan›lan antidepresanla-r›n farkl› tafl›y›c›lar› engellemesi de di¤er bir neden olarak belirtilmifltir.
Venlafaksin ve reboksetin+sertralin uygulamas›-n›n ilk kez karfl›laflt›r›ld›¤› bu çal›flmada her iki hasta grubunda sa¤alt›ma yan›t ve sosyal ifllevsellikte dü-zelme aç›s›ndan istatistiksel olarak anlaml› farkl›l›k bulunmazken, HAM-D puan›ndaki yüzde düflüflün 3. vizitte venlafaksin grubunda anlaml› bir flekilde fazla olmas› venlafaksin grubunda etkinin daha h›zl› baflla-mas›na iflâret ediyor olsa da bu durumun MADRS öl-çe¤inde gözlenmedi¤i dikkate al›nmal›d›r.
Çeflitli çal›flmalarda (Dubini ve ark. 1997a, Massa-na ve ark. 1999), antidepresanlar›n klâsik depresyon ölçekleri ile ölçülen etkilerinin birbirlerine yak›n oldu-¤u ancak noradrenerjik etkili ilâçlar›n SUKDÖ ile öl-çülen sosyal ifllevsellik üzerine etkilerinin daha iyi ol-du¤u tesbit edilmifltir. ‹ki hasta grubunun karfl›laflt›r›l-d›¤› bu çal›flmada ölçek de¤erlerindeki de¤ifliklikler aç›s›ndan bir farkl›l›¤›n bulunamamas› rebokse-tin+sertralin birlikte kullan›m›n›n 150 mg./gün venla-faksine kullan›m› ile eflit etkinlik gösterdi¤ini ve norad-renerjik etkisi bulunan ilâçlar›n sosyal ifllevsellik üzeri-ne benzer bir etkisi oldu¤unu a盤a ç›kartmaktad›r.
Ancak, çal›flmam›z›n göreceli olarak k›sa oluflu ilâç gruplar› aras›nda sosyal ifllevsellik aç›s›ndan herhangi bir farkl›l›¤›n bulunamamas›n›n nedeni olabilir. Çal›fl-malarda depresif belirtilerin haftalar içinde geriledi¤i ama sosyal yeti kayb›n›n daha uzun sürede düzeldi¤i dikkat çekmektedir (Mintz ve ark. 1992). Belirtilerdeki azalma k›sa ve uzun süreli çal›flmalarda benzer
olma-s›na ra¤men, ifllevsellikteki düzelmenin depresyon sa-¤alt›m›n›n süresi ile iliflkili oldu¤u ve ifllevsellikteki en ileri düzelmenin 4. ile 6. aylarda ortaya ç›kt›¤› bildiril-mifltir (Giller ve ark. 1988). Bu durumda çal›flmam›z›n fark› ortaya ç›karacak kadar uzun süreli olmamas› bulgular›m›z› aç›klayabilir.
MDB sa¤alt›m›nda son y›llarda yan›t›n yeterli ol-mad›¤› ve kal›nt› belirtilerinin sürebilece¤i üzerinde durulmaktad›r. K›smî düzelmenin yüksek depreflme oran›, ciddi sosyal ifllev kayb› ve özk›y›m riski ile ilifl-kili olabilece¤i bildirilmifltir (Bakish 2001). Düzelme ise kal›nt› belirtilerinin olmad›¤›n› gösteren, etkinli¤in karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmalarda ön plana ç›kan bir kav-ramd›r (Ferrier 2001). Dolay›s›yla düzelmeye ulaflma-n›n ancak hastal›k öncesi sosyal ifllevselli¤e dönüfl ile mümkün olabilece¤i ve bu nedenle sosyal ifllevselli¤i ölçmenin önemli oldu¤u iddia edilebilir.
Sosyal ifllevsellik düzeyi, depresyonun çekirdek be-lirtilerinin fliddetini ölçmeye odaklanm›fl ve sosyal ifl-levsellikle do¤rudan iliflkisi bulunan bir ya da iki mad-de içeren HAM-D ya da MADRS gibi ölçeklerle do¤ru olarak de¤erlendirilmez. SUKDÖ’nün, klâsik depres-yon ölçeklerinin bir eksikli¤i olarak düflünülen yaln›z-ca “belirti düzeyinde düzelmeyi” ölçmelerinden do¤an a盤› kapatabilece¤i ve böylece düzelmenin bir göster-gesi olan “normal sosyal ifllevselli¤e” dönüflü ölçebile-ce¤i öne sürülmektedir (Healy 2000, Dubini ve ark. 1997a, Dubini ve ark. 1997b). Ancak literatürdeki çal›fl-malara bak›ld›¤›nda, düzelme ve yan›t›n, HAM-D öl-çek puan› üzerinden tan›mlanm›fl oldu¤u görülür. Do-lay›s›yla yap›lan çal›flmalar, sosyal ifllevselli¤i kapsa-mayan bir boyutta düzelme ve yan›t› ölçmüfllerdir.
SONUÇ
Yap›lacak çal›flmalarda, düzelmenin sosyal iliflki boyutunun da ölçülmesi gerekti¤ini düflünüyor ve öneriyoruz.
SINIRLILIK
Bu çal›flma aç›k etiketli olmas› nedeniyle baz› k›s›t-l›l›klar› da beraberinde getirmektedir. Çift kör yap›lma-m›fl olmas› araflt›r›c› yan›lg› pay›n› artt›ran bir etmen olabilir. Hasta say›s›n›n artt›r›larak istatistiksel anlaml›-l›k vermeyen ancak anlaml›anlaml›-l›k e¤ilimi gösteren karfl›-laflt›rmalar›n daha tutarl› olmas› ve verilerin farkl› ista-tistiksel yöntemlerle de¤erlendirilmesi sa¤lanabilir.
KAYNAKLAR
Akdemir A, Örsel S, Da¤ ‹ ve ark. (1996) Hamilton depresyon derecelendirme ölçe¤inin geçerlili¤i, güvenilirli¤i ve klinik-te kullan›m›. Psikiyatri Psikoloji Psikofarmakoloji Dergisi, 4: 251-259.
Akkaya C, Sivrio¤lu Y, Sarandöl A, K›rl› S (2003) Majör depresif bozukluk’ta venlafaksin XR ve reboksetin’in etkililik ve gü-venilirli¤inin karfl›laflt›r›lmas›. Yeni Symposium; 41: 170-177. Akkaya C, Eker S, Yaz›c›o¤lu B ve ark. (2004) Majör depresyona
efllik eden anksiyete belirtilerinin venlafaksin XR’›n tedavi sonuçlar›na etkisi. Yeni Symposium, 42: 189-96.
Akkaya C (2004) Depresyon, Sosyal ‹fllevsellik ve Farkl› Kimyasal ‹leticilerle ‹liflkileri. Birinci Basamak ‹çin Psikiyatri; 3: 1-13. Amerikan Psikiyatri Birli¤i (1994-1995) (Köro¤lu E, çeviri
editö-rü). Mental Bozukluklar›n Tan›sal ve Say›msal El Kitab›, dör-düncü bask› (DSM-IV). Ankara: Hekimler Yay›n Birli¤i. Amsterdam JD, Garcia-Espana F, Rosenzweig M (1997)
Clomip-ramine augmentation in treatment-resistant depression. Depress Anxiety, 5: 84-90.
Anderson IM (2001) Meta-analytical studies on new antidepres-sants. Br Med Bull, 57: 161-178.
Andreoli V, Caillard V, Deo RS et al (2002) Reboxetine, a new no-radrenaline selective antidepressant, is at least as effective as fluoxetine in the treatment of depression. J Clin Psychophar-macol; 22: 393-399.
Bakish D (2001) New standard of depression treatment: remissi-on and full recovery. J Clin Psychiatry; 62(suppl 26): 5-9. Bosc M, Dubini A, Polin V (1997) Development and validation of
a social functioning scale, the Social Adaptation Self-evalu-ation Scale. Eur Neuropsychopharmacol; 7( Suppl 1): 57-70. Bosc M (2000) Assessment of social functioning in depression.
Compr Psychiatry; 41: 63-69.
Broadhead WE, Blazer DG, George LK et al. (1990) Depression, disability days, and days lost from work in a prospective epidemiologic survey. JAMA; 264: 2524-2528.
Carpenter LL, Yasmin S, Price LH (2002) A double-blind, place-bo-controlled study of antidepressant augmentation with mirtazapine. Biol Psychiatry; 51: 183-188.
Coryell W, Scheftner W, Keller M et al (1993) The enduring psychosocial consequences of mania and depression. Am J Psychiatry; 150: 720-727.
Devarajan S, Dursun SM (2000) Citalopram plus reboxetine in treatment-resistant depression. Can J Psychiatry; 45: 489-490. Dubini A, Bosc M, Polin V (1997a) Noradrenaline-selective ver-sus serotonin-selective antidepressant therapy: differential effects on social functioning. J Psychopharmacol; 11(4 Suppl): 17-23.
Dubini A, Bosc M, Polin V (1997b) Do noradrenaline and seroto-nin differentially affect social motivation and behaviour? Eur Neuropsychopharmacol; 7 (Suppl 1): 49-55.
Dursun SM, Devarajan S (2001) Reboxetine plus citalopram for refractory depression not responding to venlafaxine: possib-le mechanisms. Psychopharmacol (Berlin); 153: 497-498. Ferguson JM, Wesnes KA, Schwartz GE (2003) Reboxetine versus
paroxetine versus placebo: effects on cognitive functioning in depressed patients. Int Clin Psychopharmacol; 18: 9-14. Ferrier IN (2001) Characterizing the ideal antidepressant therapy
to achieve remission. J Clin Psychiatry; 62(suppl 26): 10-15. Giller E Jr, Bialos D, Riddle MA et al (1988) MAOI treatment
res-ponse: multiaxial assessment. J Affect Disord; 14: 171-175. Hamilton M (1960) A rating scale for depression. J Neurol
Ne-urosurg Psychiatr; 23: 56-62.
Healy D, McMonagle T (1997) The enhancement of social functi-oning as a therapeutic principle in the management of dep-ression. J Psychopharmacol; 11 (4 Suppl): 25-31.
Healy D (2000) The assessment of outcomes in depression:
measu-res of social functioning. Contemp Pharmacother; 11: 295-301. Kasper S (1999) From symptoms to social functioning:
differen-tial effects of antidepressant therapy. Int Clin Psychophar-macol; 14(Suppl 1): 27-31.
Katona C, Bercoff E, Chiu E et al (1999) Reboxetine versus imip-ramine in the treatment of elderly patients with depressive disorders: a double-blind randomised trial. J Affective Di-sord; 55: 203-213.
Keller M (2001) Role of serotonin and noradrenaline in social dysfunction: a review of data on reboxetine and the Social Adaptation Self-evaluation Scale (SASS). Gen Hosp Psychi-atry; 23: 15-19.
Kennedy SH, McCann SM, Masellis M et al (2002) Combining bupropion SR with venlafaxine, paroxetine, or fluoxetine: a preliminary report on pharmacokinetic, therapeutic, and sexual dysfunction effects. J Clin Psychiatry; 63: 181-186. Lucca A, Serretti A, Smeraldi E (2000) Effect of reboxetine
aug-mentation in SSRI resistant patients. Human Psychophar-macol; 15: 143-145.
Massana J (1998) Reboxetine versus fluoxetine: an overview of efficacy and tolerability. J Clin Psychiatry; 59(Suppl) 14: 8-10. Massana J, Moller HJ, Burrows GD et al (1999) Reboxetine: a
double-blind comparison with fluoxetine in major depres-sive disorder. Int Clin Psychopharmacol; 14: 73-80. Mehtonen OP, Sogaard J, Roponen P et al (2000) Randomized,
double-blind comparison of venlafaxine and sertraline in outpatients with major depressive disorder. Venlafaxine 631 Study Group. J Clin Psychiatry; 61: 95-100.
Messer T, Schmauss M, Lambert-Baumann J (2005) Efficacy and tolerability of reboxetine in depressive patients treated in routine clinical practice. CNS Drugs; 19: 43-54.
Mintz J, Mintz LI, Arruda MJ, et al (1992) Treatments of depres-sion and the functional capacity to work. Arch Gen Psychiatry; 49: 761-768.
Montgomery SA, Asberg M (1979) A new depression scale desig-ned to be sensitive to change. Br J Psychiatry; 134: 382-389. Rubio G, San L, Lopez-Munoz F et al (2004) Reboxetine adjunct
for partial or nonresponders to antidepressant. J Affect Disord; 81: 67-72.
Rudolph RL, Feiger AD (1999) A double-blind, randomized, plasebo-controlled trial of once-daily venlafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression. J Affect Disord; 56: 171-181.
Sarandöl A, Akkaya C (2003) Depresyona ba¤l› sosyal ifllev kay-b›na venlafaksin ve reboksetinin etkisi. Birinci Basamak ‹çin Psikiyatri; 2: 41-44.
Silverstone PH, Ravindran A (1999) Once-daily venlafaxine ex-tended release (XR) compared with fluoxetine in outpatients with depression and anxiety. Venlafaxine XR 360 Study Group. J Clin Psychiatry; 60: 22-28.
Torun F, Önder ME, Torun SD et al (2002) Montgomery-Asberg Depresyon Derecelendirme ölçe¤i Türkçe formunun geçer-lik ve güvenirli¤i. 3P Dergisi; 10: 319-330.
Tranter R, Healy H, Cattell D et al (2002) Functional effects of agents differentially selective to noradrenergic or serotoner-gic systems. Psychol Med 32: 517-524.
Weissman MM, Bothwell S (1976) Assessment of social adjustment by patient self-report. Arch Gen Psychiatry; 33: 1111-1115. Wells KB, Stewart A, Hays RD et al. (1989) The functioning and
well-being of depressed patients. Results from the Medical Outcomes Study. JAMA; 262: 914-919.
